Vyhláška o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčivých přípravků

Tato část obsahuje zvláštní seznam všech hlášení podezření na závažné nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinického hodnocení. Seznam obsahuje podstatné informace, ale není třeba hlásit všechny podrobnosti obvykle zaznamenávané u jednotlivých případů. Došlo-li u jednoho subjektu k více nežádoucím účinkům z různých důvodů, je třeba je zaznamenat jako samostatné zprávy, subjekt tak může být uveden v seznamu víckrát. Jednotlivá hlášení jsou uvedena v tabulce odděleně podle standardní orgánové systémové klasifikace a uvádí údaje podle výše uvedeného doporučení. Jeden seznam je vypracován pro každé klinické hodnocení; může obsahovat oddělené seznamy pro jednotlivé hodnocené léčivé přípravky (testovaný léčivý přípravek, srovnávací léčivý přípravek, placebo) nebo i seznamy pro různé lékové formy, různé indikace apod.

• 1. Souhrnná tabulka podezření na závažné nežádoucí účinky

Souhrnná tabulka závažných nežádoucích účinků by měla obsahovat počty všech hlášení jednotlivých příznaků, symptomů a nebo diagnóz pro všechny subjekty hodnocení a to samostatně pro:

• a) každý orgánový systém, kterého se hlášení týkají,

• b) jednotlivé typy nežádoucích účinků,

• c) každé léčebné rameno klinického hodnocení (např. testovaný léčivý přípravek, placebo, srovnávací léčivý přípravek). Neočekávané nežádoucí účinky se v tabulce zřetelně označí.

Příloha č. 8 k vyhlášce č. 226/2008 Sb.

Informace o ukončení, přerušení či předčasném ukončení klinického hodnocení

Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje identické údaje jako informace o přerušení či předčasném ukončení v následujícím uspořádání:

• a) popis proběhlého klinického hodnocení, seznam míst hodnocení a zkoušejících v České republice, celkový počet subjektů hodnocení v České republice, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie,

• b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, informaci o bezpečnosti a sledovaných parametrech účinnosti, které jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o klinickém hodnocení, včetně informace o místě, kde bude dostupná souhrnná zpráva po jejím vypracování,

• c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, informaci o zásazích etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení,

• d) prohlášení o vykonaných auditech zadavatele.

V případě přerušení či předčasného ukončení klinického hodnocení obsahuje informace navíc zdůvodnění a popis způsobu provedení, včetně zajištění další léčby subjektů hodnocení.

Příloha č. 9 k vyhlášce č. 226/2008 Sb.

Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení

Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení obsahuje následující údaje v uvedeném členění.

• 1. Titulní strana

Zde se uvede název klinického hodnocení, název či kód hodnoceného léčivého přípravku, na kterou indikaci bylo klinické hodnocení zaměřeno, velmi stručná charakteristika klinického hodnocení, není-li zřejmá z názvu, název zadavatele, číslo protokolu, fáze klinického hodnocení, datum zahájení, datum předčasného ukončení (jestliže připadá v úvahu), datum ukončení, jméno hlavního či koordinujícího zkoušejícího či odpovědného lékařského představitele zadavatele, jméno odpovědného představitele zadavatele a kontaktní adresy pro případ dotazů ke zprávě, prohlášení o provedení klinického hodnocení v souladu se zásadami správné klinické praxe a datum vypracování souhrnné zprávy.

• 1. Souhrn

Stručně se popíše klinické hodnocení a uvedou se jeho výsledky.

• 1. Obsah souhrnné zprávy

Uvede se stránkování všech součástí zprávy, včetně dodatků a tabulek.

• 1. Seznam zkratek a definic použitých termínů

Vysvětlí se zkratky a termíny podstatné pro porozumění zprávě.

• 1. Etika provádění klinického hodnocení

• 5.1 Etické komise: doloží se, že klinické hodnocení včetně všech změn probíhalo se souhlasem příslušných etických komisí; přiloží se seznam těchto komisí.

• 5.2 Průběh studie v souladu s etickými zásadami: potvrdí se, že studie proběhla v souladu s etickými principy Helsinské deklarace.

