Vyhláška ministerstva zdravotnictví České republiky o správné výrobní praxi, řízení jakosti humánních léčiv a prostředků zdravotnické a obalové techniky

ČÁST PRVNÍ

ÚVODNÍ USTANOVENÍ

§ 1

Účel vyhlášky

Tato vyhláška stanoví v souladu s nejnovějšími poznatky vědy a techniky a potřebami zdravotnictví podmínky správné výrobní praxe, řízení jakosti humánních léčiv a prostředků zdravotnické a obalové techniky (dále jen „správná výrobní praxe“).^1)

§ 2

Rozsah platnosti

Tato vyhláška se vztahuje na orgány a organizace, které vyrábějí, připravují, balí, kontrolují, distribuují, skladují a uchovávají léčiva a diagnostika, pomocné látky, prostředky zdravotnické a obalové techniky^2) (dále jen „organizace“) a na pracovníky těchto orgánů a organizací.

§ 3

Základní pojmy

(1) Výchozí látkou je každá látka používaná ve výrobě, bez ohledu na to, je-li v konečném výrobku přítomna.

(2) Meziproduktem se rozumí každý materiál nebo směs materiálů, které musí být podrobeny dalším výrobním činnostem.

(3) Nerozplněným produktem se rozumí každý produkt, který prošel všemi stupni zpracování s výjimkou rozplnění a zabalení.

(4) Kontaminace je mikrobiologické, chemické a mechanické znečištění výchozí látky, meziproduktu, nerozplněného nebo hotového produktu.

(5) Validace je činnost prokazující, že určitý materiál, proces, postup, činnost, zařízení nebo mechanismus používané ve výrobě nebo kontrole dosahují a budou dosahovat žádaných a zamýšlených výsledků.

(6) Šarží se rozumí množství výrobků připravené najednou v jednom výrobním cyklu; podstatným znakem šarže je její stejnorodost.

(7) Soustředěná příprava léčiv a diagnostik (dále jen „léčiva“) je hromadná příprava v šaržích prováděná v zařízeních lékárenské služby.

(8) Karanténou se pro účely této vyhlášky rozumí stav výchozích látek, meziproduktů nebo produktů uložených odděleně, označených nebo popřípadě uložených v paměti počítače tak, aby bylo patrno, že jsou právě ve stádiu kontroly a čeká se na rozhodnutí o jejich vhodnosti pro zpracování nebo distribuci.

(9) Stabilitou se rozumí vlastnost výchozí látky, meziproduktu nebo hotového výrobku zachovat si v přípustných mezích po určitou dobu a za určených podmínek uchovávání stejných jakostních znaků, které měla výchozí látka, meziprodukt nebo hotový výrobek v době výroby.

(10) Atestem se rozumí osvědčení přezkoušeného léčiva, pomocné látky, prostředků zdravotnické nebo obalové techniky uvádějící odkaz na zkušební protokol, kterým bylo léčivo propuštěno jako vyhovující.

(11) Prostředky zdravotnické techniky se pro účely této vyhlášky rozumí předměty, pomůcky a nástroje, které jsou určeny do těla nebo na tělo člověka, při ošetřování člověka, antikoncepci nebo diagnóze.

(12) Diagnostiky se pro účely této vyhlášky rozumí látky podané člověku ke stanovení diagnózy choroby a laboratorní diagnostika.

(13) Hygienické zóny jsou prostory o různých stupních čistoty s definovanou úpravou vzduchu, s předepsanými sanitačními a hygienickými postupy.

(14) Prostředky obalové techniky jsou předměty a pomůcky z různých materiálů, které přicházejí do přímého styku s léčivem a slouží k jeho uchovávání a ochraně před působením vnějších vlivů.

(15) Technologický reglement je soubor pravidel určující způsob výroby a rozsah její kontroly pro standardní velikost šarže v zájmu zajištění požadované standardní jakosti a vedení výroby.

(16) Průběžné výrobní kontroly jsou kontroly a měření prováděné v průběhu výroby, včetně adjustace, které zajišťují, že výsledný produkt bude vyhovovat příslušné normě.

