Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 18 marca 2019 r. w sprawie ogłoszenia jednolitego tekstu rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania

Treść obwieszczenia

§ 2. 1. Wytwórcy i importerzy produktu leczniczego, wytwórcy, importerzy i dystrybutorzy substancji czynnej oraz wytwórcy i importerzy substancji pomocniczej dostosują prowadzoną działalność do wymagań określonych w załączniku nr 5 do rozporządzenia zmienianego w § 1, w brzmieniu nadanym niniejszym rozporządzeniem, w terminie 30 dni od dnia jego wejścia w życie. 2. Do postępowań dotyczących wytwórców i importerów produktu leczniczego, wytwórców, importerów i dystrybutorów substancji czynnej oraz wytwórców i importerów substancji pomocniczej, z zakresu spełnienia wymagań określonych w załączniku nr 5 do rozporządzenia zmienianego w § 1 w aneksie 15 i aneksie 16, wszczętych i niezakończonych przed dniem wejścia w życie niniejszego rozporządzenia stosuje się przepisy dotychczasowe. § 3. Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie 14 dni od dnia ogłoszenia.

Załącznik - Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania

Na podstawie art. 39 ust. 5 pkt 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne zarządza się, co następuje:

§ 1.

Rozporządzenie określa:

1) ogólne wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania zawarte w załączniku nr 1 do rozporządzenia;

2) szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania produktów leczniczych zawarte w załączniku nr 2 do rozporządzenia;

3) szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania substancji czynnych wykorzystywanych w produktach leczniczych zawarte w załączniku nr 3 do rozporządzenia;

4) szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania dotyczące dokumentacji związanej z wytwarzaniem zawarte w załączniku nr 4 do rozporządzenia;

5) dodatkowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania zawarte w załączniku nr 5 do rozporządzenia.

§ 2.

Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie 14 dni od dnia ogłoszenia, z wyjątkiem pkt 3.6 i 5.20 załącznika nr 2 do rozporządzenia, w zakresie dotyczącym oceny toksykologicznej, które wchodzą w życie z dniem:

1) 30 listopada 2015 r., w przypadku produktów leczniczych wytwarzanych dotychczas w pomieszczeniach, w których wytwarza się także inne produkty lecznicze;

2) 31 maja 2016 r., w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych wytwarzanych dotychczas w pomieszczeniach, w których wytwarza się wyłącznie produkty lecznicze weterynaryjne.

Załącznik nr 1 - Ogólne wymagania dobrej praktyki wytwarzania

Załącznik nr 2 - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktów leczniczych

Użyte w załączniku określenia oznaczają:

1) bilans - porównanie teoretycznej i rzeczywiście wytworzonej ilości materiału lub produktu, z uwzględnieniem dopuszczalnych tolerancji wynikających z normalnej zmienności procesu;

2) kalibracja - uruchomienie postępowania, które ustali w wyspecyfikowanych warunkach związek pomiędzy wartością wskazaną przez instrument pomiarowy lub system pomiarowy lub wartością otrzymaną w wyniku pomiaru fizycznego i porównanie ich ze znanymi wartościami standardu referencyjnego;

3) Kontrola Jakości - część Dobrej Praktyki Wytwarzania związana z pobieraniem prób, specyfikacjami i badaniami, a także z organizacją, dokumentacją oraz procedurami zwalniania do obrotu zapewniającymi, że niezbędne i właściwe badania są rzeczywiście wykonywane i materiały nie są zwalniane do użycia, a produkty do sprzedaży lub dystrybucji, dopóki ich jakość nie została oceniona jako zadowalająca;

4) kontrola wewnątrzprocesowa - czynności kontrolne obejmujące monitorowanie i w miarę potrzeb korygowanie procesu wytwarzania w celu zapewnienia, że produkt odpowiada wymaganiom własnej specyfikacji, a kontrola środowiska lub wyposażenia może być również uwzględniana jako część kontroli procesu;

5) kwalifikacja - działanie mające na celu wykazanie i udokumentowanie, że urządzenia lub instalacje pomocnicze są odpowiednio zainstalowane, pracują właściwie, a ich działanie rzeczywiście prowadzi do uzyskania oczekiwanych wyników (kwalifikacja jest częścią walidacji, lecz poszczególne, pojedyncze etapy kwalifikacji nie stanowią procesu walidacji);

