Vyhláška, kterou se stanoví podrobnosti o registraci léčivých přípravků, jejich změnách, prodloužení, klasifikaci léčivých přípravků pro výdej, převodu registrace, vydávání povolení pro souběžný dovoz, předkládání a navrhování specifických léčebných programů s využitím neregistrovaných humánních léčivých přípravků, o způsobu oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku, včetně náležitostí periodicky aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, a způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku (registrační vyhláška o léčivých přípravcích)

§ 1

Předmět úpravy

(1) Tato vyhláška stanoví v souladu s právem Evropských společenství^1) podrobnosti o registraci léčivých přípravků, jejích změnách, prodloužení, klasifikaci léčivých přípravků pro výdej, převodu registrace, vydávání povolení pro souběžný dovoz, předkládání a navrhování specifických léčebných programů s využitím neregistrovaných humánních léčivých přípravků, o způsobu oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku, včetně náležitostí periodicky aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, a způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku.

(2) Pro účely této vyhlášky se rozumí

• a) humánními přípravky humánní léčivé přípravky,

• b) veterinárními přípravky veterinární léčivé přípravky,

• c) přípravky jak humánní léčivé přípravky pod písmenem a), tak i veterinární léčivé přípravky pod písmenem b),

• d) vakcínami, toxiny a séry, ze kterých se zpravidla sestávají humánní imunologické léčivé přípravky podle § 2 odst. 6 zákona:

• 1. vakcíny používané k aktivní imunizaci, jako vakcíny proti záškrtu, tetanu a dávivému kašli, proti přenosné dětské obrně, virové hepatitidě A, virové hepatitidě B, choleře, tuberkulóze (BCG), proti neštovicím,

• 1. přípravky používané k pasivní imunizaci, jako difterický antitoxin, globulin proti neštovicím, antilymfocytární globulin,

• 1. přípravky používané k ověření stavu imunity, zejména tuberkulin a tuberkulin PPD, toxiny pro Schickův test a Dickův test, brucellin,

• e) alergenovým přípravkem jakýkoli humánní přípravek, který je určený ke zjištění nebo vyvolání specifické získané změny imunitní odpovědi na alergizující agens,

• f) v zásadě podobnými přípravky takové přípravky, které mají kvalitativně i kvantitativně shodný obsah shodných léčivých látek, přičemž se mohou lišit obsahem pomocných látek, jejich léková forma je shodná a jejich bioekvivalence s referenčním přípravkem byla prokázána vhodnými zkouškami biologické dostupnosti; soli, estery, ethery a jiné deriváty dané chemické látky jsou považovány za shodnou léčivou látku, pokud se neliší s ohledem na bezpečnost a účinnost; za shodné se považují pevné perorální lékové formy s okamžitým uvolňováním,

• g) novou léčivou látkou léčivá látka, která je:

• 1. chemické nebo biologické povahy nebo má povahu radiofarmaka a není dosud obsažena v žádném přípravku registrovaném v rámci Evropského společenství (dále jen „Společenství“),

• 1. izomer, směs izomerů, komplex, derivát nebo sůl chemické látky obsažené v přípravku již registrovaném v rámci Společenství, ale mající odlišné vlastnosti s ohledem na bezpečnost a účinnost dané chemické látky,

• 1. biologická látka obsažená v přípravku již registrovaném v rámci Společenství, ale mající od této biologické látky odlišnou molekulární strukturu, původ zdroje suroviny nebo způsob výroby, nebo

• 1. povahy radiofarmaka, která je radionuklidem nebo nosičem dosud neobsaženým v žádném přípravku již registrovaném v rámci Společenství nebo jde o mechanismus včlenění radionuklidu do molekuly, který dosud nebyl použit v žádném přípravku registrovaném v rámci Společenství,

• h) biologickou látkou látka, která je vyrobena nebo extrahována z biologického zdroje a k jejíž charakterizaci a stanovení jakosti je nutná kombinace fyzikálních, chemických a biologických zkoušek a údajů o výrobním procesu a jeho kontrole,

• i) biologickým léčivým přípravkem přípravek, jehož léčivou látkou je biologická látka; v důsledku toho se za biologické léčivé přípravky především považují imunologické léčivé přípravky, krevní deriváty, léčivé přípravky spadající do oblasti působnosti stanovené předpisem Společenství upravujícím postupy Společenství pro registraci a dozor nad léčivými přípravky;^2) přípravky pro moderní terapii vymezené v části IV přílohy č. 1,

• j) nosodami takové homeopatické přípravky, k jejichž přípravě bylo použito patologicky změněné tkáně nebo patogenních mikroorganismů,

• k) cílovým zvířetem zvířecí druh, pro který je veterinární přípravek určen.

§ 2

Zveřejňované údaje o povolení výjimky veterinárního přípravku

O povolení použití neregistrovaného veterinárního přípravku se zveřejňují tyto údaje:

• a) název veterinárního přípravku, jeho léková forma, kvalitativní a kvantitativní obsah léčivých látek a velikost balení,

• b) jméno, popřípadě jména, příjmení a bydliště výrobce a distributora veterinárního přípravku, jakož i osoby, která je jeho příjemcem, jde-li o fyzickou osobu; obchodní firma, popřípadě název, a sídlo výrobce a distributora veterinárního přípravku, jakož i osoby, která je jeho příjemcem, jde-li o právnickou osobu,

• c) počet balení veterinárního přípravku, podmínky zásobování, výdeje a použití, včetně indikací, a doba platnosti výjimky.

§ 3

Specifické léčebné programy s využitím neregistrovaných humánních přípravků

(1) Návrh specifického léčebného programu s využitím neregistrovaných humánních přípravků (dále jen „léčebný program“) se předkládá Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv (dále jen „ústav“) a Ministerstvu zdravotnictví. Jeho obsahem jsou kromě údajů stanovených zákonem

• a) obchodní firma, popřípadě název, a sídlo předkladatele, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a bydliště, jde-li o fyzickou osobu,

• b) zdůvodnění léčebného programu, zejména odůvodnění skutečnosti, že předmětem léčebného programu je léčba, prevence nebo stanovení diagnózy vzácného onemocnění nebo jde o jinou mimořádnou potřebu a jedná se o stavy závažně ohrožující lidské zdraví, přičemž za stav závažně ohrožující lidské zdraví je považován stav, který může zapříčinit smrt, ohrozit život, vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení probíhající hospitalizace, může mít za následek trvalé nebo významné poškození zdraví nebo vznik pracovní neschopnosti; uvedou se jiné postupy léčby, prevence nebo diagnózy připadající v daném případě v úvahu,

• c) název humánního přípravku, který má být použit v léčebném programu, včetně uvedení obsahu léčivých látek, velikosti a počtu balení a informace, zda humánní přípravek je registrován v zahraničí; pokud je v zahraničí registrován, uvede se země, rok registrace, držitel rozhodnutí o registraci a registrační číslo,

• d) farmaceutické údaje o použitém humánním přípravku v rozsahu odpovídajícím farmaceutickým údajům předkládaným s žádostí o povolení nebo s ohlášením klinického hodnocení podle zvláštního právního předpisu;^3) v případě humánních přípravků registrovaných v zahraničí je možné tyto údaje nahradit certifikátem o propuštění každé použité šarže humánního přípravku v zemi výrobce; v případě humánních přípravků registrovaných v některém státě Společenství, popřípadě Evropského hospodářského prostoru se farmaceutické údaje nepředkládají, je-li současně obsahem návrhu léčebného programu souhrn údajů o přípravku podle písmene e),

• e) předklinické a klinické údaje v rozsahu odpovídajícím souboru informací pro zkoušejícího předkládané při žádosti o povolení klinického hodnocení;^2) v případě humánních přípravků registrovaných v zahraničí lze tyto údaje nahradit českým textem souhrnu údajů o přípravku nebo jinou souhrnnou informací pro zdravotnické pracovníky schválenou příslušným orgánem státu, ve kterém je humánní přípravek registrován,

• f) plán léčebného programu ve struktuře odpovídající protokolu klinického hodnocení,^2) obsahující i podmínky použití humánního přípravku, s uvedením doby trvání léčebného programu,

• g) způsob distribuce a identifikační údaje^4) osoby zajišťující distribuci humánního přípravku,

• h) způsob výdeje daného humánního přípravku,

• i) způsob monitorování a vyhodnocování bezpečnosti a účinnosti přípravku,

• j) informace pro pacienta v českém jazyce odpovídající přiměřeně informacím určeným subjektům klinického hodnocení, popřípadě příbalové informaci humánního přípravku,

• k) identifikační údaje^3) osoby zajišťující kontrolu průběhu léčebného programu a údaje o intervalech provádění kontroly a způsobu její dokumentace,

• l) informace, zda zahájení léčebného programu je považováno za neodkladné,

• m) popřípadě doklad o provedení úhrady nákladů posouzení žádosti.

Není-li předkladatelem návrhu specifického léčebného programu výrobce, distributor nebo držitel rozhodnutí o registraci některého humánního přípravku a jde-li o program, na jehož provedení je veřejný zájem nebo který může mít zvlášť významné důsledky pro širší okruh osob, poskytne ústav na vyžádání předkladatele součinnost při shromáždění údajů podle písmen c) a d) v rozsahu jemu dostupných informací.

(2) Ústav vypracuje stanovisko, které předá Ministerstvu zdravotnictví. Ministerstvo zdravotnictví, s přihlédnutím k tomuto stanovisku, vydá písemný souhlas s prováděním léčebného programu nebo návrh odmítne, případně přihlédne k potřebě neodkladného zahájení léčebného programu. Výsledek posouzení Ministerstvo zdravotnictví sdělí předkladateli a ústavu, který v případě vydání souhlasu přidělí humánnímu přípravku kód, jde-li o humánní přípravek podléhající registraci.

(3) O léčebném programu, ke kterému byl vydán souhlas, se zveřejňují tyto údaje:

• a) název humánního přípravku, jeho léková forma, kvalitativní a kvantitativní obsah léčivých látek v humánním přípravku, velikost a počet balení, výrobce, popřípadě distributor nebo osoba dovážející přípravek ze třetích zemí,

• b) jméno, popřípadě jména, příjmení a bydliště předkladatele, jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firma, popřípadě název, a sídlo, jde-li o právnickou osobu,

• c) cíl léčebného programu a doba platnosti souhlasu.

§ 4

Požadavky na podávané žádosti a dokumentaci

(1) Žádosti a další dokumentace předkládané ústavu, jde-li o humánní přípravky, nebo Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv (dále jen „veterinární ústav“), jde-li o veterinární přípravky, musí být provedeny v čitelné podobě strojopisem nebo tiskem. Žádost a dokumentace se předkládají ve dvojím vyhotovení, pokud ve zvláštních případech není s ústavem, jde-li o humánní přípravky, nebo s veterinárním ústavem, jde-li o veterinární přípravky, dohodnuto jinak. Ústav, jde-li o humánní přípravky, nebo veterinární ústav, jde-li o veterinární přípravky, může upustit od požadavku na předložení některých částí dokumentace strojopisem nebo tiskem nebo může vyžádat jejich předložení v elektronické podobě. Předložení žádosti a další dokumentace pouze v elektronické podobě je možné po předchozím odsouhlasení ústavem, jde-li o humánní přípravky, nebo s veterinárním ústavem, jde-li o veterinární přípravky. Při zpracování žádosti a další dokumentace v elektronické podobě se použije elektronický formát podle pokynů příslušného ústavu.