ČÁST DRUHÁ

OBECNÉ PODMÍNKY SPRÁVNÉ VÝROBNÍ PRAXE

ODDÍL I

SPRÁVNÁ VÝROBNÍ PRAXE PŘI HROMADNÉ VÝROBĚ

Pracovníci

§ 4

(1) Při výrobě, kontrole, plnění, balení, skladování, distribuci, při manipulaci se surovinami, meziprodukty, nerozplněnými produkty, obaly a hotovými výrobky mohou pracovat pouze pracovníci, jejichž kvalifikace, morální odpovědnost a zdravotní stav zaručují splnění požadavků kladených na uvedené činnosti.

(2) Organizace je povinna ustavit vedoucího pracovníka odpovědného za výrobu a vedoucího pracovníka odpovědného za řízení jakosti a je povinna vyloučit jakékoli zásahy do jejich působnosti. Funkce vedoucího pracovníka odpovědného za výrobu je neslučitelná s funkcí vedoucího pracovníka odpovědného za řízení jakosti.

§ 5

(1) Vedoucí pracovník odpovědný za výrobu odpovídá za jakost výrobků, za výrobní oblast, za stav vybavení a zařízení, za výrobní činnosti, za provádění průběžné výrobní kontroly a za výrobní dokumentaci.

(2) Vedoucí pracovník odpovědný za řízení jakosti odpovídá za řízení jakosti a kontrolu, za stav přístrojů a zařízení kontroly, za vypracování a vedení kontrolní dokumentace a za dodržování předepsaných kontrolních postupů.

(3) Vedoucí pracovník odpovědný za výrobu a vedoucí pracovník odpovědný za řízení jakosti společně vypracovávají systém kontroly zabezpečující jakost, zejména průběžnou výrobní kontrolu.

§ 6

(1) Vedoucí pracovníci odpovědní za výrobu až do funkce hlavního mistra a vedoucí pracovníci odpovědní za řízení jakosti musí mít:

• a) ukončené vysokoškolské vzdělání farmaceutické nebo jiné vysokoškolské vzdělání příslušného oboru s požadovanou další specializací stanovenou ministerstvem zdravotnictví České republiky (dále jen „ministerstvo“).^3)

• b) nejméně tříletou praxi ve výrobě nebo kontrole.

(2) U ostatních odborných a vedoucích pracovníků ve výrobě je organizace oprávněna požadovat předepsané vzdělání za splněné jen v případech, kdy pracovník splňuje vzdělání takového směru, které odpovídá jeho činnosti.

(3) Organizace je povinna zabezpečit další soustavné vzdělávání a výcvik pracovníků^4) z hlediska správné výrobní praxe podle jejich odbornosti a ověřovat úroveň získaných znalostí a dovedností.

§ 7

Organizace je povinna zabezpečit, aby pracovníci s přenosnými nemocemi, s otevřenými poraněními na nekrytém povrchu těla a bacilonosiči nepracovali při výrobě léčiv a prostředků zdravotnické a obalové techniky a je povinna zabezpečit, aby se na těchto pracovištích nezdržovali.

Prostory

§ 8

(1) Léčiva, pomocné látky, prostředky zdravotnické a obalové techniky se vyrábějí a skladují v místnostech, které konstrukčním řešením, velikostí, počtem, uspořádáním a zařízením jsou vhodně přizpůsobeny a umožňují výrobu, skladování, kontrolu, balení a distribuci léčiv, pomocných látek, prostředků zdravotnické a obalové techniky podle této vyhlášky.

(2) Organizace je povinna zabezpečit projekt, stavbu a umístění budov tak, aby se předcházelo kontaminaci z vnějšího prostředí. Ve výrobních a skladových prostorách se musí provádět účinná opatření k zabránění záměn, kontaminací, vstupu nepovolaných osob, vnikání hmyzu, zvířat a hromadění odpadu. Výrobní a skladovací prostory musí být rozčleněny do hygienických zón.^2)

(3) Podlahy, stěny a stropy musí být podle požadavků pro hygienické zóny nepropustné, hladké, bez výstupků, prasklin a spár, umyvatelné a odolné vůči desinfekčním prostředkům. Styčné plochy mezi stěnami a podlahou, jakož i rohy ploch musí být zaobleny. Potrubí, ventilační otvory a instalace musí být umístěny tak, aby nevznikaly nečistitelné výklenky. Osvětlení, vytápění a vzduchotechnické zařízení nesmí svou konstrukcí nepříznivě ovlivňovat produkty během výroby a skladování. Odsávací vzduchotechnické zařízení je nutno instalovat tak, aby škodliviny byly zachyceny pokud možno u místa vzniku. Odtokové vedení nesmí nepříznivě ovlivňovat vzduchotechnické poměry v místnosti.

