Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství, kterou se stanoví podrobnosti o registraci léčivých přípravků a rozsah zveřejňovaných údajů o povolení použití neregistrovaného léčivého přípravku

§ 1

Pro účely této vyhlášky se rozumí

• a) silou léčivého přípravku množství léčivé látky v jednotce lékové formy pro pevné lékové formy, pro tekuté a plynné lékové formy koncentrace léčivé látky, popřípadě výsledná koncentrace léčivé látky v léčivém přípravku (dále jen „přípravek“) určená k podání, provádí-li se ředění, rozpuštění nebo jiná úprava v souladu s pokyny držitele rozhodnutí o registraci,

• b) přípravky v zásadě podobnými takové přípravky, které mají kvalitativně i kvantitativně shodný obsah léčivých látek, mohou se lišit obsahem pomocných látek, mají stejný způsob použití a jejich léková forma je obdobná.

§ 2

Rozsah zveřejňovaných údajů povolení použití neregistrovaného přípravku

O povolení použití neregistrovaného přípravku^1) se zveřejňují tyto údaje:

• a) název přípravku, jeho léková forma, kvalitativní a kvantitativní obsah léčivých látek v přípravku a velikost balení,

• b) jméno, příjmení, adresa výrobce přípravku, jde-li o fyzickou osobu; název (obchodní jméno) a sídlo, jde-li o právnickou osobu,

• c) jméno, příjmení a adresa fyzické osoby nebo název (obchodní jméno) a sídlo právnické osoby, které byla výjimka povolena,^1)

• d) počet balení přípravku.

§ 3

Požadavky na podávané žádosti a dokumentaci

(1) Žádosti a další dokumentace předkládané Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv (dále jen „ústav“), jde-li o humánní přípravky, nebo Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv (dále jen „veterinární ústav“), jde-li o veterinární přípravky, musí být provedeny v čitelné podobě strojopisem nebo tiskem. Žádost a dokumentace se předkládají ve dvojím vyhotovení. Jednotlivé díly dokumentace se předkládají samostatně, s průběžně číslovanými stránkami a v deskách umožňujících uvolnění listů. U každého dílu dokumentace se uvede jeho obsah.

(2) V žádosti se uvede zejména

• a) obchodní název a sídlo žadatele, je-li jím právnická osoba, či jméno, příjmení a bydliště, je-li jím fyzická osoba,

• b) obchodní název a sídlo právnické osoby v České republice nebo jméno, příjmení a bydliště fyzické osoby v České republice, podává-li tato osoba žádost na základě zmocnění žadatelem,

• c) název přípravku, jeho léková forma a v případě jednosložkových přípravků síla přípravku,

• d) návrh způsobu výdeje přípravku,

• e) registrační číslo přípravku, jde-li o žádost o změnu, prodloužení či zrušení registrace.

(3) V případě, že žádost podává osoba zmocněná žadatelem, doloží tuto skutečnost zmocněním s úředně ověřeným podpisem zmocnitele.

§ 4

Typy žádostí o registraci přípravku

(1) V rámci registračního řízení se podávají tyto typy žádostí:

• a) žádost, která nevyužívá údaje předložené v rámci jiného registračního řízení, (dále jen „samostatná žádost“),

• b) žádost s využitím odkazu na údaje již předložené v rámci jiného registračního řízení (dále jen „žádost s odkazem“).

(2) Žádost s odkazem může žadatel podat, jestliže

• a) je držitelem rozhodnutí o registraci přípravku, při jehož registraci byly předloženy údaje, na něž je odkazováno, nebo

• b) předloží písemný souhlas držitele rozhodnutí o registraci přípravku, při jehož registraci byly předloženy údaje, na něž je odkazováno, s použitím těchto údajů,^2) nebo

• c) se odkazuje na údaje předložené v rámci jiného registračního řízení jiným držitelem rozhodnutí o registraci přípravku, od jehož vydání uplynulo alespoň 6 let.^3)