(2) V žádosti se kromě údajů stanovených zákonem uvede

• a) obchodní firma, popřípadě název, a sídlo právnické osoby nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a bydliště fyzické osoby, podává-li tato osoba žádost na základě zmocnění žadatelem,

• b) návrh způsobu výdeje přípravku, jde-li o žádost o registraci nebo o změnu registrace týkající se způsobu výdeje přípravku,

• c) registrační číslo přípravku, jde-li o žádost o změnu, prodloužení, převod nebo zrušení registrace.

(3) V případě, že žádost podává osoba zmocněná žadatelem, doloží tuto skutečnost zmocněním s úředně ověřeným podpisem zmocnitele.

(4) K žádostem se přikládá doklad o zaplacení správního poplatku a doklad o provedení úhrady nákladů posouzení žádosti na příslušném formuláři s uvedením údajů umožňujících jednoznačnou identifikaci platby v souladu s pokynem příslušného ústavu. Žádá-li žadatel prominutí úhrady nákladů, popíše skutečnosti, které by takový postup odůvodnily.

(5) Žádost a dokumentace se předkládají v českém, slovenském nebo anglickém jazyce. Návrhy souhrnu údajů o přípravku, údajů uvedených na obalu a příbalové informace se předkládají v českém jazyce a v případě žádostí v písemné podobě se tyto návrhy předkládají rovněž v elektronické podobě. V elektronické podobě se vždy předloží i vyplněný formulář žádosti. Pokud je součástí návrhu údajů uvedených na obalu také příbalová informace, nevyžaduje se předložení samostatného návrhu příbalové informace.

(6) Za případy podle § 26d odst. 1 zákona se považují

• a) takové žádosti o registraci nebo žádosti o změnu v označení na obalu přípravku, ve kterých žadatel vyjádří zájem o uvádění údajů na obalu v jiném než českém jazyce a

• 1. přípravek je určen k léčbě závažných onemocnění a k použití při poskytování zdravotní péče pod dohledem lékaře, včetně léčby pacienta i mimo zdravotnické zařízení, jde-li o humánní přípravek,

• 1. z četnosti výskytu onemocnění lze odvodit, že počet balení dodávaných do oběhu nepřesáhne 2000 kusů za rok, jde-li o humánní přípravek,

• 1. veterinární přípravek je určen pro minoritní druhy zvířat nebo pro vzácně se vyskytující onemocnění a jeho dostupnost v České republice je významná s ohledem na ochranu zdraví zvířat, zdraví veřejnosti, ochranu životního prostředí nebo zajištění pohody zvířat,

• 1. návrh označení na vnějším obalu bude předložen v anglickém, německém nebo slovenském jazyce a

• 1. není registrován a uváděn do oběhu ekvivalentní přípravek s obalem označeným v českém jazyce,

• b) takové žádosti o umožnění uvedení jednotlivých šarží přípravku do oběhu i tehdy, pokud jsou údaje uvedené na obalu v jiném než českém jazyce, pokud

• 1. jde o přípravek, jehož výdej je rozhodnutím o registraci vázán na lékařský předpis,

• 1. není registrován a uváděn do oběhu ekvivalentní přípravek s obalem označeným v českém jazyce,

• 1. počet balení šarže přípravku odpovídá potřebě řešení okamžitého nedostatku přípravku, jehož označení na obalu je v českém jazyce, v nezbytně nutném rozsahu,

• 1. nedostupnost přípravku by v případě humánního přípravku měla bezprostředně závažné důsledky pro veřejné zdraví nebo v případě veterinárního přípravku pro zdraví a pohodu zvířat, veřejné zdraví nebo pro životní prostředí,

• 1. šarže přípravku byla propuštěna na trh ve státě Společenství,

• 1. označení na obalu je provedeno latinkou a základní údaje, za které se zejména považují název přípravku, síla, léková forma, léčivá látka, držitel rozhodnutí o registraci, způsob uchovávání a doba použitelnosti, odpovídají podmínkám registrace v České republice a lze je z textu v cizím jazyce odvodit,

• 1. každé balení je opatřeno schválenou příbalovou informací v českém jazyce, dodávanou spolu s každým jednotlivým balením přípravku. Pokud ve výjimečných případech tato informace nebude vložena do vnějšího obalu, musí být neoddělitelně zevně připevněna, nebo musí být jinak zajištěno, že příslušnou informaci obdrží pacient, jde-li o humánní přípravek,

• 1. na vnějším obalu, popřípadě na vnitřním obalu, jestliže vnější obal neexistuje, jsou vhodným způsobem, zejména prostřednictvím dotisku nebo samolepky doplněny v podobě čárového kódu třináctimístný evropský zbožový kód (EAN), jde-li o humánní léčivý přípravek, a registrační číslo přípravku v České republice; v případě veterinárních přípravků lze třináctimístný evropský zbožový kód (EAN) na obalu uvést a

• 1. grafická úprava obalu je obdobou úpravy obalu uváděného na trh v České republice.

(7) Splnění podmínek podle odstavce 6 písm. a) bodů 2 a 3 dokládá žadatel o registraci nebo o změnu registrace rozvahou o předpokládané roční spotřebě, u registrovaných přípravků spotřebou za předchozí roky. V případě následné vyšší spotřeby humánního přípravku než 2000 kusů za rok předloží držitel rozhodnutí o registraci žádost o změnu registrace za účelem označení na obalu v českém jazyce. Změny registrace podle odstavce 6 se považují za změny v označení na obalu přípravku nesouvisející se souhrnem údajů o přípravku podle § 26c odst. 7 zákona. Splnění podmínek podle odstavce 6 písm. a) bodů 1, 4 a 5 a splnění podmínek podle odstavce 6 písm. b) doloží žadatel v žádosti a jejích přílohách.

(8) Upřesnění postupů charakteristických pro jednotlivé typy žádostí nebo oznámení a potřebných podkladů, včetně formulářů, se zveřejňují ve Věstníku Státního ústavu pro kontrolu léčiv a na jeho stránce v síti Internet a jsou k dispozici na vyžádání v ústavu, jde-li o humánní přípravky, nebo ve Věstníku Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv a na jeho stránce v síti Internet a jsou k dispozici na vyžádání ve veterinárním ústavu, jde-li o veterinární přípravky.

§ 5

Typy žádostí o registraci přípravku

V rámci registračního řízení se podávají tyto typy žádostí:

• a) žádost, která je doložena dokumentací v celém rozsahu požadavků podle § 24 odst. 5 zákona a příloh č. 1 až 5, (dále jen „samostatná žádost“); do tohoto typu žádostí patří i žádosti o registraci další lékové formy, další síly nebo další cesty podání přípravku již registrovaného na základě samostatné žádosti, případně další žádosti o registraci, je-li žádáno o změnu podle § 8 odst. 8 významně měnící existující registraci přípravku registrovaného na základě samostatné žádosti; samostatnou žádostí je i žádost o registraci přípravku založená na dobře zavedeném léčebném použití léčivých látek v přípravku obsažených podle § 24 odst. 6 písm. b) zákona (dále jen „literární žádost“),

• b) žádost s využitím odkazu na výsledky farmakologických a toxikologických zkoušek a výsledky klinických hodnocení již předložené v rámci jiného registračního řízení jiným držitelem rozhodnutí o registraci za předpokladu, že jde o přípravky v zásadě podobné [§ 1 písm. f)], v souladu s § 24 odst. 6 písm. a) nebo c) a odst. 7 zákona (dále jen „žádost s odkazem“); v případě využití ustanovení § 24 odst. 6 písm. c) zákona musí doba v tomto ustanovení zákona stanovená uplynout nejpozději ke dni podání žádosti,

• c) žádost o zjednodušený postup registrace homeopatického přípravku, v rámci kterého se nevyžaduje důkaz léčebné účinnosti (dále jen „žádost o zjednodušenou registraci homeopatického přípravku“) podle § 24a a 24b zákona; tuto žádost však v případě humánních přípravků nelze podat pro nosoda [§ 1 písm. j)] ani pro takové přípravky, v nichž je obsah

• 1. základní tinktury vyšší než ředění 1 : 10 000,

• 1. základních látek vyšší než ředění 1 : 100 000, nebo

• 1. léčivé látky vyšší než jedna setina nejmenší terapeutické dávky.

§ 6

Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci humánních přípravků

(1) Obsah a členění údajů a dokumentace předkládaných s žádostí o registraci humánního přípravku jsou uvedeny v přílohách č. 1, 3 až 5. Tyto přílohy se použijí i při předkládání údajů a dokumentace pro účely postupu vzájemného uznávání (§ 27 odst. 1 zákona), pokud je Česká republika referenčním členským státem. Rozsah dokumentace předkládané s žádostí odpovídá poznatkům o humánním přípravku, jeho povaze, léčebnému prospěchu, který přináší, a rizikům spojeným s jeho použitím.

(2) Žádost o registraci humánního přípravku musí obsahovat veškeré informace týkající se hodnocení humánního přípravku bez ohledu na to, zda jsou pro humánní přípravek příznivé nebo nepříznivé. Zejména musí být uvedeny všechny významné podrobnosti o jakékoli neúplné nebo přerušené farmakologicko-toxikologické zkoušce nebo klinickém hodnocení, které se týkají humánního přípravku, i o dokončeném klinickém hodnocení, které se týká léčebných indikací neuvedených v žádosti.

(3) Jde-li o část dokumentace týkající se jakosti (chemické, farmaceutické a biologické informace), jsou použitelné všechny monografie, včetně obecných monografií a obecných statí Evropského lékopisu. Za podmínek stanovených v poloze č. 1 lze předložit certifikát shody s Evropským lékopisem vydaným Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv, který nahrazuje v této příloze stanovené části dokumentace.

(4) Samostatná žádost se dokládá úplnou dokumentací, kterou stanovuje příloha č. 1. V případě literární žádosti se při dokládání dobře zavedeného léčebného použití použijí pravidla stanovená v příloze č. 1 části II bodu 1. K žádosti se přiloží i příslušná odborná literatura.

(5) U žádostí s odkazem se předkládají údaje podle přílohy č. 1, a to části I modulů 1 a 3, souhrn o jakosti z modulu 2 a příslušné části ostatních modulů, dokládající a odůvodňující zásadní podobnost. Dále se v případě potřeby předloží dokumentace nezbytná pro posouzení těch aspektů bezpečnosti a účinnosti humánního přípravku, které nejsou obsaženy v dokumentaci, na niž je odkazováno; zásadní podobnost humánního přípravku, o jehož registraci je žádáno, vzhledem k humánnímu přípravku, na nějž je odkazováno, je třeba doložit například průkazem bioekvivalence nebo farmakodynamické nebo terapeutické ekvivalence. V případě žádostí s odkazem navrhovaný souhrn údajů o přípravku odpovídá aktuálnímu souhrnu údajů o přípravku, na nějž je odkazováno. Předloží se jak konečná podoba návrhu souhrnu údajů o přípravku, tak text se zvýrazněnými změnami proti aktuálnímu souhrnu údajů o přípravku, na nějž je odkazováno, a to v písemné i elektronické podobě. Každá odchylka navrhovaného souhrnu údajů o přípravku od aktuálního souhrnu údajů o přípravku se zdůvodní. V případě žádosti předkládané se souhlasem původního držitele se tento souhlas doloží prohlášením s úředně ověřeným podpisem.