(4) Pro speciální účely, například pro výrobu a zpracování antibiotik, hormonů, látek připravovaných biotechnologickými metodami, vysoce toxických nebo infekčních látek, musí být zřízeny oddělené uzavřené prostory projektované pro tyto účely.

§ 9

(1) Prostory pro výrobu a kontrolu sterilních produktů musí kromě požadavků uvedených v § 8

• a) být provedeny tak, aby bylo zabráněno vnesení mikrobiální a částečkové kontaminace,

• b) být vůči okolním prostorám v přetlaku zajištěném přívodem filtrovaného vzduchu a trvale měřeném. Prostory jsou zabezpečeny signalizačním zařízením, které zvukově ohlašuje poruchy vzduchotechniky,

• c) mít zakryté vedení elektrické instalace, jakož i veškeré ostatní potrubí vedené po povrchu, mít nepřímé topení v místnostech a odpad v místnosti pro aseptickou výrobu bez přímého spojení s kanalizací.

(2) Příprava materiálů, vlastní výroba, plnění a sterilizace se provádějí v oddělených prostorách a pokud to zabezpečení jakosti vyžaduje, provozují se v laminárním proudění.

(3) Pro aseptickou výrobu a plnění přípravků nesterilizovatelných v konečné lékové formě se zabezpečí zvláštní prostor odpovídající čistoty k zamezení možnosti jakékoliv sekundární mikrobiální kontaminace.

(4) Přístup pracovníků a přísun materiálu do prostor pro výrobu a kontrolu sterilních produktů je umožněn přes propustě zamezující vnášení mikrobiální a částečkové kontaminace.

(5) Investiční záměry, projektové úkoly a projekty týkající se výroby, přípravy, kontroly, distribuce, skladování léčiv, pomocných látek, prostředků zdravotnické a obalové techniky schvaluje z hlediska správné výrobní praxe ministerstvo.

§ 10

Zařízení, stroje a přístroje

(1) Ve výrobě se musí používat jen zařízení, stroje a přístroje zabezpečující požadovanou jakost léčiv a ostatních výrobků. Umístění zařízení, strojů a přístrojů musí být uspořádáno tak, aby vyloučilo záměny, kontaminace a vynechání výrobních činností. Zařízení, stroje a přístroje musí jako celek i v částech umožňovat důkladné a snadné čištění, popřípadě potřebnou sterilizaci, zejména před zahájením výroby jiného výrobku.

(2) Zařízení, stroje a přístroje používané ve výrobě a kontrole se musí pravidelně ověřovat a validovat. O této činnosti se musí vést dokumentace. Pro zajišťování jednotnosti a přesnosti měřidel platí zvláštní předpisy.^5)

(3) O čištění a údržbě zařízení, strojů a přístrojů se musí vést záznamy.

(4) U trvale instalovaného potrubí (ventily) musí být zřetelně označeno, k jakému účelu slouží.

§ 11

Hygienická opatření

(1) Osoby vstupující do výrobních prostor jsou povinny používat ochranné oděvy a pomůcky přiměřené výrobním procesům.

(2) Ve výrobních prostorách je zakázáno požívání jídla, pití nápojů, kouření a počínání, které je v rozporu se zásadami osobní hygieny.

(3) Organizace jsou povinny vydat sanitační a hygienické postupy pro činnost pracovníků před jejich vstupem do výrobních a manipulačních prostor a po dobu výroby a manipulace s produkty.

(4) Sanitační a hygienické postupy upravují způsob provádění pravidelné očisty a desinfekce výrobních prostor a zařízení. Jejich dodržování se pravidelně kontroluje. Provedení a kontrola každé sanitační činnosti se písemně dokumentuje.

§ 12

Výrobní dokumentace

(1) Výrobní dokumentaci tvoří:

• a) technologický reglement,

• b) technické normy,^6)

• c) výrobní příkaz a příkaz k balení pro každou jednotlivou šarži,

• d) standardní pracovní postupy,

• e) test stability,^7)

• f) záznamy o výrobě šarží,

• g) záznamy o průběžných výrobních kontrolách.

