Vyhláška Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky o správnej výrobnej praxi, riadení akosti humánnych liečiv a prostriedkov zdravotníckej a obalovej techniky

PRVÁ ČASŤ

ÚVODNÉ USTANOVENIA

§ 1

Účel vyhlášky

Táto vyhláška ustanovuje v súlade s najnovšími poznatkami vedy a techniky a potrebami zdravotníctva zásady správnej výrobnej praxe, riadenia akosti humánnych liečiv a prostriedkov zdravotníckej a obalovej techniky (ďalej len „správna výrobná prax“).^1)

§ 2

Rozsah platnosti

Podľa tejto vyhlášky sú povinné postupovať orgány a organizácie, ktoré vyrábajú, pripravujú, balia, kontrolujú, distribuujú, skladujú a uchovávajú liečivá a diagnostiká, pomocné látky, prostriedky zdravotníckej a obalovej techniky^2) (ďalej len „organizácie“) a pracovníci týchto orgánov a organizácií.

§ 3

Základné pojmy

(1) Východiskovou látkou je každá látka používaná vo výrobe, bez ohľadu na to, či je v konečnom výrobku prítomná.

(2) Medziproduktom sa rozumie každý materiál alebo zmes materiálov, ktoré sa musia podrobiť ďalším výrobným činnostiam.

(3) Nerozplneným produktom sa rozumie každý produkt, ktorý prešiel všetkými stupňami spracovania okrem rozplnenia a adjustácie.

(4) Kontaminácia je mikrobiologické, chemické a mechanické znečistenie východiskovej látky, medziproduktu, nerozplneného alebo hotového produktu.

(5) Validácia je činnosť, ktorou sa dokazuje, že určitý materiál, proces, postup, činnosť, zariadenie alebo mechanizmus používané vo výrobe alebo kontrole dosahujú a budú dosahovať žiadaných a zamýšľaných výsledkov.

(6) Šaržou sa rozumie množstvo výrobkov pripravených v jednom výrobnom cykle; podstatným znakom šarže je jej rovnorodosť.

(7) Sústredená príprava liečiv a diagnostík (ďalej len „liečivá“) je hromadná príprava v šaržiach vykonávaná v zariadeniach lekárenskej služby.

(8) Karanténou sa pre účely tejto vyhlášky rozumie stav východiskových látok, medziproduktov alebo produktov uložených oddelene, označených alebo prípadne uložených v pamäti počítača tak, aby bolo zrejmé, že sú práve v štádiu kontroly a čaká sa na rozhodnutie o ich vhodnosti na spracovanie alebo distribúciu.

(9) Stabilitou sa rozumie vlastnosť východiskovej látky, medziproduktu alebo hotového výrobku zachovať si v stanovených medziach v určitej lehote a za určených podmienok uchovávania rovnaké akostné znaky, ktoré mala východisková látka, medziprodukt alebo hotový výrobok v čase výroby.

(10) Atestom sa rozumie osvedčenie uvádzajúce odkaz na skúšobný protokol, že liečivo, pomocná látka, prostriedky zdravotníckej a obalovej techniky boli preskúšané a prepustené ako vyhovujúce.

(11) Prostriedkami zdravotníckej techniky sa pre účely tejto vyhlášky rozumejú predmety, pomôcky a nástroje, ktoré sú určené do tela alebo na telo človeka, pri ošetrovaní človeka, antikoncepcii alebo diagnóze.

(12) Diagnostikami pre účely tejto vyhlášky sa rozumejú látky podané človeku za účelom stanovenia diagnózy choroby a laboratórne diagnostiká.

(13) Hygienické zóny sú priestory o rôznych stupňoch čistoty s definovanou úpravou vzduchu, s predpísanými sanitačnými a hygienickými postupmi.

(14) Prostriedky obalovej techniky sú predmety a pomôcky z rôznych materiálov, ktoré prichádzajú do priameho styku s liečivom a slúžia na jeho uchovávanie a ochranu pred pôsobením vonkajších vplyvov.

