Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství, kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv

ČÁST PRVNÍ

§ 1

Úvodní ustanovení

(1) Pro účely této vyhlášky se rozumí:

• a) zahájením provádění klinického hodnocení humánního léčiva okamžik, kdy první subjekt hodnocení^1) či jeho zákonný zástupce podepíše informovaný souhlas s účastí v daném klinickém hodnocení,

• b) zahájením provádění klinického hodnocení veterinárního léčiva okamžik, kdy klinické hodnocení bylo povoleno Ústavem pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv,

• c) ukončením klinického hodnocení léčiva okamžik, kdy ve vztahu k subjektům hodnocení je proveden poslední úkon stanovený protokolem; za takový úkon se však nepovažuje následné sledování subjektu hodnocení,

• d) hodnocenými léčivy takové léčivé látky, léčivé přípravky či přípravky získané technologickým zpracováním pomocných látek (placebo), které jsou hodnoceny nebo používány jako srovnávací při klinickém hodnocení; hodnocenými léčivy mohou být i léčivé přípravky již registrované,

• e) souborem informací pro zkoušejícího dokument, který shrnuje veškeré neklinické a klinické údaje o hodnocených léčivech podstatné pro klinické hodnocení,

• f) rezidui všechny léčivé látky nebo jejich metabolity přetrvávající v mase nebo v jiných produktech zvířat, kterým bylo hodnocené veterinární léčivo aplikováno.

(2) Jde-li o radiofarmaka, veškerá klinická hodnocení se provádějí v souladu se zvláštními právními předpisy.^2)

ČÁST DRUHÁ

KLINICKÉ HODNOCENÍ HUMÁNNÍCH LÉČIV

§ 2

Složení etické komise

(1) Etická komise je nezávislá komise.^3) Případné náklady spojené s činností etické komise hradí její ustavitel. Alespoň jeden z členů etické komise musí být osobou bez zdravotnického vzdělání a alespoň jeden z členů etické komise musí být osobou, která není v pracovním poměru nebo v obdobném pracovněprávním vztahu ke zdravotnickému zařízení, ve kterém bude navrhované klinické hodnocení probíhat. Účast této osoby na jednání etické komise je posuzována jako překážka v práci v obecném zájmu podle zvláštního právního předpisu.^4)

(2) Členem etické komise může být pouze osoba, která souhlasí

• a) se svým členstvím v etické komisi a s tím, že se zdrží vyjádření k žádostem o vydání souhlasu s prováděním klinického hodnocení, na jehož provádění má osobní zájem, jakož i vykonávání odborného dohledu nad takovým klinickým hodnocením a že neprodleně oznámí vznik osobního zájmu na posuzovaném klinickém hodnocení etické komisi; etická komise hledí v takovém případě na oznamovatele tak, jako by ve vztahu k tomuto klinickému hodnocení nebyl členem etické komise,

• b) se zveřejněním svého členství v etické komisi a dalších skutečností vyplývajících z činností a členství v etické komisi,

• c) s tím, že budou zachovávat mlčenlivost o informacích a skutečnostech, které se dozví v souvislosti se svým členstvím v etické komisi.

§ 3

Dohled nad průběhem klinického hodnocení

Etická komise vykonává dohled nad průběhem klinického hodnocení, zejména tím, že nejméně jednou ročně prověřuje průběh klinického hodnocení, k jehož provádění udělila souhlas.

§ 4

Poučení a informovaný souhlas subjektu hodnocení

(1) Náležitosti poučení subjektu hodnocení a písemného informovaného souhlasu jsou uvedeny v příloze č. 2.

(2) Subjekt hodnocení nebo jeho zákonný zástupce obdrží kopii podepsaného a datem opatřeného informovaného souhlasu, jakož i kopii písemných informací o klinickém hodnocení určených pro subjekty hodnocení.