6) kwarantanna - przechowywanie oddzielonych fizycznie lub administracyjnie materiałów lub produktów w okresie oczekiwania na decyzję o ich zwolnieniu lub odrzuceniu;

7) materiał opakowaniowy - materiał użyty do pakowania produktu leczniczego, z wyjątkiem opakowań zbiorczych używanych do transportu i wysyłki; materiały opakowaniowe dzielą się na bezpośrednie i zewnętrzne, w zależności od tego, czy mają one bezpośrednio stykać się z produktem, czy nie;

8) numer serii (albo numer szarży) - unikalna kombinacja cyfr lub liter, która jednoznacznie identyfikuje serię (albo szarżę);

9) odchylenie - odstępstwo od zatwierdzonej instrukcji lub ustalonego wymagania;

10) odzysk - wprowadzenie całości lub części poprzednich serii o wymaganej jakości do innej serii w określonym etapie wytwarzania;

11) pakowanie - operacje, łącznie z napełnianiem i etykietowaniem, którym poddany jest produkt luzem, tak aby mógł stać się produktem końcowym, przy czym napełnianie sterylne zwykle nie jest traktowane jako część pakowania produktu luzem, lecz jako napełnianie opakowań bezpośrednich;

12) powtórne przetwarzanie - poddanie całości lub części serii produktu o nieodpowiedniej jakości pochodzącej z określonego etapu wytwarzania jednej lub wielu dodatkowym operacjom technologicznym, tak aby przywrócić jej jakość zgodną z wymaganiami;

13) procedura - udokumentowany opis działań, które mają być dokonane, środków ostrożności, które mają być przedsięwzięte, oraz pomiarów, które mają być wykonane, pozostających w bezpośrednim lub pośrednim związku z wytwarzaniem produktu leczniczego;

14) produkcja - czynności związane z przygotowaniem produktu leczniczego, począwszy od przyjęcia materiałów poprzez przetwarzanie i pakowanie aż do uzyskania produktu końcowego;

15) produkt końcowy - produkt leczniczy, który przeszedł przewidziane dla niego etapy wytwarzania, łącznie z pakowaniem w opakowania zewnętrzne;

16) produkt luzem - produkt, który przeszedł przewidziane dla niego etapy wytwarzania, z wyjątkiem końcowego pakowania w opakowanie zewnętrzne;

17) produkt pośredni - częściowo przetworzony materiał, który poddany jest dalszym etapom wytwarzania, zanim stanie się produktem luzem;

18) specyfikacja - opisuje szczegółowo wymagania, którym odpowiada produkt leczniczy albo materiał używany lub otrzymywany w trakcie produkcji (stanowi ona podstawę oceny jakości);

19) system - grupa urządzeń przeznaczonych do wspólnego celu;

20) system skomputeryzowany - system obejmujący wprowadzenie danych, elektroniczne przetwarzanie i uzyskiwanie informacji wyjściowych, stosowanych zarówno do raportowania lub sterowania automatycznego;

21) walidacja - udokumentowany program dający wysoki stopień pewności, że określony proces, metoda lub system będzie w sposób powtarzalny prowadzić do otrzymania wyników spełniających określone kryteria akceptacji;

22) wytwórnia - miejsce wytwarzania stanowiące zakład lub jego część, w którym wytwarza się produkty lecznicze;

23) zabezpieczenie - działanie mające na celu ograniczenie występowania czynnika biologicznego lub innego czynnika na określonym obszarze;

24) zanieczyszczenie krzyżowe - zanieczyszczenie materiału lub produktu innym materiałem lub produktem;

25) zapisy - przedstawiają dowody działań podjętych w celu wykazania zgodności z instrukcją, np. działań, zdarzeń, badań oraz, w przypadku wytwarzania serii, historii serii produktu leczniczego, w tym jego dystrybucji (zapisy zawierają surowe dane, które wykorzystuje się do tworzenia innych zapisów, a dla zapisów elektronicznych uprawnieni użytkownicy określą, które dane mają być wykorzystane jako surowe dane, przy czym jako surowe dane zostaną zdefiniowane co najmniej dane, na których są oparte działania dotyczące jakości);

26) zwrot - odesłanie do wytwórcy lub dystrybutora produktu, który może być podejrzany o wadę jakościową.

Uwaga 1: W celu przeprowadzenia niektórych etapów wytwarzania może być konieczny podział serii do kilku podserii, które później zostaną połączone w jedną jednorodną serię końcową. W przypadku wytwarzania ciągłego, seria odpowiada określonej frakcji produkcyjnej charakteryzowanej jako jednorodna;

Uwaga 2: W celu kontroli produktu końcowego seria zarejestrowanego produktu leczniczego zawiera wytworzone jednostki postaci farmakologicznej, które są wykonane z tej samej masy początkowej materiału i które przeszły jeden szereg operacji produkcyjnych lub pojedynczą operację sterylizacji lub, w przypadku ciągłego procesu produkcyjnego są to jednostki wytworzone w danym okresie czasu.

Rozdział 1. FARMACEUTYCZNY SYSTEM JAKOŚCI

1) realizacja produktu jest osiągana przez projektowanie, planowanie, wdrażanie, utrzymywanie i ciągłe doskonalenie systemu, co w efekcie pozwala na stałe dostawy produktu o odpowiedniej jakości;

2) zarządzanie wiedzą na temat produktu i procesu ma miejsce podczas całego cyklu życia produktu;

3) produkty lecznicze są zaprojektowane i rozwijane z uwzględnieniem wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania;

4) operacje produkcyjne i kontrolne są jasno określone, zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania;

5) zakres odpowiedzialności na szczeblach kierowniczych jest jasno określony;

6) są ustalone działania dotyczące wytwarzania, dostawy i użycia właściwych materiałów wyjściowych i opakowaniowych, wyboru i monitorowania dostawców oraz takiej weryfikacji, która zapewni, że dostawa pochodzi z zatwierdzonego łańcucha dostaw;

7) istnieją procesy zapewniające zarządzanie działaniami zlecanymi na zewnątrz;

8) jest ustanowiony i utrzymywany nadzór, poprzez rozwój i wykorzystanie skutecznego systemu monitoringu i systemu kontroli prowadzenia procesu i kontroli jakości produktu;

9) wyniki monitoringu procesu oraz produktu są brane pod uwagę podczas zwolnienia serii, wyjaśniania odchyleń, i w celu podjęcia działań zapobiegawczych pozwalających na uniknięcie pojawienia się odchyleń w przyszłości;

10) są przeprowadzane niezbędne walidacje, kontrole produktów pośrednich, i kontrole wewnątrzprocesowe;

11) ciągłe doskonalenie jest ułatwione przez wdrażanie doskonalenia jakości odpowiedniego do bieżącego poziomu znajomości procesu i produktu;

12) są podejmowane działania w celu prospektywnej oceny planowanych zmian i ich zatwierdzania przed wprowadzeniem w życie, biorąc pod uwagę zgłoszenie do właściwych organów i ich zatwierdzenie w razie potrzeby;

13) po wdrożeniu każdej zmiany jest wykonywana ocena w celu potwierdzenia, że cele jakościowe zostały osiągnięte oraz że nie było niezamierzonego, negatywnego wpływu na jakość produktu;

14) jest stosowany właściwy poziom analizy pierwotnych przyczyn podczas działań wyjaśniających dotyczących odchyleń, podejrzenia wad produktu i innych problemów, może to być osiągnięte poprzez zastosowanie wymagań dotyczących Zarządzania Ryzykiem Jakości, w przypadku gdy pierwotna przyczyna problemu nie może być określona, należy zidentyfikować i wyjaśnić najbardziej prawdopodobną przyczynę tego problemu, jeżeli podejrzewaną lub zidentyfikowaną przyczyną problemu jest błąd ludzki, należy uzasadnić i zapewnić, że nie przeoczono błędów procesowych, proceduralnych lub systemowych, jeżeli miały miejsce. W wyniku postępowania wyjaśniającego, należy zidentyfikować i podjąć odpowiednie działania korygujące lub zapobiegawcze, a efektywność takich działań powinna być monitorowana i oceniana, zgodnie z wymaganiami Zarządzania Ryzykiem Jakości;

15) produkty lecznicze nie są sprzedawane ani dostarczane, zanim Osoba Wykwalifikowana nie certyfikuje przez potwierdzenie, że każda seria była wyprodukowana i skontrolowana zgodnie z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i innymi wymaganiami dotyczącymi wytwarzania, kontroli oraz zwalniania do obrotu produktów leczniczych;

16) istnieją ustalenia zapewniające, że produkty lecznicze są przechowywane, dystrybuowane, a następnie obchodzi się z nimi w taki sposób, aby zachowały odpowiednią jakość w ciągu całego deklarowanego okresu ważności;

17) jest stosowany proces inspekcji wewnętrznych lub audytów jakości, służący do regularnej oceny skuteczności i przydatności Farmaceutycznego Systemu Jakości.

1) wszystkie procesy wytwarzania są jasno zdefiniowane, systematycznie analizowane w świetle nowych doświadczeń, a ich przydatność do wytwarzania w sposób powtarzalny produktów leczniczych o wymaganej jakości i zgodnych ze specyfikacjami jest udowodniona;

2) krytyczne etapy procesów wytwarzania i istotne zmiany w procesie są zwalidowane;

3) są zapewnione niezbędne elementy wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania, w szczególności:

4) instrukcje i procedury są sporządzone w sposób jednoznaczny i zrozumiały, odpowiedni do ich przeznaczenia;

5) procedury są poprawnie realizowane, a operatorzy są przeszkoleni w zakresie prawidłowego stosowania procedur;

6) przebieg procesów jest rejestrowany ręcznie lub za pomocą urządzeń rejestrujących podczas produkcji, w celu udowodnienia, że wszystkie czynności wymagane przez ustalone procedury i instrukcje zostały rzeczywiście wykonane oraz że ilość i jakość produktu była zgodna z oczekiwaniami;

7) wszystkie ważne odchylenia są w pełni rejestrowane, wyjaśniane w celu ustalenia przyczyn pierwotnych, a odpowiednie działania korygujące i zapobiegawcze wdrożone;

8) przechowywane są zapisy w zrozumiałej i dostępnej formie dotyczące wytwarzania łącznie z dystrybucją i umożliwiające pełne prześledzenie historii serii;

9) dystrybucja produktów ogranicza do minimum ryzyko obniżenia ich jakości oraz uwzględnia wymagania Dobrej Praktyki Dystrybucyjnej;

10) istniej e system umożliwiający wstrzymanie dostaw i wycofanie z obrotu każdej serii produktu;

11) reklamacje dotyczące produktów leczniczych są badane. Przyczyny wad jakościowych są wyjaśniane i są podejmowane odpowiednie środki w stosunku do wadliwych produktów oraz w celu zapobieżenia ponownemu pojawianiu się tych wad.

1) są dostępne odpowiednio wyposażone pomieszczenia, przeszkoleni pracownicy i zatwierdzone procedury dotyczące pobierania prób oraz badania materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich, produktów luzem, produktów końcowych i, jeżeli to potrzebne z uwagi na Dobrą Praktykę Wytwarzania, monitorowania warunków środowiska;

2) próby materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich, produktów luzem i produktów końcowych są pobierane przez uprawnionych pracowników i przy zastosowaniu zatwierdzonych metod;

3) metody badań są zwalidowane;

4) są dokonywane zapisy, ręcznie lub za pomocą urządzeń rejestrujących, dowodzące, że wszystkie wymagane procedury dotyczące pobierania prób oraz kontrole i badania zostały rzeczywiście wykonane, a każde stwierdzone odchylenie szczegółowo opisane i wyjaśnione;

5) produkty końcowe zawierają substancje czynne, zgodne ze składem jakościowym i ilościowym podanym w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniu na prowadzenie badań klinicznych, mają wymaganą czystość i znajdują się we właściwych opakowaniach oraz są prawidłowo oznakowane;

6) są prowadzone zapisy wyników kontroli i badań wskazujących, że materiały wyjściowe, produkty pośrednie, produkty luzem i produkty końcowe są formalnie oceniane przez porównanie ze specyfikacjami. Ocena produktu obejmuje przegląd i ocenę dokumentacji dotyczącej produkcji oraz ocenę odchyleń od określonych procedur;

7) żadna seria produktu nie zostanie zwolniona do sprzedaży lub dystrybucji bez uprzedniej certyfikacji przez Osobę Wykwalifikowaną, że spełnia wymagania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, zgodnie z Aneksem 16 zawartym w załączniku nr 5 do rozporządzenia;

8) są przechowywane w wystarczającej ilości próby referencyjne materiałów wyjściowych oraz produktów zgodnie z wymaganiami Aneksu 19 zawartego w załączniku nr 5 do rozporządzenia, aby w razie potrzeby umożliwić wykonanie badania produktu w przyszłości. Próby są przechowywane w opakowaniu końcowym.

1) przegląd materiałów wyjściowych i materiałów opakowaniowych używanych do wytwarzania produktu, szczególnie tych, pochodzących z nowych źródeł, a zwłaszcza przegląd identyfikowalności łańcucha dostaw substancji czynnych;

2) przegląd wyników krytycznych kontroli wewnątrzprocesowych i wyników badań produktu końcowego;

3) przegląd wszystkich serii, które nie spełniły wymagań specyfikacji i związanych z nimi postępowań wyjaśniających;

4) przegląd wszystkich znaczących odchyleń lub niezgodności, powiązanych działań wyjaśniających oraz skuteczności podjętych działań korygujących i zapobiegawczych będących ich rezultatem;

5) przegląd wszystkich zmian dotyczących procesu lub metod analitycznych;

6) przegląd złożonych, zatwierdzonych lub odrzuconych zmian do dokumentacji pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, łącznie ze zmianami dotyczącymi dokumentacji dla produktów przeznaczonych dla krajów trzecich (wyłącznie na eksport);

7) przegląd wyników programu monitorowania stabilności i wszystkich niepożądanych trendów;

8) przegląd wszystkich zwrotów, reklamacji i wycofań związanych z jakością i działań wyjaśniających przeprowadzanych w tym czasie;

9) przegląd prawidłowości wszystkich poprzednich działań korygujących dotyczących produktu, procesu lub sprzętu;

10) przegląd zobowiązań porejestracyjnych dla nowych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu i zmian do pozwoleń na dopuszczenie do obrotu;

11) status kwalifikacji sprzętu i mediów, np.: instalacji wentylacyjno-klimatyzacyjnej wody, sprężonych gazów;

12) przegląd wszystkich ustaleń wynikających z umów określonych w Rozdziale 7, w celu zapewnienia ich aktualności.

1) ocena ryzyka dla jakości jest oparta na wiedzy naukowej, doświadczeniu w prowadzeniu procesu zarządzania ryzykiem jakości oraz ostatecznie jest powiązana z ochroną pacjenta;

2) wkład pracy oraz poziom sformalizowania i udokumentowania procesu zarządzania ryzykiem jest współmierny do poziomu ryzyka.

Rozdział 2. PRACOWNICY

1) w przypadku produktów leczniczych wytwarzanych na obszarze Unii Europejskiej, Osoba Wykwalifikowana zapewnia, że wytworzona seria została wyprodukowana i przebadana lub skontrolowana zgodnie z prawem farmaceutycznym i pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu. Serie produktów leczniczych, które przeszły kontrole w Państwie Członkowskim są zwolnione z tej kontroli, jeżeli znajdują się w obrocie w jednym z państw członkowskich i jeżeli zostało przedłożone świadectwo zwolnienia serii podpisane przez Osobę Wykwalifikowaną;

2) w przypadku produktów leczniczych pochodzących spoza obszaru Unii Europejskiej, niezależnie od tego, czy produkt był wytwarzany w Unii Europejskiej, Osoba Wykwalifikowana zapewnia, że każda importowana seria przeszła w państwie członkowskim Unii Europejskiej wszystkie badania jakościowe, badania ilościowe, co najmniej wszystkich substancji czynnych oraz inne badania i sprawdzenia konieczne do zapewnienia jakości produktów leczniczych zgodnie z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Osoba Wykwalifikowana certyfikuje w rejestrze lub w równorzędnym dokumencie, po wykonaniu operacji produkcyjnych, a przed zwolnieniem, że każda seria produkcyjna spełnia wymagania określone w art. 48 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne. Obowiązki Osoby Wykwalifikowanej może wypełniać osoba, która ma kwalifikacje określone w przepisach wydanych na podstawie art. 39 ust. 5 pkt 24) ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne, która jest stale, w ciągły sposób do dyspozycji wytwórcy, a odpowiedzialność Osoby Wykwalifikowanej może być przekazana tylko innej Osobie Wykwalifikowanej. Obowiązki Osoby Wykwalifikowanej zostały określone w załączniku nr 5 do rozporządzenia w Aneksie 16.

1) zapewnienie, aby produkty były produkowane i przechowywanie zgodnie z właściwą dokumentacją, w celu uzyskania wymaganej jakości;

2) zatwierdzanie instrukcji dotyczących operacji produkcyjnych i zapewnianie ich ścisłego przestrzegania;

3) zapewnienie, aby zapisy produkcyjne były oceniane i podpisywane przez uprawnione osoby;

4) zapewnienie kwalifikacji i utrzymania pomieszczeń i urządzeń w jego dziale;

5) zapewnienie wykonania stosownych walidacji;

6) zapewnienie, aby były prowadzone i dostosowywane do aktualnych potrzeb wstępne i dokształcające szkolenia pracowników zatrudnionych w Dziale Produkcji.

1) akceptowanie bądź odrzucanie badanych materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich, produktów luzem oraz produktów końcowych;

2) zapewnianie wykonywania wszystkich niezbędnych badań i oceny związanych z nimi zapisów;

3) zatwierdzanie specyfikacji, instrukcji pobierania prób, metod badań i innych procedur Kontroli Jakości;

4) zatwierdzanie i monitorowanie analityków kontraktowych;

5) zapewnienie kwalifikacji i utrzymania pomieszczeń i aparatury w dziale;

6) zapewnienie wykonania stosownych walidacji;

7) zapewnienie, aby były prowadzone i dostosowywane do aktualnych potrzeb wstępne i dokształcające szkolenia personelu zatrudnionego w podległym dziale.

1) zatwierdzanie pisemnych procedur i innych dokumentów, włączając aktualizacje;

2) monitorowanie i kontrolę środowiska produkcji;

3) higienę wytwórni;

4) walidację procesów;

5) szkolenia;

6) zatwierdzanie i monitorowanie dostawców materiałów;

7) zatwierdzanie i monitorowanie wytwórców kontraktowych i innych dostawców związanych z działalnością zlecaną na zewnątrz w ramach Dobrej Praktyki Wytwarzania;

8) ustalanie i monitorowanie warunków magazynowania materiałów i produktów;

9) przechowywanie zapisów;

10) monitorowanie zgodności z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania;

11) kontrolę, wyjaśnianie i pobieranie prób w celu monitorowania czynników mogących mieć wpływ na jakość produktu;

12) udział w przeglądach zarządzania dotyczących przebiegu procesu, jakości produktu i Systemu Zarządzania Jakością oraz udział w doskonaleniu systemu;

13) zapewnienie terminowej i efektywnej komunikacji oraz przekazywanie zagadnień związanych z jakością na odpowiednie szczeble zarządzania.

Rozdział 3. POMIESZCZENIA I URZĄDZENIA

1) nie ma możliwości kontroli ryzyka przy użyciu środków technicznych i organizacyjnych;

2) dane naukowe z badań toksykologicznych nie potwierdzają możliwości kontroli ryzyka (np. możliwość wywołania alergii przez materiały silnie uczulające takie, jak beta-laktamy) lub

3) zwalidowana metoda nie pozwala określić w zadowalający sposób czy odpowiednie limity pozostałości (otrzymane na podstawie danych z oceny toksykologicznej) są osiągane.

Rozdział 4. DOKUMENTACJA

1) opis materiałów obejmujący:

2) instrukcje pobierania prób oraz wykonania badań;

3) wymagania jakościowe i ilościowe wraz z dopuszczalnymi limitami;

4) warunki przechowywania i środki ostrożności;

5) maksymalny czas przechowywania przed ponownym badaniem.