(6) S žádostí o zjednodušenou registraci humánního homeopatického přípravku se nepředkládají souhrn údajů o přípravku, klinický souhrn a klinický přehled z modulu 2 a modul 5 podle části I přílohy č. 1. Pokud jde o moduly 3 a 4, předkládají se údaje podle části III bodu 3 přílohy č. 1.

(7) Mezi vyhrazená léčiva lze zařadit

• a) léčivé čaje a léčivé čajové směsi s výjimkou léčivých čajů a léčivých čajových směsí obsahujících silně nebo velmi silně účinnou látku,

• b) multivitaminové humánní přípravky, pokud jejich doporučená denní dávka neobsahuje více než 3333 jednotek vitamínu A nebo více než 400 jednotek vitamínu D; součástí takových humánních přípravků mohou být i minerální látky,

• c) adsorpční antidiarrhoika obsahující aktivní uhlí, pokud jedno balení humánního přípravku obsahuje nejvíce 20 jednotek lékové formy,

• d) antiemetika obsahující teoklan moxastinia v nejvyšším množství 25 miligramů v jednotce lékové formy a pokud jedno balení humánního přípravku obsahuje nejvíce 20 jednotek lékové formy,

• e) humánní přípravky obsahující paracetamol v nejvyšším množství 500 miligramů v jednotce lékové formy a pokud jedno balení humánního přípravku obsahuje nejvíce 12 jednotek lékové formy,

• f) humánní přípravky obsahující ibuprofen v nejvyšším množství 200 miligramů v jednotce lékové formy a pokud jedno balení humánního přípravku obsahuje nejvíce 20 jednotek lékové formy,

• g) humánní přípravky určené pro povrchovou dezinfekci drobných poranění kůže a dezinsekční humánní přípravky určené pro zevní použití,

• h) humánní přípravky v lékové formě náplastí obsahujících derivační léčivé látky s místním působením,

• i) humánní přípravky k odvykání kouření obsahující nikotin.

(8) Uvedení symbolu ® jako označení ochranné známky je údajem, jehož oprávněnost není ústavem ověřována (§ 26 odst. 13 zákona). Při posuzování zaměnitelnosti názvů podle § 25 odst. 7 písm. a) bodu 6 zákona se zohlední zejména, zda název v tištěné, rukopisné nebo vyslovené podobě není zaměnitelný s názvem jiného humánního přípravku. Při posuzování se přihlédne k pravděpodobnosti záměny při běžném zacházení s humánním přípravkem a důsledkům možné záměny na zdraví pacientů.

(9) Je-li v rámci žádosti navrhován výdej humánního přípravku bez lékařského předpisu, popřípadě zařazení mezi vyhrazená léčiva, předkládá se kromě dokumentace uvedené v odstavci 4, 5 nebo 6 též dokumentace uvedená v příloze č. 6. Pokud humánní přípravek může představovat v případě, že je použit bez dohledu lékaře, zvýšené riziko poškození zdraví nebo je možnost jeho častého nesprávného používání nebo zneužívání, a v důsledku toho může docházet k poškození zdraví, určí se výdej humánního přípravku tak, že výdej bez lékařského předpisu se nepřipouští.

(10) S žádostí o registraci, popřípadě před vydáním rozhodnutí o registraci se předkládají vzory všech vnitřních a vnějších obalů, ve kterých má být humánní přípravek uváděn na trh (mock-up), a jeden vzorek humánního přípravku od každého druhu vnitřního obalu; předložen může být i vzorek humánního přípravku z vývojových šarží, jehož vlastnosti odpovídají vlastnostem humánního přípravku, který je předmětem žádosti. V odůvodněných případech může ústav od požadavku na předložení vzorku upustit.

§ 7

Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci veterinárních přípravků

(1) S žádostí o registraci veterinárního přípravku se předkládají údaje a dokumentace, jejíž obsah a členění jsou uvedeny v přílohách č. 2 až 5. Tyto přílohy se použijí i při předkládání údajů a dokumentace pro účely postupu vzájemného uznávání (§ 27 odst. 1 zákona), pokud je Česká republika referenčním členským státem.

(2) Při sestavování a předkládání registrační dokumentace žadatelé o registraci zohlední pokyny, které veterinární ústav vydává v souladu s pokyny vydávanými orgány Společenství.

(3) Žádost musí obsahovat veškeré informace týkající se hodnocení daného veterinárního přípravku, ať jsou pro veterinární přípravek příznivé nebo nepříznivé. Zejména musí být uvedeny všechny důležité podrobnosti o jakékoliv neúplné nebo přerušené zkoušce nebo hodnocení, které se týkají veterinárního přípravku. Mimo to musí být po vydání rozhodnutí o registraci předloženy veterinárnímu ústavu bezodkladně veškeré informace neuvedené v původní žádosti, které mají význam pro hodnocení poměru prospěšnosti a rizika.

(4) Samostatná žádost se dokládá úplnou dokumentací, kterou stanovuje příloha č. 2 oddíl I. V případě literární žádosti se uplatní požadavky stanovené v příloze č. 2 obdobně jako v případě žádostí doložených experimentálními údaji; při dokládání dobře zavedeného léčebného použití se použijí pravidla stanovená v příloze č. 2 oddílu III.

(5) U žádostí s odkazem se nepředkládají zprávy sestavené odborníky podle § 24 odst. 12 zákona pro ty části dokumentace, pro které je využito odkazu na výsledky farmakologických a toxikologických zkoušek a výsledky klinických hodnocení již předložené v rámci jiného registračního řízení jiným držitelem rozhodnutí o registraci. V případě potřeby se u žádostí s odkazem dále předloží dokumentace nezbytná pro posouzení těch aspektů bezpečnosti a účinnosti veterinárního přípravku, které nejsou obsaženy v dokumentaci, na niž je odkazováno; zásadní podobnost veterinárního přípravku, o jehož registraci je žádáno, vzhledem k veterinárnímu přípravku, na nějž je odkazováno, je třeba doložit například průkazem bioekvivalence nebo farmaceutické, farmakodynamické nebo terapeutické ekvivalence. U žádostí s odkazem navrhovaný souhrn údajů o přípravku odpovídá obvykle aktuálnímu souhrnu údajů o přípravku, na nějž je odkazováno; existují-li však v navrhovaném textu odchylky, vyznačí se v návrhu a zdůvodní. U žádosti předkládané se souhlasem původního držitele se tento souhlas doloží.

(6) S žádostí o zjednodušenou registraci veterinárního homeopatického přípravku se předkládá dokumentace podle přílohy č. 2 oddílu II; k žádosti o zjednodušenou registraci veterinárních homeopatických přípravků se nepředkládají zprávy expertů a návrh souhrnu údajů o přípravku.

(7) Uvedení symbolu ® jako označení ochranné známky je údajem, jehož oprávněnost není veterinárním ústavem ověřována (§ 26 odst. 13 zákona). Při posuzování zaměnitelnosti názvů podle § 25 odst. 7 písm. a) bodu 6 zákona se zohlední zejména, zda název v tištěné, rukopisné nebo vyslovené podobě není zaměnitelný s názvem jiného veterinárního přípravku. Při posuzování se přihlédne k pravděpodobnosti vzniku rizika pro veřejné zdraví, zdraví zvířat nebo pro životní prostředí.

(8) S žádostí o registraci, popřípadě před vydáním rozhodnutí o registraci se předkládá jeden vzorek přípravku od každého druhu vnitřního obalu nebo po dohodě s veterinárním ústavem vzory všech vnitřních a vnějších obalů, ve kterých má být veterinární přípravek uváděn na trh (mock-up); předložen může být i vzorek veterinárního přípravku z vývojových šarží, jehož vlastnosti odpovídají vlastnostem veterinárního přípravku, který je předmětem žádosti. V odůvodněných případech může veterinární ústav od požadavku na předložení vzorku upustit.

§ 8

Změny registrace

(1) Změna registrace se provede v případě

• a) změn administrativní povahy (typ I), které lze považovat za schválené podle podmínek stanovených v § 26a odst. 2 zákona a které jsou vymezeny v příloze č. 7, nebo

• b) změn (typ II), které nejsou uvedeny v odstavci 8.

(2) Žádost o schválení změny oproti dokumentaci předložené v rámci registračního řízení podává, včetně odůvodnění změny, držitel rozhodnutí o registraci. S každou žádostí o schválení změny registrace se předkládá návrh upravených příslušných částí registrační dokumentace dotčených navrhovanou změnou, včetně návrhů údajů na obalech, příbalové informace a souhrnu údajů o přípravku, pokud se v nich navrhovaná změna projeví. Všechny navrhované změny se v těchto návrzích vyznačí ve vztahu k původnímu znění.

(3) V případě, že se změna týká části dokumentace, k níž byl původně předložen certifikát shody s Evropským lékopisem, předloží se dokumentace požadovaná pro danou změnu Evropskému ředitelství pro jakost léčiv a ústavu nebo veterinárnímu ústavu se v případě revize certifikátu předloží žádost o změnu registrace typu I č. 15, popřípadě č. 21 podle přílohy č. 7. Byl-li revidován certifikát původně předložený pro více registrací různých přípravků, předloží se žádost o změnu registrace pro všechny dotčené přípravky.

(4) V případě změn prováděných pouze za účelem dosažení souladu s aktualizovanou monografií Evropského lékopisu nebo národního lékopisu členského státu Společenství a jestliže shoda s aktualizovanou monografií je uskutečněna do 6 měsíců od zveřejnění příslušné aktualizace, není nutné žádat o změnu registrace za předpokladu, že je v dokumentaci uveden obecný odkaz na platný lékopis, aniž je specifikována jeho konkrétní verze.

(5) V případě změny výrobního procesu nebílkovinné složky související s následným začleněním biotechnologického kroku lze využít změnu typu I č. 15, popřípadě č. 21 podle přílohy č. 7. Touto specifickou změnou nejsou dotčeny ostatní změny vyjmenované v příloze č. 7, které mohou být použity v této zvláštní souvislosti. Při začlenění bílkovinné složky získané biotechnologickým procesem uvedeným v předpisu Společenství upravujícím postupy Společenství pro registraci a dozor nad léčivými přípravky^1) do přípravku se postupuje podle tohoto předpisu Společenství. U specifických skupin produktů, kterými jsou

• a) potraviny a složky potravin spadající do působnosti předpisu Společenství týkajícího se nových potravin a nových složek potravin,^5)

• b) barviva pro použití v potravinách,

• c) potravinářské přídatné látky,

• d) extrakční rozpouštědla,

• e) potraviny nebo potravinové složky, které byly získány výrobním procesem se zavedením biotechnologického kroku,

není třeba oznámit změnu výrobního procesu jako změnu registrace za předpokladu, že jsou dodrženy právní předpisy Společenství použitelné pro tyto skupiny.^6)

(6) V případě žádosti o změnu způsobu výdeje přípravku z výdeje vázaného na lékařský předpis na výdej bez lékařského předpisu nebo zařazení mezi vyhrazená léčiva musí předložená dokumentace splňovat požadavky uvedené v příloze č. 6.

(7) V žádosti o schválení změny registrace přípravku držitel rozhodnutí o registraci uvede den, od kterého se zamýšlí do oběhu uvádět pouze přípravek s uskutečněnou změnou.