(2) Výrobní dokumentace každé šarže musí:

• a) určit název, jakost a množství všech surovin, meziproduktů a obalů, které mají být použity k výrobě,

• b) určit jednoznačně technologické postupy,

• c) určit normované a skutečné výtěžky ve všech výrobních stupních,

• d) určit podrobné pokyny a upozornění pro výrobu a skladování meziproduktů, nerozplněných produktů a hotových výrobků,

• e) určit jakost, popřípadě jakostní znaky léčiv a meziproduktů s podrobnými pokyny pro jejich hodnocení (kontrolu),

• f) být v souladu s ostatními normami, které ji doplňují nebo jsou jí nadřazeny,

• g) používat mezinárodní nebo československé názvy léčiv a pomocných látek.

(3) Technologický reglement a na něj navazující části výrobní dokumentace musí odpovídat současnému stavu výroby a kontroly; podléhají revizi nejdéle po pěti letech.

(4) Záznam o výrobě šarže určené výrobním příkazem a příkazem k balení obsahuje tyto údaje:

• a) název výrobku, číslo šarže, normovanou a skutečnou velikost šarže,

• b) název, datum a čas výroby každého výrobního stupně (každé výrobní fáze),

• c) množství každého výchozího a obalového materiálu použitého při výrobě a čísla propouštěcích atestů,

• d) výrobní postup a podrobnosti o výrobě, včetně uvedení použitého technologického zařízení, o dosažených výtěžcích na každém výrobním stupni v porovnání s normovanými výtěžky,

• e) záznam o provedených průběžných výrobních kontrolách a získaných výsledcích,

• f) záznamy o provedených kontrolách čistoty prostor a výrobního zařízení před zahájením, popřípadě po ukončení výroby a balení šarže,

• g) čitelné podpisy pracovníka, který výrobní postup vykonal a pracovníka odpovědného za výrobní činnosti,

• h) všechny analytické záznamy vztahující se k šarži,

• ch) rozhodnutí o propuštění nebo nepropuštění šarže s datem a podpisem pracovníka odpovědného za toto rozhodnutí,

• i) v případě externí výroby, dokumentace externího výrobce.

(5) Způsob vedení výrobní dokumentace musí umožňovat jednoduché provedení zpětné rekonstrukce průběhu výroby a kontroly každé šarže. Výrobní dokumentace se archivuje po dobu jednoho roku od uplynutí data exspirace nebo doby použitelnosti výrobku.

§ 13

Výrobní postupy

(1) Léčiva, pomocné látky a prostředky zdravotnické a obalové techniky se musí vyrábět v souladu s československým lékopisem, se schváleným technologickým reglementem a technickými normami. Výroba musí odpovídat požadavkům, za kterých byl výrobek registrován nebo povolen do výroby. Léčiva, k jejichž výrobě dává souhlas hlavní hygienik České republiky, musí odpovídat jím určeným podmínkám.^8) Všechny změny ve složení léčiva, včetně pomocných látek podléhají novému schválení ministerstva.^9)

(2) Organizace výroby musí zabraňovat záměně, vynechání předepsané výrobní činnosti nebo narušení výrobku kontaminací a přispívat k reprodukci stále stejné určené jakosti ověřované průběžnými výrobními kontrolami.

(3) V průběhu výroby musí být výrobní zařízení, stroje a přístroje, nádoby a obaly označeny údaji potřebnými k identifikaci vyráběné šarže a prováděného výrobního stupně.

(4) Výroba probíhá v šaržích.

(5) Výrobní činnosti, zejména u nové výroby musí být validovány.

(6) Před zahájením každé výrobní činnosti se ověřuje totožnost zpracovávaných surovin, čistota prostor a zařízení a výskyt materiálů, které nejsou potřebné pro připravovanou činnost. Informace o denních činnostech se na každém výrobním oddělení zapisují.

(7) Organizace je povinna udržovat systém informací, který umožňuje získat přehled o všech produktech, které by mohly být postiženy opakující se chybou nebo selháním ve výrobních postupech.

§ 14

Suroviny a obalové prostředky

(1) Suroviny a obalové prostředky se po přejímce v karanténě skladují a označují, vzorkují, identifikují, zkouší na předepsanou jakost, propouštějí nebo zamítají, označují, skladují a vydávají tak, aby nemohlo dojít během zmíněných činností k záměně, kontaminaci nebo ke zpracování nepropuštěných materiálů.

(2) Nevyhovující suroviny a obalové prostředky se zřetelně označují, musí být odděleně uloženy a nesmí se použít pro výrobu.

(3) Suroviny pro výrobu paranterálních léčiv nesmí mít doklady o propuštění starší dvou let, není-li stanoveno jinak.

