Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství, kterou se stanoví správná laboratorní praxe v oblasti léčiv

§ 1

Úvodní ustanovení

(1) Správnou laboratorní praxí se rozumí soubor pravidel tvořících systém práce při provádění předklinických studií bezpečnosti léčiv; tato pravidla se týkají organizačního procesu a podmínek, za kterých se tyto studie plánují, provádějí, kontrolují, zaznamenávají, předkládají a archivují.

(2) Pro účely této vyhlášky se dále rozumí

• a) testovacím zařízením - osoby, prostory a vybavení, které jsou nezbytné k provádění studií. V případě studií prováděných na více místech se testovacím zařízením rozumí místo, kde se nachází vedoucí studie a veškerá jednotlivá testovací místa, která se jednotlivě nebo jako celek mohou považovat za testovací zařízení,

• b) testovacím místem - místo, kde se provádějí jednotlivé fáze studie,

• c) vedoucím testovacího zařízení - osoba, která odpovídá za organizaci a činnost testovacího zařízení v souladu s touto vyhláškou a má potřebné pravomoci,

• d) vedoucím testovacího místa - osoba, která zajišťuje, že fáze studie, za kterou odpovídá, se provádí v souladu s touto vyhláškou; vedoucí testovacího místa je jmenován v případě, že studie probíhá na více místech,

• e) zadavatelem - osoba, která si objednává, finančně zajišťuje a předkládá k posouzení studii,

• f) vedoucím studie - fyzická osoba, která je odpovědná za celkové provedení studie,

• g) vedoucím dílčího zkoušení - fyzická osoba, která, pokud studie probíhá na více místech, jedná jménem vedoucího studie a odpovídá za vymezené fáze studie,

• h) programem zabezpečování jakosti - definovaný systém nezávislý na provádění studie, který slouží k tomu, aby zabezpečoval vedoucímu testovacího zařízení soulad s těmito zásadami, a který zahrnuje i zaměstnance,

• i) standardními operačními postupy - dokumentované postupy popisující, jak provádět zkoušky nebo činnosti, které nejsou podrobně uvedeny v plánu studie nebo ve zkušebních pokynech,

• j) seznamem studií - shromážděné informace, které slouží k plánování činností a při sledování studií v testovacím zařízení,

• k) studií - zkouška nebo soubor zkoušek, jimiž se za laboratorních podmínek nebo v prostředí testuje testovaná položka s cílem získat údaje o jejích vlastnostech a bezpečnosti za účelem předložení příslušnému úřadu,^1)

• l) krátkodobou studií - studie prováděná v krátkém časovém rozmezí za použití rutinních a široce používaných metod,

• m) plánem studie - dokument, který vymezuje cíl studie a návrh jejího experimentálního provedení, včetně doplňků,

• n) doplňkem plánu studie - dokumentovaná zamýšlená změna plánu studie po datu zahájení studie,

• o) odchylkou od plánu studie - nezamýšlená změna oproti plánu studie po datu zahájení studie,

• p) testovacím systémem - jakýkoli biologický, chemický nebo fyzikální systém nebo jejich kombinace použité ve studii,

• q) primárními údaji - veškeré původní záznamy a dokumentace nebo jejich ověřené kopie, jež byly v testovacím zařízení získány jako výsledek pozorování a činností během studie. Primárními údaji mohou být např. fotografie, mikrofilmy nebo kopie mikroštítků, záznamy na elektronických nosičích, diktovaná pozorování, záznamy z automatických přístrojů nebo záznamy na jakýchkoli jiných médiích uchovávajících údaje, která se běžně považují za bezpečná pro uchovávání informací na dobu uvedenou v příloze části II oddíle 10,

• r) vzorkem testovacího systému - jakýkoli materiál, který je získán z testovacího systému za účelem zkoušení, hodnocení nebo uchovávání,

• s) datem zahájení studie - den, kdy vedoucí studie podepsal plán studie,

• t) datem experimentálního zahájení studie - den, kdy byly získány první údaje vztahující se ke studii,

• u) datem experimentálního ukončení studie - poslední den, kdy byly získány údaje vztahující se ke studii,

