Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství, kterou se stanoví správná výrobní praxe, správná distribuční praxe a bližší podmínky povolování výroby a distribuce léčiv, včetně medikovaných krmiv

Úvodní ustanovení

§ 1

(1) Podle této vyhlášky se postupuje při

• a) výrobě, distribuci a kontrole jakosti léčivých přípravků a léčivých látek,

• c) kontrole činností uvedených v písmenech a) a b).

(2) Vyhláška stanoví náležitosti žádosti o

• a) povolení výroby léčiv, nebo změnu povolení výroby léčiv,

• c) povolení distribuce léčiv nebo změnu povolení distribuce léčiv, včetně medikovaných krmiv a veterinárních autogenních vakcín.

(3) Vyhláška dále stanoví bližší podmínky vydávání povolení k činnosti kontrolních laboratoří.

§ 2

Pro účely této vyhlášky se rozumí

• a) kontaminací biologické, mikrobiologické, chemické nebo fyzikální znečištění materiálu určeného pro výrobu léčiva a léčiva v jednotlivých výrobních fázích (dále jen „materiál“),

• b) výrobním předpisem léčiva dokument, který obsahuje název léčiva, jeho popis, množství jednotlivých materiálů určených pro výrobu léčiva, velikost šarže a předepsaný výtěžek léčiva,

• c) instrukcí dokument, který popisuje postup vlastní výroby léčiva (technologii), zařízení určená pro tuto výrobu a balení, postupy provádění průběžných výrobních kontrol a hodnoty, které mají být dosaženy při těchto kontrolách,

• d) standardním operačním postupem dokument, který stanoví opakující se činnosti při výrobě a distribuci léčiv, s výjimkou postupů upravených instrukcemi,

• e) specifikací dokument obsahující podrobné požadavky, kterým musí materiály a obaly léčiv vyhovovat,

• f) validací dokumentované ověření, že postupy při výrobě a kontrole léčiv standardně dosahují požadavků stanovených výrobními předpisy, instrukcemi, specifikacemi a dokumentací předloženou v rámci registračního řízení^3) pro konkrétní léčivo,

• g) kvalifikací ověření, že zařízení nebo prostory používané ve výrobě a kontrole jakosti léčiv standardně dosahují požadavků stanovených specifikacemi,

• h) zabezpečováním jakosti všechna opatření prováděná se záměrem zajistit jakost léčiv požadovanou pro jejich zamýšlené použití.

Oddíl 1

SPRÁVNÁ VÝROBNÍ PRAXE

§ 3

Zásady

(1) Pro zajištění standardní výroby léčiva jsou plněny následující podmínky:

• a) vytvořen a v průběhu výroby soustavně a systematicky uplatňován souhrn požadavků uvedených v § 4 až 10, případně upřesňující pokyny oznamuje Státní ústav pro kontrolu léčiv a Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv ve svém informačním prostředku,^4)

• b) zavedena a dodržována správná výrobní praxe při navrhování a vývoji léčiv,

• c) prováděny záznamy o činnostech vyplývajících z požadavků uvedených v písmenu a),

• d) vytvořeny vnitřní postupy, podle nichž se schvaluje organizační struktura a pracovní náplně zaměstnanců,

• e) podmínky pro kontrolní činnost.

(2) Výrobce vytvoří a udržuje účinný systém zabezpečování jakosti, do kterého jsou aktivně zapojeni zaměstnanci útvarů zapojených v systému zabezpečování jakosti.

(3) Výrobce provádí průběžně vnitřní kontroly za účelem ověření zavádění a dodržování správné výrobní praxe a navržení potřebných nápravných opatření. O těchto kontrolách vede a uchovává záznamy a dokumentuje nápravná opatření přijímaná na jejich základě.

§ 4

Požadavky na zaměstnance

(1) Počet způsobilých^5) zaměstnanců a požadavky na jejich kvalifikaci se stanovují tak, aby odpovídaly druhu a rozsahu vyráběných léčivých přípravků a potřebám zabezpečování jakosti v každém místě výroby.