• 5.3 Informace subjektu hodnocení a informovaný souhlas s účastí ve studii: uvede se jak a kdy byl získán informovaný souhlas subjektů hodnocení; přiloží se písemné informace pro subjekty hodnocení a vzor písemného informovaného souhlasu.

• 1. Zkoušející a organizační zajištění klinického hodnocení

Stručně se popíše rozdělení jednotlivých funkcí a činností podstatných pro návrh, průběh, kontrolu a vyhodnocení studie. Přiloží se seznam zkoušejících v jednotlivých místech hodnocení spolu s jejich životopisy či údaji o kvalifikaci; dále se přiloží obdobný seznam osob, které se významně podílely na provádění klinického hodnocení. V případě rozsáhlých klinických hodnocení se uvedou pouze nejpodstatnější údaje.

• 1. Úvod

Uvede se stručně začlenění klinického hodnocení do celkového kontextu vývoje léčivého přípravku, uvedou se základní charakteristiky klinického hodnocení (například zdůvodnění, cíle, cílová populace, primární vyhodnocované parametry). Uvedou se předpisy či doporučení kontrolních úřadů, které byly vzaty v úvahu při sestavování plánu klinického hodnocení.

• 1. Cíle klinického hodnocení

Uvedou se cíle klinického hodnocení.

• 1. Výzkumný plán

• 9.1 Popis plánu studie

• 9.2 Diskuse o plánu studie, včetně výběru kontrolní skupiny

• 9.3 Výběr populace pro klinické hodnocení

• 9.3.1 Kritéria pro zařazení

• 9.3.2 Kritéria pro vyřazení

• 9.3.3 Vyloučení pacientů z léčby nebo hodnocení

• 9.4 Lékařská péče o subjekty hodnocení

• 9.4.1 Podávaná léčba

• 9.4.2 Identita hodnocených léčivých přípravků

• 9.4.3 Metoda rozdělení pacientů do léčebných skupin

• 9.4.4 Výběr dávek v průběhu studie

• 9.4.5 Výběr a časování dávek pro každého pacienta

• 9.4.6 Zaslepení

• 9.4.7 Předchozí a souběžná terapie

• 9.4.8 Dodržování léčebného režimu

• 9.5 Proměnné charakterizující účinnost a bezpečnost

• 9.5.1 Stanovení účinnosti a bezpečnosti, vývojový diagram

• 9.5.2 Vhodnost metod měření

• 9.5.3 Primární proměnné charakterizující účinnost

• 9.5.4 Měření koncentrace léčiva

• 9.6 Zabezpečování jakosti údajů

• 9.7 Statistické metody plánované v protokolu a určení velikosti vzorku

• 9.7.1 Statistické a analytické plány

• 9.7.2 Určení velikosti vzorku

• 9.8 Změny postupu ve studii nebo plánované analýze

• 1. Pacienti zahrnutí do studie

• 10.1 Evidence pacientů

• 10.2 Odchylky od protokolu

• 1. Hodnocení účinnosti

• 11.1 Analyzované soubory údajů

• 11.2 Demografické a jiné základní charakteristiky

• 11.3 Měření kompliance léčby

• 11.4 Výsledky hodnocení účinnosti a údaje o pacientech v tabulkové podobě

• 11.4.1 Analýza účinnosti

• 11.4.2 Statistické a analytické náležitosti

• 11.4.2.1 Úpravy kovariát

• 11.4.2.2 Ošetření případu předčasného ukončení účasti ve studii a chybějících údajů

• 11.4.2.3 Průběžná analýza a monitoring údajů

• 11.4.2.4 Multicentrické studie

• 11.4.2.5 Mnohonásobné porovnávání (multiplicita)

• 11.4.2.6 Použití „účinnostní podskupiny“ pacientů

• 11.4.2.7 Studie prokazující rovnocennost prováděné s aktivní kontrolní skupinou

• 11.4.2.8 Rozbor podskupin

• 11.4.3 Tabulky pro zápis údajů individuální odezvy

• 11.4.4 Dávkování léku, koncentrace léku a vztahy k odpovědi na léčbu

• 11.4.5 Interakce léčivo - léčivo a léčivo - onemocnění

• 11.4.6 Grafické znázornění informací získaných z tabulek údajů o jednotlivých pacientech