• v) datem ukončení studie - den, kdy vedoucí studie podepsal závěrečnou zprávu,

• w) testovanou položkou - materiál, který je předmětem studie,

• x) referenční položkou - materiál, který se použije za účelem porovnání s testovanou položkou,

• y) šarží - specifické množství nebo část testované nebo referenční položky, připravené v definovaném výrobním cyklu takovým způsobem, že lze předpokládat její jednotné vlastnosti, a je náležitě označena,

• z) vehikulem - jakákoli látka, s níž je testovaná nebo referenční položka smíchána nebo v níž je rozpouštěna či dispergována za účelem usnadnění její aplikace do testovacího systému.

§ 2

(1) Při provádění laboratorních zkoušek v rámci neklinického zkoušení bezpečnosti léčiv se postupuje podle zásad správné laboratorní praxe (dále jen „zásady“), které jsou uvedeny v příloze.

(2) Zkoušky na zvířatech se v testovacím zařízení provádějí v souladu se zvláštním zákonem.^2)

(3) Při inspekční činnosti hodnotící podmínky správné laboratorní praxe v zařízeních a v testovacích systémech pracujících s živými obratlovci je podmínkou účast osoby, jíž bylo uděleno osvědčení příslušným orgánem ochrany zvířat podle zvláštního zákona.^3)

§ 3

Státní ústav pro kontrolu léčiv vede seznam provozovatelů, kteří jsou držiteli certifikátů osvědčujících splnění podmínek správné laboratorní praxe, a eviduje provedené kontroly. Seznam platný k 31. prosinci každého kalendářního roku a výkaz kontrol za uplynulý kalendářní rok zveřejňuje každoročně do konce března následujícího roku ve Věstníku Státního ústavu pro kontrolu léčiv.

§ 4

Zrušuje se vyhláška č. 74/1998 Sb., kterou se stanoví správná laboratorní praxe v oblasti léčiv.

§ 5

Tato vyhláška nabývá účinnosti dnem 1. ledna 2001.

Ministr zdravotnictví:

prof. MUDr. Fišer, CSc. v. r.

Ministr zemědělství:

Ing. Fencl v. r.

Příloha k vyhlášce č. 504/2000 Sb.

A. ZÁSADY SPRÁVNÉ LABORATORNÍ PRAXE

ČÁST I

ÚVODNÍ USTANOVENÍ

• 1. Rozsah

Podle zásad správné laboratorní praxe se postupuje při neklinickém zkoušení testovaných položek obsažených v humánních či veterinárních léčivech. Tyto testované položky jsou přírodního původu, biologického původu anebo syntetické chemikálie; mohou být též živými organismy. Účelem zkoušení těchto testovaných položek je získat údaje o jejich vlastnostech a bezpečnosti s ohledem na zdraví lidí, zvířat a životní prostředí.

Neklinické studie bezpečnosti s dopadem na zdraví a životní prostředí (dále jen „studie“) zahrnuté v těchto zásadách se týkají prací prováděných v laboratořích, sklenících a na polích.

Tyto zásady se vztahují na veškeré studie vyžadované za účelem registrace léčivých přípravků.

Část II

ZÁSADY SPRÁVNÉ LABORATORNÍ PRAXE

(„Zásady správné laboratorní praxe OECD“, dokument Sekce životního prostředí OECD č. 1 přijatý dne 26. 11. 1997 Radou OECD [C(97)186(Final].)

• 1. Organizace a zaměstnanci testovacího zařízení

• 1.1. Vedoucí testovacího zařízení

• 1.1.1. Vedoucí testovacího zařízení zajišťuje v příslušném testovacím zařízení dodržování těchto zásad.

