por el cual se establecen los requisitos y el procedimiento para las Evaluaciones Farmacológica y Farmacéutica de los medicamentos biológicos en el trámite del registro sanitario

El Presidente de la República de Colombia,

en ejercicio de sus atribuciones constitucionales, en especial las conferidas por el numeral 11 del artículo 189 de la Constitución Política y en desarrollo del artículo 245 de la Ley 100 de 1993 y del artículo 89 de la Ley 1438 del 2011, y

CONSIDERANDO:

Que conforme al artículo 245 de la Ley 100 de 1993, corresponde al Gobierno Nacional reglamentar el régimen de registro sanitario de los productos cuya vigilancia compete al Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima), entre ellos, los medicamentos.

Que el parágrafo transitorio del artículo 89 de la Ley 1438 de 2011 establece que el Gobierno Nacional expedirá la reglamentación para la aprobación de productos biotecnológicos y biológicos.

Que los avances en biotecnología farmacéutica exigen una complementación de la regulación en los aspectos técnicos para la evaluación de la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos biológicos, establecida en el Decreto número 677 de 1995.

Que es de interés para la salud pública establecer requisitos y procedimientos que garanticen la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos biológicos, sin generar barreras innecesarias a la competencia y a su disponibilidad.

Que el Consejo Nacional de Política Económica y Social emitió los documentos Conpes 3697 de 2011 y 155 de 2012 sobre política farmacéutica, para el desarrollo comercial de la biotecnología, en los cuales estableció como meta estratégica la inversión y el desarrollo del sector biotecnológico, para lo cual es importante determinar requisitos para la expedición de los registros sanitarios de los medicamentos biológicos.

Que para la regulación de medicamentos, el Ministerio de Salud y Protección Social ha considerado los avances en legislación comparada y diferentes lineamientos técnicos emitidos por la Organización Mundial de la Salud/Organización Panamericana de la Salud, de la cual hace parte Colombia, en especial en lo relacionado con el ejercicio de comparabilidad, buenas prácticas de manufactura y de farmacovigilancia y estabilidad de vacunas y biológicos.

Que así mismo, la Asamblea Mundial de la Salud expidió la Resolución WHA67.21 sobre “acceso a los productos bioterapéuticos, incluidos los productos bioterapéuticos similares y garantía de su calidad, seguridad y eficacia” en la cual se insta a los Estados Miembros, entre otras cosas, a establecer o reforzar los marcos normativos nacionales de evaluación y autorización de medicamentos biológicos, con miras a atender las necesidades de salud pública y garantizando que los mismos no constituyan un obstáculo al acceso a productos bioterapéuticos de calidad, seguros y eficaces.

Que frente al proyecto de decreto se emitió el concepto de abogacía de la competencia de que trata el artículo 7° de la Ley 1340 de 2009, reglamentado por el Decreto número 2897 de 2010, mediante Oficio 14-180337 del 2 de septiembre de 2014, en el que el Superintendente Delegado para la Protección de la Competencia de la Superintendencia de Industria y Comercio concluyó que: “(...) esta Superintendencia considera que el proyecto de regulación analizado facilitará el ingreso de competidores al mercado a través de la ruta abreviada, lo cual se traducirá en un beneficio para el consumidor (...)”.

Que así mismo, la presente propuesta fue notificada a la Organización Mundial del Comercio (OMC), mediante documento identificado con la signatura G/TBT/N/COL/196 del 19 de julio de 2013 y los resultados de la consulta, indicaron que la reglamentación contenida en el mismo no constituye un obstáculo técnico al comercio.

Que dada la importancia de la biotecnología en el desarrollo de nuevos productos acordes con las necesidades de la población, se hace necesario determinar los requisitos y procedimientos para la expedición de los registros sanitarios de los medicamentos biológicos.

En mérito de lo expuesto,

DECRETA:

TÍTULO I

DISPOSICIONES GENERALES

Artículo 1°.Objeto. El presente decreto tiene por objeto establecer los requisitos sanitarios y el procedimiento para las Evaluaciones Farmacológica y Farmacéutica de los medicamentos biológicos para el trámite del registro sanitario.

Artículo 2°.Campo de aplicación. Las disposiciones contenidas en el presente decreto aplican a:

• 2.1. Las personas naturales o jurídicas que desarrollen actividades de fabricación, importación y comercialización de medicamentos biológicos.