§ 5

Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci

(1) V předkládané dokumentaci se zejména dokládá a zdůvodňuje

• a) dodržování podmínek správné výrobní praxe při výrobě přípravku,

• b) věrohodnost podmínek, za nichž údaje uvedené v dokumentaci byly získány,

• c) účinnost přípravku ve všech navržených indikacích,

• d) navržené dávkování zohledňující zejména věk, hmotnost, pohlaví a povahu onemocnění léčených osob nebo zvířat, u zvířat rovněž druh zvířete,

• e) bezpečnost přípravku s ohledem na předklinické i klinické údaje, a to při situacích předvídatelných v klinické praxi, včetně postupů, jak omezit nežádoucí účinky přípravku,

• f) skutečnost, že terapeutický prospěch z přípravku převažuje nad rizikem z jeho používání, a to s ohledem na současné možnosti léčby v indikační oblasti přípravku,

• g) pravdivost informací o přípravku obsažených v souhrnu údajů o přípravku.

S žádostí o registraci přípravku se předkládá dokumentace, jejíž obsah a členění jsou uvedeny v přílohách č. 1 až 4 této vyhlášky.

(2) Rozsah dokumentace předkládané s žádostí odpovídá poznatkům o přípravku, jeho povaze, prospěchu, který přináší, a rizikům spojeným s jeho použitím. V dokumentaci se uvádějí veškeré existující informace podstatné pro hodnocení poměru rizika ku prospěchu u přípravku; uvádějí se i informace o testech a hodnoceních nedokončených nebo předčasně ukončených.

(3) Samostatná žádost musí být doložena úplnou dokumnetací, přičemž výsledky předklinického a klinického hodnocení přípravku mohou být nahrazeny odkazy na věrohodné a úplné údaje uváděné v odborné literatuře. Rozsah a členění úplné dokumentace je uveden v příloze č. 1 této vyhlášky.

(4) Žádost s odkazem musí být doložena dokumentací nezbytnou pro posouzení těch aspektů jakosti, bezpečnosti a účinnosti přípravku, které nejsou obsaženy v dokumentaci, na niž je odkazováno; v případě přípravků v zásadě podobných se jejich podobnost pro využití již předložených údajů dokládá zejména průkazem bioekvivalence nebo farmakodynamické či terapeutické ekvivalence.

(5) Je-li v rámci žádosti navrhován výdej přípravku bez lékařského předpisu, předkládá se kromě dokumentace uvedené v odstavcích 4, 5 nebo 6 též dokumentace uvedená v příloze č. 5 této vyhlášky. Pokud přípravek představuje v případě, že je použit bez dohledu lékaře, zvýšené riziko poškození zdraví, nelze výdej přípravku bez lékařského předpisu připustit.

(6) S žádostí o registraci, popřípadě před vydáním rozhodnutí o registraci se předkládá jeden vzorek přípravku od každého druhu vnitřního obalu. Jde-li o veterinární přípravky, předkládají se s žádostí o registraci i vzorky přípravku v takovém množství, které umožní provedení 3 analýz podle žadatelem předložených kontrolních metodik; tyto vzorky se předkládají s atestem jejich výrobce.

§ 6

Změny v registraci

(1) Změna v registraci se provede v případě

• a) změn administrativní povahy (typ I), které jsou vymezeny v příloze č. 6 této vyhlášky, nebo

• b) změn (typ II), které nejsou uvedeny v odstavci 5.

(2) Žádost o schválení změny oproti dokumentaci předložené v rámci registračního řízení podává držitel rozhodnutí o registraci. S každou žádostí o schválení změny v registraci se předkládá návrh upravených příslušných částí registrační dokumentace dotčených navrhovanou změnou, včetně návrhů údajů na obalech, příbalové informace a souhrnu údajů o přípravku, pokud se v nich navrhovaná změna projeví.

(3) V případě žádosti o změnu způsobu výdeje přípravku z výdeje vázaného na lékařský předpis na výdej bez lékařského předpisu musí předložená dokumentace splňovat požadavky uvedené v příloze č. 5 této vyhlášky.