(8) O změnu registrace nelze požádat, mění-li se významně povaha, vlastnosti nebo způsob použití přípravku (§ 26 odst. 2 zákona); v takovém případě podává žadatel novou žádost o registraci. Jde o tyto případy:

• a) přidání nebo vypuštění jedné nebo více léčivých látek, včetně antigenních složek vakcín,

• b) nahrazení léčivé látky její odlišnou solí, komplexem nebo derivátem se stejnou léčivou složkou, odlišným isomerem, odlišnou směsí isomerů nebo nahrazení směsi izolovaným isomerem (např. racemát jedním enantiomerem),

• c) nahrazení biologické látky nebo biotechnologického produktu jinou mírně odlišnou molekulovou strukturou; modifikace vektoru použitého při výrobě antigenu nebo zdroje surovin, včetně nové buněčné banky základních buněk z jiného zdroje,

• d) radionuklid včleněný novým způsobem do molekuly nebo nový nosič,

• e) změna extrakčního rozpouštědla nebo poměru rostlinné látky a rostlinného přípravku,

• f) změna farmakokinetických vlastností včetně změny biologické dostupnosti, která má za následek ztrátu terapeutické ekvivalence s původním přípravkem, například změna rychlosti uvolňování léčivé látky,

• g) změna nebo přidání nové síly, popřípadě aktivity,

• h) změna nebo přidání nové cesty podání; při parenterálním podání je nutné rozlišovat mezi intraarteriální, intravenózní, intramuskulární, subkutánní a dalšími cestami; při podání drůbeži se cesty respiratorní, perorální a okulární (formou aerosolu) používané pro vakcinaci považují za ekvivalentní,

• i) změna lékové formy nebo nová léková forma přípravku,

• j) přidání nebo změna cílového druhu zvířat, jde-li o veterinární přípravek určený k podávání zvířatům, od kterých jsou získávány potraviny určené k výživě člověka,

• k) zkrácení ochranné lhůty, jde-li o veterinární přípravek určený k podávání zvířatům, od kterých jsou získávány potraviny určené k výživě člověka.

(9) V případech změn typu I, bez ohledu na typ přípravku, mohou ústav nebo veterinární ústav vydat sdělení o schválení změny. Jde-li o změnu typu I uvedenou v § 10 odst. 1 větě druhé, vydá ústav nebo veterinární ústav takové sdělení vždy, a to nejpozději do 15 dnů ode dne, kdy změnu lze považovat za schválenou.

(10) V případě změny v označení na obalu přípravku nebo změny v příbalové informaci, které nesouvisí se souhrnem údajů o přípravku, podle § 26c odst. 7 zákona se společně s ohlášením takové změny předloží odůvodnění změny a návrhy označení na obalu přípravku nebo příbalové informace.

§ 9

Převod registrace

Žádost o převod registrace na jinou právnickou nebo fyzickou osobu, kterou předkládá držitel rozhodnutí o registraci, obsahuje kromě náležitostí vyžadovaných zákonem následující údaje a dokumentaci:

• a) název přípravku, kterého se převod registrace týká, jeho lékovou formu, sílu, registrační číslo a datum vydání rozhodnutí o registraci,

• b) jméno, popřípadě jména, příjmení a bydliště dosavadního držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firma, popřípadě název, a sídlo, jde-li o právnickou osobu, a jméno, popřípadě jména, příjmení a bydliště osoby, na kterou má být rozhodnutí převedeno, jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firma, popřípadě název, a sídlo, jde-li o právnickou osobu, a návrh data, ke kterému se má převod registrace uskutečnit,

• c) prohlášení držitele rozhodnutí o registraci a osoby, na kterou má být rozhodnutí převedeno, a to s úředně ověřenými podpisy, že úplná a aktualizovaná dokumentace týkající se přípravku nebo kopie této dokumentace byla zpřístupněna nebo předána osobě, na kterou má být rozhodnutí převedeno, přičemž tato dokumentace odpovídá dokumentaci předložené ústavu nebo veterinárnímu ústavu v rámci registračního řízení, popřípadě řízení o změnách registrace,

• d) dokumenty předložené podle § 26b odst. 1 zákona osobou, na kterou má být rozhodnutí převedeno, obsahují zejména

• 1. jméno, popřípadě jména, příjmení, kontaktní adresu, telefonické a elektronické spojení kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci podle § 52a odst. 1 nebo § 52e odst. 1 zákona,

• 1. pokud jde o humánní přípravky, adresu veřejně přístupné odborné informační služby o přípravcích podle § 26 odst. 9 písm. g) bodu 1 zákona, včetně kontaktních údajů,

• e) návrhy souhrnu údajů o přípravku, označení na obalech a příbalové informace, ve kterých je uvedeno jméno nebo název osoby, na kterou má být rozhodnutí převedeno, přičemž tyto návrhy musí být kromě administrativních údajů obsahově totožné se schváleným souhrnem údajů o přípravku, označením na obalu a příbalovou informací daného přípravku,

• f) plán převodu povinností v oblasti farmakovigilance (§ 52 až 52g zákona) z dosavadního držitele rozhodnutí o registraci na osobu, na kterou má být rozhodnutí převedeno, zejména formalizovaný způsob předávání hlášení o nežádoucích účincích v období, kdy jsou na trhu přípravky se starými kontaktními údaji, a plán zajištění kontinuity přehodnocování poměru prospěchu a rizik, zejména způsob převodu údajů o farmakovigilanci a dalších relevantních informací.

§ 10

(1) Je-li rozhodnutí o registraci přípravku vydáno pro více variant přípravku, přidělí se držiteli rozhodnutí o registraci kód (§ 26 odst. 7 zákona) pro každou velikost balení nebo druh obalu, přichází-li to v úvahu. Kód se přidělí též v případě změn typu I uvedených v příloze č. 7, a to pod body 2 a 41, případně při převodu registrace podle § 9.

(2) Po nabytí právní moci rozhodnutí o registraci nebo po provedení takové změny, která se projevila změnou vzhledu přípravku nebo jeho obalu, se před uvedením přípravku do oběhu předloží ústavu, jde-li o humánní přípravky, nebo veterinárnímu ústavu, jde-li o veterinární přípravky, jeden vzorek balení přípravku. V odůvodněných případech může příslušný ústav od tohoto požadavku upustit.

(3) Ústav nebo veterinární ústav posuzuje údaje předložené v rámci plnění podmínek podle § 26 odst. 6 písm. a) zákona a na základě tohoto posouzení přehodnocuje, zda prospěch z použití přípravku za podmínek vymezených souhrnem údajů o přípravku nadále převyšuje rizika spojená s jeho použitím.

(4) Pokud žadatel o registraci veterinárního přípravku prokáže, že s ohledem na potřebu dostupnosti veterinárního přípravku pro účely veterinární péče a s ohledem na

• a) zabránění utrpení zvířat,

• b) vzácný výskyt indikací, pro které je veterinární přípravek určen,

• c) nutnost přijetí efektivních veterinárních opatření k ochraně před nákazami, nebo

• d) aktuální stav vědeckého poznání,

není schopen před ukončením registračního řízení veterinárního přípravku předložit úplné údaje týkající se jakosti, bezpečnosti nebo účinnosti veterinárního přípravku, může být registrace udělena podle § 26 odst. 6 písm. a) zákona.

§ 11

Prodloužení registrace

K žádosti o prodloužení registrace přípravku předkládá držitel rozhodnutí o registraci

• a) doklady o dodržování podmínek správné výrobní praxe při výrobě přípravku, přičemž tyto doklady nesmí být starší tří let,

• b) prohlášení klinického experta, které zohlední současný poměr terapeutického prospěchu přípravku a rizika z jeho používání, včetně zhodnocení důsledků způsobu výdeje; toto prohlášení expert učiní na základě informací obsažených v periodicky aktualizovaných zprávách o bezpečnosti přípravku a jakýchkoli veřejně dostupných údajů; prohlášení klinického experta obsahuje jednoznačné vyjádření k tomu, zda může být registrace přípravku prodloužena, popřípadě za jakých podmínek, včetně zdůvodnění; jestliže tato podmínka spočívá v provedení změny v souhrnu údajů o přípravku směřující k zajištění příznivého poměru prospěchu přípravku a rizika z jeho používání, lze takovou změnu uskutečnit v rámci prodloužení registrace, aniž by byla předkládána samostatná žádost o změnu registrace,

• c) návrh textu souhrnu údajů o přípravku jak v konečné podobě, tak text se zvýrazněnými případnými změnami proti schválené verzi, a souhrny údajů o přípravku schválené zahraničními kontrolními úřady; v rámci prodloužení registrace jsou kromě změn souhrnu údajů o přípravku podle písmene b) přípustné pouze textové úpravy souhrnu údajů o přípravku bez obsahových změn,

• d) návrh textu příbalové informace jak v konečné podobě, tak text se zvýrazněnými případnými změnami proti schválené verzi, případně návrh údajů uváděných na obalech,

• e) periodicky aktualizovanou zprávu o bezpečnosti přípravku, případně doplňující zprávu podle § 13 tak, aby v návaznosti na již předložené periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti humánního přípravku bylo pokryto celé období od vydání rozhodnutí o registraci nebo posledního prodloužení registrace, jde-li o humánní přípravek, nebo předkládá dokumenty v souladu s pokynem veterinárního ústavu, jde-li o veterinární přípravek. Pokud toto období je pokryto více periodicky aktualizovanými zprávami o bezpečnosti humánního přípravku a případně i doplňující zprávou, ústav může dále požadovat předložení souhrnné překlenující zprávy za toto období,

• f) jeden vzorek přípravku v každém schváleném druhu vnitřního obalu; v odůvodněných případech může ústav, jde-li o humánní přípravek, nebo veterinární ústav, jde-li o veterinární přípravek, od tohoto požadavku upustit. Předkládá se vzorek přípravku, který je uváděn do oběhu v České republice. Není-li přípravek v České republice do oběhu uváděn, předloží se údaje uváděné na obalu podle přílohy č. 5.

§ 12

Souběžný dovoz

(1) V žádosti o povolení souběžného dovozu se kromě údajů stanovených zákonem uvede vždy

• a) obchodní firma, nebo název, a sídlo žadatele, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, nebo jména, příjmení a bydliště, jde-li o fyzickou osobu,

• b) číslo jednací a datum vydání povolení k distribuci, jehož je žadatel držitelem, v případě, že povolení k distribuci bylo vydáno příslušným orgánem jiného členského státu Společenství, předloží se kopie tohoto povolení,

• c) způsob, jakým bude sledováno případné zastavení výdeje nebo uvádění na trh, změny v registraci, pozastavení nebo zrušení registrace referenčního přípravku v České republice a dováženého přípravku v příslušném členském státě Společenství,

• d) způsob, jakým bude zajištěna farmakovigilance.

(2) V případě souběžného dovozu přípravku z Estonska, Litvy, Lotyšska, Maďarska, Polska, Slovenska nebo Slovinska, jestliže jde o přípravek, ve vztahu k němuž byla poskytnuta v České republice ochrana z patentu nebo dodatkového ochranného osvědčení v době, kdy ve státě, ze kterého je přípravek dovážen, taková ochrana být poskytnuta nemohla, se v souladu se smlouvou o přistoupení České republiky k Evropské unii v žádosti vyznačí, zda o záměru dovážet přípravek do České republiky žadatel informoval nejméně jeden měsíc před předložením žádosti majitele patentové nebo dodatkové ochrany nebo osobu oprávněnou z takové ochrany vztahující se k dováženému přípravku.

