Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství, kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv

ČÁST PRVNÍ

Společná ustanovení

§ 1

Úvodní ustanovení

(1) Pro účely této vyhlášky se rozumí

• a) zahájením provádění klinického hodnocení humánního léčiva okamžik, kdy první subjekt hodnocení [§ 33 odst. 3 písm. i) zákona] či jeho zákonný zástupce podepíše informovaný souhlas s účastí v daném klinickém hodnocení v České republice,

• b) zahájením provádění klinického hodnocení veterinárního léčiva okamžik, kdy klinické hodnocení bylo povoleno Ústavem pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv,

• c) ukončením klinického hodnocení léčiva okamžik, kdy ve vztahu k subjektům hodnocení je proveden v České republice poslední úkon stanovený protokolem klinického hodnocení; za takový úkon se však nepovažuje následné sledování subjektu hodnocení; pokud protokol klinického hodnocení stanoví ukončení klinického hodnocení odlišně, považuje se za ukončení klinického hodnocení okamžik stanovený protokolem,

• d) rezidui všechny léčivé látky nebo jejich metabolity přetrvávající v mase nebo v jiných produktech zvířat, kterým bylo hodnocené veterinární léčivo aplikováno,

• e) záznamy subjektů hodnocení dokumenty v písemné, obrazové nebo elektronické podobě určené k zaznamenávání všech informací, které jsou podle protokolu klinického hodnocení předávány zadavateli o každém subjektu hodnocení,

• f) smluvní výzkumnou organizací fyzická nebo právnická osoba ve smluvním vztahu k zadavateli, která zajišťuje plnění jedné nebo více činností či funkcí zadavatele vztahujících se ke klinickému hodnocení,

• g) zabezpečováním jakosti všechny plánované a systematické postupy, které mají zajistit, že klinické hodnocení je prováděno a údaje z klinického hodnocení jsou získávány, zaznamenávány a hlášeny v souladu se správnou klinickou praxí a právními předpisy,

• h) řízením jakosti postupy a činnosti zajišťující v rámci systému zabezpečování jakosti splnění požadavků na jakost všech činností vztahujících se ke klinickému hodnocení,

• i) standardními pracovními postupy podrobné písemné metody provádění jednotlivých úkonů v rámci klinického hodnocení, jejichž cílem je dosáhnout jednotného provádění těchto úkonů,

• j) identifikačním kódem subjektu hodnocení jednoznačný identifikátor přidělený zkoušejícím každému subjektu hodnocení s cílem zabránit prozrazení totožnosti subjektu hodnocení,

• k) zaslepením se při klinickém hodnocení rozumí postup, při kterém subjekt hodnocení, popřípadě i zkoušející či další osoby podílející se na klinickém hodnocení nemají přístup k informaci o přiřazení hodnoceného přípravku jednotlivým subjektům hodnocení.

(2) Jde-li o radiofarmaka, veškerá klinická hodnocení se provádějí v souladu se zvláštními právními předpisy.^1)

§ 2

Obecné zásady správné klinické praxe

(1) Klinické hodnocení se provádí v souladu s etickými pravidly, kterými je na základě členství ve Světové zdravotnické organizaci Česká republika vázána.

(2) Klinické hodnocení se provádí v souladu s protokolem klinického hodnocení podle přílohy č. 1 (dále jen „protokol“) a dodatky protokolu.

(3) Na provádění klinického hodnocení se mohou podílet pouze osoby se vzděláním, znalostmi a zkušenostmi nezbytnými pro plnění úkolů souvisejících s klinickým hodnocením.

(4) Veškeré informace o klinickém hodnocení se zaznamenávají, zpracovávají a uchovávají tak, aby bylo možné jejich přesné vykazování, hodnocení a ověřování.