• 11.4.7 Shrnutí účinnosti léčivého přípravku

• 1. Hodnocení bezpečnosti

• 12.1 Délka vystavení hodnocenému léčivému přípravku

• 12.2 Nežádoucí příhody

• 12.2.1 Stručné shrnutí nežádoucích příhod

• 12.2.2 Zápis nežádoucích příhod

• 12.2.3 Analýza nežádoucích příhod

• 12.2.4 Seznam nežádoucích příhod u pacientů

• 12.3 Úmrtí jiné závažné a ostatní významné nežádoucí příhody

• 12.3.1 Seznam úmrtí a jiných závažných a ostatních významných nežádoucích příhod

• 12.3.1.1 Úmrtí

• 12.3.1.2 Jiné závažné nežádoucí příhody

• 12.3.1.3 Ostatní významné nežádoucí příhody

• 12.3.2 Kazuistiky - úmrtí, jiné závažné a ostatní jinak významné nežádoucí příhody

• 12.3.3 Analýza a prodiskutování úmrtí a jiných závažných nežádoucích příhod

• 12.4 Klinické laboratorní hodnocení

• 12.4.1 Laboratorní vyšetření jednotlivých pacientů (16.2.8) a všechny abnormální laboratorní hodnoty (14.3.4)

• 12.4.2 Vyhodnocení všech laboratorních parametrů

• 12.4.2.1 Laboratorní hodnoty v časovém průběhu

• 12.4.2.2 Změny laboratorních hodnot u jednotlivých pacientů

• 12.4.2.3 Individuální klinicky významné abnormality

• 12.5 Vitální příznaky, fyzikální nálezy a jiná pozorování spojená s bezpečností

• 12.6 Vyhodnocení bezpečnosti

• 1. Diskuse, všeobecné shrnutí a závěr

• 1. Tabulky a grafy údajů ze studie, ale neobsažené v textu

• 14.1 Demografické údaje

• 14.2 Údaje o účinnosti léčivého přípravku

• 14.3 Údaje o bezpečnosti

• 14.3.1 Zápis nežádoucích příhod

• 14.3.2 Seznam úmrtí a jiných závažných a významných nežádoucích příhod

• 14.3.3 Kazuistiky - úmrtí a jiné závažné a jinak významné nežádoucí příhody

• 14.3.4 Seznam abnormálních laboratorních hodnot (každého pacienta)

• 1. Seznam použitých materiálů

• 1. Dodatky

• 16.1 Informace o studii

• 16.1.1 Protokol a dodatky k protokolu

• 16.1.2 Vzor záznamu subjektu hodnocení

• 16.1.3 Seznam etických komisí, které se vyjadřovaly ke klinickému hodnocení, písemná informace pro pacienta a text informovaného souhlasu

• 16.1.4 Seznam a popis zkoušejících a ostatních důležitých účastníků studie, včetně stručného životopisu a nebo ekvivalentní přehled praxe a zkušeností důležitých pro provádění studie

• 16.1.5 Podpisy hlavního nebo koordinujícího zkoušejícího

• 16.1.6 Seznam pacientů, kterým byl podáván hodnocený léčivý přípravek ze specifických šarží, jestliže bylo užito více než jedné

• 16.1.7 Randomizační schéma a kódy, umožňující identifikaci subjektů hodnocení a příslušné léčby

• 16.1.8 Osvědčení o auditech

• 16.1.9 Dokumentace statistických postupů

• 16.1.10 Dokumentování laboratorních standardizačních metod a postupy jištění jakosti, byly-li použity

• 16.1.11 Publikace vzniklé na podkladě klinického hodnocení

• 16.1.12 Důležité publikace zmíněné ve zprávě

• 16.2. Seznam pacientů

• 16.2.1 Pacienti, kteří přerušili klinické hodnocení

• 16.2.2 Odchylky od protokolu

• 16.2.3 Pacienti vyloučení z analýzy účinnosti

• 16.2.4 Demografické údaje

• 16.2.5 Kompliance a nebo údaje o koncentraci léčiva, jsou-li k dispozici

• 16.2.6 Údaje o účinku léčivého přípravku na jednotlivé pacienty

• 16.2.7 Seznam nežádoucích příhod každého pacienta

• 16.2.8 Výčet individuálních laboratorních výsledků každého pacienta, jestliže je požadován kontrolním úřadem

• 16.3 Individuální záznamy subjektů hodnocení

• 16.3.1 Záznamy subjektů hodnocení o úmrtí, jiných závažných nežádoucích příhod a vyřazení z důvodu nežádoucí příhody

• 16.3.2 Ostatní předložené záznamy subjektů hodnocení

• 16.4 Seznam údajů jednotlivých pacientů

Příloha č. 10 k vyhlášce č. 226/2008 Sb.