(4) V žádosti o schválení změny v registraci přípravku držitel rozhodnutí o registraci uvede den, od kterého bude do oběhu uváděn pouze přípravek s uskutečněnou změnou; tento den se stanoví tak, aby doba po schválení změny v registraci nebyla delší než 180 dní.

(5) Podle odstavců 1 až 4 se nepostupuje, mění-li se významně povaha, vlastnosti či způsob použití přípravku; v takovém případě se vyžaduje podání nové žádosti o registraci. Jde o tyto případy:

• a) přidání nebo vypuštění jedné nebo více léčivých látek, včetně antigenních složek vakcín,

• b) nahrazení léčivé látky její odlišnou solí, izomerem nebo směsí izomerů, komplexem či derivátem se stejnou aktivní složkou molekuly,

• c) odlišná molekulová struktura léčivé látky biologického nebo biotechnologického původu, změna buněčné banky v případě biotechnologického přípravku, modifikace vektoru použitého k přípravě antigenního materiálu nebo jeho zdroje,

• d) radionuklid včleněný novým způsobem do molekuly nebo nový nosič,

• e) rozšíření indikace o novou oblast léčebného, diagnostického či preventivního použití přípravku,

• f) přesun indikace do nové oblasti léčebného, diagnostického či preventivního použití přípravku,

• g) změna farmakokinetických vlastností, která má za následek ztrátu terapeutické ekvivalence s původním přípravkem,

• h) nová síla přípravku,

• i) nová cesta podání přípravku,

• j) změna lékové formy či nová léková forma přípravku.

§ 7

Prodloužení registrace

K žádosti o prodloužení registrace přípravku předkládá držitel rozhodnutí o registraci

• a) doklad o dodržování podmínek správné výrobní praxe při výrobě přípravku,

• b) souhrn údajů o přípravku, popřípadě souhrny údajů o přípravku schválené zahraničními kontrolními úřady,

• c) příbalovou informaci,

• d) souhrnnou zprávu o vyhodnocování nežádoucích účinků doplněnou kvalifikovaným rozborem (zpráva o bezpečnosti přípravku), jejíž obsah a členění jsou uvedeny v příloze č. 7 této vyhlášky,

• e) výčet změn v registraci přípravku provedených od vydání rozhodnutí o registraci, popřípadě od posledního prodloužení registrace, jestliže registrace již byla prodloužena,

• f) jeden vzorek od každého registrovaného druhu vnitřního obalu přípravku.

§ 8

Účinnost

Tato vyhláška nabývá účinnosti dnem vyhlášení.

Ministr zdravotnictví:

MUDr. David, CSc. v. r.

Ministr zemědělství:

Ing. Fencl v. r.

Příloha č. 1 k vyhlášce č. 289/1998 Sb.

Obsah a členění úplné registrační dokumentace

Díl I

• 1. Část IA – administrativní údaje o přípravku – obsahuje zejména

• a) žádost, v níž se uvede zejména

• 1. typ žádosti o registraci,

• 1. název přípravku, který v případě žádosti o registraci přípravku vyráběného v různých silách obsahuje údaje o síle přípravku, a v případě, že názvem je generický nebo mezinárodní nechráněný název léčivé látky, obsahuje identifikátor umožňující rozlišit přípravky různých žadatelů; v rámci jedné žádosti lze přípravek zaregistrovat pouze pod jedním názvem,

• 1. složení přípavku, jeho cesta podání, velikost balení a druh obalu,

• 1. údaj, zda žadatel navrhuje, aby pro registrovaný přípravek byl umožněn výdej bez lékařského předpisu,

• 1. jde-li o veterinární přípravek, údaje o navrhovaných ochranných lhůtách a údaje o ochranných lhůtách schválených zahraničními kontrolními úřady;

• b) identifikaci výrobců účastnících se výroby přípravku s informací o jejich úloze ve výrobním řetězci a jejich doklady o povolení výroby pro všechna místa výroby uvedená v žádosti, včetně potvrzení o splnění požadavků správné výrobní praxe;

• c) identifikaci výrobců léčivých látek;

• d) seznam států, ve kterých

• 1. je přípravek registrován, včetně uvedení roku registrace a registrovaného názvu,

• 1. je o registraci zažádáno či kde byla žádost o registraci stažena nebo registrace zamítnuta, včetně sdělení důvodů,

• 1. byla registrace zrušena, pozastavena nebo znovu povolena, s uvedením důvodů;

• e) seznam částí žádosti včetně výčtu stránek.