(15) Technologický reglement je súbor pravidiel určujúci spôsob výroby a rozsah jej kontroly pre štandardnú veľkosť šarže v záujme zabezpečenia požadovanej štandardnej akosti a vedenia výroby.

(16) Priebežné výrobné kontroly sú skúšky, kontroly a merania vykonávané v priebehu výroby, vrátane adjustácie, ktoré zabezpečujú, že výsledný produkt bude vyhovovať príslušnej akostnej norme.

DRUHÁ ČASŤ

VŠEOBECNÉ PODMIENKY SPRÁVNEJ VÝROBNEJ PRAXE

I. ODDIEL

SPRÁVNA VÝROBNÁ PRAX PRI HROMADNEJ VÝROBE

Pracovníci

§ 4

(1) Pri výrobe, kontrole, plnení, balení, skladovaní, distribúcii, pri manipulácii so surovinami, medziproduktami, nerozplnenými produktami, obalmi, hotovými výrobkami môžu pracovať len pracovníci, ktorých kvalifikácia, morálna zodpovednosť a zdravotný stav zaručujú splnenie požiadaviek kladených na uvedené činnosti.

(2) Organizácia je povinná určiť vedúceho pracovníka zodpovedného za výrobu a vedúceho pracovníka zodpovedného za riadenie akosti a je povinná vylúčiť akékoľvek zásahy do ich pôsobnosti. Funkcia vedúceho pracovníka zodpovedného za výrobu je nezlučiteľná s funkciou vedúceho pracovníka zodpovedného za riadenie akosti.

§ 5

(1) Vedúci pracovník zodpovedný za výrobu zodpovedá za akosť výrobkov, za výrobnú oblasť, za stav vybavenia a zariadenia, výrobné činnosti, za vykonávanie priebežnej výrobnej kontroly, za výrobnú dokumentáciu.

(2) Vedúci pracovník zodpovedný za riadenie akosti zodpovedá za oblasť riadenia akosti a kontroly, za stav prístrojov a zariadení kontroly, za vypracovávanie a vedenie kontrolnej dokumentácie, za dodržiavanie všetkých predpísaných kontrolných postupov.

(3) Vedúci pracovník zodpovedný za výrobu a vedúci pracovník zodpovedný za riadenie akosti spoločne vypracovávajú systém kontroly zabezpečujúci akosť, najmä priebežných výrobných kontrol.

§ 6

(1) Vedúci pracovníci zodpovední za výrobu až do funkcie hlavného majstra a vedúci pracovníci zodpovední za riadenie akosti musia mať:

• a) ukončené vysokoškolské vzdelanie farmaceutické alebo iné vysokoškolské vzdelanie príslušného odboru s požadovanou ďalšou špecializáciou určenou Ministerstvom zdravotníctva Slovenskej republiky,^3)

• b) najmenej trojročnú prax vo výrobe alebo kontrole.

(2) U ostatných odborných a vedúcich pracovníkov vo výrobe je organizácia oprávnená považovať predpísané vzdelanie za splnené len v prípade, že pracovník má vzdelanie takého smeru, ktoré zodpovedá jeho činnosti.

(3) Organizácia je povinná zabezpečiť sústavné vzdelávanie a výcvik pracovníkov^4) z hľadiska správnej výrobnej praxe podľa ich odbornosti a overovať úroveň získaných znalostí a zručnosti.

§ 7

Organizácia je povinná zabezpečiť, aby pracovníci s prenosnými chorobami, s otvorenými poraneniami na nekrytom povrchu tela a bacilonosiči nepracovali pri výrobe liečiv a prostriedkov zdravotníckej a obalovej techniky a je povinná zabezpečiť, aby sa na týchto pracoviskách nezdržiavali.

