Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství, kterou se stanoví správná laboratorní praxe v oblasti léčiv

Úvodní ustanovení

§ 1

Tato vyhláška stanoví soubor pravidel pro plánování, provádění, kontrolu, vyhodnocování a dokumentaci laboratorních zkoušek v rámci předklinického zkoušení a klinického hodnocení léčiv za účelem zajištění kvality, správnosti a úplnosti získaných údajů (dále jen „správná laboratorní praxe“).^1)

§ 2

Pro účely této vyhlášky se rozumějí:

• 1. testovacím zařízením pracoviště, v němž se provádějí laboratorní zkoušky;

• 1. laboratorní zkouškou nebo souborem laboratorních zkoušek (dále jen „laboratorní zkoušky“) postupy, jimiž se podle správné laboratorní praxe testuje zkoušený materiál;

• 1. zkoušeným materiálem látka nebo směs látek, které jsou předmětem testování laboratorními zkouškami;

• 1. zadavatelem laboratorních zkoušek fyzická nebo právnická osoba, pro niž se laboratorní zkoušky provádějí na základě smlouvy;

• 1. studií laboratorní zkoušky podle smluvně určeného věcného zadání;

• 1. testovacím systémem biologický, chemický nebo fyzikální systém použitý při laboratorních zkouškách, popřípadě jejich kombinace;

• 1. primárními údaji veškeré záznamy a dokumentace získané jako výsledek pozorování a činností během laboratorních zkoušek, a to včetně jejich fotografií, mikrofilmů, mikroštítků, záznamů na elektronických nosičích, diktovaných pozorování, záznamů z automatických přístrojů nebo záznamů na jakýchkoli jiných médiích bezpečně uchovávajících informace;

• 1. vzorkem testovacího systému jakýkoli materiál, který je částí testovacího systému a je odebrán za účelem zkoušení, hodnocení nebo uchování, a to včetně materiálu odebraného od hodnocených subjektů při provádění klinického hodnocení;

• 1. referenčním materiálem látka nebo směs látek, které se používají za účelem porovnání se zkoušeným materiálem;

• 1. nosným médiem látka nebo směs látek definovaných vlastností, s níž je zkoušený nebo referenční materiál smíchán nebo v níž je rozpuštěn či dispergován za účelem umožnění zkoušky v testovacím systému.

ODDÍL 1

SPRÁVNÁ LABORATORNÍ PRAXE

§ 3

Zásady

(1) Pokud provozovatelé provádějící laboratorní zkoušky v rámci předklinického zkoušení nebo klinického hodnocení léčiv,^2) jakož i osoby podílející se na provádění těchto zkoušek postupují podle „Zásad správné laboratorní praxe“ platných pro země OECD,^3) jež budou uveřejněny ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví, má se za to, že postup je v souladu se zajišťováním správné laboratorní praxe podle této vyhlášky.

(2) Veškeré zkoušky na zvířatech se v testovacím zařízení provádějí v souladu se zvláštními předpisy.^4)

(3) Všechny informace o laboratorních zkouškách a o ostatní činnosti související s laboratorními zkouškami se zaznamenávají, zpracovávají a dokumentují tak, aby bylo možné kdykoli jejich průběh zrekonstruovat.

(4) Pro zabezpečení potřebné kvality laboratorních zkoušek musí být

• a) všechny osoby podílející se na laboratorních zkouškách seznámeny s organizačním a provozním řádem testovacího zařízení a se svým pracovním zařazením a s úkoly při provádění laboratorních zkoušek,

• b) pro každou studii před jejím zahájením určen její vedoucí a pro odděleně prováděné části studie vedoucí dílčího zkoušení,

• c) charakterizován zkoušený a referenční materiál (§ 12),

• d) počítačové systémy vhodně vyvinuty, používány a udržovány tak, aby odpovídaly sledovanému účelu,

• e) stanoveny standardní operační postupy (§ 8),

• f) prováděna kontrola postupů a výsledků laboratorních zkoušek, popřípadě ostatní činnosti související s laboratorními zkouškami (§ 13).