(2) Dalšími požadavky na výrobce, které se týkají zaměstnanců^6) ve výrobě léčiv, jsou

• a) stanovení organizační struktury a pracovních náplní zaměstnanců, včetně vymezení odpovědností a pravomocí souvisejících se zabezpečováním jakosti léčiv a vztahu podřízenosti a nadřízenosti vedoucích zaměstnanců a kvalifikované osoby,

• b) zajištění pravomocí a vybavení pro kvalifikovanou osobu, zaměstnance odpovědného za vlastní výrobu léčiv, zaměstnance odpovědného za kontrolu léčiv, zaměstnance odpovědného za systém zabezpečování jakosti a zaměstnance odpovědného za výdej v zařízení transfúzní služby, které jsou potřebné pro výkon jejich funkce,

• c) stanovení podmínek v oblasti hygieny s cílem zabránit kontaminaci materiálů a obalů léčiv, které zahrnují zdravotní stav zaměstnanců, jejich hygienu a oblékání,

• d) provádění úvodního a průběžného školení a výcviku zaměstnanců se zaměřením na vykonávaný druh a rozsah činnosti ve výrobě léčiv a na teoretické znalosti i praktické uplatňování systému zabezpečování jakosti a správné výrobní praxe.

§ 5

Prostory a zařízení

(1) Prostory a zařízení určené pro výrobu léčiv jsou umístěny, navrženy a konstruovány tak, aby odpovídaly druhu a rozsahu vyráběných léčiv. Tyto prostory a zařízení se udržují a kontrolují tak, aby byla zabezpečena požadovaná jakost léčiv.

(2) Výrobní prostory se uspořádávají a vzájemně propojují tak, aby jejich využívání

• a) umožňovalo postupnou návaznost jednotlivých výrobních činností,

• b) zajišťovalo snadný úklid a údržbu,

s cílem minimalizovat riziko chyb, zamezit kontaminaci a záměnám léčiv, popřípadě jiným nežádoucím vlivům na jejich jakost.

(3) Prostory a zařízení, které při výrobě léčiv mohou ovlivnit jejich jakost, musí být kvalifikovány a kontrolovány, zda dosahují požadavků předepsaných standardními operačními postupy.

§ 6

Dokumentace

(1) Výrobce vypracovává a udržuje systém dokumentace, který tvoří výrobní předpisy, instrukce, specifikace, standardní operační postupy a záznamy o opakovaně prováděných činnostech.

(2) Výrobní předpisy, instrukce, specifikace a standardní operační postupy musí být srozumitelné a průběžně aktualizovány.

(3) Dokumenty upravující obecně podmínky výroby a podmínky výroby šarže léčiva se vypracovávají před zahájením výroby. Dokumenty a záznamy vztahující se k výrobě šarže léčiva se vypracovávají tak, aby umožňovaly sledování průběhu výroby šarže, a uchovávají se nejméně 1 rok po uplynutí doby použitelnosti šarže, nejméně však 5 let od vydání písemného souhlasu podle § 8 odst. 5.

(4) Obsah záznamu je třeba uchovat trvale čitelný a ochránit jej před poškozením nebo znehodnocením, popřípadě ztrátou. Elektronické, fotografické nebo jiné systémy pořizování a zpracování záznamů, pokud nahrazují písemné dokumenty, musí být validovány, aby se prokázalo, že údaje budou dostupné po dobu předepsanou pro jejich uchování.

§ 7

Vlastní výroba

(1) Před zahájením výroby šarže léčiva a v jejím průběhu se vždy provádí technická a organizační opatření s cílem zabránit kontaminaci a záměnám léčiv.

(2) Pro výrobu léčiv se používají pouze materiály a obaly, které se shodují s určenými specifikacemi.

(3) Jednotlivé výrobní činnosti, průběžné výrobní kontroly a validace se provádějí podle předem vypracovaných výrobních předpisů, instrukcí, specifikací, standardních operačních postupů, dokumentace předložené v rámci registračního řízení^2) a povolení k výrobě léčiv.^7)

(4) Podmínkou pro nově zaváděnou výrobu léčiv je její validace; obdobná podmínka validace se vyžaduje i u výroby léčiv, jestliže v jejím průběhu došlo ke změnám, které mohou ovlivnit jakost léčiv. Validace výrobních činností podstatných pro zabezpečování jakosti léčiv musí být pravidelně opakována.

§ 8

Kontrola jakosti

(1) Útvar kontroly jakosti [§ 41b písm. c) zákona] má k dispozici jednu nebo více laboratoří, které jsou vybaveny dostatečným počtem způsobilých zaměstnanců a zařízením odpovídajícím pro laboratorní kontrolu výchozích surovin, obalových materiálů, meziproduktů a konečných produktů.