(3) Na vnějším obalu přípravku, který je předmětem souběžného dovozu, popřípadě na jeho vnitřním obalu, jestliže je to potřebné, se vhodným způsobem, zejména prostřednictvím dotisku nebo samolepky, uvedou základní údaje odpovídající podmínkám registrace přípravku v České republice, které nelze z textu v cizím jazyce snadno odvodit, a všechny údaje, které nejsou uvedeny latinkou. Za základní údaje se zejména považují název přípravku, síla, léková forma, léčivá látka, držitel rozhodnutí o registraci, způsob uchovávání a doba použitelnosti. Doplní se v podobě čárového kódu třináctimístný evropský zbožový kód (EAN) odlišný od kódu referenčního přípravku, jde-li o humánní přípravky, registrační číslo referenčního přípravku v České republice doplněné jednoznačnou identifikací uvedenou v povolení souběžného dovozu a držitel povolení souběžného dovozu. Na vnějším obalu veterinárních přípravků lze doplnit evropský zbožový kód (EAN).

(4) Dochází-li u dováženého přípravku k přebalení do nového vnějšího obalu, uvedou se údaje podle přílohy č. 5 tak, jak odpovídá podmínkám registrace referenčního přípravku v České republice, a doplní se v podobě čárového kódu třináctimístný evropský zbožový kód (EAN) odlišný od kódu referenčního přípravku, jde-li o humánní přípravky, a držitel povolení souběžného dovozu. Registrační číslo referenčního přípravku v České republice se doplní jednoznačnou identifikací uvedenou v povolení souběžného dovozu. Na vnějším obalu veterinárních přípravků lze doplnit evropský zbožový kód (EAN).

§ 13

Periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti humánního přípravku

(1) Periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti humánního přípravku podle § 52b odst. 6 zákona předkládané ústavu mají obsah a členění uvedené v příloze č. 8.

(2) Překlenující souhrnná zpráva pokrývá období, které je popsané ve více zprávách podle odstavce 1. Tato zpráva má obsah a členění jako zprávy podle odstavce 1.

(3) Doplňující zpráva se předkládá, jestliže mezi požadovaným datem předložení periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti a datem uzavření sběru údajů pro tuto zprávu (data lock point) uplynulo období

• a) delší než 3 měsíce v případě periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti, která pokrývá období 12 měsíců a kratší, nebo

• b) delší než 6 měsíců v případě periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti, která pokrývá období delší než 12 měsíců.

Doplňující zpráva se předkládá zejména, pokud byla provedena harmonizace předkládání periodicky aktualizovaných zpráv o bezpečnosti podle mezinárodně sjednoceného data, která způsobila, že data zpracování zpráv neodpovídají požadavkům na předkládání periodicky aktualizovaných zpráv o bezpečnosti v České republice. Doplňující zpráva aktualizuje údaje poslední periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti humánního přípravku za období od uzavření sběru údajů. Její členění je obdobné jako členění periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti humánního přípravku a blíže je upřesňuje pokyn ústavu.

§ 14

Oznamování nežádoucích účinků humánního přípravku

(1) Oznámení podezření nebo výskytu nežádoucího účinku humánního přípravku osobami, které jsou povinny podat toto oznámení podle zákona, obsahuje

• a) údaje o léčené osobě, a to její iniciály, datum narození, věk a pohlaví, přičemž postačí sdělení alespoň jednoho z těchto údajů,

• b) identifikační údaje^3) oznamovatele,

• c) popis nežádoucího účinku,

• d) název humánního přípravku nebo léčivé látky podané léčené osobě, popřípadě další údaje umožňující jejich identifikaci, podanou dávku a způsob podání.

(2) K oznamování se používá formulář, který ústav zveřejní ve svém informačním prostředku; oznámení však lze podat i jiným prokazatelným způsobem za předpokladu, že obsahuje údaje podle odstavce 1.

(3) Oznámení o nežádoucích účincích humánních přípravků, včetně doplňujících informací poskytnutých k řádnému vyhodnocení jednotlivých případů, se poskytují v anonymní podobě vzhledem k léčené osobě. O léčené osobě se sdělují údaje uvedené v odstavci 1 písm. a), na jejichž základě léčenou osobu dokáže identifikovat pouze osoba oznamující (například rok narození a iniciály). Obdržené informace umožňující přímo identifikovat léčenou osobu se nezpracovávají a na nosičích dat se neuchovávají.

(4) Pokud oznámení o podezření na závažný nežádoucí účinek spočívá v poskytnutí informace čerpané z odborné literatury nebo elektronických zdrojů informací, ustanovení odstavce 1 se nepoužije a postačuje pouze uvedení zdroje informace.

(5) Oznámená podezření na závažné nežádoucí účinky předává ústav držiteli rozhodnutí o registraci bez identifikace osoby, která oznámení učinila.

(6) Doplňování informací k oznámení nežádoucích účinků zajišťuje ústav nebo držitel rozhodnutí o registraci podle toho, který z nich oznámení obdržel první. V případě časové shody obdržení hlášení tak učiní po vzájemné dohodě.

(7) Povinnost podle § 52c odst. 2 zákona lze vykonat také prostřednictvím počítačové sítě vytvořené Evropskou agenturou pro hodnocení léčivých přípravků (dále jen „agentura“) podle § 52c odst. 1 zákona. Přijetím potvrzující zprávy prostřednictvím uvedené počítačové sítě o doručení hlášení držiteli rozhodnutí o registraci se považuje tato povinnost za splněnou.

§ 15

Způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného humánního přípravku

(1) Oznámení o použití neregistrovaného humánního přípravku podává ošetřující lékař písemně nebo v elektronické podobě na adresu ústavu neprodleně, nejpozději však do 7 dnů od předepsání nebo použití humánního přípravku.

(2) Oznámení o použití neregistrovaného humánního přípravku obsahuje tyto údaje:

• a) název humánního přípravku, kvalitativní a kvantitativní obsah léčivých látek v humánním přípravku, jeho lékovou formu a velikost balení,

• b) identifikaci výrobce humánního přípravku s uvedením země výroby nebo identifikaci osoby odpovědné za uvedení humánního přípravku na trh v jiné zemi než v České republice s uvedením této země,

• c) identifikaci provozovatele, který humánní přípravek dodal,

• d) adresu zdravotnického zařízení, ve kterém byl humánní přípravek předepsán nebo použit, a jméno, popřípadě jména, a příjmení lékaře, který humánní přípravek předepsal nebo použil,

• e) identifikaci pacienta, pro kterého byl humánní přípravek určen, přičemž postačují iniciály, datum narození a pohlaví,

• f) onemocnění, pro jehož léčbu byl humánní přípravek předepsán nebo použit,

• g) předpokládaný počet balení použitý pro léčbu onemocnění daného pacienta,

• h) informaci o tom, zda ošetřující lékař poskytne údaje o výsledcích použití humánního přípravku u daného pacienta osobám uvedeným pod písmenem b) nebo jejich zástupcům.

§ 16

Zrušovací ustanovení

Zrušují se:

• 1. vyhláška č. 473/2000 Sb., kterou se stanoví podrobnosti o registraci, jejích změnách, prodloužení, určování způsobu výdeje léčivého přípravku, o způsobu oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku a způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku,

• 1. vyhláška č. 302/2003 Sb., kterou se mění vyhláška č. 473/2000 Sb.

§ 17

Účinnost

Tato vyhláška nabývá účinnosti dnem jejího vyhlášení.

Ministr zdravotnictví:

MUDr. Kubinyi, Ph.D. v. r.

Ministr zemědělství:

Ing. Palas v. r.

Příloha č. 1 k vyhlášce č. 288/2004 Sb.

Obsah a členění úplné registrační dokumentace v případě humánního přípravku

Údaje a dokumentace se předkládají formou 5 modulů. Modul 1 obsahuje administrativní údaje specifické pro Společenství, modul 2 obsahuje souhrn o jakosti, neklinický a klinický souhrn, modul 3 obsahuje chemické, farmaceutické a biologické informace, modul 4 obsahuje neklinické zprávy a modul 5 obsahuje zprávy o klinických studiích. Pokud je v této příloze vyhlášky použito pojmu „přípravek“, rozumí se tím humánní léčivý přípravek.

ČÁST I

STANDARDIZOVANÉ POŽADAVKY NA REGISTRAČNÍ DOKUMENTACI

• 1. MODUL 1: ADMINISTRATIVNÍ INFORMACE

• 1.1 Obsah

Předloží se úplný obsah modulů 1 až 5 dokumentace předložené s žádostí o registraci.

• 1.2 Formulář žádosti

Přípravek, který je předmětem žádosti, je identifikován svým názvem a názvem léčivé látky či léčivých látek společně s lékovou formou, cestou podání, silou a konečnou úpravou včetně balení. Musí být uvedeno jméno, popřípadě jména, příjmení a bydliště žadatele, jde-li o fyzickou osobu, případně obchodní firma, popřípadě název, a sídlo, jde-li o právnickou osobu, společně s názvem a sídlem výrobců a míst, která jsou zapojena v různých stupních výroby (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce či výrobců léčivé látky), a případně se jménem a adresou dovozce ze třetí země. Žadatel uvede typ žádosti a pokud jsou poskytovány i vzorky, vyznačí jaké.

K administrativním údajům se připojí kopie povolení výroby společně se seznamem zemí, ve kterých byla udělena registrace, včetně uvedení roku registrace a registrovaného názvu, je-li přípravek registrován v členském státě Společenství, uvede se i právní základ registrace a typ procedury, kterou byla registrace udělena, a připojí se kopie všech souhrnů údajů o přípravku, jak byly schváleny členskými státy. Dále se uvede seznam zemí, ve kterých je o registraci zažádáno či kde byla žádost o registraci vzata žadatelem zpět nebo registrace zamítnuta, zrušena nebo pozastavena, včetně sdělení důvodů; je-li o registraci zažádáno v členském státě Společenství, uvede se i právní základ registrace a typ procedury, o kterou je žádáno.

• 1.3 Souhrn údajů o přípravku podle přílohy č. 3, označení na obalu podle přílohy č. 5 a příbalová informace podle přílohy č. 4

• 1.4 Informace o odbornících

Podle § 24 odst. 11 a 12 zákona musí odborníci předložit v podrobných zprávách své komentáře k dokumentům a údajům, které tvoří registrační dokumentaci, a zejména k modulům 3, 4 a 5 (chemická, farmaceutická a biologická dokumentace, neklinická dokumentace a klinická dokumentace). Je požadováno, aby odborníci kriticky zhodnotili jakost přípravku a šetření provedená na zvířatech a lidech a ozřejmili veškeré údaje důležité pro hodnocení. Tyto požadavky se splní předložením celkového souhrnu o jakosti, neklinického přehledu (údaje ze studií prováděných na zvířatech) a klinického přehledu, které jsou obsaženy v modulu 2 registrační dokumentace. V modulu 1 se předloží prohlášení podepsané odborníky společně se stručnou informací o jejich vzdělání, výcviku a profesní zkušenosti. Uvede se profesní vztah odborníka k žadateli.

• 1.5 Specifické požadavky pro různé typy žádostí

Specifické požadavky pro různé typy žádostí jsou uvedeny v části II této přílohy.