§ 4

Plánování laboratorních zkoušek

(1) Plánování laboratorních zkoušek zabezpečuje provozovatel, a to včetně stanovení organizačního a provozního řádu testovacího zařízení, odpovědnosti a pracovních náplní vedoucích a ostatních osob podílejících se na laboratorních zkouškách, jakož i standardních operačních postupů a studií.

(2) Laboratorní zkoušky se řídí plánem každé studie, jímž je při vyloučení předvídatelných vlivů určen účel studie a vymezeno zadání jejího experimentálního provedení.

(3) Plán laboratorních zkoušek studie (dále jen „plán studie“) obsahuje zejména:

• a) popisný název, popřípadě kód studie,

• b) prohlášení, které charakterizuje povahu a účel studie,

• c) identifikaci zkoušených a referenčních materiálů a identifikaci nosných médií,

• d) název a adresu zadavatele a testovacího zařízení,

• e) jméno a adresu vedoucího studie, popřípadě vedoucích dílčího zkoušení s uvedením částí studie, za něž nesou odpovědnost,

• f) datum schválení plánu studie s podpisy vedoucího studie a zadavatele,

• g) data experimentálního zahájení a experimentálního ukončení studie,

• h) zdůvodnění výběru testovacích systémů,

• i) charakteristiku testovacích systémů (druh, kmen, zdroj dodávky, počet, rozsah tělesných hmotností, pohlaví a další potřebné informace),

• j) způsoby a formy aplikace zkoušených a referenčních materiálů na testovací systém, velikost dávky, koncentrace, intervaly, četnost a dobu aplikace, jakož i jejich zdůvodnění,

• k) podrobný popis uspořádání studie včetně velikosti a počtu pokusných skupin, předpokládaného časového průběhu studie s vyjmenováním všech metod, materiálů a podmínek, typů a četností analýz, měření, pozorování a vyšetření, jež mají být použity, popřípadě doporučení použití statistických metod,

• l) seznam dokumentace, kterou je nutno uchovat.

(4) Doplňky plánu studie se vypracovávají, zdůvodňují a opatřují datem a podpisem vedoucího studie a jsou uchovávány společně s plánem studie.

(5) Odchylky od plánu studie musí být včas popsány, vysvětleny a potvrzeny vedoucím studie a opatřeny datem. Tyto záznamy jsou uchovávány společně s primárními údaji studie.

Provádění laboratorních zkoušek

§ 5

Studie

(1) Laboratorní zkoušky studie jsou zahájeny podpisem plánu studie a ukončeny podpisem závěrečné zprávy studie; uvedené podpisy musí být doplněny datem. V tomto rozmezí se okamžik, kdy jsou získány první primární údaje, označuje jako experimentální zahájení studie a okamžik, kdy studie poskytne poslední primární údaje, jako experimentální ukončení studie.

(2) Za celkové provedení laboratorních zkoušek studie včetně závěrečné zprávy a úplné dokumentace odpovídá vedoucí studie.

(3) Každá studie je jednoznačně označena. V průběhu studie jsou veškeré použité materiály a dokumentace označeny jednotně názvem nebo kódem studie uvedeným v plánu studie.

(4) S výjimkou krátkodobých studií se uchovávají od každé šarže zkoušeného a referenčního materiálu kontrolní vzorky. Odebrané vzorky testovacích systémů jsou označeny tak, aby byl zřejmý a dohledatelný jejich původ. Odebírání, přeprava, uchovávání a zpracování vzorků testovacího systému se provádí za podmínek, které neohrozí úplnost studie; tyto podmínky musí být zdokumentovány a validovány.

(5) Veškeré údaje, data, výsledky měření a pozorování se zaznamenávají přímo, neprodleně, přesně a čitelně a opatřují se datem a podpisem pověřené osoby; přímé počítačové vstupy musí být takto zaznamenány v okamžiku, kdy jsou vkládány do počítače. Přitom

• a) veškeré změny údajů a výsledků měření musí být zdůvodněny a opatřeny datem a podpisem odpovědné osoby, která změnu provedla,

• b) jakákoli změna primárních údajů se provádí tak, aby nebyl překryt původně zapsaný údaj; změna se opatří datem a podpisem osoby, která změnu provedla, s uvedením důvodu změny.