Priestory

§ 8

(1) Liečivá, pomocné látky, prostriedky zdravotníckej a obalovej techniky sa vyrábajú a skladujú v miestnostiach, ktoré konštrukčným riešením, veľkosťou, počtom, usporiadaním a zariadením sú vhodne prispôsobené a umožňujú výrobu, skladovanie, kontrolu, balenie a distribúciu liečiv, pomocných látok, prostriedkov zdravotníckej a obalovej techniky podľa tejto vyhlášky.

(2) Organizácia je povinná zabezpečiť projekt, stavbu a umiestnenie budov tak, aby sa predchádzalo kontaminácii z vonkajšieho prostredia. Vo výrobných a skladovacích priestoroch sa musia vykonať účinné opatrenia na zabránenie zámenám, kontamináciám, vstupu nepovolaným osobám, vnikaniu hmyzu, zvierat a hromadeniu odpadov. Výrobné a skladovacie priestory musia byť v súlade s požiadavkami na ich režim čistoty rozčlenené do hygienických zón.^2)

(3) Podlahy, steny a stropy musia byť podľa požiadaviek na hygienické zóny nepriepustné, hladké, bez výstupkov, prasklín a štrbín, umývateľné a musia odolávať dezinfekčným prostriedkom. Styčné plochy medzi stenami a podlahou, ako i rohy plôch musia byť zaoblené. Potrubie, ventilačné otvory a inštalácie musia byť umiestnené tak, aby nevznikali nečistiteľné výklenky. Osvetlenie, vykurovanie a vzduchotechnické zariadenie nesmú byť konštruované tak, aby svojou konštrukciou negatívne ovplyvňovali produkty počas výroby a skladovania. Odsávacie vzduchotechnické zariadenie je potrebné inštalovať tak, aby škodliviny zachytilo pokiaľ možno na mieste ich vzniku. Odťahové vedenie nesmie nepriaznivo ovplyvňovať vzduchotechnické pomery.

(4) Pre špeciálne účely, napríklad pre výrobu a spracovanie antibiotík, hormónov, biotechnologickými metódami pripravovaných látok, vysoko toxických alebo infekčných látok musia byť zriadené oddelené uzavreté priestory projektované pre tieto účely.

§ 9

(1) Priestory pre výrobu a kontrolu sterilných produktov musia okrem požiadaviek uvedených v § 8

• a) byť upravené a zabezpečené tak, aby sa zabránilo kontaminácii mikroorganizmami a mechanickými nečistotami,

• b) byť oproti okolitým priestorom v pretlaku zaistenom prívodom filtrovaného vzduchu a trvale meranom. Priestory sú zabezpečené signalizačným zariadením, ktoré zvukovo ohlasuje poruchy vzduchotechniky,

• c) mať vedenie elektrickej inštalácie ako i všetky ostatné potrubia vedené na povrchu zakryté. Vyhrievanie v miestnostiach musí byť nepriame a odpad v miestnosti pre aseptickú výrobu nesmie byť priamo spojený s kanalizáciou.

(2) Príprava materiálov, vlastná výroba, plnenie a sterilizácia sa vykonávajú v oddelených priestoroch, a pokiaľ to zabezpečenie akosti vyžaduje vykonávajú sa v laminárnom prúdení.

(3) Pre aseptickú výrobu a plnenie prípravkov nesterilizovateľných v konečnej liekovej forme je potrebné zabezpečiť osobitný priestor zodpovedajúcej triedy čistoty, aby sa zamedzila možnosť akejkoľvek sekundárnej mikrobiálnej kontaminácii.

(4) Prístup pracovníkov a prísun materiálu do priestorov pre výrobu a kontrolu sterilných produktov je umožnený len cez priepuste vybavené tak, aby vhodným spôsobom zabraňovali kontaminácii mikroorganizmami a mechanickými nečistotami.