• 2.2. A todos los medicamentos biológicos, estén o no incluidos en normas farmacológicas.

La importación de medicamentos e insumos críticos de salud pública que realicen las entidades públicas, se regirá por lo dispuesto en el Decreto número 249 de 2013, o la norma que lo modifique, adicione o sustituya.

Parágrafo. Se exceptúan los alérgenos, los medicamentos magistrales obtenidos a partir de organismos vivos o de sus tejidos y los productos que contienen o están formados exclusivamente por células y/o tejidos humanos o animales no viables y que no ejerzan principalmente una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, al igual que preparaciones homeopáticas obtenidas a partir de fluidos biológicos, microorganismos u otras sustancias de origen biológico.

Artículo 3°.Definiciones. Para la aplicación del presente decreto se tendrán en cuenta las siguientes definiciones:

• 3.1. Medicamentos biológicos. Medicamentos derivados de organismos o células vivas o sus partes. Se pueden obtener de fuentes tales como tejidos o células, componentes de la sangre humana o animal (como antitoxinas y otro tipo de anticuerpos, citoquinas, factores de crecimiento, hormonas y factores de coagulación), virus, microorganismos y productos derivados de ellos como las toxinas. Estos productos son obtenidos con métodos que comprenden, pero no se limitan a cultivo de células de origen humano o animal, cultivo y propagación de microorganismos y virus, procesamiento a partir de tejidos o fluidos biológicos humanos o animales, transgénesis, técnicas de Ácido Desoxirribonucleico (ADN) recombinante, y técnicas de hibridoma. Los medicamentos que resultan de estos tres últimos métodos se denominan biotecnológicos.

• 3.2. Medicamento de referencia. Medicamento biológico cuyo registro sanitario ha sido autorizado por el Invima u otra agencia sanitaria de referencia, mediante un expediente completo y que se utiliza como comparador.

TÍTULO II

EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

Artículo 4°. Evaluación Farmacológica. Es el procedimiento mediante el cual la autoridad sanitaria se forma un juicio sobre la calidad, seguridad y eficacia de un medicamento. La evaluación farmacológica es función privativa de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos del Invima, o quien haga sus veces (en adelante la Sala Especializada).

Para efectos de la evaluación farmacológica de los medicamentos biológicos, la información requerida dará cuenta de los siguientes atributos del medicamento objeto de solicitud:

• 1. Eficacia:

• 1.1. Indicaciones, contraindicaciones, interacciones, precauciones y advertencias

1,2. Farmacocinética

• 1.3. Farmacodinamia

• 1.4. Dosificación

• 1.5. Relación beneficio-riesgo

• 1. Seguridad:

• 2.1. Efectos adversos

• 2.2. Inmunogenicidad

• 2.3. Condiciones de comercialización

• 2.4. Restricciones especiales

• 2.5. Relación beneficio-riesgo

Para efectos de la Evaluación Farmacológica, la Sala Especializada deberá considerar la información de calidad comúnmente asociada a aspectos farmacéuticos, para estudiar los atributos de seguridad y eficacia.

Parágrafo 1°. La aprobación de indicaciones deberá estar siempre soportada en evidencia sobre seguridad y eficacia. Esta evidencia puede corresponder tanto al medicamento objeto de evaluación, como al conjunto de medicamentos que contengan un ingrediente farmacéutico activo altamente similar. En las normas farmacológicas se incluirán todas las indicaciones aprobadas para el conjunto de medicamentos que contengan un ingrediente farmacéutico altamente similar.

Parágrafo 2°. Para la evaluación farmacológica de vacunas deberá cumplirse con lo dispuesto en la Resolución número 1606 de 2014 o la norma que la modifique o sustituya, sobre los “Lineamientos técnicos para la presentación de información de vacunas”.

Artículo 5°.Rutas de presentación de información para la evaluación farmacológica. Para demostrar ante la Sala Especializada que el medicamento objeto de evaluación es de calidad, seguro y eficaz, es decir, que cumple con los atributos del artículo 4°, el solicitante podrá optar por una de las siguientes rutas:

• 5.1. Ruta del expediente completo.

• 5.2. Ruta de la comparabilidad.

• 5.3. Ruta abreviada de comparabilidad.