(6) Počítačové systémy se zpracovávají tak, aby bylo možné kdykoli zpětně provést kontrolu veškerých uskutečněných změn údajů.

§ 6

Každá osoba podílející se na studii

• a) musí zachovávat taková zdravotní opatření, aby předcházela vlastnímu zdravotnímu poškození nebo je minimalizovala,

• b) odpovídá za kvalitu a neprodlené a přesné zaznamenání primárních údajů,

• c) musí být vyloučena z účasti na studii, mohla-li by svým zdravotním stavem narušit průběh a výsledky studie.

§ 7

Závěrečná zpráva studie

(1) Každá studie je ukončena závěrečnou zprávou. V případě krátkodobých studií je přípustné využít standardizovanou závěrečnou zprávu pro určitý typ studie doplněnou o dodatek specifikující konkrétní studii.

(2) Závěrečná zpráva studie je opatřena datem a podpisem vedoucího studie. Případné odchylky od správné laboratorní praxe, ke kterým by došlo v průběhu studie, je nezbytné zdůvodnit a uvést jejich dopad na studii.

(3) Závěrečná zpráva studie obsahuje zejména:

• a) popisný název studie, popřípadě kód studie,

• b) identifikaci zkoušených a referenčních materiálů včetně hodnocení jejich homogenity a stability,

• c) identifikaci nosných médií,

• d) názvy a adresy zadavatele, provozovatele a testovacího zařízení, jakož i míst provádění laboratorních zkoušek studie,

• e) jména a adresy vedoucího studie, popřípadě vedoucího dílčího zkoušení, jakož i osob, které přispívaly dílčími zprávami k závěrečné zprávě studie,

• f) data experimentálního zahájení a experimentálního ukončení studie,

• g) prohlášení osoby odpovědné za činnost skupiny jakosti (§ 13) o výsledcích provedených kontrol včetně uvedení typu kontrol a údajů o případných hlášeních vedoucím studie a testovacího zařízení, jakož i údaje o souladu závěrečné zprávy s primárními údaji,

• h) výčet a popis zkušebních metod včetně odkazů na odbornou literaturu,

• i) veškeré informace a údaje požadované plánem studie,

• j) výsledky studie, včetně výpočtu a určení statistických významností,

• k) hodnocení výsledků studie a závěry,

• l) místo, kde jsou uchovávány plán studie, vzorky zkoušených a referenčních materiálů, vzorky testovacích systémů, primární údaje a závěrečná zpráva.

(4) Opravy a rozšíření závěrečné zprávy studie se provádějí formou dodatků, které obsahují jejich odůvodnění a jsou opatřeny datem a podpisem vedoucího studie.

§ 8

Standardní operační postupy

(1) Standardní operační postupy pro testovací zařízení musí zaručovat kvalitu a úplnost získávaných údajů. Každá část testovacího zařízení musí mít k okamžitému použití jejich platnou verzi vztahující se k činnosti, kterou vykonává.

(2) Standardní operační postupy se vztahují především na tyto činnosti:

• a) příjem, identifikace, označení, manipulace, vzorkování a uskladnění zkoušených a referenčních materiálů,

• b) obsluha, údržba, čištění, seřizování a kalibrování přístrojů,

• c) vývoj, provozování, údržba, spolehlivost, změny a zálohování počítačových systémů,

• d) příprava, značení, ověřování a ukládání materiálů, činidel a roztoků,

• e) vedení laboratorních záznamů, sběr údajů, kódování studií, systémy indexů, manipulace s údaji včetně používání počítačových systémů,

• f) příprava prostorů a podmínky prostředí pro testovací systémy,

• g) postupy pro příjem, manipulaci, řádné umístění, charakterizaci a péči o testovací systémy,