Činnost monitora klinického hodnocení

• 1. Monitor prověřuje místo klinického hodnocení před jeho zahájením, v průběhu a po jeho ukončení.

• 1. Monitor zajišťuje v souladu s požadavky zadavatele, že klinické hodnocení je řádně prováděno a dokumentováno prostřednictvím následujících činností týkajících se klinického hodnocení a místa jeho provádění:

• a) spojení mezi zadavatelem a zkoušejícím,

• b) ověřuje, zda ve vztahu k danému klinickému hodnocení

• 1. zkoušející má odpovídající kvalifikaci a podmínky pro provádění klinického hodnocení,

• 1. zařízení, včetně laboratoří, vybavení a personálu je odpovídající pro bezpečné a řádné provádění klinického hodnocení,

• c) ověřuje pro hodnocená léčivý přípravek, zda

• 1. doba a podmínky uchovávání jsou přijatelné a zda jsou zásoby v průběhu hodnocení dostatečné,

• 1. hodnocené léčivé přípravky jsou poskytovány pouze subjektům, kterým mají být podávány a v dávkách určených protokolem,

• 1. subjekty hodnocení jsou patřičně poučeny o správném užívání, zacházení, uchovávání a vracení hodnocených léčivých přípravků,

• 1. přejímání, používání a vracení hodnocených léčivých přípravků v místě hodnocení je odpovídajícím způsobem kontrolováno a dokumentováno,

• 1. zacházení s nepoužitými hodnocenými léčivými přípravky v místě hodnocení je v souladu s příslušnými právními předpisy a požadavky zadavatele,

• d) ověřuje, zda zkoušející dodržuje schválený protokol a případně i všechny jeho schválené dodatky,

• e) ověřuje, zda byl získán písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení před jeho zařazením do klinického hodnocení,

• f) zajišťuje, že zkoušející obdrží poslední verzi Souboru informací pro zkoušejícího, všechny dokumenty a všechny náležitosti potřebné pro provádění klinického hodnocení řádně a v souladu s právními předpisy,

• g) zajišťuje, že zkoušející a jeho spolupracovníci jsou náležitě informováni o klinickém hodnocení,

• h) ověřuje, zda zkoušející a jeho spolupracovníci vykonávají v rámci klinického

• i) hodnocení specifikované funkce v souladu s protokolem nebo písemnou dohodou mezi zadavatelem a zkoušejícím/zdravotnickým zařízením a že nepřenesli tyto funkce na neoprávněné osoby,

• j) ověřuje, zda zkoušející zařazuje do klinického hodnocení pouze způsobilé subjekty a sleduje nábor subjektů do hodnocení,

• k) ověřuje, zda zdrojové dokumenty či jiné záznamy z klinického hodnocení jsou správné, úplné, aktuální a správně uchovávané,

• l) ověřuje, zda zkoušející poskytne všechny požadované zprávy, ohlášení, žádosti a podklady a zda tyto dokumenty jsou správné, úplné, čitelné, opatřené datem a identifikovatelné podle klinického hodnocení a zda jsou vyhotoveny včas,

• m) kontroluje a vzájemně porovnává správnost a úplnost údajů v záznamech subjektů hodnocení, zdrojových dokumentech a dalších záznamech vztahujících se ke klinickému hodnocení.

• 1. Monitor ověřuje například, zda:

• a) údaje požadované protokolem jsou správně zaznamenávány do záznamů subjektu hodnocení a jsou v souladu se zdrojovými dokumenty,

• b) všechny změny dávkování a nebo léčby jsou řádně dokumentovány pro každý subjekt hodnocení,

• c) nežádoucí příhody, doplňková či průvodní léčba a souběžná onemocnění jsou zaznamenávána do záznamů subjektu hodnocení v souladu s protokolem,

• d) v záznamech subjektu hodnocení jsou zaznamenány i kontrolní návštěvy, které subjekt hodnocení nevykonal, testy, které nebyly provedeny a vyšetření, která nebyla uskutečněna,

• e) všechna vyřazení a odstoupení zařazených subjektů z klinického hodnocení jsou zaznamenávána a vysvětlena v záznamech subjektů hodnocení.

• 1. Monitor informuje zkoušejícího o všech chybách, opomenutích či nečitelnosti zápisů v záznamech subjektu hodnocení a zajistí, že příslušné opravy, doplnění či zrušení zápisu jsou provedeny, označeny datem, vysvětleny a podepsány zkoušejícím nebo tím jeho spolupracovníkem v klinickém hodnocení, který je oprávněn provádět změny v záznamech subjektu hodnocení pro zkoušejícího. Toto oprávnění je doloženo.

• 1. Monitor prověřuje, zda všechny nežádoucí příhody jsou řádně hlášeny v termínech požadovaných správnou klinickou praxí, protokolem, etickou komisí, zadavatelem a příslušnými právními předpisy.

• 1. Monitor prověřuje, zda zkoušející uchovává základní dokumenty.

• 1. Monitor sděluje zkoušejícímu odchylky od protokolu, standardních pracovních postupů, správné klinické praxe a požadavků kontrolních úřadů a provede opatření k zabránění opakovaného výskytu zjištěných odchylek.

• 1. Monitor postupuje podle písemných standardních pracovních postupů stanovených zadavatelem pro monitorování daného klinického hodnocení.

• 1. Monitor předkládá zadavateli písemnou zprávu o každé návštěvě místa hodnocení a komunikaci vztahující se k danému klinickému hodnocení, která obsahuje:

• a) datum, místo hodnocení, jméno monitora a jméno zkoušejícího, případně dalších kontaktovaných osob,

• b) souhrn o tom, co monitor kontroloval, a vyjádření monitora, týkající se významných zjištění, odchylek a nedostatků, závěrů, provedených nebo plánovaných opatření a nebo doporučených opatření k zajištění souladu.

• 1. Zpráva monitora je posouzena zadavatelem a toto posouzení, jakož i zohlednění této zprávy, se zadavatelem dokumentuje.

^1) Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES ze dne 4. dubna 2001 o sbližování právních a správních předpisů členských států týkajících se zavedení správné klinické praxe při provádění klinických hodnocení humánních léčivých přípravků, ve znění nařízení (ES) č. 1901/2006. Směrnice Komise 2005/28/ES ze dne 9. dubna 2005, kterou se stanoví zásady a podrobné pokyny pro správnou klinickou praxi týkající se hodnocených humánních léčivých přípravků a také požadavky na povolení výroby či dovozu takových přípravků.

^2) Například vyhláška č. 307/2002 Sb., o radiační ochraně, ve znění vyhlášky č. 499/2005 Sb.

^3) Například zákon č. 123/2000 Sb., o zdravotnických prostředcích a o změně některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů.

^4) § 52 odst. 2 zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech).

^5) § 6 odst. 1 písm. c) zákona č. 378/2007 Sb.

^6) Zákon č. 101/2000 Sb., o ochraně osobních údajů a o změně některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů.

^7) § 67b zákona č. 20/1966 Sb., o péči o zdraví lidu, ve znění pozdějších předpisů. Vyhláška č. 385/2006 Sb., o zdravotnické dokumentaci, ve znění pozdějších předpisů. Zákon č. 499/2004 Sb., o archivnictví a spisové službě a o změně některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů.

^8) Například vyhláška č. 229/2008 Sb., o výrobě a distribuci léčiv.

^9) § 2 písm. d) zákona č. 78/2004 Sb., o nakládání s geneticky modifikovanými organismy a genetickými produkty.

^10) § 5 vyhlášky č. 209/2004 Sb., o bližších podmínkách nakládání s geneticky modifikovanými organismy a genetickými produkty.

^11) § 79 odst. 5 zákona č. 378/2007 Sb.