ČÁST DRUHÁ

KLINICKÉ HODNOCENÍ HUMÁNNÍCH LÉČIV

HLAVA PRVNÍ

ETICKÉ KOMISE

Ustavení, složení a činnost etické komise

§ 3

(1) Ustavením etické komise podle § 35 odst. 1 zákona se rozumí písemné jmenování členů etické komise tak, aby jejich počet činil nejméně pět a aby tato komise měla kvalifikaci a zkušenost posuzovat a hodnotit předkládané klinické hodnocení z hlediska vědeckého, lékařského a etického. Před jmenováním členů etické komise si zdravotnické zařízení, případně Ministerstvo zdravotnictví nebo krajský úřad (dále jen „osoba“), které komisi ustavuje, vyžádá jejich písemný souhlas s členstvím v etické komisi a s dodržováním podmínek uvedených v ustanovení § 35 odst. 1 písm. a) až c) zákona.

(2) Při jmenování nových členů komise poté, kdy komise již byla ustavena, se postupuje podle odstavce 1 obdobně.

(3) Osoba, která etickou komisi ustavila, to neprodleně oznámí Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, včetně dalších údajů podle § 35 odst. 3 zákona.

(4) Pokud má etická komise vykonávat i činnost etické komise pro multicentrická hodnocení, požádá o toto určení Ministerstvo zdravotnictví a současně poskytne Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv kopii žádosti spolu s dokumentací stanovenou pro činnost etické komise zákonem a touto vyhláškou. Státní ústav pro kontrolu léčiv ve lhůtě 60 dnů ověří, zda splňuje stanovené podmínky, a předá své stanovisko Ministerstvu zdravotnictví. Ministerstvo zdravotnictví rozhodne do 30 dnů od obdržení stanoviska Státního ústavu pro kontrolu léčiv, zda etická komise může být určena jako etická komise pro multicentrická hodnocení. Toto určení Ministerstvo zdravotnictví oznámí etické komisi, osobě, která ji ustavila, a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv.

(5) Probíhá-li ve zdravotnickém zařízení klinické hodnocení, ke kterému byl vydán souhlas etickou komisí ustavenou zdravotnickým zařízením, vedoucí zdravotnického zařízení vytvoří podmínky k tomu, aby tato etická komise vykonávala činnost po celou dobu trvání klinického hodnocení v tomto zdravotnickém zařízení, a pokud dojde ke změnám v jejím složení, aby byla zajištěna plynulá návaznost její činnosti, jakož i jejích práv a povinností.

§ 4

(1) Etická komise vydává svá stanoviska na schůzích, jejichž konání předem ohlásí způsobem, který je popsán v písemných pracovních postupech etické komise podle odstavce 2. Své stanovisko vyjadřují pouze ti členové komise, kteří se účastní projednávání daného klinického hodnocení a jsou s ním seznámeni. Pro přijetí stanoviska je potřebné vyjádření nejméně pěti členů etické komise, mezi nimiž je přítomen člen, který nemá zdravotnické vzdělání ani odbornou vědeckou kvalifikaci, a člen, který není v pracovním poměru, obdobném pracovněprávním vztahu nebo v závislém postavení ke zdravotnickému zařízení, ve kterém bude navrhované klinické hodnocení probíhat. Přijímání stanoviska etické komise se nezúčastní zkoušející.

(2) Etická komise plní své funkce podle písemných pracovních postupů, které zahrnují zejména

• a) určení jejího složení (jména a kvalifikace členů) a zařízení, které ji ustavuje,

• b) způsob plánování schůzí, jejich oznámení členům etické komise a vedení schůzí,

• c) posuzování žádostí o souhlas etické komise se zahájením klinického hodnocení a provádění průběžného dohledu nad klinickým hodnocením,

• d) způsob určení průběžného dohledu nad klinickým hodnocením,

• e) urychlené posuzování a vydávání stanoviska k administrativním změnám v probíhajícím klinickém hodnocení,

• f) vymezení způsobu, jak etická komise přistupuje k hlášením zkoušejících, informacím získaným dohledem nad klinickým hodnocením či získaným jiným způsobem, a vymezení způsobu, jakým etická komise písemně sdělí zkoušejícímu či zdravotnickému zařízení svá stanoviska ke klinickému hodnocení, důvody pro svá stanoviska a případné postupy pro přezkoumání stanoviska,

• g) vymezení způsobu a lhůt, jak etická komise sděluje údaje požadované zákonem a touto vyhláškou zkoušejícímu či zadavateli, Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv a v případě etické komise pro multicentrická hodnocení též etickým komisím, pokud jsou ustaveny v místech hodnocení,

• h) pracovní postupy podle zvláštních právních předpisů,^2a) pokud etická komise vydává svá stanoviska i pro jiné oblasti biomedicínského výzkumu než pro klinické hodnocení léčiv,

(3) Záznamy uchovávané etickou komisí v souladu s § 35 odst. 12 zákona musí být zpřístupněny na požádání úřadů, které vykonávají státní správu podle § 6 zákona, a zahraničních kontrolních úřadů v oblasti léčiv.