• h) příprava testovacích systémů, jejich prohlídka a pozorování před zahájením studie, v jejím průběhu a při jejím ukončení,

• i) manipulace s jedinci biologického testovacího systému, kteří jsou v průběhu studie shledáni ve stavu pro studii nepoužitelném,

• j) odběr, identifikace a manipulace se vzorky testovacího systému včetně pitvy a histopatologie,

• k) umístění testovacích systémů v prostorách testovacího zařízení,

• l) postupy skupiny jakosti při plánování, provádění, dokumentování a zaznamenávání kontrol,

• m) čištění a sanitování klecí a nádob určených pro testovací systémy a výměna podestýlky pro zvířata včetně stanovení časových intervalů.

§ 9

Prostory testovacího zařízení

Prostory testovacího zařízení musí vyhovovat potřebám provádění laboratorních zkoušek. Přitom platí, že

• a) v prostorech pro testovací systémy musí být zajištěna izolace testovacích systémů a izolace probíhajících zkoušek, zejména v případech, kdy se používají materiály, které jsou nebo by mohly být biologicky nebo jinak nebezpečné;

• b) pokud jsou použity biologické testovací systémy, vyhradí se pro diagnostiku, léčení a kontrolu onemocnění živých organismů zvláštní prostory;

• c) pro zásoby a zařízení jsou vyhrazeny skladovací prostory oddělené od prostor, v nichž se nacházejí testovací systémy, a chráněné před zničením, znečištěním nebo snížením kvality těchto zásob a zařízení;

• d) pro příjem a ukládání zkoušených a referenčních materiálů a pro jejich odměřování, mísení s nosnými médii a další zpracování jsou vyhrazeny prostory oddělené tak, aby byla zaručena jejich totožnost, koncentrace, čistota a stabilita a v případě nebezpečných látek i jejich bezpečné uložení;

• e) pro bezpečné uchovávání plánů studií, primárních údajů, závěrečných zpráv a další dokumentace, vzorků zkoušených a referenčních materiálů, vzorků testovacích systémů, popřípadě dalších vzorků je testovací zařízení vybaveno uzamykatelnými prostorami, které jsou upraveny tak, aby zamezily předčasnému znehodnocení uchovávaného materiálu;

• f) zkoušky a studie na živých zvířatech lze provádět jen v testovacích zařízeních, kterým byla udělena akreditace.^5)

§ 10

Přístroje, materiály a činidla

(1) Přístroje včetně počítačových systémů používané pro získávání, ukládání a vyvolávání údajů a pro ovlivňování nebo sledování prostředí souvisejícího se studií musí svými vlastnostmi, konstrukcí, kapacitou a umístěním vyhovovat prováděným laboratorním zkouškám, být pravidelně kontrolovány, čištěny, udržovány, seřizovány a kalibrovány podle standardních operačních postupů. O těchto činnostech se vedou záznamy, které se uchovávají. Při kalibraci se zajistí srovnatelnost s národními nebo mezinárodními standardy měření.

(2) Přístroje a materiály použité při provádění laboratorních zkoušek nesmí nepříznivě ovlivňovat testovací systémy.

(3) Chemikálie, činidla a roztoky používané při laboratorních zkouškách se označují názvem, popřípadě i koncentrací, údajem o době použitelnosti, a jde-li o potřebu zvláštního uložení, též údajem o způsobu skladování; dostupná musí být informace o původu, datu přípravy a stabilitě. Dobu použitelnosti lze prodloužit na základě zdokumentovaného zkoušení nebo analýzy.

§ 11

Testovací systémy

(1) Záznamy o zdroji, datu a podmínkách dodání testovacích systémů se uchovávají. Při experimentálním zahájení studie musí být testovací systémy prosté jakýchkoli onemocnění nebo stavů, které by mohly nepříznivě ovlivnit cíl nebo průběh studie.