El estándar de calidad, seguridad y eficacia para la evaluación farmacológica de medicamentos biológicos no dependerá de la ruta de presentación de la información. La Sala Especializada deberá realizar la evaluación farmacológica con el mismo rigor, independientemente de la ruta.

Artículo 6°.Requisitos de Información común a las tres rutas. Independientemente de la ruta, el solicitante deberá presentar la siguiente información imprescindible, referida al medicamento objeto de la solicitud:

• 6.1. Descripción detallada del proceso y lugar de producción

• 6.2. Sistema de expresión

• 6.3. Pruebas de identidad biológica

• 6.4. Evaluación de la potencia

• 6.5. Propiedades fisicoquímicas

• 6.6. Evaluación de la actividad biológica

• 6.7. Evaluación de la pureza

• 6.8. Pruebas de inmunogenicidad

• 6.9. Plan de gestión de riesgo

Los estándares de referencia, las especificaciones técnicas y métodos analíticos para producir esta información, en especial la correspondiente al numeral 6.5, serán los contenidos en la última edición vigente de las farmacopeas establecidas en el parágrafo 1° del artículo 22 del Decreto número 677 de 1995, o la norma que lo modifique, adicione o sustituya.

Los estándares de referencia y las especificaciones de los medicamentos biológicos cuyas monografías no se encuentren en esas farmacopeas o los aspectos que no estén descritos en la respectiva monografía, serán los aportados por el solicitante y establecidos mediante técnicas validadas.

Las pruebas del numeral 6.8 deberán presentarse por el solicitante de conformidad con la guía de inmunogenicidad de que trata el numeral 22.1 del artículo 22 del presente decreto.

Parágrafo. Para materias primas y demás insumos, los interesados deben allegar la información correspondiente a los numerales 6.1 a 6.7 del presente artículo, cuando aplique.

Artículo 7°.Requisitos de información para la ruta del expediente completo. Además de la información descrita en el artículo 6° del presente decreto, el solicitante deberá presentar estudios preclínicos (in-vivo y/o in-vitro) y ensayos clínicos con el medicamento biológico objeto de la evaluación en los desenlaces clínicos relevantes, dando cuenta de los atributos mencionados en el artículo 4° del presente decreto.

Artículo 8°.Requisitos de información para la ruta de la comparabilidad. Además de la información descrita en el artículo 6° del presente decreto, el solicitante deberá presentar los resultados de un ejercicio de comparabilidad entre el medicamento biológico objeto de la evaluación y el medicamento biológico de referencia, dando cuenta de los atributos mencionados en el artículo 4° del presente acto administrativo.

Dicho ejercicio se refiere a un proceso escalonado y secuencial de comparación de los atributos de calidad, seguridad y eficacia entre el medicamento biológico objeto de evaluación y un medicamento de referencia para demostrar que el medicamento objeto de evaluación es altamente similar al medicamento de referencia. La secuencialidad no se refiere a fases del trámite del registro sanitario, sino a las etapas propias del ejercicio de comparabilidad, es decir, desde la caracterización del ingrediente farmacéutico activo, hasta las fases pre-clínica y clínica.

Las diferencias encontradas deberán ser explicadas y justificadas por el solicitante y la Sala Especializada evaluará su relevancia clínica.

Si en el ejercicio de comparabilidad el solicitante utiliza un medicamento de referencia aprobado por una agencia sanitaria distinta al Invima, la Sala Especializada lo aceptará siempre y cuando provenga de alguno de los siguientes países y autoridades sanitarias:

• a) Los señalados en el artículo 27 del Decreto número 677 de 1995, o la norma que la modifique, adicione o sustituya;

• b) La EMA, ANVISA, ANMAT;

• c) Los países de alta vigilancia sanitaria miembros de la Organización para la Cooperación y Desarrollo Económicos (OCDE).

La Sala Especializada, de manera justificada, podrá rechazar el uso de un medicamento de referencia aprobado por una de las autoridades mencionadas cuando el proceso de evaluación particular del medicamento de referencia no dé cuenta o deje dudas sobre los atributos de que trata el artículo 4° del presente decreto.