(4) Písemné pracovní postupy, seznam členů etické komise a prohlášení, že etická komise byla ustavena a pracuje v souladu se správnou klinickou praxí a právními předpisy, jsou na požádání poskytnuty zkoušejícímu, zadavateli nebo úřadům uvedeným v odstavci 3.

(5) Zápisy z jednání etické komise obsahují datum, hodinu a místo jednání, seznam přítomných členů, seznam dalších přizvaných přítomných, hlavní body diskuse, záznam stanoviska včetně způsobu, jakým bylo stanovisko přijato, záznam o oznámení možnosti střetu zájmů a podpis nejméně jednoho člena komise.

(6) Zánik etické komise oznamuje osoba, která etickou komisi ustavila, neprodleně Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Tato osoba současně oznámí Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, zda činnost zaniklé etické komise přebírá jiná komise, dále sdělí seznam probíhajících klinických hodnocení, nad kterými zaniklá komise vykonávala dohled, a jakým způsobem je zajištěno uchovávání či předání dokumentace zaniklé etické komise.

§ 5

Udělení souhlasu s prováděním klinického hodnocení

(1) Etická komise uděluje souhlas s prováděním klinického hodnocení pouze na podkladě písemné žádosti a po posouzení veškeré předložené dokumentace. Žádost o udělení souhlasu s prováděním klinického hodnocení předkládá příslušné etické komisi zkoušející nebo zadavatel. Písemnosti a podklady se etické komisi předkládají v jazyce, který je členům komise srozumitelný.

(2) Etické komisi se předkládá

• a) protokol a jeho případné dodatky,

• b) text informovaného souhlasu poskytovaného subjektům hodnocení a další písemné informace poskytované subjektům hodnocení,

• c) postupy pro nábor subjektů hodnocení, zejména inzerce,

• d) soubor informací pro zkoušejícího obsahující dostupné údaje o bezpečnosti hodnoceného léčiva,

• e) podrobné informace o kompenzacích výdajů a odměnách pro subjekty hodnocení,

• f) životopis zkoušejícího či jiné dokumenty potvrzující jeho kvalifikaci,

• g) pojistná smlouva o pojištění subjektu hodnocení, zkoušejícího a zadavatele podle § 34 odst. 3 písm. f) zákona,

• h) další dokumenty vyžádané etickou komisí.

(3) Při posuzování kompenzací, pojištění a odměn etická komise posuzuje vždy, zda

• a) kompenzace či pojištění subjektu hodnocení pro případ smrti nebo škody vzniklé na zdraví v důsledku klinického hodnocení jsou zajištěny pojistnou smlouvou, kterou předkládá zadavatel společně s žádostí,

• b) pojištění odpovědnosti za škodu pro zkoušejícího a zadavatele je zajištěno pojistnou smlouvou, kterou předložil zadavatel společně s žádostí, popřípadě zda pojištění odpovědnosti zkoušejícího či zadavatele není součástí jejich pracovněprávních vztahů,

• c) kompenzace nepřesahují výdaje prokazatelně vynaložené subjektem hodnocení či zkoušejícím v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení a dále zda odměna pro zkoušející je předem známa a pevně stanovena a zda zadavatel předložil společně se žádostí písemnou dohodu se zkoušejícím o výši této odměny,

• d) výše odměny pro subjekty hodnocení odpovídá povaze klinického hodnocení, a to zejména ve vztahu k těm výzkumným úkonům, z nichž nemá subjekt hodnocení přímý prospěch.

(4) V případě klinických hodnocení, kdy není před zařazením subjektu do klinického hodnocení možno získat jeho souhlas, etická komise posoudí, jakým způsobem a v jakých lhůtách je v protokolu zajištěno vyžádání souhlasu zákonného zástupce subjektu hodnocení či subjektu hodnocení samého, a zváží, zda není účelné podmínit zařazení každého jednotlivého subjektu hodnocení svým souhlasem.