(2) Pro umístění a ošetřování biologických testovacích systémů (zvířata, mikroorganismy, buněčné a subcelulární materiály), jakož i pro manipulaci s nimi musí být zavedeny a udržovány takové podmínky, aby byla zaručena jakost získávaných údajů, přičemž se postupuje podle zvláštních předpisů.^6)

(3) Nově získané biologické testovací systémy (zvířecí a rostlinné) jsou izolovány, dokud není zjištěn jejich zdravotní stav. Pokud se objeví během studie onemocnění nebo jiné poškození, biologické testovací systémy se izolují, popřípadě léčí v míře nezbytné pro zachování věrohodnosti studie; objeví-li se úhyn nebo onemocnění vylučující takové léčení, nelze biologického testovacího systému pro studii použít.

(4) Veškeré diagnózy a léčení nemocných jedinců biologických testovacích systémů před studií nebo v jejím průběhu se zaznamenávají.

(5) Biologické testovací systémy si navykají na testovací podmínky dostatečnou dobu před experimentálním zahájením studie; dobu navykání stanoví zvláštní předpis.^7)

(6) Biologické testovací systémy musí být jednoznačně označeny na jedincích, klecích nebo nádobách. Individuální testovací systémy, které jsou vyjmuty z klecí nebo nádob, jsou během provádění studie vhodně označeny.

(7) Veškerý materiál, který přijde do styku s testovacími systémy, nesmí obsahovat nečistoty v koncentracích, které by mohly ovlivnit studii. Používání prostředků proti škůdcům se dokumentuje.

§ 12

Zkoušené a referenční materiály

(1) Zkoušené a referenční materiály se písemně evidují s udáním názvu, původu, čísla šarže, data příjmu, doby použitelnosti, přijatého množství a použitého množství ve studii; manipulace, vzorkování a uskladnění se provádějí tak, aby se vyloučila záměna a kontaminace materiálů a zachovala se jejich homogenita a stabilita.

(2) Nádoby s uskladněnými zkoušenými a referenčními materiály se označují názvem, údajem o době použitelnosti a údaji o způsobu skladování.

(3) Zkoušený a referenční materiál používaný ve studii je identifikován a charakterizován těmito údaji:

• a) název, včetně mezinárodního identifikačního kódu chemických látek či biologických parametrů,

• b) číslo šarže, složení, čistota, koncentrace nebo jiné údaje vhodné k charakterizaci šarže (uvede se pro každý zkoušený a referenční materiál),

• c) stabilita zkoušených a referenčních materiálů za podmínek skladování,

• d) stabilita zkoušených a referenčních materiálů za podmínek zkoušení.

(4) Jestliže se zkoušený nebo referenční materiál podává spolu s nosným médiem, stanoví se homogenita, koncentrace a stabilita materiálu v nosném médiu.

ODDÍL 2

KONTROLA A HODNOCENÍ LABORATORNÍCH ZKOUŠEK A UCHOVÁVÁNÍ DOKUMENTACE A VZORKŮ

§ 13

Kontrola a hodnocení

(1) Kontrolu a hodnocení, zda je při provádění laboratorních zkoušek dodržována správná laboratorní praxe, provádí v testovacím zařízení skupina jakosti.

(2) Skupina jakosti se řídí svým plánem činnosti a svou činnost dokumentuje. Osoby pracující ve skupině jakosti se nemohou podílet na provádění laboratorních zkoušek, které kontrolují.

(3) Skupina jakosti uchovává veškeré platné standardní operační postupy a plány studií a plní zejména tyto úkoly:

• a) kontroluje plány studií, zejména zda obsahují veškeré požadované informace,

• b) ověřuje odbornou způsobilost osob podílejících se na studii,

• c) provádí kontrolu průběhu všech studií a kontrolu prostor a postupů,

• d) ověřuje, zda plány studií a příslušné standardní operační postupy jsou dostupné osobám podílejícím se na studii a zda se tyto osoby jimi řídí,

• e) kontroluje závěrečné zprávy studií, zejména zda použité metody, postupy a pozorování jsou v každé zprávě uvedeny správně a přesně a zda jsou ve shodě s primárními údaji,

• f) vystavuje prohlášení o výsledcích a termínech kontrol, o způsobu a termínech informování vedoucího testovacího zařízení a vedoucího studie a o tom, že závěrečná zpráva je ve shodě s primárními údaji; toto prohlášení se přikládá k závěrečné zprávě studie,

• g) kontroluje dodržování organizačního a provozního řádu,

• h) kontroluje, zda jsou příslušní vedoucí neprodleně informováni o veškerých nálezech, zejména pak o zjištěných a nezdokumentovaných odchylkách od plánu studie a od standardních operačních postupů.