• 1.1.2. Vedoucí testovacího zařízení v rámci své působnosti zajišťuje,

• a) že je k dispozici dokument, který jej určuje jako osobu, jež nese odpovědnost za vedení testovacího zařízení, v souladu s těmito zásadami,

• b) že jsou k dispozici kvalifikovaní zaměstnanci i, prostory, vybavení a materiály umožňující včasné a řádné provedení studie,

• c) vedení dokumentace o kvalifikaci, výcviku a praxi všech odborných a technických pracovníků, včetně popisů jejich práce,

• d) že zaměstnanci rozumí činnostem, které má vykonávat, a pokud je to nutné, zaměstnance vyškolí,

• e) že jsou vypracovány a dodržovány technicky platné standardní operační postupy, a tyto postupy, ať již původní či revidované schvaluje,

• f) že je uplatňován program zabezpečování jakosti, včetně určení osob odpovědných za tento program, a dále zajišťuje, že zabezpečování jakosti se provádí v souladu s těmito zásadami,

• g) před zahájením každé studie jmenování vedoucího studie, který má příslušnou kvalifikaci, výcvik a praxi; náhrada vedoucího studie probíhá podle stanovených postupů a je dokumentována,

• h) v případě provádění studie na více místech, jmenování vedoucího dílčího zkoušení, který má příslušnou kvalifikaci, výcvik a praxi, aby mohl dohlížet na jemu svěřené fáze studie; náhrada vedoucího dílčího zkoušení probíhá podle stanovených postupů a je dokumentována,

• i) dokumentované schválení plánu studie vedoucím studie,

• j) že vedoucí studie zpřístupnil schválený plán studie zaměstnancům zabezpečování jakosti,

• k) uchovávání všech platných i neplatných verzí standardních operačních postupů alespoň v jednom exempláři,

• l) jmenování zaměstnance odpovědného za vedení archivu,

• m) evidenci studií a uchovávání jejich seznamu,

• n) že dodávky do testovacího zařízení splňují požadavky pro jejich užití ve studii,

• o) že u studie probíhající na více místech existují jednoznačné způsoby výměny informací mezi vedoucím studie, vedoucím dílčího zkoušení, vedoucím programu zabezpečování jakosti a dalšími zaměstnanci podílejícími se na studii,

• p) charakterizaci testovaných a referenčních položek.

• 1.1.3. Vedoucí testovacího zařízení v rámci své působnosti stanovuje postupy, které zaručují, že počítačové systémy jsou vhodné pro zamýšlený účel a jsou validovány, používány a udržovány v souladu s těmito zásadami.

• 1.1.4. Vedoucí testovacího místa, přebírá v daném testovacím místě odpovědnost za zajišťování činností vedoucího testovacího zařízení, s výjimkou činností uvedených v bodu 1.1.2. písm. g), i), j) a o).

• 1.2. Vedoucí studie

• 1.2.1. Vedoucí studie je jedinou řídící osobou studie a odpovídá za celkové provedení a za závěrečnou zprávu studie.

• 1.2.2. Vedoucí studie v rámci své působnosti schvaluje plán studie a veškeré doplňky plánu studie a tyto opatřuje svým podpisem a datem.

• 1.2.3. Vedoucí studie v rámci své působnosti zajišťuje, že

• a) zaměstnanci zabezpečování jakosti mají včas k dispozici kopii plánu studie a veškerých jeho doplňků a vedoucí studie účinně spolupracuje se zaměstnanci zabezpečování jakosti v průběhu studie,

• b) zaměstnanci, kteří se podílejí na studii, mají k dispozici plán studie před jejím experimentálním zahájením, veškeré jeho doplňky a standardní operační postupy,

• c) v plánu studie probíhající na více místech a její závěrečné zprávě jsou určeny a definovány úlohy všech vedoucích dílčích zkoušení, veškerých testovacích zařízení a testovacích míst, kde se studie provádí,

• d) se dodržují postupy uvedené v plánu studie, posuzuje a dokumentuje vliv veškerých odchylek od plánu studie na jakost a integritu studie a pokud je to nutné, provádí nápravná opatření; v průběhu studie hodnotí a potvrzuje odchylky od standardních operačních postupů,

• e) veškeré získané primární údaje jsou úplně dokumentovány a zaznamenávány,

• f) počítačové systémy použité ve studii jsou validovány,

• g) po ukončení studie jsou archivovány plán studie, závěrečná zpráva, primární údaje a podpůrný materiál.