§ 15

Značení a balení

(1) Jednotlivé šarže léčiv se označují a balí až po náležitém přezkoušení a propuštění k balení odpovědným pracovníkem.

(2) Balící operace se musí provádět tak, aby se zabraňovalo záměnám výrobků nebo balícího materiálu.

(3) Hotová léčiva se označují na obalech podle příslušných předpisů.^10)

§ 16

Externí výroba

V případě, že provedení některého stupně výrobního procesu je svěřeno externímu smluvnímu partnerovi nebo probíhá v prostorech pro jiné organizace, musí být splněny podmínky pro výrobu stanovené touto vyhláškou. Externí výrobce se uvádí v záznamu o výrobě příslušné šarže.

§ 17

Skladování, distribuce a reklamace

(1) Léčiva se skladují a uchovávají za podmínek stanovených zvláštními předpisy^8),^9) tak, aby jednotlivé šarže byly od sebe odděleny.

(2) Vedení záznamů o distribuci každé šarže výrobku musí v případě potřeby umožňovat rychlé a úplné stažení výrobní šarže z použití.

(3) Organizace, která je uvědoměna o poškození zdraví, nepříznivé reakci, nežádoucích vedlejších účincích a závadách v jakosti léčiv a prostředků zdravotnické techniky je povinna toto bezodkladně oznámit ministerstvu a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv (dále jen „Státní ústav“).

(4) V případě uznané reklamace je organizace povinna vykonat všechna nezbytná opatření k zabránění další výroby, distribuce a použití vadných výrobků a opakování reklamované vady.

ODDÍL 2

SPRÁVNÁ VÝROBNÍ PRAXE PŘI SOUSTŘEDĚNÉ PŘÍPRAVĚ LÉČIV V ZAŘÍZENÍCH LÉKÁRENSKÉ SLUŽBY

Pracovníci

§ 18

(1) Organizace je povinna zajistit, aby při soustředěné přípravě léčiv v lékárnách a ostatních zařízeních lékárenské služby ústavů národního zdraví (dále jen „lékárenská služba“)^11) mohou pracovat pouze pracovníci, jejichž kvalifikace, pracovní morálka a zdravotní stav zaručují splnění dále stanovených požadavků na jejich činnost.

(2) Organizace je povinna ustavit vedoucího pracovníka odpovědného za výrobu a vedoucího pracovníka odpovědného za řízení jakosti a je povinna vyloučit jakékoliv zásahy do jejich působnosti. Těmito vedoucími pracovníky jsou:

• a) vedoucí lékárník samostatného zařízení lékárenské služby (výroby léčiv, výrobně infuzních roztoků) nebo

• b) vedoucí oddělení přípravy sterilních léků, oddělení přípravy léků a léčivých přípravků, popřípadě oddělení pro přípravu léčivých přípravků nebo

• c) vedoucí oddělení kontroly léčiv a přípravy zkoumadel, popřípadě lékárník-kvalitář na pracovišti kontroly léčiv.

(3) Kvalifikační předpoklady pracovníků lékárenské služby, jejich další vzdělávání a odborné řízení jejich činnosti upravují zvláštní předpisy.^12)

§ 19

Rozbory a unifikace receptury

(1) Lékárenská služba provádí rozbory receptury za účelem získání podkladů pro možné přesuny přípravy individuálně připravovaných léků do zařízení, v nichž se budou připravovat soustředěně v šaržích.

(2) Rozborům se podrobují lékařské předpisy, žádanky zdravotnických zařízení, ostatní požadavky a podklady o elaboraci. Předmětem rozborů jsou zejména průměrný počet individuálně připravovaných léků, náročnost přípravy a frekvence připravovaných léčiv podle lékových a aplikačních forem. Do rozborů se zahrnují činnosti všech, popřípadě vybraných lékáren v okrese podle sledovaného účelu a rozsahu uvažované soustředěné přípravy. Výsledkem hodnocení rozboru je unifikace receptury na léky optimálního složení s uplatněním soudobých poznatků ve farmakoterapii a technologii.

(3) Unifikované recepty se zahrnují do souboru receptářů, do kterých se vybírají předpisy s největší četností výskytu a s ověřenou stabilitou. Receptáře schvalují a vydávají ředitelé ústavů národního zdraví.

§ 20

Pracoviště pro soustředěnou přípravu léčiv