(4) Vedoucí skupiny jakosti stvrzuje výsledky kontrolních úkolů, jakož i prohlášení a informace podle předchozího odstavce svým podpisem a datem.

§ 14

Uchovávání dokumentace a vzorků

(1) Uchovávají se

• a) plány studií,

• b) primární údaje,

• c) závěrečné zprávy,

• d) záznamy skupiny jakosti o kontrolách provedených v testovacím zařízení a stanovisko vedoucího testovacího zařízení, popřípadě dalších osob ke zjištěným nedostatkům,

• e) doklady a záznamy o kvalifikaci, školení a praxi zaměstnanců a jejich popisy práce,

• f) záznamy o údržbě, seřizování, opravách a kalibrování přístrojů,

• g) veškeré dřívější a platné verze standardních operačních postupů,

• h) vzorky zkoušených a referenčních materiálů,

• i) vzorky testovacích systémů,

• j) seznam uložené dokumentace a vzorků,

• k) dokumentace o validaci počítačových systémů,

• l) organizační a provozní řád testovacího zařízení.

(2) Uchovávaná dokumentace a vzorky se označují a ukládají způsobem, který umožní jejich snadné vyhledání.

(3) Přístup do prostoru uchovávané dokumentace a vzorků mají jen osoby k tomu oprávněné; o vstupu do nich a ukládání a vyjímání uchovávané dokumentace a materiálů z uvedených prostor jsou odpovědnou osobou vedeny záznamy.

(4) Dokumentace, primární údaje a další písemné materiály se uchovávají nejméně po dobu deseti let od jejich uložení.

(5) Vzorky zkoušených a referenčních materiálů se uchovávají po dobu jejich použitelnosti; pokud tato doba není uvedena, uchovávají se nejméně po dobu deseti let od jejich uložení.

(6) Vzorky testovacích systémů se uchovávají minimálně po dobu deseti let od jejich uložení, pokud to jejich stav dovolí; v opačném případě pořídí odpovědná osoba o jejich dřívější likvidaci protokol s uvedením důvodu likvidace.

(7) V případě, že testovací zařízení ukončí svou činnost, rozhodne provozovatel o předání dokumentace a vzorků z laboratorních zkoušek studie nástupnickému zařízení, a není-li takové zařízení, příslušnému zadavateli.

§ 15

Ustanovení závěrečné

Tato vyhláška nabývá účinnosti dnem vyhlášení.

Ministryně zdravotnictví:

MUDr. Roithová, MBA v. r.

Ministr zemědělství:

Ing. Lux v. r.

^1) § 4 odst. 7 zákona č. 79/1997 Sb., o léčivech a o změnách a doplnění některých souvisejících zákonů.

^2) § 4 odst. 1 písm. e), § 3 odst. 2 a § 9 odst. 1 písm. a) bod 5 zákona č. 79/1997 Sb.

^3) Organization for Economic Cooperation and Development.

^4) Zákon ČNR č. 246/1992 Sb., na ochranu zvířat proti týrání, ve znění zákona č. 162/1993 Sb. a zákona č. 193/1994 Sb., a prováděcí předpisy.

^5) § 15 odst. 2 zákona ČNR č. 246/1992 Sb.

^6) Zákon ČNR č. 246/1992 Sb., ve znění pozdějších předpisů.

^7) Vyhláška Ministerstva zemědělství č. 311/1997 Sb., o chovu a využití pokusných zvířat.