• 1.2.4. Vedoucí studie stvrzuje svým podpisem s uvedením jeho data závěrečnou zprávu a tím přebírá odpovědnost za platnost údajů a uvede rozsah souladu studie s těmito zásadami.

• 1.3. Vedoucí dílčího zkoušení

Vedoucí dílčího zkoušení zajišťuje, že jemu svěřené fáze studie se provádějí v souladu s těmito zásadami. Odpovědnost vedoucího studie za celkové provedení studie nemůže být přenesena na vedoucího dílčího zkoušení; zejména nemůže být přenesena odpovědnost za schválení plánu studie a jeho dodatků, schválení závěrečné zprávy a konstatování, že byly dodržovány tyto zásady,

• 1.4. Zaměstnanci provádějící studie

• 1.4.1. Všichni zaměstnanci, kteří provádějí studii, musí být obeznámeni s těmi částmi zásad, které se týkají jejich úlohy ve studii.

• 1.4.2. Zaměstnanci provádějící studii mají přístup k plánu studie a příslušným standardním operačním postupům, které používají při provádění studie. Odpovídají za to, že budou postupovat podle těchto dokumentů. Jakoukoli odchylku od těchto dokumentů je nutné zaznamenat a oznámit vedoucímu studie, popřípadě vedoucímu dílčího zkoušení.

• 1.4.3. Zaměstnanci provádějící studii jsou odpovědni za neprodlené a přesné zaznamenávání primárních údajů, za jakost těchto údajů a za dodržování těchto zásad.

• 1.4.4. Zaměstnanci provádějící studii dodržují opatření pro minimalizaci ohrožení svého zdraví a pro zajištění integrity studie. Zaměstnanci oznamují změny svého zdravotního stavu příslušné osobě, která rozhodne o vyřazení zaměstnanců z těch činností, které mohou ovlivnit studii.

• 1. Program zabezpečování jakosti

• 2.1. Obecně

• 2.1.1. Testovací zařízení má dokumentovaný program zabezpečování jakosti zaručující, že studie jsou prováděny v souladu s těmito zásadami.

• 2.1.2. Program zabezpečování jakosti je prováděn zaměstnancem nebo zaměstnanci, kteří jsou přímo podřízeni vedoucímu testovacího zařízení a jsou dobře obeznámeni s testovacími postupy.

• 2.1.3. Zaměstnanci, kteří zabezpečují jakost dané studie, se nemohou podílet na jejím provádění.

• 2.2. Zaměstnanci zabezpečující jakost

• 2.2.1. Zaměstnanci zabezpečující jakost v rámci své působnosti:

• a) uchovávají kopie veškerých odsouhlasených plánů studií a standardní operační postupy, které se používají v testovacím zařízení, a mají přístup k současně platné kopii seznamu studií,

• b) ověřují, že plán studie obsahuje informace požadované pro dosažení souladu s těmito zásadami; toto ověření se dokumentuje,

• c) provádějí inspekce za účelem zjištění, zda veškeré studie probíhají v souladu s těmito zásadami; inspekcemi také zjišťují, zda zaměstnanci provádějící studii mají k dispozici a řídí se plány studií a standardními operačními postupy.

Inspekce se rozdělují do tří kategorií, které se popíší ve standardních operačních postupech programu zabezpečování jakosti:

ii) inspekce prostor a zařízení,

iii) inspekce procesů; zápisy o těchto inspekcích se uchovávají,

• d) kontrolují závěrečné zprávy a stvrzují, že metody, postupy a pozorování jsou popsány věrně a přesně a že zaznamenané výsledky přesně a úplně odrážejí primární údaje studií,

• e) neprodleně hlásí veškeré výsledky inspekcí vedoucímu testovacího zařízení a vedoucímu studie, popřípadě také vedoucímu dílčího zkoušení a vedoucímu testovacího místa,

• f) vystavují a stvrzují podpisem prohlášení přikládané k závěrečné zprávě, které uvádí kategorie inspekcí a data jejich uskutečnění, včetně fáze inspektované studie, data oznámení výsledků inspekcí vedoucímu testovacího zařízení a vedoucímu studie, popřípadě také vedoucímu dílčího zkoušení. Toto prohlášení rovněž potvrzuje, že závěrečná zpráva odráží primární údaje.

• 1. Prostory

• 3.1. Obecně

• 3.1.1. Testovací zařízení má prostory takové velikosti, konstrukce a umístění tak, aby vyhovovaly požadavkům studie a aby byly minimalizovány rušivé faktory, které mohou nepříznivě ovlivnit platnost studie.

• 3.1.2. Prostory jsou uspořádány tak, aby stupeň oddělení různých činností zajistil řádné provedení každé studie.

• 3.2. Prostory pro testovací systémy

• 3.2.1. Prostory pro testovací systémy mají takový počet místností nebo sekcí, aby se zajistilo oddělení testovacích systémů a jednotlivých projektů, používajících materiály nebo organismy, o nichž je známo nebo jsou podezřelé, že jsou biologicky nebezpečné.

• 3.2.2. K dispozici jsou místnosti nebo sekce pro diagnostiku, léčení a kontrolu onemocnění, aby se zajistilo, že nedojde k nepřípustnému zhoršení testovacích systémů.

• 3.2.3. K dispozici jsou skladovací prostory pro zásoby a zařízení. Skladovací prostory jsou odděleny od místností nebo sekcí, v nichž se nacházejí testovací systémy, a musí zabezpečit náležitou ochranu před napadením škůdci, kontaminací a znehodnocením.

• 3.3. Prostory pro zacházení se testovanými a referenčními položkami

• 3.3.1. Jsou vyčleněny oddělené prostory pro příjem a ukládání testovaných a referenčních položek a pro míšení testovaných položek s vehikulem, aby se zabránilo kontaminaci nebo záměnám.

• 3.3.2. Skladovací prostory pro testované položky jsou oddělené od prostor pro testovací systémy tak, aby byla j zachována totožnost, koncentrace, čistota a stabilita testovaných položek a bylo zajištěno bezpečné skladování nebezpečných látek.

• 3.4. Prostory pro archivy

Prostory pro archivy jsou vybaveny tak, aby zajišťovaly bezpečné uskladnění a vyhledávání plánů studií, primárních údajů, závěrečných zpráv, vzorků testovaných položek a vzorků testovacích systémů. Konstrukce archivů a archivační podmínky se navrhují tak, aby chránily archivovaný materiál před předčasným znehodnocením.

• 3.5. Odstraňování odpadů^4)

Manipulace s odpady a jejich odstraňování probíhá tak, aby nebyla ohrožena integrita studií; to zahrnuje zajištění prostor pro sběr, ukládání a odstraňování odpadů a postupy pro dekontaminaci a přepravu.

• 1. Přístroje, materiály a činidla

• 4.1. Přístroje, včetně validovaných počítačových systémů, používané pro získávání, ukládání a vyvolávání údajů a pro sledování prostředí souvisejícího se studií, mají konstrukci a kapacitu úměrnou potřebám studie.

• 4.2. Přístroje používané ve studii jsou pravidelně kontrolovány, čištěny, udržovány a kalibrovány podle standardních operačních postupů. Záznamy o těchto činnostech se uchovávají. Kalibrace, pokud je to možné, má návaznost k národním nebo mezinárodním standardům měření.

• 4.3. Přístroje a materiály použité ve studii neovlivní nežádoucím způsobem testovací systémy.

• 4.4. Chemikálie, činidla a roztoky se označují názvem, popřípadě koncentrací, dále údajem o době použitelnosti a instrukcemi o specifických skladovacích podmínkách. Rovněž jsou k dispozici údaje týkající se původu, data přípravy a stability. Dobu použitelnosti lze prodloužit na základě dokumentovaného zkoušení nebo analýzy.

• 1. Testovací systémy

• 5.1. Fyzikální a chemické

• 5.1.1. Umístění a vlastnosti přístrojů používaných k získávání chemických a fyzikálních údajů odpovídají potřebám studie;, jejich konstrukce a kapacita je úměrná účelu použití.

• 5.1.2. Zajistí se integrita fyzikálních a chemických testovacích systémů.

• 5.2. Biologické