(2) Jednotlivé činnosti prováděné při kontrole jakosti, včetně validace postupů, se provádějí podle předem vypracovaných specifikací, standardních operačních postupů, dokumentace předložené v rámci registračního řízení^3) a povolení k výrobě léčiv.^7)

(3) Při kontrole jakosti šarže léčiva před jeho propuštěním do distribuce jsou vyhodnocovány

• a) výsledky kontrol jakosti předepsané pro vyrobené léčivo,

• b) údaje o výrobních podmínkách, včetně výsledků kontrol v průběhu výrobního procesu,

• c) výsledky kontrol dokumentace o vlastní výrobě léčiva,

• d) vzhled balení konečného produktu,

• e) shoda kontrolovaných údajů podle písmen a) až d) s údaji registrační dokumentace léčiva.

U léčiv, která se nevyrábějí v šaržích, je kontrola jakosti vyhodnocována podle písmen a) až d) před jejich propuštěním do distribuce nebo k výdeji.

(4) Z každé šarže léčiva se odebírají vzorky; tyto vzorky se uchovávají po dobu nejméně 1 roku po uplynutí doby použitelnosti šarže léčiva, z níž byly odebrány.

(5) Z materiálů určených pro výrobu léčiva, s výjimkou rozpouštědel, plynů nebo vody, se uchovávají vzorky po dobu nejméně 2 let od doby propuštění vyrobené šarže léčiva; tuto dobu lze zkrátit, jestliže je stabilita výchozí látky uvedená v její specifikaci kratší.

(6) Vzorky uvedené v odstavcích 4 a 5 se uchovávají pro případnou potřebu Státního ústavu pro kontrolu léčiv, jde-li o humánní léčivý přípravek, anebo Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv, jde-li o veterinární léčivý přípravek. V případě léčiv vyráběných jednotlivě nebo léčiv obtížně uchovatelných mohou být po předchozím projednání s výrobcem a se Státním ústavem pro kontrolu léčiv, jde-li o humánní léčivý přípravek, anebo s Ústavem pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv, jde-li o veterinární léčivý přípravek, stanoveny podmínky uchovávání a odběru vzorků odlišné od ustanovení odstavců 4 a 5.

(7) Ustanovení odstavců 4, 5 a 6 se nevztahují na transfúzní přípravky a na suroviny nebo meziprodukty z krve a jejích složek pro další výrobu.

§ 9

Smluvní výroba a kontrola léčiv

(1) Smlouva o výrobě léčiv nebo o laboratorní kontrole léčiv^9) se uzavírá mezi výrobcem léčiv a externím výrobcem léčiv nebo kontrolní laboratoří písemně a vymezí se v ní závazky a odpovědnosti smluvních stran, zejména za dodržování správné výrobní praxe, a způsob, jakým kvalifikovaná osoba odpovědná za propuštění šarže léčiva do distribuce naplňuje svou odpovědnost. Je-li jednou ze smluvních stran zařízení transfúzní služby, pak tato smlouva obsahuje závazky a odpovědnosti smluvních stran a způsob vymezení odpovědnosti kvalifikované osoby.

(2) Externí výrobce nebo kontrolní laboratoř, mohou zajistit smluvenou činnost u jiné osoby pouze s písemným souhlasem výrobce.

§ 10

Reklamace léčiv a jejich stahování z oběhu

Součástí správné výrobní praxe je vytvoření a uplatňování systému evidování a posuzování stížností a reklamací týkajících se jakosti, bezpečnosti a účinnosti léčiv, včetně opatření umožňujících v případě potřeby stáhnout neprodleně určitou šarži léčiva z oběhu.

Oddíl 2

SPRÁVNÁ VÝROBNÍ PRAXE V ZAŘÍZENÍ TRANSFÚZNÍ SLUŽBY

§ 11

Správnou výrobní praxí se v zařízení transfúzní služby rozumí požadavky na výrobu transfúzních přípravků a surovin z krve nebo jejích složek pro další výrobu, zejména získávání krve a jejích složek, jejich zpracování, označování, kontrolu, skladování, balení, přepravu, výdej a vedení dokumentace při těchto činnostech. Správnou výrobní praxí v zařízení transfúzní služby se též rozumí požadavky na příjem, skladování a výdej transfúzních přípravků a krevních derivátů. Pokud ustanovení oddílu 2 nestanoví jinak, postupuje zařízení transfúzní služby podle podmínek správné výrobní praxe uvedených v oddílu 1.