§ 5

Záznamy a zprávy

(1) Před zahájením klinického hodnocení ve zdravotnickém zařízení, kde je klinické hodnocení prováděno, musí být k dispozici dokumenty uvedené v oddílu I. přílohy č. 1. Tato příloha rovněž stanoví v oddílech II. a III. dokumentaci, která je vedena v průběhu klinického hodnocení. Tyto dokumenty musí být k dispozici, pokud v povolení ke klinickému hodnocení není stanoveno jinak.

(2) Každá změna nebo oprava v záznamech subjektů hodnocení se označuje datem, podpisem osoby, která provedla změnu, a popřípadě vysvětlením; změna nebo oprava se připojí k původnímu záznamu. Změny nebo opravy provádí zkoušející či zadavatelem pověřené osoby podle písemných pracovních postupů zadavatele; taková změna či oprava je potvrzena podpisem zkoušejícího.

(3) Záznamy související s klinickým hodnocením jsou přístupné zadavateli, členům etické komise a pověřeným osobám kontrolních orgánů.

(4) Zkoušející zajistí po ukončení provádění klinického hodnocení po dobu stanovenou zákonem uchování dokumentace uvedené v příloze č. 1.

(5) Zpráva o průběhu klinického hodnocení^5) obsahuje údaje uvedené v příloze č. 6.

§ 6

Oznamování závažných neočekávaných příhod

Oznámení Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, příslušné etické komisi a zadavateli podle příslušného ustanovení zákona^6) obsahuje údaj o místě hodnocení, název či jméno zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci pacienta, popis reakce, název léčiva vyvolávajícího závažnou neočekávanou příhodu, včetně podávané dávky a způsobu podání.

§ 7

Přerušení klinického hodnocení

(1) Je-li klinické hodnocení přerušeno,^7) zkoušející o tom neprodleně informuje subjekty hodnocení a zajistí jejich další léčbu a sledování zdravotního stavu.

(2) Je-li klinické hodnocení přerušeno

• a) zkoušejícím bez předchozího souhlasu zadavatele, zkoušející o tom neprodleně informuje příslušné zdravotnické zařízení, zadavatele a příslušnou etickou komisi; zadavateli a etické komisi poskytne podrobné písemné vysvětlení,

• b) zadavatelem nebo Státním ústavem pro kontrolu léčiv, zkoušející o tom neprodleně informuje příslušné zdravotnické zařízení a příslušnou etickou komisi, které poskytne podrobné písemné vysvětlení.

§ 8

(1) Zadavatel zajistí zavedení a udržování systémů zabezpečování a řízení jakosti a používání písemně zpracovaných standardních pracovních postupů zaručujících, že klinické hodnocení, včetně provádění s ním souvisejících laboratorních zkoušek, bude prováděno a údaje budou získávány, dokumentovány, zpracovávány, vyhodnocovány a hlášeny v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe a právními předpisy,^8) aby byla zajištěna jejich věrohodnost a správnost.

(2) Protokol klinického hodnocení, volba lékové formy, dávkování a délka a způsob podávání hodnoceného léčiva musí být podloženy dostatečnými údaji o bezpečnosti a účinnosti z neklinických studií anebo klinických hodnocení.

§ 9

Žádost o povolení a ohlášení klinického hodnocení Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv

(1) Ohlášení klinického hodnocení nebo žádost o udělení povolení klinického hodnocení podává Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv ve dvojím vyhotovení zadavatel nebo jím pověřená osoba. V případě, že ohlášení či žádost podává osoba pověřená zadavatelem, předkládá s každým ohlášením či každou žádostí úředně ověřené pověření. Jednotlivé části dokumentace se předkládají samostatně, s průběžně číslovanými stránkami, opatřené obsahem.

(2) S žádostí nebo ohlášením klinického hodnocení se předkládá ve dvojím vyhotovení následující dokumentace:

• a) protokol klinického hodnocení a jeho případné dodatky obsahující údaje uvedené v příloze č. 3,

• b) písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souboru informací pro zkoušejícího, který obsahuje údaje podle přílohy č. 4, nebo ve formě souhrnu údajů o přípravku,^9)

• c) písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení či jeho zákonného zástupce v českém jazyce s případnými dodatky,

• d) písemné informace určené subjektům hodnocení, včetně poučení subjektu hodnocení či jeho zákonného zástupce v českém jazyce,

• e) formuláře záznamů subjektů hodnocení,

• f) informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno některou etickou komisí či zahraničním kontrolním úřadem nesouhlasné stanovisko,

• g) farmaceutické údaje o hodnocených léčivech podle přílohy č. 5.

Jde-li o klinická hodnocení, jejichž cílem není získání podkladů pro registraci nebo vývoj léčivého přípravku, nevyžaduje se předložení úplné dokumentace.

(3) Na základě vyžádání Státního ústavu pro kontrolu léčiv předloží zadavatel další podklady potřebné k posouzení daného klinického hodnocení. Státní ústav pro kontrolu léčiv může jednotlivé části požadované dokumentace podle odstavce 2, postup charakteristický pro jednotlivé typy klinického hodnocení a z toho vycházející požadavky a potřebné podklady oznámit zveřejněním ve svém informačním prostředku.^10)

§ 10

Vedení klinického hodnocení

(1) Zadavatel v průběhu klinického hodnocení průběžně vyhodnocuje postup klinického hodnocení, bezpečnost hodnoceného léčiva, popřípadě kritické parametry účinnosti a na základě zjištěných poznatků činí příslušná opatření, včetně změn podmínek provádění klinického hodnocení nebo jeho ukončení.

(2) Zadavatel používá jednoznačný identifikační kód subjektů hodnocení umožňující identifikaci všech sledovaných údajů jednotlivých subjektů hodnocení.

(3) Pokud jsou údaje či pozorování získané v průběhu klinického hodnocení dále zpracovávány, musí být umožněno porovnání původních údajů a pozorování se zpracovanými daty.

§ 11

Ostatní informace o hodnoceném léčivu a klinickém hodnocení

Zadavatel klinického hodnocení bez zbytečných průtahů písemně informuje Státní ústav pro kontrolu léčiv o:

• a) změně svého sídla či adresy,

• b) nových poznatcích o hodnoceném léčivu,

• c) opatření úřadů cizích států či etických komisí, která se vztahují k danému klinickému hodnocení a mohou ovlivnit bezpečnost subjektů hodnocení,

• d) přerušení klinického hodnocení v České republice; v tomto případě informaci poskytne nejpozději do 15 dnů,

• e) zastavení vývoje léčiva.

§ 12

Informace o ukončení provádění klinického hodnocení a souhrnná zpráva

(1) Informaci o ukončení provádění klinického hodnocení předkládá zadavatel Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv do 90 dnů od ukončení klinického hodnocení v České republice.

(2) Informace o ukončení provádění klinického hodnocení, jakož i informace o přerušení klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 7.

(3) Zadavatel po ukončení provádění klinického hodnocení bezodkladně vypracuje souhrnnou zprávu, ve které uvede závěry daného klinického hodnocení a jejich interpretaci. Souhrnná zpráva obsahuje náležitosti uvedené v příloze č. 8.

ČÁST TŘETÍ

KLINICKÉ HODNOCENÍ VETERINÁRNÍCH LÉČIV

§ 13

Dozor nad průběhem klinického hodnocení

Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv vykonává dozor nad průběhem klinického hodnocení, k jehož provádění udělil souhlas. Stupeň dozoru je odvislý od rozsahu a zaměření klinického hodnocení.

§ 14

Záznamy a zprávy

(1) O průběhu klinického hodnocení je vedena dokumentace stanovená v příloze č. 9.

(2) Před zahájením klinického hodnocení v daném místě musí být k dispozici dokumenty uvedené v příloze č. 9.

(3) Každá změna nebo oprava v záznamech hodnocených zvířat musí být označena datem, podpisem, v případě potřeby i vysvětlením, přičemž původní záznam musí být zachován. Změny nebo opravy se provádějí podle písemných pracovních postupů zadavatele.

(4) Záznamy související s klinickým hodnocením musí být přístupné zadavateli i Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv.

(5) Zkoušející zajistí po ukončení provádění klinického hodnocení po dobu stanovenou zákonem uchování dokumentace uvedené v příloze č. 9.

(6) Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 13.

§ 15

Oznamování závažných nežádoucích účinků

Oznámení Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv a zadavateli obsahuje údaj o místě hodnocení, název či jméno zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci zvířete, popis reakce, název léčiva vyvolávajícího závažný nežádoucí účinek, včetně podávané dávky a způsobu podání. Oznámení Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv se považuje za neprodlené, je-li doručeno nejpozději do 15 dnů od zachycení události; v případě události, která měla za následek smrt nebo ohrozila zvíře na životě, se doručí informace nejpozději do 7 dnů od události.

§ 16

Přerušení a předčasné ukončení klinického hodnocení

Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo předčasně ukončeno, zkoušející o tom neprodleně informuje zadavatele, chovatele, Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv a příslušnou okresní veterinární správu a zajistí další léčbu a sledování zdravotního stavu zvířat.

§ 17

(1) Zadavatel je odpovědný za zavedení a udržování systémů zabezpečování a řízení jakosti a používání písemně zpracovaných standardních pracovních postupů zaručujících, že klinické hodnocení, včetně provádění s ním souvisejících laboratorních zkoušek, bude prováděno a údaje budou získávány, dokumentovány, zpracovávány, vyhodnocovány a hlášeny v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe, správné laboratorní praxe a dalšími právními předpisy,^5) aby byla zajištěna jejich věrohodnost a správnost.

(2) Protokol klinického hodnocení, volba lékové formy, dávkování i délka a způsob podávání hodnoceného léčiva musí být podloženy dostatečnými údaji o všeobecné bezpečnosti a účinnosti z neklinických studií anebo klinických hodnocení.

§ 18

Žádost o povolení klinického hodnocení

(1) Žádost o udělení povolení klinického hodnocení podává Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv ve dvojím vyhotovení zadavatel nebo jím pověřená osoba. V případě, že žádost podává osoba pověřená zadavatelem, předkládá s každou částí úředně ověřené pověření. Jednotlivé části dokumentace se předkládají samostatně, s průběžně číslovanými stránkami a s uvedením obsahu.

(2) S žádostí se předkládá ve dvojím vyhotovení následující dokumentace:

• a) povolení k použití pokusných zvířat vydané příslušným státním orgánem podle zvláštních právních předpisů,^11)

• b) protokol klinického hodnocení a jeho případné dodatky obsahující údaje uvedené v příloze č. 10,

• c) písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souboru informací pro zkoušejícího, který obsahuje údaje podle přílohy č. 11, nebo ve formě souhrnu údajů o přípravku,^9)

• d) písemné informace určené chovatelům v českém jazyce,

• e) formuláře záznamů hodnocených zvířat,

• f) informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno zahraničním kontrolním úřadem nesouhlasné stanovisko,

• g) farmaceutické údaje o hodnocených léčivech podle přílohy č. 12,

• h) doklad o uhrazení nákladů předem podle příslušného ustanovení zákona.^12)

(3) Na základě vyžádání Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv předloží zadavatel další podklady potřebné k posouzení daného klinického hodnocení. Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv může jednotlivé části požadované dokumentace podle odstavce 2, postup stanovený pro jednotlivé typy klinického hodnocení a z toho vycházející požadavky a potřebné podklady oznámit zveřejněním ve svém informačním prostředku.^13)

§ 19

Vedení klinického hodnocení

(1) Zadavatel v průběhu klinického hodnocení průběžně vyhodnocuje postup klinického hodnocení, bezpečnost hodnoceného léčiva, popřípadě kritické parametry účinnosti a na základě zjištěných poznatků činí příslušná opatření, včetně změn podmínek provádění klinického hodnocení nebo jeho ukončení.

(2) Zadavatel používá jednoznačný identifikační kód hodnocených zvířat umožňující identifikaci všech sledovaných údajů jednotlivých hodnocených zvířat.

(3) Pokud jsou údaje či pozorování získaná v průběhu klinického hodnocení dále zpracovávány, musí být umožněno porovnání původních údajů a pozorování se zpracovanými daty.

§ 20

Ostatní informace o hodnoceném léčivu a klinickém hodnocení

Zadavatel klinického hodnocení neprodleně písemně informuje Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv o:

• a) změně svého sídla či adresy,

• b) nových poznatcích o hodnoceném léčivu,

• c) opatření úřadů cizích států, která se vztahují k danému klinickému hodnocení a mohou ovlivnit bezpečnost hodnocených zvířat,

• d) dočasném či trvalém ukončení klinického hodnocení v České republice,

• e) zastavení vývoje léčiva.

§ 21

Informace o ukončení hodnocení a souhrnná zpráva

(1) Informaci o ukončení klinického hodnocení předkládá zadavatel Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv do 60 dnů od ukončení klinického hodnocení v České republice.

(2) Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 14.

(3) Zadavatel po ukončení klinického hodnocení bezodkladně vypracuje souhrnnou zprávu, ve které uvede závěry daného klinického hodnocení a jejich interpretaci. Souhrnná zpráva obsahuje náležitosti uvedené v příloze č. 15.

§ 22

Klinické hodnocení imunobiologických přípravků

Pro klinické hodnocení veterinárních imunobiologických přípravků přiměřeně platí ustanovení části třetí. Imunobiologické přípravky musí splňovat specifické požadavky týkající se analytických testů, testů bezpečnosti a účinnosti. Testy musí být uvedeny tak, aby mohly být reprodukovány. U testů uvedených v lékopisu^14) může být popis nahrazen příslušným odkazem. Pokud se návrhy testů kvality, bezpečnosti a účinnosti odchylují od lékopisných postupů, je třeba, aby tyto odchylky byly zadavatelem řádně zdůvodněny.

Kvalitativní a kvantitativní podrobnosti o složkách

§ 23

Zadavatel v klinickém hodnocení ověřuje kvalitativní podrobnosti a vyjadřuje se k

• a) aktivním složkám imunobiologického přípravku,

• b) adjuvanciím,

• c) vehikulu, konzervačním prostředkům, stabilizátorům, emulgátorům, barvivům, aromatickým substancím, markerům apod., pokud jsou v imunobiologickém přípravku obsaženy.

§ 24

Zadavatel za účelem poskytnutí kvantitativních podrobností „aktivních“ součástí ověřuje a vyjadřuje se k

• a) počtu organismů v imunobiologickém přípravku,

• b) obsahu specifického proteinu,

• c) počtu mezinárodních jednotek (IU) nebo jednotek biologické aktivity na dávku nebo objem,

• d) mase nebo objemu adjuvancí nebo vehikul,

• e) účinnosti každého konzervačního systému,

• f) biologické aktivitě definované mezinárodní jednotkou.

Produkce a kontrola výchozích materiálů

§ 25

Zadavatel zajistí u výchozích materiálů uvedených v lékopisu, aby soubor požadavků na materiál byl aplikován na všechny substance v imunobiologickém přípravku. U materiálu neuvedeném v lékopisu je za znění souboru požadavků odpovědný zadavatel.

§ 26

Zadavatel zajistí, že

• a) produkce vakcín je založena na štokovém systému a na vytvoření buněčných bank,

• b) u sér je uveden původ, zdravotní a imunologický stav produkujících zvířat,

• c) je dokumentován původ a anamnéza výchozích materiálů. Byl-li tento materiál získán genetickým inženýrstvím, jsou uvedeny veškeré kroky včetně průkazu genetické stability,