• 1.6 Hodnocení rizik pro životní prostředí

Žádosti o registraci obsahují, pokud je to potřebné, přehled hodnocení rizik, v němž jsou posouzena možná rizika pro životní prostředí vyplývající z použití a/nebo likvidace přípravku a je navrženo vhodné označení na obalu. Uvede se riziko pro životní prostředí spojené s uvolněním přípravků obsahujících geneticky modifikované organismy nebo z nich sestávajících (§ 25 odst. 8 zákona). Informace týkající se rizika pro životní prostředí se uvedou jako příloha k modulu 1. Informace se předloží v souladu s ustanoveními zvláštního právního předpisu.^7) Informace zahrnuje:

– úvod,

– kopii písemného souhlasu nebo souhlasů se záměrným uvolněním geneticky modifikovaného organismu do životního prostředí pro účely výzkumu a vývoje podle části B směrnice 2001/18/ES,

– informace požadované přílohami II až IV směrnice 2001/18/ES, včetně metod pro detekci a identifikaci, stejně jako jedinečný kód geneticky modifikovaného organismu a jakékoliv další informace o geneticky modifikovaném organismu nebo přípravku týkající se posouzení rizika pro životní prostředí,

– zprávu o hodnocení rizika pro životní prostředí připravenou na základě informací uvedených v příloze IIl a IV ke směrnici 2001/18/ES a v souladu s přílohou II k uvedené směrnici,

– závěr vypracovaný s přihlédnutím k výše uvedeným informacím a ke zprávě o hodnocení rizika pro životní prostředí, v němž je navržena vhodná strategie řízení rizik; tato strategie zahrnuje s ohledem na daný geneticky modifikovaný organismus a přípravek plán poregistračního sledování a identifikaci zvláštních údajů, které je třeba uvést v souhrnu údajů o přípravku, označení na obalech a příbalové informaci,

– vhodná opatření pro informování veřejnosti.

Uvede se datum a podpis autora, informace o jeho vzdělání, výcviku a profesní zkušenosti a prohlášení o vztahu autora k žadateli.

• 1. MODUL 2: SOUHRNY

Cílem tohoto modulu je shrnout chemické, farmaceutické a biologické údaje, neklinické údaje a klinické údaje předložené v modulech 3, 4 a 5 registrační dokumentace a poskytnout zprávy a přehledy sestavené odborníky podle § 24 odst. 11 a 12 zákona. V přehledech a souhrnech sestavených odborníky se zejména uvede, zda přípravek odpovídá uvedenému složení, zdůvodnění kontrolních metod použitých výrobcem, toxicita přípravku, pozorované farmakologické vlastnosti, zda byly zjištěny u osob léčených přípravkem účinky odpovídající údajům uvedeným žadatelem v dokumentaci, zda léčené osoby přípravek dobře snášejí, jaké dávkování je doporučeno a jaké jsou případné kontraindikace a nežádoucí účinky. V případě potřeby se uvedou důvody pro využití bibliografických podkladů podle § 24 odst. 6 písm. b) zákona.

Uvedou se a rozeberou se kritické body. Předloží se věcné souhrny, včetně tabulkového zpracování. Tyto zprávy musí obsahovat křížové odkazy na tabulky nebo na informace obsažené v hlavní dokumentaci předložené v modulu 3 (chemická, farmaceutická a biologická dokumentace), v modulu 4 (neklinická dokumentace) a v modulu 5 (klinická dokumentace). Informace obsažené v modulu 2 se předloží podle formátu, obsahu a systému číslování, které jsou podrobně propracovány v pokynech Evropské komise (dále jen „Komise“). Přehledy a souhrny se předloží v souladu se zásadami a požadavky stanovenými touto vyhláškou.

• 2.1 Celkový obsah

Modul 2 zahrnuje obsah vědecké dokumentace předložené v modulech 2 až 5.

• 2.2 Úvod

Poskytnou se informace o farmakologické skupině, způsobu účinku a navrženém klinickém použití přípravku, o jehož registraci je žádáno.

• 2.3 Celkový souhrn o jakosti

Formou celkového souhrnu jakosti se předloží přehled informací týkajících se chemických, farmaceutických a biologických údajů. Zdůrazní se klíčové kritické parametry a otázky týkající se aspektů jakosti, stejně jako odůvodnění v případech, kdy nejsou sledovány příslušné pokyny. Tento dokument odpovídá rozsahem a strukturou podrobným údajům předloženým v modulu 3.

• 2.4 Neklinický přehled

Požaduje se úplné a kritické hodnocení přípravku na zvířatech nebo in vitro. Tento přehled obsahuje rozbor a odůvodnění testovací strategie a jakýchkoliv odchylek od pokynů vztahujících se k neklinickému hodnocení. S výjimkou biologických léčivých přípravků se zahrne hodnocení nečistot a rozkladných produktů spolu s jejich potenciálními farmakologickými a toxikologickými účinky. Analyzují se důsledky jakýchkoliv rozdílů v chiralitě, chemické formě a profilu nečistot mezi sloučeninou použitou v neklinických studiích a přípravkem, který má být uveden na trh. U biologických léčivých přípravků se vyhodnotí srovnatelnost materiálu použitého v neklinických studiích, klinických studiích a přípravku, který má být uveden na trh. Jakákoliv nová pomocná látka podléhá specifickému hodnocení bezpečnosti. Definují se charakteristiky doložené neklinickými studiemi a analyzují se důsledky nálezů pro bezpečnost přípravku při zamýšleném klinickém použití u lidí.

• 2.5 Klinický přehled

Klinický přehled má poskytnout kritickou analýzu klinických údajů obsažených v klinickém souhrnu a modulu 5. Uvede se přístup ke klinickému vývoji přípravku, včetně plánu zásadních studií a rozhodnutí týkající se studií a jejich provedení. Předloží se stručný přehled klinických nálezů, včetně důležitých omezení, stejně jako hodnocení prospěšnosti a rizik, založené na závěrech klinických studií. Požaduje se výklad způsobu, jakým poznatky o účinnosti a bezpečnosti podporují navržené dávky a cílové indikace a hodnocení, jak souhrn údajů o přípravku a další postupy optimalizují prospěšnost a řídí rizika. Vysvětlí se otázky účinnosti a bezpečnosti, které vyvstaly při vývoji, a nevyřešené otázky.

• 2.6 Neklinický souhrn

Formou věcných písemných a tabulkových souhrnů se předloží výsledky farmakologických, farmakokinetických a toxikologických studií provedených na zvířatech nebo in-vitro, které se uvedou v tomto pořadí:

– úvod,

– farmakologie: písemný souhrn,

– farmakologie: tabulkový souhrn,

– farmakokinetika: písemný souhrn,

– farmakokinetika: tabulkový souhrn,

– toxikologie: písemný souhrn,

– toxikologie: tabulkový souhrn.

• 2.7 Klinický souhrn

Předloží se podrobný věcný souhrn klinických informací o přípravku obsažených v modulu 5. Musí zahrnovat výsledky biofarmaceutických studií, studií klinické farmakologie a studií klinické účinnosti a bezpečnosti. Je požadován přehled jednotlivých studií. Souhrn klinických informací se předloží v tomto pořadí:

– souhrn biofarmaceutických studií a použitých analytických metod,

** –** souhrn studií klinické farmakologie,

– souhrn klinické účinnosti,

– souhrn klinické bezpečnosti,

– přehledy k jednotlivým studiím.

• 1. MODUL 3: CHEMICKÉ, FARMACEUTICKÉ A BIOLOGICKÉ INFORMACE O PŘÍPRAVCÍCH OBSAHUJÍCÍCH CHEMICKÉ A/NEBO BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY

• 3.1 Formát a úprava

Modul 3 má tuto obecnou strukturu:

– obsah

– soubor údajů

– léčivá látka

obecné informace

– názvosloví

– struktura

– obecné vlastnosti

výroba

– výrobce či výrobci

– popis výrobního procesu a jeho kontrol

– kontrola materiálů

– kontrola kritických kroků a meziproduktů

– validace a/nebo hodnocení procesu

– vývoj výrobního procesu

charakterizace

– objasnění struktury a dalších vlastností

– nečistoty

kontrola léčivé látky

– specifikace

– analytické metody

– validace analytických metod

– analýzy šarží

– odůvodnění specifikace

referenční standardy nebo materiály

vnitřní obal a systém jeho uzavření

stabilita

– souhrn a závěry o stabilitě

– protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období

– údaje o stabilitě

– konečný přípravek

popis a složení přípravku

farmaceutický vývoj

– složky přípravku

– léčivá látka

– pomocné látky

– přípravek

– vývoj složení

– nadsazení

– fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti

– vývoj výrobního procesu

– vnitřní obal a systém jeho uzavření

– mikrobiologické vlastnosti

– kompatibilita

výroba

– výrobce či výrobci

– složení šarže

– popis výrobního procesu a jeho kontrol

– kontrola kritických kroků a meziproduktů

– validace a/nebo hodnocení procesu

kontrola pomocných látek

– specifikace

– analytické metody

– validace analytických metod

– odůvodnění specifikace

– pomocné látky lidského nebo zvířecího původu

– nové pomocné látky

kontrola konečného přípravku

– specifikace

– analytické metody

– validace analytických metod

– analýzy šarží

– charakterizace nečistot

– odůvodnění specifikace

referenční standardy nebo materiály

vnitřní obal a systém jeho uzavření

stabilita

– souhrn a závěry o stabilitě

– protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období

– údaje o stabilitě

– přílohy

– výrobní zařízení a vybavení (pouze pro biologické léčivé přípravky)

– hodnocení bezpečnosti cizích agens

– pomocné látky

– doplňující informace ve Společenství

– schéma validace procesu pro přípravek

– zdravotnický prostředek

– certifikát či certifikáty shody

– přípravky obsahující nebo využívající ve výrobní procesu materiály zvířecího a/nebo lidského původu (TSE procedura)

– odkazy na literaturu

• 3.2 Obsah: základní zásady a požadavky

(1) Předložené chemické, farmaceutické a biologické údaje musí obsahovat veškeré důležité informace o léčivé látce či léčivých látkách a o konečném přípravku, tj. vývoj, výrobní proces, charakterizace a vlastnosti, postupy a požadavky pro kontrolu jakosti, stabilita a popis složení a druhu obalu a velikosti balení konečného přípravku.

(2) Předloží se dva hlavní bloky informací týkající se léčivé látky či léčivých látek a konečného přípravku.

(3) V tomto modulu musí být dále dodány podrobné informace o výchozích materiálech a surovinách použitých při výrobních operacích u léčivé látky či léčivých látek a o pomocných látkách obsažených v konečném přípravku.

(4) Všechny postupy a metody použité při výrobě a kontrole léčivé látky a konečného přípravku musí být popsány dostatečně podrobně, aby byly reprodukovatelné při kontrolních zkouškách prováděných na žádost ústavu. Všechny kontrolní metody musí odpovídat současnému stavu vědeckého pokroku a musí být validovány. Předloží se výsledky validačních studií. V případě kontrolních metod uvedených v Evropském lékopise může být tento popis nahrazen odpovídajícím odkazem na monografii či monografie a obecnou stať či obecné statě.

(5) Monografie Evropského lékopisu se použijí na všechny látky, přípravky a lékové formy, které jsou v něm uvedené. S ohledem na ostatní látky se požaduje dodržování požadavků Českého lékopisu. Pokud však byl materiál uvedený v Evropském lékopise nebo v lékopise členského státu vyroben způsobem, jenž může zanechat nečistoty nekontrolované v lékopisné monografii, musí být tyto nečistoty a jejich nejvyšší přípustné limity uvedeny a musí být popsána vhodná kontrolní metoda. V případech, kdy by specifikace uvedená v monografii Evropského lékopisu nebo v Českém lékopise mohla být nedostatečná pro zajištění jakosti látky, může ústav požadovat od držitele rozhodnutí o registraci vhodnější specifikace. Ústav informuje orgány odpovědné za daný lékopis. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne orgánům odpovědným za daný lékopis podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých doplňujících specifikacích. V případě analytických metod uvedených v Evropském lékopise se tento popis nahradí v každém příslušném oddíle odpovídajícím odkazem na monografii či monografie a obecnou stať či obecné statě.