Parágrafo transitorio. Mientras el Ministerio de Salud y Protección Social expide la guía señalada en el numeral 21.1 del artículo 21 del presente decreto, para evaluar el ejercicio de comparabilidad, la Sala Especializada utilizará el Documento Técnico “Recomendaciones para la evaluación de productos bioterapéuticos similares” adoptado por el Comité de Expertos en Estandarización Biológica de la OMS, en su versión más actualizada, siempre y cuando no sea contrario a lo establecido en el presente decreto y a la normatividad sanitaria vigente, los cuales prevalecerán.

Artículo 9°.Requisitos de información para la ruta abreviada de comparabilidad. Un solicitante puede optar por la ruta abreviada de presentación de información si el ingrediente farmacéutico activo del medicamento objeto de la solicitud está suficientemente caracterizado, tiene un perfil de seguridad y eficacia definido y altamente documentado, cuenta con considerable experiencia clínica y dispone de información de farmacovigilancia robusta. La evidencia global sobre estos aspectos debe provenir de países y autoridades sanitarias de referencia establecidos en el artículo 8° del presente decreto y, en caso de no existir información sobre el medicamento objeto de evaluación, podrá hacer referencia únicamente a la información sobre el conjunto de medicamentos que contengan un ingrediente farmacéutico activo altamente similar.

Un ingrediente farmacéutico activo se considera suficientemente caracterizado si la información aportada permite conocer con detalle su identidad y actividad biológica, sus propiedades fisicoquímicas y su pureza.

El solicitante deberá aportar la información resultante de las pruebas realizadas con el medicamento objeto de evaluación, establecidas en el artículo 6° del presente decreto. La guía de inmunogenicidad del numeral 22.1 del artículo 22, establecerá los criterios para diseñar las pruebas clínicas propias de inmunogenicidad en función de la caracterización y complejidad del ingrediente farmacéutico activo.

En lo que a caracterización respecta, utilizando métodos analíticos de última generación, el solicitante deberá demostrar que el medicamento objeto de evaluación es altamente similar al medicamento de referencia utilizado o a la muestra del patrón farmacopéico cuando corresponda, así existan diferencias menores en los componentes sin actividad farmacológica.

Completada la información del inciso anterior, así como la resultante de las pruebas establecidas en el artículo 6° del presente decreto, el solicitante deberá demostrar que no hay diferencias clínicas significativas de seguridad, pureza y potencia respecto del conjunto de medicamentos que contienen un ingrediente farmacéutico activo altamente similar.

El solicitante deberá aportar la información preclínica y clínica pública disponible en la que desea apoyarse para demostrar la seguridad y la eficacia del medicamento objeto de evaluación. Dicha información se refiere al conjunto de medicamentos que contienen un ingrediente farmacéutico activo altamente similar.

La Sala Especializada en función de la información aportada, determinará si se requiere información adicional de naturaleza preclínica y/o clínica resultante de las pruebas practicadas con el medicamento objeto de evaluación.

Artículo 10.Criterios para la evaluación farmacológica. Para la Evaluación Farmacológica de la información aportada por el solicitante, la Sala Especializada, en todas las rutas, deberá tener en cuenta al menos los siguientes criterios:

• 10.1. Evidencia global: Hace referencia al perfil de eficacia y seguridad, a los ensayos clínicos y a la información de farmacovigilancia disponible en los países en los que se comercializa y al tiempo de comercialización, tanto del medicamento objeto de evaluación, como del conjunto de medicamentos que contengan un ingrediente farmacéutico activo altamente similar.

La información descrita en el inciso anterior debe provenir de los países y las autoridades sanitarias a que refiere el artículo 8° del presente decreto.

La evidencia global también hace referencia a la información utilizada en el proceso de evaluación de la seguridad y eficacia realizada por dichos países y autoridades sanitarias, si está disponible.

• 10.2. Complejidad de la molécula: Asociada al número y secuencia de aminoácidos, a su estructura espacial y a su nivel de caracterización.

La Sala Especializada, a través de sus conceptos, desarrollará y dotará de contenido los criterios de evidencia global y complejidad de la molécula y todos aquellos usados en el proceso de evaluación farmacológica, con el fin de facilitar su aplicación objetiva y reproducible. Así mismo, desarrollará los criterios para la evaluación por tipo de producto, considerando documentos internacionales estandarizados. Todo lo anterior con el propósito de que los solicitantes y la comunidad científica puedan prever los potenciales resultados de la evaluación.

TÍTULO III

EVALUACIÓN FARMACÉUTICA Y BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS