Vyhláška o stanovení zásad správné laboratorní praxe v oblasti léčiv

§ 1

Úvodní ustanovení

Tato vyhláška zapracovává příslušné předpisy Evropských společenství^1) a upravuje postupy pro neklinické zkoušení bezpečnosti léčiv při provádění laboratorních zkoušek podle zásad správné laboratorní praxe (dále jen „zásady“), které jsou uvedeny v příloze této vyhlášky.

§ 2

Zrušuje se vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství č. 504/2000 Sb., kterou se stanoví správná laboratorní praxe v oblasti léčiv.

§ 3

Tato vyhláška nabývá účinnosti dnem jejího vyhlášení.

Ministr zdravotnictví:

MUDr. Julínek, MBA v. r.

Ministr zemědělství:

Mgr. Gandalovič v. r.

Příloha k vyhlášce č. 86/2008 Sb.

A. ZÁSADY SPRÁVNÉ LABORATORNÍ PRAXE

ČÁST I

ÚVODNÍ USTANOVENÍ

• 1. Výklad pojmů

Pro účely těchto zásad se rozumí

• a) testovacím zařízením - osoby, prostory a vybavení, které jsou nezbytné k provádění studií; v případě studií prováděných na více místech se testovacím zařízením rozumí místo, kde se nachází vedoucí studie a veškerá jednotlivá testovací místa, která se jednotlivě nebo jako celek mohou považovat za testovací zařízení,

• b) testovacím místem - místo, kde se provádějí jednotlivé fáze studie,

• c) vedoucím testovacího zařízení - fyzická osoba, popřípadě fyzické osoby, které odpovídají za organizaci a činnost testovacího zařízení v souladu s touto vyhláškou a mají potřebné pravomoci k zajištění činností uvedených v části II, bodu 1, podbodu 1.1 přílohy této vyhlášky,

• d) vedoucím testovacího místa - fyzická osoba, která zajišťuje, že fáze studie, za kterou odpovídá, se provádí v souladu s touto vyhláškou; vedoucí testovacího místa je ustanoven v případě, že studie probíhá na více místech,

• e) zadavatelem – fyzická nebo právnická osoba, která si objednává, finančně zajišťuje a předkládá k posouzení studii,

• f) vedoucím studie - fyzická osoba, která je odpovědná za celkové provedení studie a má potřebné pravomoci k zajištění činností uvedených v části II, bodu 1, podbodu 1.2 přílohy této vyhlášky,

• g) vedoucím dílčího zkoušení - fyzická osoba, která, pokud studie probíhá na více místech, jedná jménem vedoucího studie a odpovídá za vymezené fáze studie,

• h) programem zabezpečování jakosti – systém jištění jakosti výsledků studií ve shodě s těmito zásadami prováděný zaměstnanci nezávislými na těchto studiích; tento systém je určen a dokumentován postupy schvalovanými vedoucím testovacího zařízení,

• i) standardními operačními postupy - postupy popisující, jak provádět zkoušky nebo činnosti, které nejsou podrobně uvedeny v plánu studie nebo ve zkušebních pokynech; tyto postupy jsou určeny a schvalovány vedoucím testovacího zařízení,

• j) seznamem studií – seznam probíhajících a ukončených studií s informacemi o druhu studií, datech zahájení a ukončení, testovacím systému, metodě použití testované látky a jménu vedoucího studie; tyto informace slouží k plánování činností a ke sledování studií v testovacím zařízení,

• k) studií - zkouška nebo soubor zkoušek, jimiž se za laboratorních podmínek nebo v prostředí, kde se studie provádí, testuje testovaná položka s cílem získat údaje o jejích vlastnostech a bezpečnosti za účelem předložení příslušnému úřadu hodnotícímu bezpečnost a další vlastnosti léčiv^2),

• l) krátkodobou studií - studie prováděná v krátkém časovém rozmezí určeném počtem dní a nepřesahující období jednoho měsíce za použití rutinních a široce používaných metod,

• m) plánem studie - dokument, který vymezuje cíl studie a návrh jejího experimentálního provedení, včetně doplňků,

• n) doplňkem plánu studie - dokumentovaná zamýšlená změna plánu studie po datu zahájení studie,

• o) odchylkou od plánu studie - nezamýšlená změna oproti plánu studie po datu zahájení studie,

• p) testovacím systémem - jakýkoli biologický, chemický nebo fyzikální systém nebo jejich kombinace použité ve studii,

• q) primárními údaji - veškeré původní záznamy a dokumentace nebo jejich ověřené kopie, jež byly v testovacím zařízení získány jako výsledek pozorování a činností během studie; primárními údaji mohou být zejména fotografie, mikrofilmy nebo kopie mikroštítků, záznamy na elektronických nosičích, diktovaná pozorování, záznamy z automatických přístrojů nebo záznamy na jakýchkoli jiných médiích uchovávajících údaje, která se běžně považují za bezpečná pro uchovávání informací na dobu uvedenou v části II, bodu 10 přílohy této vyhlášky,

• r) vzorkem testovacího systému - jakýkoli materiál, který je získán z testovacího systému za účelem zkoušení, hodnocení nebo uchovávání,

• s) datem zahájení studie - den, kdy vedoucí studie podepsal plán studie,

• t) datem experimentálního zahájení studie - den, kdy byly získány první údaje vztahující se ke studii,

• u) datem experimentálního ukončení studie - poslední den, kdy byly získány údaje vztahující se ke studii,

• v) datem ukončení studie - den, kdy vedoucí studie podepsal závěrečnou zprávu,

• w) testovanou položkou - materiál, který je předmětem studie,

• x) referenční položkou - materiál, který se použije za účelem porovnání s testovanou položkou,

• y) šarží - specifické množství nebo část testované nebo referenční položky, připravené v definovaném výrobním cyklu takovým způsobem, že lze předpokládat její jednotné vlastnosti, a je náležitě označena,

• z) nosičem - jakákoli látka, s níž je testovaná nebo referenční položka smíchána, nebo v níž je rozpouštěna či rozptýlena za účelem usnadnění její aplikace do testovacího systému.

• 1. Rozsah

Podle zásad se postupuje při neklinickém zkoušení testovaných položek obsažených v humánních či veterinárních léčivech. Tyto testované položky jsou přírodního původu, biologického původu anebo syntetické chemikálie; mohou být též živými organismy. Účelem zkoušení těchto testovaných položek je získat údaje o jejich vlastnostech a bezpečnosti s ohledem na zdraví lidí, zvířat a životní prostředí.

Neklinické studie bezpečnosti s dopadem na zdraví a životní prostředí (dále jen „studie“) zahrnuté v těchto zásadách se týkají prací prováděných v laboratořích testovacích zařízení, sklenících a na polích.

Tyto zásady se vztahují na veškeré studie vyžadované za účelem registrace léčivých přípravků.

ČÁST II

JEDNOTLIVÉ ČÁSTI ZÁSAD^3)

• 1. Organizace a zaměstnanci testovacího zařízení

• 1.1 Vedoucí testovacího zařízení

• 1.1.1 Vedoucí testovacího zařízení zajišťuje v příslušném testovacím zařízení dodržování těchto zásad.

• 1.1.2 Vedoucí testovacího zařízení v rámci své působnosti zajišťuje

• a) že je k dispozici dokument, který jej určuje jako osobu, jež nese odpovědnost za vedení testovacího zařízení, v souladu s těmito zásadami,

• b) že jsou k dispozici kvalifikovaní zaměstnanci, jakož i prostory, vybavení a materiály umožňující včasné a řádné provedení studie,

• c) vedení dokumentace o kvalifikaci, výcviku a praxi všech odborných a technických zaměstnanců, včetně popisů jejich práce,

• d) že zaměstnanci rozumí činnostem, které mají vykonávat, a pokud je to nutné, zaměstnance vyškolí,

• e) že jsou vypracovány a dodržovány technicky platné standardní operační postupy, a tyto postupy, ať již původní či revidované, schvaluje

• f) že je uplatňován program zabezpečování jakosti, včetně určení osob odpovědných za tento program, a dále zajišťuje, že zabezpečování jakosti se provádí v souladu s těmito zásadami,

• g) před zahájením každé studie ustanovení vedoucího studie, který má příslušnou kvalifikaci, výcvik a praxi; náhrada vedoucího studie probíhá podle stanovených postupů a je dokumentována,

• h) v případě provádění studie na více místech, ustanovení vedoucího dílčího zkoušení, který má příslušnou kvalifikaci, výcvik a praxi, aby mohl dohlížet na jemu svěřené fáze studie; náhrada vedoucího dílčího zkoušení probíhá podle stanovených postupů a je dokumentována,

• i) dokumentované schválení plánu studie vedoucím studie,

• j) že vedoucí studie zpřístupnil schválený plán studie zaměstnancům zabezpečujících jakost,

• k) uchovávání všech platných i neplatných verzí standardních operačních postupů alespoň v jednom exempláři,

• l) ustanovení zaměstnance odpovědného za vedení registratury,

• m) evidenci studií a uchovávání jejich seznamu,

• n) že dodávky do testovacího zařízení splňují požadavky pro jejich užití ve studii,

• o) že u studie probíhající na více místech existují jednoznačné způsoby výměny informací mezi vedoucím studie, vedoucím dílčího zkoušení, vedoucím programu zabezpečování jakosti a dalšími zaměstnanci podílejícími se na studii,

• p) charakterizaci testovaných a referenčních položek.

• 1.1.3 Vedoucí testovacího zařízení v rámci své působnosti stanovuje postupy, které zaručují, že počítačové systémy jsou vhodné pro zamýšlený účel a jsou validovány, používány a udržovány v souladu s těmito zásadami.

• 1.1.4 Vedoucí testovacího místa přebírá v daném testovacím místě odpovědnost za zajišťování činností vedoucího testovacího zařízení, s výjimkou činností uvedených v podbodu 1.1.2 písm. g), i), j) a o).

• 1.2 Vedoucí studie

• 1.2.1 Vedoucí studie je jedinou řídící osobou studie a odpovídá za celkové provedení a za závěrečnou zprávu studie.

• 1.2.2 Vedoucí studie v rámci své působnosti schvaluje plán studie a veškeré doplňky plánu studie a tyto opatřuje svým podpisem a datem.

• 1.2.3 Vedoucí studie v rámci své působnosti zajišťuje, že

• a) zaměstnanci zabezpečující jakost mají včas k dispozici kopii plánu studie a veškerých jeho doplňků,

• b) zaměstnanci, kteří se podílejí na studii, mají k dispozici plán studie před jejím experimentálním zahájením, veškeré jeho doplňky a standardní operační postupy,

• c) v plánu studie probíhající na více místech a její závěrečné zprávě jsou určeny a definovány úlohy všech vedoucích dílčích zkoušení, veškerých testovacích zařízení a testovacích míst, kde se studie provádí,

• d) se dodržují postupy uvedené v plánu studie, posuzuje a dokumentuje vliv veškerých odchylek od plánu studie na jakost a integritu studie, a pokud je to nutné, provádí nápravná opatření; v průběhu studie hodnotí a potvrzuje odchylky od standardních operačních postupů,

• e) veškeré získané primární údaje jsou úplně dokumentovány a zaznamenávány,

• f) počítačové systémy použité ve studii jsou validovány,

• g) po ukončení studie jsou ukládány: plán studie, závěrečná zpráva, primární údaje a podpůrný materiál.

• 1.2.4 Vedoucí studie účinně spolupracuje se zaměstnanci zabezpečujícími jakost v průběhu studie.

• 1.2.5 Vedoucí studie stvrzuje svým podpisem s uvedením jeho data závěrečnou zprávu a tím přebírá odpovědnost za platnost údajů a uvede rozsah souladu studie s těmito zásadami.

• 1.3 Vedoucí dílčího zkoušení

Vedoucí dílčího zkoušení zajišťuje, že jemu svěřené fáze studie se provádějí v souladu s těmito zásadami. Odpovědnost vedoucího studie za celkové provedení studie nemůže být přenesena na vedoucího dílčího zkoušení; zejména nemůže být přenesena odpovědnost za schválení plánu studie a jeho dodatků, schválení závěrečné zprávy a konstatování, že byly dodržovány tyto zásady.

• 1.4 Zaměstnanci provádějící studie

• 1.4.1 Všichni zaměstnanci, kteří provádějí studii, musí být obeznámeni s těmi částmi zásad, které se týkají jejich úlohy ve studii.

• 1.4.2 Zaměstnanci provádějící studii mají přístup k plánu studie a příslušným standardním operačním postupům, které používají při provádění studie. Odpovídají za to, že budou postupovat podle těchto dokumentů. Jakoukoli odchylku od těchto dokumentů je nutné zaznamenat a oznámit vedoucímu studie, popřípadě vedoucímu dílčího zkoušení.

• 1.4.3 Zaměstnanci provádějící studii jsou odpovědni za neprodlené a přesné zaznamenávání primárních údajů, za jakost těchto údajů a za dodržování těchto zásad.

• 1.4.4 Zaměstnanci provádějící studii dodržují opatření pro minimalizaci ohrožení svého zdraví a pro zajištění integrity studie. Zaměstnanci oznamují vedoucímu studie změny svého zdravotního stavu. Vedoucí studie vyřadí zaměstnance z těch činností, které mohou ovlivnit studii.

• 1. Program zabezpečování jakosti

• 2.1 Obecně

• 2.1.1 Testovací zařízení má dokumentovaný program zabezpečování jakosti zaručující, že studie jsou prováděny v souladu s těmito zásadami.

• 2.1.2 Program zabezpečování jakosti je prováděn zaměstnancem nebo zaměstnanci, kteří jsou přímo podřízeni vedoucímu testovacího zařízení a jsou dobře obeznámeni s testovacími postupy.

• 2.1.3 Zaměstnanci, kteří zabezpečují jakost dané studie, se nemohou podílet na jejím provádění.

• 2.2 Zaměstnanci zabezpečující jakost

• 2.2.1 Zaměstnanci zabezpečující jakost v rámci své působnosti:

• a) uchovávají kopie veškerých odsouhlasených plánů studií a standardní operační postupy, které se používají v testovacím zařízení, a mají přístup k současně platné kopii seznamu studií,

• b) ověřují, že plán studie obsahuje informace požadované pro dosažení souladu s těmito zásadami; toto ověření se dokumentuje,

• c) provádějí inspekce za účelem zjištění, zda veškeré studie probíhají v souladu s těmito zásadami; inspekcemi také zjišťují, zda zaměstnanci provádějící studii mají k dispozici a řídí se plány studií a standardními operačními postupy; inspekce se rozdělují do tří kategorií, které se popíší ve standardních operačních postupech programu zabezpečování jakosti, a to:

• 1. inspekce studií,

• 1. inspekce prostor a zařízení,

• 1. inspekce procesů;

zápisy o inspekcích podle bodů 1 až 3 se uchovávají,

• d) kontrolují závěrečné zprávy a stvrzují, že metody, postupy a pozorování jsou popsány věrně a přesně a že zaznamenané výsledky přesně a úplně odrážejí primární údaje studií,

• e) neprodleně hlásí veškeré výsledky inspekcí vedoucímu testovacího zařízení a vedoucímu studie, popřípadě také vedoucímu dílčího zkoušení a vedoucímu testovacího místa,

• f) vystavují a stvrzují podpisem prohlášení přikládané k závěrečné zprávě, které uvádí kategorie inspekcí a data jejich uskutečnění, včetně fáze inspektované studie, data oznámení výsledků inspekcí vedoucímu testovacího zařízení a vedoucímu studie, popřípadě také vedoucímu dílčího zkoušení; toto prohlášení rovněž potvrzuje, že závěrečná zpráva odráží primární údaje.

• 1. Prostory

• 3.1 Obecně

• 3.1.1 Testovací zařízení má prostory takové velikosti, konstrukce a umístění, aby vyhovovaly požadavkům studie a aby byly minimalizovány rušivé faktory, které mohou nepříznivě ovlivnit platnost studie.

• 3.1.2 Prostory jsou uspořádány tak, aby stupeň oddělení různých činností zajistil řádné provedení každé studie.

• 3.2 Prostory pro testovací systémy

• 3.2.1 Prostory pro testovací systémy mají takový počet místností nebo sekcí, aby se zajistilo oddělení testovacích systémů a jednotlivých projektů, používajících materiály nebo organismy, o nichž je známo nebo jsou podezřelé, že jsou biologicky nebezpečné.

• 3.2.2 K dispozici jsou místnosti nebo sekce pro diagnostiku, léčení a kontrolu onemocnění, aby se zajistilo, že nedojde k nepřípustnému zhoršení testovacích systémů.

• 3.2.3 K dispozici jsou skladovací prostory pro zásoby a zařízení. Skladovací prostory jsou odděleny od místností nebo sekcí, v nichž se nacházejí testovací systémy, a musí zabezpečit náležitou ochranu před napadením škůdci, kontaminací a znehodnocením.

• 3.3 Prostory pro zacházení se testovanými a referenčními položkami

• 3.3.1 Jsou vyčleněny oddělené prostory pro příjem a ukládání testovaných a referenčních položek a pro míšení testovaných položek s nosičem, aby se zabránilo kontaminaci nebo záměnám.

• 3.3.2 Skladovací prostory pro testované položky jsou oddělené od prostor pro testovací systémy tak, aby byla zachována totožnost, koncentrace, čistota a stabilita testovaných položek a bylo zajištěno bezpečné skladování nebezpečných látek.

• 3.4 Prostory pro registratury

Prostory pro registratury jsou vybaveny tak, aby zajišťovaly bezpečné uskladnění a vyhledávání plánů studií, primárních údajů, závěrečných zpráv, vzorků testovaných položek a vzorků testovacích systémů. Konstrukce registratur a podmínky ukládání se navrhují tak, aby chránily uložený materiál před předčasným znehodnocením.

• 3.5 Odstraňování odpadů^4)

Manipulace s odpady a jejich odstraňování probíhá tak, aby nebyla ohrožena integrita studií a zahrnuje zajištění prostor pro sběr, ukládání a odstraňování odpadů a postupy pro dekontaminaci a přepravu.

• 1. Přístroje, materiály a činidla

• 4.1 Přístroje, včetně validovaných počítačových systémů, používané pro získávání, ukládání a vyvolávání údajů a pro sledování prostředí souvisejícího se studií, mají konstrukci a kapacitu úměrnou potřebám studie.

• 4.2 Přístroje používané ve studii jsou pravidelně kontrolovány, čištěny, udržovány a kalibrovány podle standardních operačních postupů. Záznamy o těchto činnostech se uchovávají. Kalibrace, pokud je to možné, má návaznost ke standardům měření v České republice nebo mezinárodním standardům měření.

• 4.3 Přístroje a materiály použité ve studii neovlivní nežádoucím způsobem testovací systémy.

• 4.4 Chemikálie, činidla a roztoky se označují názvem, popřípadě koncentrací, dále údajem o době použitelnosti a instrukcemi o specifických skladovacích podmínkách. Rovněž jsou k dispozici údaje týkající se původu, data přípravy a stability. Dobu použitelnosti lze prodloužit na základě dokumentovaného zkoušení nebo analýzy.

• 1. Testovací systémy

• 5.1 Fyzikální a chemické testovací systémy

Umístění a vlastnosti přístrojů používaných k získávání chemických a fyzikálních údajů odpovídají potřebám studie; jejich konstrukce a kapacita je úměrná účelu použití.

Zajistí se integrita fyzikálních a chemických testovacích systémů.

• 5.2 Biologické testovací systémy

• 5.2.1 Vytvoří a udržují se řádné podmínky pro umístění, ustájení, ošetřování a manipulaci s biologickými testovacími systémy, aby se zaručila jakost údajů.