(5) Své stanovisko poskytne etická komise zadavateli a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv ve lhůtě stanovené § 35 odst. 8 a 10 zákona.

(6) Jde-li o multicentrické klinické hodnocení, etická komise pro multicentrická hodnocení předá své stanovisko etickým komisím pro jednotlivá místa klinického hodnocení uvedeným v žádosti, zadavateli a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv ve lhůtě stanovené § 36 odst. 2 zákona. Etické komise pro jednotlivá místa klinického hodnocení poskytnou své stanovisko rovněž zadavateli, příslušné etické komisi pro multicentrická hodnocení a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv v souladu s § 36 odst. 3 zákona.

(7) Stanovisko etické komise obsahuje

• a) identifikační údaje o posouzeném klinickém hodnocení, zejména název klinického hodnocení, uvedení zadavatele a místo hodnocení, případně identifikační číslo protokolu, datum doručení žádosti a seznam míst provádění klinického hodnocení, ke kterým se etická komise vyjádřila a nad kterými vykonává dohled,

• b) seznam hodnocených dokumentů,

• c) výrok a jeho odůvodnění,

• d) datum vydání stanoviska a podpis nejméně jednoho člena komise, který je k tomu oprávněn písemným postupem podle § 4 odst. 2,

• e) v případech klinických hodnocení, kdy není možno před zařazením subjektu do klinického hodnocení získat jeho souhlas, se etická komise výslovně vyjádří, zda souhlasí s postupem zařazování subjektů hodnocení uvedeným v protokolu, a uvede, zda podmiňuje zařazení každého jednotlivého subjektu hodnocení svým souhlasem; v případě, že zařazení každého jednotlivého subjektu hodnocení svým souhlasem podmíní, uvede rovněž způsob, jakým zkoušející tento souhlas vyžádá a jakým způsobem bude etickou komisí příslušné vyjádření neodkladně poskytnuto,

• f) v případě, že stanovisko vydává etická komise pro multicentrická hodnocení, uvede se tato skutečnost a zároveň se uvede seznam míst klinického hodnocení, ke kterým se tato komise vyjádřila a nad kterými vykonává dohled.

§ 6

Změny podmínek klinického hodnocení

(1) Oznamování dodatků protokolu podle § 38 odst. 1 písm. a) zákona se provádí písemně s odůvodněním a návrhem přepracované příslušné části dokumentace, ke které se dodatek vztahuje. Jde-li o dodatek protokolu administrativní nebo organizační povahy anebo spočívající ve změně údajů nezbytných pro zajištění součinnosti (např. telefon, fax, adresa elektronické pošty) etických komisí a Státního ústavu pro kontrolu léčiv se zadavatelem, zadavatel neprodleně informuje Státní ústav pro kontrolu léčiv a etické komise, které k danému klinickému hodnocení vyjádřily své stanovisko. Takový dodatek se nepovažuje za významnou změnu protokolu.

(2) Při posouzení dodatku protokolu a vydání stanoviska k tomuto dodatku etická komise postupuje podle § 5 obdobně.

(3) Odvolání souhlasného stanoviska etické komise (§ 36 odst. 7 zákona) oznamuje etická komise neprodleně písemně zkoušejícímu, zadavateli a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Kromě případů, kdy je ohrožena bezpečnost subjektů hodnocení, si etická komise předtím, než rozhodne, vyžádá stanovisko zadavatele, popřípadě zkoušejícího. Etická komise pro multicentrická hodnocení si předtím, než rozhodne, rovněž vyžádá stanoviska etických komisí v jednotlivých místech hodnocení.

(4) Odvolání souhlasu etické komise obsahuje

• a) identifikační údaje o klinickém hodnocení, zejména název klinického hodnocení, uvedení zadavatele a míst hodnocení, pro která je souhlas odvoláván, případně identifikační číslo protokolu,

• b) odůvodnění odvolání souhlasu,

• c) opatření k ukončení klinického hodnocení, zejména k převodu pacienta na jinou léčbu, byl-li souhlas odvolán z důvodu ohrožení bezpečnosti subjektů hodnocení a nejsou-li uvedena již v protokolu,

• d) datum odvolání souhlasu a podpis nejméně jednoho člena komise, který je k tomu na základě písemného postupu etické komise oprávněn.