• 1. Část IB obsahuje zejména

• a) návrh souhrnu údajů o přípravku podle přílohy č. 2 této vyhlášky,

• b) návrh příbalové informace podle přílohy č. 3 této vyhlášky,

• c) návrhy texů a údajů umístěných na vnitřním a vnějším obalu podle přílohy č. 4 této vyhlášky,

• d) kopie souhrnů údajů o přípravku schválených zahraničními kontrolními úřady.

• 1. Část IC obsahuje rozbory vlastností přípravku dokumentovaných v dílech II, III a IV registrační dokumentace (dále jen „zprávy expertů“). Zprávy expertů k jednotlivým dílům registrační dokumentace obsahují zejména

• a) stručný profil základních vlastností přípravku,

• b) souhrny údajů ve fomě tabulek,

• c) stručné shrnutí obsahu,

• d) kritické zhodnocení obsahu příslušného dílu zahrnující posouzení úplnosti podkladů, věrohodnosti předkládaných údajů a souladu údajů s návrhem souhrnu údajů o přípravku.

Ke zprávám expertů se přikládají údaje o vzdělání a praxi jejich autorů; zprávy se předkládají s podpisem autora. Jsou-li dostupné, přikládají se zprávy o hodnocení přípravku zahraničními kontrolními úřady.

Díl II

Díl II obsahuje chemickou, farmaceutickou a biologickou dokumentaci přípravku. Všechny kontrolní metody musí být dostatečně popsané, aby bylo možné jejich provedení kontrolní laboratoří, a musí být validované; díl II se skládá z následujících částí

• a) IIA – složení přípravku,

• b) IIB – popis výroby,

• c) IIC – kontrola výchozích surovin, večtně způsobu získání a zpracování surovin pro výrobu biologických přípravků,

• d) IID – kontrolní metody pro meziprodukt,

• e) IIE – kontrolní metody pro konečný přípravek, včetně atestů 3 šarží přípravku, případně atest 1 šarže přípravku a příslib dodání atestů dalších 2 šarží, jakmile budou k dispozici; atesty musí být předloženy pro všechna místa výroby uvedená v žádosti,

• f) IIF – stabilitní studie,

• g) IIG – bioekvivalence, popřípadě biologická dostupnost,

• h) IIH – údaje o posouzení rizika pro životní prostředí u přípravků obsahujících geneticky modifikované organismy,

• i) IIQ – další údaje,

• j) IIV – dokumentace dokládající bezpečnost z hlediska přenosu virů či jiných původců infekčních onemocnění, jde-li o biologické přípravky.

Díl III

Díl III obsahuje farmakologicko-toxikologickou dokumentaci přípravku. U každé studie provedené na zvířatech se kromě přehledného uvedení výsledků uvede zejména použitý druh zvířat, jejich pohlaví, věk, hmotnost, způsob ustájení a krmivo a vymezí se ve studii použitý přípravek; díl III se skládá z následujících částí

• a) IIIA – toxicita, která obsahuje studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání; jde-li o veterinární přípravky, uvedou se i údaje o reziduích v organismu a produktech hospodářských zvířat v souladu se stanovenými nejvyššími přípustnými hodnotami,

• b) IIIB – ovlivnění reprodukčních funkcí,

• c) IIIC – embryotoxicita, fetotoxicita a perinatální toxicita,

• d) IIID – mutagenní potenciál in vitro a in vivo,

• e) IIIE – kancerogenita,

• f) IIIF – farmakodynamika, která obsahuje farmakodynamické působení související s navrhovanými indikacemi, všeobecnou farmakodynamiku a lékové interakce,

• g) IIIG – farmakokinetika, která obsahuje farmakokinetiku po jednorázovém podání, farmakokinetiku po opakovaném podání, distribuci u nebřezích i březích zvířat a biotransformaci,

• h) IIIH – místní snášenlivost,

• i) IIIQ – další údaje,

• j) IIIR – ekotoxicita, včetně posouzení rizika pro životní prostředí.