(6) V případech, kdy nejsou výchozí materiál a surovina, léčivá látka či léčivé látky nebo pomocná látka či pomocné látky popsány ani v Evropském lékopise, ani v lékopise členského státu, může být uznán soulad s monografií lékopisu třetí země. V takových případech musí žadatel předložit kopii monografie společně s validací kontrolních metod obsažených v monografii a případně s překladem.

(7) Pokud jsou léčivá látka a/nebo surovina a výchozí materiál nebo pomocná látka či pomocné látky předmětem monografie Evropského lékopisu, může žadatel požádat o certifikát shody, který, je-li udělen Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv, se předloží v příslušném oddíle tohoto modulu. Uvedené certifikáty shody s monografií Evropského lékopisu platí jako náhrada příslušných údajů odpovídajícího oddílu popsaných v tomto modulu. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že výrobní proces nebyl od vydání certifikátu shody Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv změněn.

(8) Pro dobře definovanou léčivou látku může výrobce léčivé látky nebo žadatel zařídit, aby

– podrobný popis výrobního procesu,

– kontroly jakosti během výroby a

– validace procesu

byly dodány v odděleném dokumentu výrobcem léčivé látky přímo ústavu jako základní dokument o léčivé látce (drug master file). Nejsou-li tyto údaje předloženy ústavu se žádostí, nepovažuje se tato žádost za úplnou.

V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje, které mohou být pro žadatele nezbytné, aby převzal odpovědnost za přípravek. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že zajistí soulad mezi jednotlivými šaržemi a nezmění výrobní proces nebo specifikace, aniž by informoval žadatele. Dokumenty a údaje přikládané k žádosti o takovou změnu se dodají ústavu; tyto dokumenty a údaje se rovněž dodají žadateli, pokud se týkají otevřené části základního dokumentu o léčivé látce.

(9) Specifická opatření ohledně prevence přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií (materiály původu z přežvýkavců): v každém stádiu výrobního procesu musí žadatel prokázat soulad použitého materiálu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie. Soulad s uvedeným pokynem může být prokázán buď přednostně předložením certifikátu shody s příslušnou monografií Evropského lékopisu uděleným Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv, nebo dodáním vědeckých údajů dokazujících tento soulad.

(10) Se zřetelem k cizím agens se předloží informace hodnotící riziko potenciální kontaminace cizími agens, ať nevirovými nebo virovými, jak stanovují příslušné pokyny, stejně jako příslušné obecné monografie a obecné kapitoly Evropského lékopisu.

(11) Jakékoliv zvláštní přístroje a zařízení, které mohou být použity v kterémkoliv stádiu výrobního procesu a kontrolních operací u přípravku, musí být dostatečně podrobně popsány.

(12) Případně, je-li potřeba, se předloží označení CE vyžadované právními předpisy Společenství pro zdravotnické prostředky.

Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům:

• 3.2.1 Léčivá látka

• 3.2.1.1 Obecné informace a informace týkající se výchozích materiálů a surovin

• a) Poskytne se informace o názvosloví léčivé látky, včetně doporučeného mezinárodního nechráněného názvu (INN), případně názvu podle Evropského lékopisu a chemického názvu či názvů.

Předloží se strukturní vzorec, včetně relativní a absolutní stereochemie, struktura molekuly a relativní molekulová hmotnost. U biotechnologických léčivých přípravků se případně předloží schematická sekvence aminokyselin a relativní molekulová hmotnost. Poskytne se výčet fyzikálně-chemických a dalších důležitých vlastností léčivé látky, včetně biologické účinnosti u biologických léčivých přípravků.

• b) Pro účely této přílohy se výchozími materiály rozumějí všechny materiály, z nichž je vyrobena nebo extrahována léčivá látka.

Pro biologické léčivé přípravky se výchozími materiály rozumějí jakékoliv látky biologického původu, jako jsou mikroorganismy, orgány a tkáně buď rostlinného, nebo zvířecího původu, buňky nebo tekutiny (včetně krve nebo plazmy) lidského nebo zvířecího původu a biotechnologické buněčné konstrukty (buněčné substráty, ať jsou rekombinantní nebo ne, včetně primárních buněk).

Jakákoliv jiná látka použitá při výrobě nebo extrakci léčivé látky, z níž však léčivá látka přímo nepochází, jako jsou činidla, kultivační média, fetální telecí sérum, přísady, pufry použité při chromatografii aj., se označují jako suroviny.

• 3.2.1.2 Výrobní proces léčivé látky

• a) Popis výrobního procesu léčivé látky je závazkem žadatele s ohledem na výrobu léčivé látky. Pro přiměřený popis výrobního procesu a jeho kontrol se předloží informace stanovené v pokynech zveřejněných agenturou.

• b) Uvede se výčet všech materiálů potřebných k výrobě léčivé látky s vyznačením, ve kterém stupni procesu se daný materiál použije. Poskytne se informace o jakosti a kontrole těchto materiálů. Doloží se, že materiály splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití.

Uvede se výčet surovin a doloží se také jejich jakost a kontroly.

Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních výrobců a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.

• c) Pro biologické léčivé přípravky se použijí tyto doplňující požadavky:

Musí být popsán a doložen původ a historie výchozích materiálů.

S ohledem na specifická opatření pro prevenci přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií musí žadatel prokázat soulad léčivé látky s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie.

Jsou-li používány buněčné banky, je nutno prokázat, že vlastnosti buněk v pasáži použité pro výrobu a v pasáži následující zůstaly nezměněny.

Inokula, buněčné banky, směsi séra nebo plazmy a další materiály biologického původu a, je-li to možné, materiály, z nichž pocházejí, musí být zkoušeny na nepřítomnost cizích agens.

Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná, lze příslušný materiál použít jen tehdy, když další zpracování zajistí jejich odstranění a/nebo inaktivaci, což musí být validováno.

Výroba vakcín musí být, je-li to možné, založena na systému jednotné inokulace a na zavedených buněčných bankách. Pro bakteriální a virové vakcíny musí být vlastnosti infekčního agens prokázány v inokulu. Pro živé vakcíny musí být dále prokázána stabilita vlastností infekčního agens v inokulu v oslabení; pokud to není prokázáno dostatečně, musí být vlastnosti v oslabení prokázány též ve stadiu výroby.

U přípravků pocházejících z lidské krve nebo plazmy musí být v souladu s ustanoveními části III této přílohy popsán a doložen původ a kritéria a postupy pro odběr, přepravu a skladování výchozího materiálu.

Musí být popsáno výrobní zařízení a vybavení.

• d) Předloží se zkoušky a kritéria přijatelnosti pro každý kritický krok, případně informace o jakosti a kontrole meziproduktů a validace procesu a/nebo hodnotící studie.

• e) Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná, lze příslušný materiál použít jen tehdy, pokud další zpracování zajistí jejich odstranění a/nebo inaktivaci, což musí být validováno v oddíle věnovaném hodnocení virové bezpečnosti.

• f) Předloží se popis a vysvětlení významných změn provedených během vývoje ve výrobním procesu a/nebo v místě výroby léčivé látky.

• 3.2.1.3 Charakterizace léčivé látky

Předloží se údaje vyjasňující strukturu a další vlastnosti léčivé látky.

Předloží se potvrzení struktury léčivé látky založené na fyzikálně-chemických a/nebo imunochemických a/nebo biologických metodách, stejně jako informace o nečistotách.

• 3.2.1.4 Kontrola léčivé látky

Poskytnou se podrobné informace o specifikacích používaných při rutinní kontrole léčivé látky, odůvodnění volby těchto specifikací, analytické metody a jejich validace. Předloží se výsledky kontrol provedených na jednotlivých šaržích.

• 3.2.1.5 Referenční standardy nebo materiály

Uvedou a podrobně se popíšou referenční standardy. Případně se použijí chemické a biologické materiály Evropského lékopisu.

• 3.2.1.6 Vnitřní obal léčivé látky a systém jeho uzavření

Předloží se popis vnitřního obalu, systému či systémů jeho uzavření a jejich specifikace.

• 3.2.1.7 Stabilita léčivé látky

• a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky studií.

• b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability, včetně informací o analytických metodách použitých k získání údajů a validace těchto metod.

• c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období.

• 3.2.2 Konečný přípravek

• 3.2.2.1 Popis a složení konečného přípravku

Uvede se popis konečného přípravku a jeho složení. Tyto informace musí zahrnovat popis lékové formy a složení se všemi složkami konečného přípravku, jejich množství v jednotce a funkci složek pro

– léčivou látku či léčivé látky,

– pomocnou látku či pomocné látky bez ohledu na jejich povahu nebo použité množství, včetně barviv, konzervačních látek, adjuvans, stabilizátorů, zahušťovadel, emulgátorů, látek pro úpravu chuti a vůně atd.,

– složky vnější vrstvy přípravků určených k vnitřnímu užití nebo jinému podání pacientovi (tvrdé tobolky, měkké tobolky, rektální tobolky, obalené tablety, potahované tablety atd.),

– tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o vnitřním obalu a případně o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí nichž bude přípravek používán nebo podáván a které s ním budou dodávány.

„Obvyklou terminologií“, která se má používat při popisu složek přípravků, se rozumí

– v případě látek uvedených v Evropském lékopise nebo, pokud v něm nejsou uvedeny, v lékopise jednoho z členských států, hlavní název příslušné monografie s odkazem na daný lékopis,

– v případě ostatních látek mezinárodní nechráněný název (INN) doporučený Světovou zdravotnickou organizací nebo, pokud takový název neexistuje, přesné vědecké označení; látky, které nemají mezinárodní nechráněný název ani přesné vědecké označení, jsou popsány údaji o původu a způsobu získávání, s případným doplněním jakýchkoliv jiných důležitých podrobností,

– v případě barviv označení „E“ kódem podle zvláštního právního předpisu.^8)

Při uvádění „kvantitativních údajů“ o léčivé látce či léčivých látkách konečných přípravků se vždy uvedou pro každou léčivou látku podle dané lékové formy hmotnost nebo počet jednotek biologické účinnosti, a to buď v jednotce pro dávkování, nebo v jednotce hmotnosti či objemu.

Léčivé látky přítomné ve formě sloučenin nebo derivátů se kvantitativně popisují jejich celkovou hmotností, a pokud je to nezbytné nebo důležité, hmotností účinné části nebo částí molekuly.

U přípravků obsahujících novou léčivou látku [§ 1 písm. g)] se vyjadřuje obsah léčivé látky, jde-li o sůl nebo hydrát, systematicky hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly. Kvantitativní složení všech přípravků předkládaných v České republice k registraci po jejich registraci v některém členském státě musí být pro tutéž léčivou látku uvedeno tak, jak bylo uvedeno v rámci takové registrace.

Jednotky biologické účinnosti se používají pro látky, které nemohou být chemicky definovány. Pokud byla definována Světovou zdravotnickou organizací, používá se mezinárodní jednotka biologické účinnosti. Nebyla-li definována mezinárodní jednotka, vyjádří se jednotky biologické účinnosti tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o účinnosti látek, případně s využitím jednotek Evropského lékopisu.

• 3.2.2.2 Farmaceutický vývoj

Jde o informace o vývojových studiích prováděných za účelem potvrdit, že léková forma, složení, výrobní proces, vnitřní obal a systém jeho uzavření, mikrobiologické vlastnosti a instrukce k použití jsou vhodné pro zamýšlené použití uvedené v dokumentaci k žádosti o registraci.

Studie popsané v této kapitole mohou být odlišné od rutinních kontrolních zkoušek prováděných podle specifikace. Musí být identifikovány a popsány kritické parametry složení a vlastnosti procesu, které mohou ovlivnit reprodukovatelnost šarží, účinky a jakost přípravku. Při případném uvedení doplňujících podpůrných údajů se provede odkaz na příslušné kapitoly modulu 4 (Zprávy o neklinických studiích) a modulu 5 (Zprávy o klinických studiích) dokumentace k žádosti o registraci.

• a) Doloží se kompatibilita léčivé látky s pomocnými látkami, stejně jako klíčové fyzikálně-chemické vlastnosti léčivé látky, které mohou ovlivnit účinky konečného přípravku, nebo kompatibilita různých léčivých látek mezi sebou v případě kombinovaných přípravků.

• b) Doloží se volba pomocných látek, zejména ve vztahu k jejich funkci a koncentraci.

• c) Popíše se vývoj konečného přípravku s přihlédnutím k navrhované cestě podání a použití.

• d) Odůvodní se všechna nadsazení ve složení či složeních.

• e) Pokud jde o fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti, uvede se a doloží každý parametr podstatný pro účinek konečného přípravku.

• f) Popíše se výběr a optimalizace výrobního procesu, stejně jako rozdíly mezi výrobním procesem či procesy použitými k výrobě pilotních klinických šarží a procesem použitým k výrobě navrženého konečného přípravku.

• g) Doloží se vhodnost vnitřního obalu a systému jeho uzavření použitého pro skladování, přepravu a používání konečného přípravku. Případně se vezmou v úvahu možné interakce mezi přípravkem a vnitřním obalem.

• h) Ve vztahu k nesterilním a sterilním přípravkům musí být mikrobiologické vlastnosti lékové formy v souladu s Evropským lékopisem a musí být doloženy, jak tento lékopis předepisuje.

• i) Pro poskytnutí vhodných a doplňujících informací v označení na obalu musí být doložena kompatibilita konečného přípravku s rozpouštědlem či rozpouštědly k rekonstituci nebo s dávkovacím zařízením.

• 3.2.2.3 Výrobní proces konečného léčivého přípravku

• a) Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci (§ 24 odst. 5 písm. d) zákona) se uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o povaze prováděných operací.

Pro tento účel musí obsahovat alespoň

• údaje o různých stupních výroby, včetně kontroly procesu a odpovídajících kritérií přijatelnosti, aby bylo možno posoudit, zda by procesy použité při výrobě lékové formy mohly způsobit nežádoucí změnu složek,

• v případě kontinuální výroby všechny podrobnosti týkající se opatření provedených k zajištění homogenity konečného přípravku,

• experimentální studie validující výrobní proces, pokud se používá nestandardního způsobu výroby nebo pokud je způsob výroby pro přípravek kritický,

• pro sterilní léčivé přípravky podrobnosti o používaných procesech sterilizace a/nebo aseptických postupech,

• podrobné složení šarže, včetně nadsazení.

Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních výrobců a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.

• b) Údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které mohou být prováděny ve stadiu meziproduktu výrobního procesu za účelem zajištění konzistence výrobního procesu.

Tyto zkoušky jsou nezbytné pro ověření shody přípravku se složením, pokud žadatel výjimečně navrhne analytickou metodu pro zkoušení konečného přípravku, která nezahrnuje stanovení obsahu všech léčivých látek (nebo všech pomocných látek, pokud podléhají stejným požadavkům jako léčivé látky).

Totéž platí, pokud kontrola jakosti konečného přípravku závisí na kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu, zejména jestliže je přípravek v podstatě definován svým způsobem výroby.

• c) Předloží se popis, dokumentace a výsledky validačních studií pro kritické kroky nebo kritická stanovení obsahu používaná ve výrobním procesu.

• 3.2.2.4 Kontrola pomocných látek

• a) Uvede se výčet všech materiálů potřebných k výrobě pomocné látky či pomocných látek s vyznačením, ve kterém stádiu výrobního procesu se daný materiál použije. Poskytne se informace o jakosti a kontrole těchto materiálů. Doloží se, že materiály splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití. Barvivo musí v každém případě splňovat požadavky zvláštních právních předpisů.^9)

• b) Pro každou pomocnou látku se podrobně uvedou specifikace a jejich odůvodnění. Analytické metody musí být popsány a řádně validovány.

• c) Zvláštní pozornost musí být věnována pomocným látkám lidského nebo zvířecího původu.

S ohledem na specifická opatření pro prevenci přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií musí žadatel prokázat i pro pomocné látky, že přípravek je vyroben v souladu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie.

Soulad s výše uvedeným pokynem může být prokázán buď přednostně předložením certifikátu shody s příslušnou monografií pro přenosné zvířecí spongiformní encefalopatie Evropského lékopisu nebo dodáním vědeckých údajů dokazujících tento soulad.

• d) Nová pomocná látka:

Pro pomocnou látku či pomocné látky použité poprvé v přípravku nebo novou cestou podání musí být předloženy úplné údaje o výrobě, charakterizaci a kontrolách s křížovými odkazy na podpůrné údaje o bezpečnosti, jak neklinické, tak klinické, podle formátu výše popsaného pro léčivou látku.

Předloží se dokument obsahující podrobné chemické, farmaceutické a biologické informace ve stejné struktuře jako dokument týkající se léčivé látky (3.2.1.).

Informace o nové pomocné látce může být předložena jako samostatný dokument ve formátu sledujícím předcházející odstavce. Pokud žadatel není totožný s výrobcem nové pomocné látky, uvedený samostatný dokument musí být žadateli k dispozici pro předložení ústavu.

Doplňující informace o studiích toxicity s novou pomocnou látkou se předloží v modulu 4 dokumentace.

Klinické studie se předloží v modulu 5.

• 3.2.2.5 Kontrola konečného přípravku

Pro kontrolu konečného přípravku zahrnuje šarže přípravku všechny jednotky lékové formy, které jsou vyrobeny z téhož počátečního množství materiálu a prošly stejnou řadou výrobních a/nebo sterilizačních operací, nebo v případě kontinuálního výrobního procesu všechny jednotky vyrobené v daném časovém intervalu.

Pokud pro to není dostatečné zdůvodnění, nesmí maximální přijatelná odchylka obsahu léčivé látky v konečném přípravku překročit v okamžiku vyrobení ±5 %.

Předloží se podrobné informace o specifikacích (pro propuštění a během doby použitelnosti), odůvodnění jejich volby, metodách analýzy a jejich validaci.

• 3.2.2.6 Referenční standardy nebo materiály

Uvedou se a podrobně popíšou referenční standardy použité pro zkoušení konečného přípravku, pokud již nebyly uvedeny v oddíle týkajícím se léčivé látky.

• 3.2.2.7 Vnitřní obal konečného přípravku a systém jeho uzavření

Předloží se popis vnitřního obalu a systému či systémů jeho uzavření, včetně totožnosti všech materiálů vnitřního obalu a jejich specifikací. Specifikace musí obsahovat popis a identifikaci. Případně se předloží metody, které nejsou uvedeny v lékopise, včetně validace.

Pro materiály vnějšího obalu, který nemá žádnou funkci, se předloží jen stručný popis. Pro materiály vnějšího obalu, který má funkci, se předloží doplňující informace.

• 3.2.2.8 Stabilita konečného přípravku

• a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky studií.

• b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability, včetně informací o analytických metodách použitých k získání údajů a validace těchto metod; v případě vakcín se případně předloží informace o kumulativní stabilitě.

• c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období.

• 1. MODUL 4: NEKLINICKÉ ZPRÁVY

• 4.1 Formát a úprava

Modul 4 má tuto obecnou strukturu:

– obsah

– zprávy o studiích

– farmakologie

– primární farmakodynamika

– sekundární farmakodynamika

– farmakologie vztahující se k bezpečnosti

– farmakodynamické interakce

– farmakokinetika

– analytické metody a zprávy o validaci

– absorpce

– distribuce

– metabolismus

– vylučování

– farmakokinetické interakce (neklinické)

– jiné farmakokinetické studie

– toxikologie

– toxicita po jednorázovém podání

– toxicita po opakovaném podání

– genotoxicita

– in vitro

– in vivo (včetně podpůrných toxiko-kinetických hodnocení)

– karcinogenita

– dlouhodobé studie

– krátkodobé nebo střednědobé studie

– jiné studie

– reprodukční a vývojová toxicita

– fertilita a časný embryonální vývoj

– embryonální/fetální vývoj

– prenatální a postnatální vývoj

– studie, v nichž jsou dávky podávány potomstvu (mláďatům) a/neboje potomstvo dále hodnoceno

– místní snášenlivost

– jiné studie toxicity

– antigenicita

– imunotoxicita

– mechanistické studie

– závislost

– metabolity

– nečistoty

– jiné

– odkazy na literaturu

• 4.2 Obsah: základní zásady a požadavky

Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům.

(1) Farmakologické a toxikologické zkoušky musí ukázat

– možnou toxicitu přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nežádoucí toxické účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách použití u lidí; tyto účinky by měly být hodnoceny ve vztahu k příslušnému patologickému stavu;

– farmakologické vlastnosti přípravku kvalitativně i kvantitativně vztažené k navrženému použití u lidí. Všechny výsledky musí být věrohodné a obecně použitelné. Kdykoliv je to vhodné, použijí se matematické a statistické postupy při navrhování experimentálních metod a při hodnocení výsledků.

Kromě toho je nezbytné, aby byla klinickým lékařům poskytnuta informace o léčebném a toxickém potenciálu přípravku.

(2) Pro biologické léčivé přípravky, jako jsou imunologické léčivé přípravky a přípravky pocházející z lidské krve nebo plazmy, může být potřebné přizpůsobit požadavky tohoto modulu jednotlivým přípravkům; provedený program zkoušení žadatel zdůvodní. Při vytváření programu zkoušení se vezmou v úvahu následující požadavky:

– všechny zkoušky vyžadující opakované podání přípravku musí být navrženy s ohledem na možné vyvolání tvorby protilátek a interferenci s nimi,

– musí se zvážit hodnocení reprodukční funkce, embryonální/fetální a perinatální toxicity, mutagenního potenciálu a karcinogenního potenciálu. Jde-li o důsledky působení jiných složek než léčivých látek, může jejich validované odstranění nahradit příslušnou studií.

(3) Musí být hodnoceny toxikologické a farmakokinetické vlastnosti pomocné látky, která je poprvé použita ve farmaceutické oblasti.

(4) Pokud existuje možnost významného rozkladu přípravku během jeho skladování, musí být vyhodnoceny toxikologické vlastnosti rozkladných produktů.

• 4.2.1 Farmakologie

Farmakologické studie sledují dva odlišné směry přístupu.

• 1. Musí být dostatečně prostudovány a popsány účinky týkající se navrženého léčebného použití. Pokud je to možné, použijí se uznávané a validované testy, jak in vivo, tak in vitro. Nové experimentální techniky musí být popsány natolik podrobně, aby je bylo možné opakovat. Výsledky se vyjádří kvantitativně, např. za použití křivek dávka-účinek, čas-účinek atd. Kdykoliv je to možné, uvede se srovnání s údaji týkajícími se látky nebo látek s podobným léčebným účinkem.