§ 12

Zásady

(1) Před zahájením výdeje nového transfúzního přípravku a nové suroviny nebo meziproduktu z krve nebo jejích složek pro další výrobu, před zahájením nové činnosti a při změně činnosti, která může ovlivnit jakost transfúzního přípravku a suroviny nebo meziproduktu z krve nebo jejích složek pro další výrobu, zařízení transfúzní služby validuje v rámci zkušebního provozu navržené postupy nebo změny postupů, ověřuje, zda jsou dosaženy standardní požadavky stanovené dokumentací [§ 2 písm. b), c), d) a e)] a specifikacemi transfúzních přípravků a surovin nebo meziproduktů z krve nebo jejích složek pro další výrobu (§ 14 odst. 2), a prokazuje, že transfúzní přípravek, který propouští k výdeji, a surovina nebo meziprodukt, který propouští pro další výrobu, splňují požadavky na jakost.

(2) Při provádění jednotlivých činností zařízení transfúzní služby

• a) označuje odběr, laboratorní vzorky vzniklé v průběhu odběru a zpracování odběru, transfúzní přípravky a suroviny nebo meziprodukty z krve nebo jejích složek pro další výrobu a všechny záznamy o nich s cílem zamezit záměně a zajistit přesnou evidenci dárce i příjemce jednotlivých odběrů, transfúzních přípravků a surovin nebo meziproduktů z krve nebo jejích složek pro další výrobu,

• b) vybírá materiály, přístroje a vybavení, které splňují podmínky systému zabezpečení jakosti a specifikací [§ 2 písm. d) a e)] a nemohou nežádoucím způsobem ovlivnit jakost transfúzních přípravků a surovin nebo meziproduktu z krve nebo jejích složek pro další výrobu, a používá je ve shodě s pokyny výrobce.

§ 13

Prostory

V zařízení transfúzní služby se provádějí v samostatných oddělených prostorech

• a) odběry krve a krevních složek dárců,

• b) zpracování odebrané krve a jejích složek,

• c) skladování nepropuštěné krve a krevních složek, značení a propouštění transfúzních přípravků pro výdej a surovin nebo meziproduktů z krve nebo jejích složek pro další výrobu; pro tyto účely může být popřípadě využita též samostatně oddělená část prostor uvedených v písmenu b),

• d) laboratorní činnosti,

• e) skladování a výdej transfúzních přípravků propuštěných pro léčebné použití a suroviny nebo meziproduktu z krve nebo krevních složek propuštěných pro další výrobu.

§ 14

Dokumentace

(1) Písemné postupy zařízení transfúzní služby tvoří, vedle dokumentace podle § 2 písm. b), c), d) a e), specifikace transfúzních přípravků a suroviny nebo meziproduktu z krve nebo jejích složek pro další výrobu podle odstavce 2.

(2) Specifikace transfúzních přípravků a suroviny nebo meziproduktu z krve nebo jejích složek pro další výrobu obsahuje souhrnné údaje o

• a) vzniku, obalu, vlastnostech, složení a obsahu balení,

• b) značení,

• c) podmínkách skladování a přepravy a o době použitelnosti,

• d) kontrolách jakosti, postupech při odběru vzorků a četnosti kontrol, o výsledku provedených kontrol včetně kritérií pro jejich hodnocení,

• e) přípustných odchylkách kvantitativně měřitelných údajů,

• f) správné aplikaci, léčebných indikacích a kontraindikacích a o nežádoucích účincích u transfúzních přípravků a účelu použití suroviny nebo meziproduktu z krve nebo jejích složek pro další výrobu.

(3) Zařízení transfúzní služby zajišťuje a uchovává údaje o dárci,^11) které zahrnují

• a) jméno, příjmení, bydliště a identifikační číslo dárce,

• b) dotazník a prohlášení dárce, kde dárce při každém odběru uvádí údaje o sobě a o svém zdravotním stavu, s výjimkou odběrů autologních,

• c) informovaný souhlas dárce s odběrem a s laboratorním vyšetřením své krve,

• d) záznamy o posouzení zdravotní způsobilosti dárce a odběrech.