(5) Investičné zámery, projektované úlohy a projekty dotýkajúce sa výroby, prípravy, kontroly, distríbúcie, skladovania liečiv, pomocných látok, prostriedkov zdravotníckej a obalovej techniky schvaľuje z hľadiska správnej výrobnej praxe Ministerstvo zdravotníctva Slovenskej republiky.

§ 10

Zariadenia, stroje a prístroje

(1) Vo výrobe sa musia používať len zariadenia, stroje a prístroje zabezpečujúce požadovanú akosť liečiv a ostatných výrobkov. Umiestnenie zariadení, strojov a prístrojov musí byť usporiadané tak, aby vylúčilo zámeny, kontaminácie a vynechanie výrobných činností. Zariadenia, stroje a prístroje musia ako celok i v častiach umožňovať dôkladné a ľahké čistenie, prípadne potrebnú sterilizáciu, najmä pred začatím výroby iného výrobku.

(2) Zariadenia a prístroje používané vo výrobe a kontrole sa musia pravidelne overovať a validovať. O tejto činnosti sa musí viesť dokumentácia. Pre zabezpečenie jednotnosti a presnosti meradiel platia osobitné predpisy.^5)

(3) O čistení, údržbe zariadení, strojov a prístrojov sa musia viesť záznamy.

(4) Trvale inštalované potrubia (ventily) musia byť zreteľne označené, na aký účel slúžia.

§ 11

Hygienické opatrenia

(1) Osoby vstupujúce do výrobných priestorov sú povinné používať ochranné odevy a pomôcky primerané výrobným procesom.

(2) Vo výrobných priestoroch je zakázané konzumovať jedlá, piť nápoje, fajčiť a správať sa v rozpore so zásadami osobnej hygieny.

(3) Organizácie sú povinné vydať sanitačné a hygienické predpisy pre činnosť pracovníkov pred ich vstupom do výrobných a manipulačných priestorov a po dobu výroby a manipulácie s produktami.

(4) Sanitačné a hygienické predpisy predpisujú spôsob vykonávania pravidelnej očisty a dezinfekcie výrobných priestorov a zariadení. Ich dodržiavanie sa pravidelne kontroluje. Uskutočnenie a kontrola každej sanitačnej činnosti sa písomne dokumentuje.

§ 12

Výrobná dokumentácia

(1) Výrobnú dokumentáciu tvoria

• a) technologický reglement,

• b) technické normy,^6)

• c) výrobný príkaz a príkaz na balenie pre každú jednotlivú šaržu,

• d) štandardné pracovné postupy,

• e) test stability,^7)

• f) záznamy o výrobe šarží,

• g) záznamy o priebežných výrobných kontrolách.

(2) Výrobná dokumentácia každej šarže musí

• a) určiť názov, akosť a množstvo všetkých surovín, medziproduktov a obalov, ktoré majú byť použité pri výrobe,

• b) určiť jednoznačne technologické postupy,

• c) určiť normované a skutočné výťažky vo všetkých výrobných stupňoch,

• d) určiť podrobné pokyny a upozornenia pre výrobu a skladovanie medziproduktov, nerozplnených produktov a hotových výrobkov,

• e) určiť akosť, prípadne akostné znaky medziproduktov, nerozplnených a hotových výrobkov s podrobnými pokynmi na ich hodnotenie (kontrolu),

• f) byť v súlade s ostatnými normami, ktoré ju doplňujú alebo sú jej nadriadené,

• g) používať medzinárodné alebo československé názvy liečiv a pomocných látok.

(3) Technologický reglement a naň nadväzujúce časti výrobnej dokumentácie musí zodpovedať súčasnému stavu výroby a kontroly, podlieha revízii najneskôr po piatich rokoch.

(4) Záznam o výrobe šarže určenej výrobným príkazom a príkazom na balenie obsahuje tieto údaje

• a) názov výrobku, číslo šarže, normovanú a skutočnú veľkosť šarže,

• b) názov, dátum a čas výroby každého výrobného stupňa (každej výrobnej fázy),

• c) množstvo každého východiskového a obalového materiálu použitého pri výrobe a čísla prepúšťacích atestov,

• d) výrobný postup a podrobnosti o výrobe, vrátane uvedenia použitého technologického zariadenia a dosiahnutých výťažkoch na každom výrobnom stupni v porovnaní s normotvornými výťažkami,

• e) záznam o vykonaných priebežných výrobných kontrolách a získaných výsledkoch,

• f) záznamy o vykonaných kontrolách čistoty priestorov a výrobného zariadenia pred začatím, prípadne po ukončení výroby a balenia šarže,

• g) čitateľné podpisy operátorov a osoby zodpovednej za výrobnú činnosť s uvedením dátumu,

• h) všetky analytické záznamy vzťahujúce sa na šaržu,

• i) rozhodnutie o prepustení alebo zamietnutí šarže s dátumom a podpisom pracovníka zodpovedného za toto rozhodnutie,

• j) v prípade externej výroby dokumentácie externého výrobcu.

(5) Výrobná dokumentácia sa vedie tak, aby priebeh výroby a kontroly každej šarže výrobku bolo možné ľahko spätne rekonštruovať. Výrobná dokumentácia sa archivuje po dobu jedného roka od uplynutia lehoty exspirácie alebo lehoty použiteľnosti výrobku.

§ 13

Výrobné postupy

(1) Liečivá, pomocné látky a prostriedky zdravotníckej a obalovej techniky sa musia vyrábať v súlade s Československým liekopisom, so schváleným technologickým reglementom a technickými normami. Výroba musí zodpovedať požiadavkám, za ktorých bol výrobok registrovaný alebo povolený do výroby. Liečivá, na ktorých výrobu dáva súhlas hlavný hygienik Slovenskej republiky, musia zodpovedať ním určeným podmienkam.^8) Všetky zmeny, vrátane zavádzania vynálezov a zlepšovacích návrhov do hromadnej výroby podliehajú novému schváleniu Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky.^9)

(2) Organizácia výroby musí zabraňovať zámene, vynechaniu predpísanej činnosti alebo narušeniu výrobku kontamináciou a musí prispievať k reprodukcii stále rovnakej určenej akosti overovanej priebežnými výrobnými kontrolami.

(3) V priebehu výroby musia byť výrobné zariadenie, stroje a prístroje, nádoby a obaly označené údajmi potrebnými na identifikáciu vyrábanej šarže a vykonávaného výrobného stupňa.

(4) Výroba prebieha v šaržiach.

(5) Výrobné činnosti, osobitne pri novej výrobe, musia byť validované.

(6) Pred začiatkom každej výrobnej činnosti sa overuje totožnosť spracovávaných surovín, čistota priestorov a zariadení, výskyt materiálov, ktoré nie sú potrebné pre pripravovanú činnosť. Informácie o denných činnostiach sa na každom výrobnom oddelení zapisujú.

(7) Organizácia je povinná udržovať systém informácií, ktorý umožňuje získať prehľad o všetkých produktoch, ktoré by mohli byť postihnuté opakujúcou sa chybou alebo zlyhaním vo výrobných postupoch.

§ 14

Suroviny a obalové prostriedky

(1) Suroviny a obalové prostriedky sa po prevzatí karanténne skladujú alebo karanténne označujú, vzorkujú, identifikujú, skúšajú na predpísanú akosť, prepúšťajú alebo zamietajú, označujú, skladujú a vydávajú tak, aby nemohlo dôjsť v priebehu uvedených činností k zámene, kontaminácii alebo k spracovaniu neprepustených materiálov.

(2) Nevyhovujúce suroviny a obalové prostriedky sa nápadne označujú a musia byť oddelene uložené. Nesmú sa použiť na výrobu.

(3) Suroviny pre výrobu parenterálnych liečiv nesmú mať doklady o prepustení šarže staršie ako dva roky, ak nie je ustanovené inak.

§ 15

Označovanie a balenie

(1) Jednotlivé šarže liečiv sa označujú a balia až po náležitom preskúšaní a prepustení na balenie zodpovedným pracovníkom.

(2) Baliace operácie sa musia vykonávať tak, aby sa zabránilo zámenám výrobkov alebo baliaceho materiálu.

(3) Hotové liečivá sa označujú na obaloch podľa príslušných predpisov.^2), ^10)

§ 16

Externá výroba

V prípade, že vykonanie niektorého stupňa výrobného procesu je zverené externému zmluvnému partnerovi alebo prebieha v priestoroch inej organizácie, musia byť splnené podmienky pre výrobu ustanovené touto vyhláškou. Externý výrobca sa uvádza v zázname o výrobe príslušnej šarže.

§ 17

Skladovanie, distribúcia a reklamácia

(1) Liečivá sa skladujú a uchovávajú za podmienok ustanovených osobitnými predpismi^2), ^10) tak, aby boli jednotlivé šarže od seba oddelené.

(2) Vedenie záznamu o distribúcii každej šarže výrobku musí v prípade potreby umožňovať rýchle a úplné vyradenie výrobnej šarže z použitia.

(3) Organizácia, ktorá je oboznámená o poškodení zdravia, nepriaznivej reakcii, nežiadúcich vedľajších účinkoch a závadách v akosti liečiv a prostriedkov zdravotníckej techniky, je povinná toto bezodkladne oznámiť Ministerstvu zdravotníctva Slovenskej republiky a Štátnemu ústavu pre kontrolu liečiv (ďalej len „Štátny ústav“).

(4) V prípade uznanej reklamácie je organizácia povinná vykonať všetky nevyhnutné opatrenia na zabránenie ďalšej výroby, distribúcie a použitia chybných výrobkov a opakovania reklamovanej chyby.

II. ODDIEL

SPRÁVNA VÝROBNÁ PRAX PRI SÚSTREDENEJ PRÍPRAVE LIEČIV V ZARIADENIACH LEKÁRENSKEJ SLUŽBY

§ 18

Pracovníci

(1) Organizácia je povinná zabezpečiť, aby pri sústredenej príprave liečiv v lekárňach a ostatných zariadeniach lekárenskej služby ústavov národného zdravia (ďalej len „lekárenská služba“)^11) mohli pracovať len pracovníci, ktorých kvalifikácia, pracovná morálka a zdravotný stav zaručujú splnenie ďalej ustanovených požiadaviek na ich činnosť.

(2) Organizácia je povinná určiť vedúceho pracovníka zodpovedného za výrobu a vedúceho pracovníka zodpovedného za riadenie akosti a je povinná vylúčiť akékoľvek zásahy do ich pôsobnosti. Týmito vedúcimi pracovníkmi sú

• a) vedúci lekárnik samostatného zariadenia lekárenskej služby (výrobne liečiv, výrobne infúznych roztokov) alebo

• b) vedúci oddelenia prípravy sterilných liekov, oddelenia prípravy liekov a liečivých prípravkov, prípadne oddelenia pre prípravu liekov a oddelenia pre prípravu liečivých prípravkov, alebo

• c) vedúci oddelenia kontroly liečiv a prípravy skúmadiel, prípadne lekárnik-kvalitár na pracovisku kontroly liečiv.

(3) Kvalifikačné predpoklady pracovníkov lekárenskej služby, ich ďalšie vzdelávanie a odborné riadenie ich činnosti upravujú osobitné predpisy.^12)

§ 19

Rozbory a unifikácia receptúry

(1) Lekárenská služba vykonáva rozbory receptúry za účelom získania podkladov pre možné presuny prípravy individuálne pripravovaných liekov do zariadení, v ktorých sa budú pripravovať sústredene v šaržiach.