Vyhláška o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků

§ 1

Předmět úpravy

Tato vyhláška stanoví

• a) pravidla správné veterinární klinické praxe,

• b) obsah protokolu klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků (dále jen „klinické hodnocení“) a způsob jeho vedení,

• c) rozsah údajů uváděných v žádosti o povolení klinického hodnocení,

• d) pro zadavatele, zkoušejícího a pro osobu provádějící dozor nad klinickým hodnocením (dále jen „monitor“) podrobné vymezení rozsahu činnosti při provádění klinického hodnocení,

• e) změny vztahující se ke kontaktním údajům zadavatele, které lze provést a neprodleně o nich informovat Veterinární ústav,

• f) rozsah údajů uváděných ve zprávě o ukončení klinického hodnocení,

• g) způsob označování veterinárních léčivých přípravků a

• h) doklady o klinickém hodnocení, které se uchovávají.

§ 2

Vymezení pojmů

Pro účely této vyhlášky se rozumí

• a) studií klinická studie prováděná u cílového druhu zvířat za účelem vědeckého ověření nejméně jedné hypotézy týkající se navrhovaného tvrzení o účinnosti nebo bezpečnosti hodnoceného veterinárního léčivého přípravku u příslušného cílového druhu zvířete,

• b) zahájením klinického hodnocení okamžik, kdy zkoušející provede první úkon spojený se zvířetem v rámci klinického hodnocení povoleného podle § 60 odst. 3 písm. a) zákona o léčivech,

• c) přerušením klinického hodnocení přerušení probíhajícího hodnocení z důvodů, které umožňují zajistit, že klinické hodnocení může i po ukončení přerušení pokračovat v souladu s platnými podmínkami klinického hodnocení,

• d) ukončením klinického hodnocení

• 1. okamžik stanovený protokolem klinického hodnocení (dále jen „protokol“),

• 1. okamžik, kdy zadavatel ukončí klinické hodnocení před jeho ukončením podle bodu 1, nebo

• 1. den nabytí právní moci rozhodnutí o ukončení klinického hodnocení vydaného Veterinárním ústavem podle § 60 odst. 8 zákona o léčivech,

• e) rezidui veterinárního léčivého přípravku v potravinách všechna rezidua ve veterinárním léčivém přípravku obsažených farmakologicky účinných látek nebo jejich metabolitů přetrvávající v mase nebo v jiných živočišných produktech zvířat, která produkují živočišné produkty určené k výživě člověka, kterým byl hodnocený veterinární léčivý přípravek podán,

• f) hodnoceným veterinárním léčivým přípravkem přípravek podaný zvířeti, jehož léčebný, preventivní, nebo diagnostický účinek či schopnost ovlivnění fyziologické funkce jsou předmětem hodnocení ve studii,

• g) kontrolním přípravkem registrovaný veterinární léčivý přípravek použitý v souladu s podmínkami jeho registrace, placebo, nebo na základě podrobného odůvodnění jiný přípravek, který je ve studii použitý ke srovnání jeho účinků s hodnoceným veterinárním léčivým přípravkem,

• h) záznamy hodnocených zvířat dokumenty určené k zaznamenávání všech informací týkajících se zvířat v klinickém hodnocení,

• i) smluvní výzkumnou organizací fyzická nebo právnická osoba ve smluvním vztahu k zadavateli, která zajišťuje plnění jedné nebo více činností nebo funkcí zadavatele vztahujících se ke klinickému hodnocení,

• j) standardními pracovními postupy písemně zpracované metody provádění jednotlivých úkonů v rámci klinického hodnocení, jejichž cílem je dosáhnout jednotného provádění těchto úkonů,

• k) zaslepením postup, při kterém chovatel, popřípadě i zkoušející nebo další osoby podílející se na klinickém hodnocení nemají přístup k informaci o přiřazení hodnoceného veterinárního léčivého přípravku jednotlivým hodnoceným zvířatům,

• l) významnou změnou protokolu změna, u níž je pravděpodobné, že ovlivní bezpečnost nebo změní vědeckou hypotézu daného klinického hodnocení.

§ 3

Obsah protokolu

Obsah protokolu a způsob jeho vedení jsou uvedeny v příloze č. 1 k této vyhlášce.

§ 4

Rozsah údajů uváděných v žádosti o povolení klinického hodnocení

Žádost o povolení klinického hodnocení obsahuje kromě údajů stanovených zákonem o léčivech

• a) protokol a jeho případné dodatky zpracované v souladu s požadavky uvedenými v příloze č. 1 k této vyhlášce,

• b) písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souhrnu údajů o veterinárním léčivém přípravku, nebo souboru dostupných informací o veterinárním léčivém přípravku s údaji uvedenými v příloze č. 2 k této vyhlášce,

• c) písemné informace pro chovatele, které obsahují údaje podle přílohy č. 3 k této vyhlášce,

• d) farmaceutické údaje o hodnocených veterinárních léčivých přípravcích podle přílohy č. 4 k této vyhlášce,

• e) doklad o pojištěních zadavatele a zkoušejícího, jejichž prostřednictvím je zajištěno odškodnění chovatele zvířete zařazeného do klinického hodnocení, a

• f) informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno nesouhlasné stanovisko zahraničním kontrolním úřadem.

§ 5

Činnosti zadavatele

(1) Činnosti zadavatele jsou

• a) zajistit vědecky podložené informace o účinnosti a bezpečnosti hodnoceného veterinárního léčivého přípravku, na základě kterých lze určit jednoznačný závěr, že neexistují žádné relevantní důvody, pro které by nebylo možné klinické hodnocení provést,

• b) zaručit kvalifikaci určeného zkoušejícího, zabezpečit jeho dostupnost po celou dobu trvání klinického hodnocení a zajistit jeho souhlas s převzetím zodpovědnosti za klinické hodnocení v souladu s požadavky této vyhlášky,

• c) jmenovat monitora s kvalifikací odpovídající předmětu klinického hodnocení,

• d) sjednat přípravu standardních pracovních postupů pro provedení klinického hodnocení,

• e) připravit po konzultaci se zkoušejícím a monitorem protokol ve shodě s požadavky této vyhlášky a podepsat ho spolu se zkoušejícím a monitorem; spolu se zkoušejícím a monitorem dále odsouhlasit a podepsat veškeré dodatky k protokolu,

• f) zajistit u klinického hodnocení probíhajícího na více místech současně, že všichni zkoušející provádějí toto hodnocení jednotně v souladu s protokolem,

• g) informovat zkoušejícího o chemických, farmaceutických, toxikologických, bezpečnostních a jiných významných informacích týkajících se klinického hodnocení, které se stanou dostupnými během klinického hodnocení, a zajistit, že o nich bude informován i Veterinární ústav,

• h) zaznamenat všechny zjištěné nežádoucí účinky,

• i) zajistit zacházení se zvířaty zařazenými do klinického hodnocení a z nich získanými živočišnými produkty v souladu s právními předpisy^1),

• j) připravit a uchovat záznamy o zásilkách hodnoceného a kontrolního veterinárního léčivého přípravku; v případě přerušení nebo ukončení klinického hodnocení zajistit odstranění těchto přípravků včetně medikovaných krmiv, která z nich byla vyrobena,

• k) uchovávat dokumentaci klinického hodnocení nejméně v rozsahu uvedeném v příloze č. 5 k této vyhlášce a chránit ji před poškozením nebo zničením,

• l) zajistit kvalitu a integritu údajů z klinického hodnocení prostřednictvím systematického a nezávislého posouzení činností a dokumentů vztahujících se ke klinickému hodnocení (dále jen „audit“), které určí, zda byly realizovány činnosti vztahující se ke klinickému hodnocení a zda byly zaznamenány, analyzovány a přesně hlášeny údaje podle protokolu, standardních pracovních postupů zadavatele, správné veterinární klinické praxe a souvisejících právních předpisů^1),

• m) určit k provádění auditu osoby s kvalifikací odpovídající předmětu klinického hodnocení, které mají znalosti potřebné k provedení auditu klinického hodnocení a jsou na prováděném klinickém hodnocení nezávislé; doklady o jejich kvalifikaci archivovat,

• n) zajistit, aby audity byly prováděny podle písemných, zadavatelem vypracovaných postupů, které stanoví předmět auditu, způsob jeho provedení, frekvenci, formu a obsah zpráv o auditu, a aby pozorování a nálezy v rámci auditu byly dokumentovány; plán auditu a postupy se řídí významem a účelem klinického hodnocení, počtem hodnocených zvířat, typem a složitostí hodnocení, mírou rizik pro hodnocená zvířata a dosavadními poznatky o klinickém hodnocení,

• o) provést při zjištění závažných nedostatků neprodleně nápravná opatření, popřípadě ukončit klinické hodnocení; o těchto opatřeních neprodleně informovat Veterinární ústav, zkoušejícího a monitora,

• p) uchovávat potvrzení o vykonaných auditech jako součást dokumentace o klinickém hodnocení,

• q) uchovávat do doby vyhodnocení údajů získaných při klinickém hodnocení dostatečné množství veterinárních léčivých přípravků použitých v klinickém hodnocení,

• r) informovat zkoušejícího, monitora a Veterinární ústav o změnách podmínek klinického hodnocení, jako jsou změny účastníků studie a změny míst určených k provádění klinického hodnocení, a

• s) zpracovat zprávu o ukončení klinického hodnocení, jejíž součástí je i souhrnná zpráva, ve které uvede závěry klinického hodnocení a jejich zhodnocení.

(2) Na základě informací od zkoušejícího nebo monitora zadavatel přeruší nebo ukončí klinické hodnocení, pokud s ohledem na nové informace získané před zahájením klinického hodnocení nebo v jeho průběhu došlo ke změně v poměru předvídatelných rizik a obtíží proti očekávanému přínosu klinického hodnocení, nebo pokud je závažným způsobem porušen průběh klinického hodnocení. O takovém opatření zadavatel neprodleně informuje Veterinární ústav, zkoušejícího a monitora. V případě přerušení nebo ukončení klinického hodnocení před provedením všech úkonů stanovených protokolem zadavatel zajistí další léčbu a sledování zdravotního stavu hodnocených zvířat.

§ 6

Změny v kontaktních údajích zadavatele

Za změny v kontaktních údajích zadavatele, které lze provést a neprodleně o nich informovat Veterinární ústav, se považuje změna

• a) kontaktní osoby zadavatele,

• b) telefonního nebo faxového čísla pro komunikaci se zadavatelem, nebo

• c) adresy elektronické pošty pro komunikaci se zadavatelem.

§ 7

Činnosti zkoušejícího

Činnosti zkoušejícího jsou

• a) před zahájením klinického hodnocení předložit zadavateli aktualizovaný profesní životopis, případně dále prohlášení o střetu zájmů, prohlášení o důvěrném zacházení s informacemi a jiné osobní údaje, které jsou nutné k tomu, aby klinické hodnocení proběhlo v souladu s jeho protokolem,

• b) zajistit, že klinické hodnocení bude vedeno v souladu s protokolem a bude se řídit požadavky této vyhlášky,

• c) uchovat v dokumentaci klinického hodnocení podepsané a datované kopie protokolu včetně všech dodatků; každý dodatek protokolu připravený zadavatelem nebo zkoušejícím musí být jimi podepsán s uvedením data a musí přesně uvádět, co bylo změněno, včetně zdůvodnění,

• d) upozornit neprodleně zadavatele na odchylky od protokolu,

• e) zajistit dostatečně kvalifikované osoby pracující na klinickém hodnocení nebo pečující o zvířata a poskytovat jim materiály a informace obdržené od zadavatele,

• f) zajistit během klinického hodnocení používání odpovídajících a dobře udržovaných zařízení a přístrojů a dodržování standardních pracovních postupů,

• g) zajistit souhlas se zařazením zvířat do klinického hodnocení od každého chovatele zvířat před zařazením zvířat do klinického hodnocení, a to na základě informace týkající se účasti v klinickém hodnocení, a informovat chovatele neprodleně o případném přerušení nebo ukončení klinického hodnocení,

• h) dohlížet na ustájení, krmení a péči o zvířata v místě klinického hodnocení a informovat chovatele o zvířatech ustájených mimo jejich trvalé ustájení,

• i) dokumentovat všechny zákroky a postupy, zdravotní změny zvířat a významné změny životního prostředí zapříčiněné klinickým hodnocením nebo důsledky z něj přímo vyplývajícími,

• j) zabezpečit požadavky protokolu na používání živočišných produktů získaných od zvířat, která produkují živočišné produkty určené k výživě člověka, kterým byly podány hodnocené nebo kontrolní veterinární léčivé přípravky, a dodržovat protokolem stanovená opatření pro správné zacházení se zvířaty zařazenými do klinického hodnocení,

• k) zaznamenat všechny zjištěné nežádoucí účinky a oznámit je neprodleně Veterinárnímu ústavu a zadavateli; v oznámení uvést údaj o místě klinického hodnocení, název nebo jméno, popřípadě jména a příjmení zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci zvířete a popis reakce, název hodnoceného a kontrolního veterinárního léčivého přípravku včetně podané dávky a způsobu podání,

• l) zabezpečit, aby zaslepení bylo porušeno pouze v souladu s protokolem a se souhlasem zadavatele,

• m) v případě zaslepení zajistit rychlou identifikaci veterinárních léčivých přípravků,

• n) zajistit příjem, skladování, distribuci a jakoukoliv další manipulaci s hodnoceným a kontrolním veterinárním léčivým přípravkem a vést jejich evidenci včetně zbylých zásob,

• o) zajistit podávání hodnocených a kontrolních veterinárních léčivých přípravků zvířatům pouze v souladu s protokolem,

• p) porovnat po ukončení klinického hodnocení záznamy o příjmu, použití a nespotřebovaných množstvích hodnocených a kontrolních veterinárních léčivých přípravků a zjištěné rozdíly vysvětlit,

• q) zajistit při přerušení nebo ukončení klinického hodnocení příslušnou dokumentaci o odstranění hodnoceného a kontrolního veterinárního léčivého přípravku včetně zbytků jimi medikovaných krmiv,

• r) dokumentovat nepředvídané události, které mohou ovlivnit průběh klinického hodnocení, a přijatá opatření,

• s) uchovat kompletní záznamy o všech kontaktech se zadavatelem, zástupci Veterinárního ústavu a Ústřední veterinární správy i jiných osob vztahujících se k uspořádání, vedení a dokumentaci klinického hodnocení,

• t) bezpečně skladovat, chránit před poškozením nebo zničením veškerou dokumentaci klinického hodnocení včetně jejích kopií, a to po dobu stanovenou § 61 odst. 4 písm. e) zákona o léčivech,

• u) poskytnout zadavateli na jeho žádost podepsanou dokumentaci klinického hodnocení nebo její ověřenou kopii s tím, že jednu kopii si ponechá, a případně se zúčastnit vypracování souhrnné zprávy,

• v) umožnit monitorování a audity kontrolující kvalitu klinického hodnocení a Veterinárnímu ústavu umožnit provádění inspekcí včetně inspekce zařízení používaných zkoušejícím a veškeré dokumentace včetně poskytnutí vyžádaných kopií za účelem ověření dodržování protokolu,

• w) v případě přerušení nebo ukončení klinického hodnocení před provedením všech úkonů stanovených protokolem informovat chovatele a osoby pracující na klinickém hodnocení uvedené v protokolu,

• x) vést o klinickém hodnocení dokumentaci uvedenou v příloze č. 5 k této vyhlášce,

• y) označit každou změnu nebo opravu v dokumentaci, záznamech o hodnocených zvířatech, případně zprávách datem a podpisem, v případě potřeby i vysvětlením, přičemž původní záznam musí být zachován,

• z) zpřístupnit zadavateli, Veterinárnímu ústavu, monitorovi a osobám provádějícím audit dokumenty, záznamy a zprávy související s klinickým hodnocením,

• aa) zpracovat zprávu o průběhu klinického hodnocení, která obsahuje údaje uvedené v příloze č. 6 k této vyhlášce, a

• bb) uchovávat záznamy o analýzách a charakteristikách vzorků jednotlivých šarží veterinárních léčivých přípravků použitých v klinickém hodnocení spolu s dokumentací klinického hodnocení.

§ 8

Činnosti monitora

Činnosti monitora jsou

• a) poskytnout stanovisko pro zadavatele ve věci stanovení zkoušejícího,

• b) poskytnout zkoušejícímu potřebné informace týkající se klinického hodnocení, a to formou osobní nebo telefonické konzultace, případně jinou formou, na které se dohodne monitor se zkoušejícím, a to vždy, když si to vyžádají okolnosti klinického hodnocení,

• c) ověřit, že zkoušející a osoby pracující na klinickém hodnocení mají dostatečný časový prostor k provedení klinického hodnocení, že místo klinického hodnocení je odpovídajícím způsobem vybaveno prostorově, zařízením, přístroji i personálně a že po dobu jeho trvání bude dostupný potřebný počet zvířat,

• d) ověřit, že osoby pracující na klinickém hodnocení jsou informovány o všech významných skutečnostech týkajících se klinického hodnocení,

• e) ověřit, že zkoušející porozuměl požadavkům klinického hodnocení a přijal odpovědnost za jeho provedení,

• f) pracovat v souladu s požadavky zadavatele,

• g) ověřit, že byl zajištěn souhlas chovatele před přijetím zvířat do klinického hodnocení,

• h) ověřit, že všechny údaje jsou přesně, správně a úplně zaznamenány a nečitelná, chybějící nebo opravená dokumentace je plně vysvětlena,

• i) ověřit, že skladování, vydávání a evidence zásob hodnoceného a kontrolního veterinárního léčivého přípravku jsou bezpečné a vhodné a nepoužitý hodnocený a kontrolní veterinární léčivý přípravek je vrácen zadavateli nebo odstraněn,

• j) prověřit zdrojové údaje a jinou dokumentaci klinického hodnocení nezbytnou pro dodržení protokolu a prověřit, zda informace uchovávané zkoušejícím jsou úplné a přesné,

• k) připravit a udržovat úplné záznamy všech kontaktů se zkoušejícím, zadavatelem a zástupci všech dalších zúčastněných organizací; záznamy obsahují souhrn projednávaného předmětu s popisem dostatečně podrobným, aby na jeho základě mohly být provedeny úkony zkoušejícím a zadavatelem, a

• l) potvrdit dodržování požadavků této vyhlášky zkoušejícím prostřednictvím podepsaných a datovaných zpráv o kontaktech a doložených činnostech během provádění klinického hodnocení; na konci klinického hodnocení je předložit zadavateli.

§ 9

Hodnocené veterinární léčivé přípravky

Veterinární léčivé přípravky použité v klinickém hodnocení musí v rámci správné veterinární klinické praxe

• a) mít stanovenou vhodnou dobu použitelnosti, teplotu a případně další podmínky jejich uchovávání,

• b) být stabilní po celou dobu jejich používání,

• c) být v obalu, který je chrání před kontaminací a znehodnocením během jejich přepravy a uchovávání, a

• d) být vyráběny výrobci s platným povolením k výrobě veterinárních léčivých přípravků a podle zásad správné výrobní praxe.

§ 10

Způsob označování veterinárních léčivých přípravků použitých v klinickém hodnocení

Veterinární léčivé přípravky použité v klinickém hodnocení se označují v souladu s protokolem a dále vždy slovy „Pouze pro použití v klinickém hodnocení“ a „Pouze pro zvířata“.

§ 11

Zpráva o ukončení klinického hodnocení

Zpráva o ukončení klinického hodnocení předkládaná zadavatelem Veterinárnímu ústavu obsahuje údaje uvedené v příloze č. 7 k této vyhlášce.

§ 12

Účinnost