(4) O činnostech vedoucích ke vzniku transfúzního přípravku a suroviny nebo meziproduktu z krve nebo jejích složek pro další výrobu, o příjmu a výdeji transfúzního přípravku, o dodávání suroviny nebo meziproduktu z krve nebo jejích složek pro další výrobu se vedou záznamy způsobem, který umožňuje zpětné zjištění dárce a příjemce transfúzního přípravku a suroviny nebo meziproduktu z krve nebo jejích složek pro další výrobu a zpětné zjištění průběhu všech postupů od odběru dárce až po výdej transfúzního přípravku nebo až po dodání suroviny nebo meziproduktu z krve nebo jejích složek pro další výrobu.

(5) Pro čištění, údržbu a použití přístrojů a měřicích zařízení, kalibrace a ověřování se vypracovávají písemné postupy, které zahrnují také pokyny výrobce přístroje a měřicího zařízení. O čištění, údržbě, použití, kalibraci a ověřování se vedou záznamy.

(6) Veškeré předpisy a záznamy, které určují a dokumentují průběh vzniku, kontrol jakosti, propuštění transfúzních přípravků k výdeji a suroviny nebo meziproduktu z krve nebo jejích složek pro další výrobu, výdej transfúzních přípravků, dodávky suroviny nebo meziproduktu z krve nebo jejích složek pro další výrobu a zabezpečování jakosti podle stanovených specifikací (§ 14 odst. 2) transfúzního přípravku a suroviny nebo meziproduktu z krve nebo jejích složek pro další výrobu, se uchovávají nejméně 10 let.

§ 15

Vlastní výroba

(1) Zařízení transfúzní služby zajišťuje

• a) posuzování zdravotní způsobilosti dárců pro různé způsoby odběrů, včetně odběrů autologních,

• b) odběry krve, odběry krevních složek v prostorech zařízení transfúzní služby, včetně autologních odběrů,

• c) odběry krve prováděné mimo trvale používané prostory zařízení transfúzní služby (dále jen „odběry krve při výjezdu“),

• d) příjem odebrané krve a jejích složek od jiných zařízení transfúzní služby (dále jen „dodaná krev“) a kontrolu zabezpečování jakosti dodané krve a jejích složek v místě činnosti jiného zařízení transfúzní služby,

• e) zpracování v místě odebrané nebo dodané krve nebo jejích složek současně na jeden nebo více transfúzních přípravků a surovinu nebo meziprodukt pro další výrobu podle předem určeného postupu,

• f) specializované činnosti, a to zejména ozařování transfúzních přípravků a přípravu kryokonzervovaného buněčného koncentrátu,

• g) značení a skladování odebrané krve, meziproduktů a konečných transfúzních přípravků a suroviny nebo meziproduktu z krve nebo jejích složek pro další výrobu, včetně jejich přepravy za dodržení podmínek skladování podle stanovených specifikací (§ 14 odst. 2).

(2) Při rozhodování o zdravotní způsobilosti dárce k odběru se posuzuje zdravotní stav, výsledky vyšetření a anamnéza dárce s cílem zamezit poškození zdraví dárce odběrem nebo poškození zdraví příjemce léčivého přípravku vzniklého z krve nebo krevní složky dárce; za posouzení zdravotní způsobilosti dárce k odběru odpovídá lékař.

(3) V zařízení transfúzní služby se pro rozhovor s dárcem a pro posouzení způsobilosti dárce pro odběr zajišťuje oddělený prostor a podmínky pro zajištění informací o zdravotním stavu, popřípadě o rizikovém chování dárce.

(4) Při odběrech krve při výjezdu a při dopravě krve z jiného zařízení transfúzní služby pro další zpracování se zajišťuje také uchování odebrané krve během dopravy validovaným postupem podle výrobních instrukcí (§ 6 odst. 1).

(5) Při odběru a jeho zpracování se postupuje s cílem zamezit kontaminaci nebo vzniku sraženiny v odběrové soupravě. Provádí se v uzavřeném, sterilním systému bez porušení celistvosti, s výjimkou vpichu při zahájení odběru, nebo jiným validovaným a stejně bezpečným postupem, který zabrání kontaminaci v průběhu procesu.

(6) Zařízení transfúzní služby uvádí na štítku každého transfúzního přípravku, který propouští pro výdej, a na štítku každé suroviny nebo meziproduktu z krve nebo jejích složek, které propouští pro další výrobu,