HLAVA DRUHÁ

ZKOUŠEJÍCÍ

§ 7

Základní činnosti zkoušejícího^3)

(1) Před zahájením klinického hodnocení se zkoušející obeznámí se správným používáním a vlastnostmi hodnoceného léčiva, jak jsou popsány v protokolu a jeho dodatcích, v souboru informací pro zkoušejícího a v dalších informačních materiálech poskytnutých zadavatelem.

(2) Zkoušející získá před zařazením každého subjektu hodnocení do studie písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho zákonného zástupce; v případech klinických hodnocení, kdy před zařazením subjektu do klinického hodnocení není možno získat takový souhlas, se postupuje podle § 34 odst. 8 zákona a podle § 5 odst. 4 této vyhlášky.

(3) Zkoušející v rámci správné klinické praxe

• a) zajišťuje, aby všechny osoby spolupracující na provádění klinického hodnocení v daném místě byly dostatečně zkušené a přiměřeně kvalifikované a byly náležitě informovány o protokolu a jeho dodatcích, o hodnocených léčivech a o svých úkolech v souvislosti s klinickým hodnocením,

• b) vede písemnou evidenci osob, které pověřil prováděním úkolů podstatných pro průběh klinického hodnocení,

• c) zajišťuje, že subjektu hodnocení je poskytnuta přiměřená lékařská péče v případě nežádoucí příhody, včetně klinicky významné odchylky laboratorních hodnot od hodnot normálních, ke které došlo v souvislosti s klinickým hodnocením,

• d) zjistí-li nebo je-li informován o souběžně probíhajícím onemocnění subjektu hodnocení, informuje subjekt hodnocení o této skutečnosti,

• e) v případě souhlasu subjektu hodnocení informuje o účasti subjektu v klinickém hodnocení jeho ošetřujícího lékaře,

• f) vyvine přiměřené úsilí ke zjištění důvodů pro předčasné odstoupení subjektu z klinického hodnocení, aniž by byla dotčena práva subjektu hodnocení.

(4) Zkoušející nebo jím pověřená osoba vede záznamy o dodávání hodnoceného léčiva na místo provádění klinického hodnocení, o stavu zásob hodnoceného léčiva v místě hodnocení, o užívání každým ze subjektů hodnocení a o vrácení nevyužívaného hodnoceného léčiva zadavateli nebo o jiném způsobu jeho likvidace. Tyto záznamy obsahují datum, množství, šarže, dobu použitelnosti a kódová čísla přiřazená hodnocenému léčivu a subjektům hodnocení. Zkoušející vede záznamy prokazatelně dokumentující, že subjektům hodnocení byly poskytnuty dávky léčiva uvedené v protokolu, a vykazující nakládání se všemi hodnocenými léčivy převzatými od zadavatele.

(5) Zkoušející zajistí, aby hodnocené léčivo bylo užíváno výhradně v souladu se schváleným protokolem, zajistí informovanost každého subjektu hodnocení o správném způsobu používání hodnoceného léčiva a v intervalech vhodných pro dané klinické hodnocení kontroluje, zda každý subjekt hodnocení postupuje podle pokynů.

(6) Pokud se v klinickém hodnocení provádí náhodný výběr subjektů hodnocení (randomizace), zkoušející zajistí, že identifikační kód bude odtajněn pouze v souladu s protokolem. Je-li klinické hodnocení zaslepeno, zkoušející neprodleně informuje zadavatele o jakémkoliv předčasném odslepení hodnoceného léčiva a tuto skutečnost dokumentuje.

§ 8

Poučení a informovaný souhlas subjektu hodnocení

(1) Náležitosti poučení subjektu hodnocení a písemného informovaného souhlasu jsou uvedeny v příloze č. 2. Při získávání písemného informovaného souhlasu nesmí být subjekt hodnocení nepatřičně ovlivňován k účasti nebo pokračování v klinickém hodnocení.