Díl IV

• 1. Díl IV obsahuje klinickou dokumentaci přípravku a skládá se z následujících částí

• a) IVA – klinická farmakologie, která se člení na údaje o farmakodynamice a o farmakokinetice; v rámci údajů o farmakokinetice se uvádějí poznatky získané u zdravých osob, u nemocných a u zvláštních skupin osob, popřípadě při specifických patologických stavech, jde-li o humánní přípravky, u cílových zvířat, jde-li o veterinární přípravky,

• b) IVB – klinická zkušenost, která se člení na výsledky klinických hodnocení, zkušenost z poregistračního použití, včetně zaznamenaných nežádoucích účinků, počtu exponovaných osob nebo zvířat a zpráv o bezpečnosti přípravku, které jsou k dispozici, a informace o probíhajících a nedokončených klinických studiích,

• c) IVQ – další údaje.

• 1. Výsledky klinických hodnocení se předkládají ve formě souhrnných zpráv, které zejména obsahují

• a) stručný popis klinického hodnocení a jeho výsledků,

• b) popis uspořádání a způsobu vyhodnocení,

• c) výsledky, v rámci kterých se uvedou skupinové charakteristiky subjektů hodnocení, údaje o účinnosti a bezpečnosti, statistické vyhodnocení závěrů, údaje získané u jednotlivých subjektů hodnocení ve formě tabulek, přičemž záznamy subjektů hodnocení se předkládají pouze na vyžádání,

• d) rizika pro životní prostředí, jde-li o veterinární přípravky,

• e) studie reziduí ve tkáních a produktech cílových zvířat, jde-li o veterinární přípravky,

• f) rozbor výsledků a závěr,

• g) přílohy, kterými se doloží podrobnosti k údajům uvedeným pod písmeny b) a c), a odkazy na odbornou literaturu.

Jestliže některá část dokumentace není začleněna, uvede se na příslušném místě zdůvodnění.

Příloha č. 2 k vyhlášce č. 289/1998 Sb.

Obsah a členění souhrnu údajů o přípravku

V souhrnu údajů o přípravku se uvádějí následující údaje

• 1. Název přípravku

• 1. Složení kvalitativní i kvantitativní

Uvádějí se pouze léčivé látky, a to za použití jejich mezinárodních nechráněných názvů; v případě, že tyto názvy nejsou stanoveny, se použijí generické názvy.

• 1. Léková forma

Lékovou formou se rozumí výsledná podoba přípravku, která je určena farmaceutickou formou přípravku, způsobem jeho podání, popřípadě i druhem obalu.

• 1. Klinické údaje

• 4.1. Indikace

• 4.2. Dávkování a způsob podání

Uvádí se

• 4.2.1. dávkování pro jednotlivé věkové kategorie a dávkování při jaterním či ledvinném selhání nebo při dialýze, jde-li o humánní přípravky, nebo dávkování pro jednotlivé věkové kategorie cílových zvířat, jde-li o veterinární přípravky; dávkování se popíše velikostí dávky, intervalem mezi dávkami a dobou trvání léčby,

• 4.2.2. nejvyšší denní dávka a nejvyšší dávka pro celou léčbu,

• 4.2.3. doporučení pro sledování plazmatických hladin léčiva či jiných ukazatelů jeho účinků.

• 4.3. Kontraindikace

• 4.4. Zvláštní upozornění

Uvádějí se

• 4.4.1. upozornění na nežádoucí účinky farmakodynamické skupiny, do které je daný přípravek řazen, nebo daného přípravku za běžného způsobu užití,