1) ustaloną nazwę produktu i kod identyfikacyjny, jeżeli jest stosowany;

2) skład;

3) opis postaci farmaceutycznej z elementami opakowania;

4) instrukcje pobierania prób i wykonania badań;

5) wymagania jakościowe i ilościowe wraz z dopuszczalnymi limitami;

6) warunki przechowywania i specjalne środki ostrożności, jeżeli dotyczy;

7) okres ważności.

1) nazwę produktu i kod identyfikacyjny mający odniesienie do jego specyfikacji;

2) opis postaci farmaceutycznej, mocy produktu leczniczego oraz wielkości serii;

3) listę wszystkich materiałów wyjściowych, które będą użyte, z podaniem ilości każdego z nich i opisu (wymienia się wszystkie użyte substancje, także te, które zanikają w czasie procesu wytwarzania);

4) oczekiwaną wydajność końcową wraz z dopuszczalnymi limitami oraz wydajności ważnych produktów pośrednich, jeżeli ma to zastosowanie.

1) określenie miejsca produkcji i najważniejszych urządzeń, które mają być używane;

2) metody bądź wskazanie metod stosowanych przy przygotowywaniu krytycznych urządzeń do pracy (czyszczenie, montaż, kalibracja, sterylizacja);

3) sposób kontroli, czy urządzenia oraz stanowiska pracy są oczyszczone z poprzednich produktów, czy są usunięte dokumenty lub materiały nieodpowiednie do planowanego procesu, czy wyposażenie jest czyste i odpowiednie do użycia;

4) szczegółowe instrukcje wytwarzania „krok po kroku” (np. sprawdzenie materiałów, kolejność załadunku materiałów, krytyczne parametry procesu, jak czas, temperatura itp.);

5) instrukcje dla każdej kontroli wewnątrzprocesowej z dopuszczalnymi limitami;

6) wymagania dotyczące przechowywania produktów luzem, z uwzględnieniem pojemników, etykietowania oraz specjalnych warunków przechowywania, o ile to konieczne;

7) wszystkie specjalne środki ostrożności, które mają być stosowane.

1) nazwę produktu leczniczego, wraz z numerem serii produktu luzem i produktu gotowego;

2) opis postaci farmaceutycznej oraz moc -jeżeli została określona;

3) wielkość opakowania wyrażoną jako liczba jednostek, masa lub objętość produktu w pojemniku końcowym;

4) kompletną listę wszystkich materiałów opakowaniowych potrzebnych do zapakowania serii produktu leczniczego o normalnej wielkości, zawierającą ilości, wielkości i typy materiałów oraz ich kody identyfikacyjne lub odsyłacze do numerów odpowiednich specyfikacji każdego materiału opakowaniowego;

5) wzory lub kopie odpowiednich zadrukowanych materiałów opakowaniowych i ich próbki wskazujące, gdzie ma być nadrukowany numer serii i termin ważności produktu leczniczego, jeżeli dotyczy;

6) sprawdzenie, czy sprzęt i stanowiska pracy są wolne od poprzednich produktów, dokumentów lub materiałów niewymaganych dla planowanych czynności związanych z pakowaniem (czystość linii) oraz czy urządzenia są czyste i odpowiednie do użycia;

7) specjalne środki ostrożności, z uwzględnieniem starannej kontroli pomieszczeń i urządzeń w celu upewnienia się, że linia pakująca została oczyszczona przed rozpoczęciem operacji pakowania;

8) opis operacji pakowania z uwzględnieniem wszystkich ważnych operacji pomocniczych oraz urządzeń, które mają być użyte;

9) szczegóły kontroli procesu z instrukcjami pobierania prób i dopuszczalnymi odchyleniami.

1) nazwę i numer serii produktu leczniczego;

2) datę i czas rozpoczęcia produkcji, rozpoczęcia i zakończenia ważnych etapów pośrednich oraz zakończenia produkcji;

3) podpisy wykonawców ważnych etapów produkcji i, jeżeli to konieczne, podpisy osób, które kontrolują każdy z tych etapów;

4) numer serii lub numer kontroli analitycznej oraz odważone ilości każdego materiału wyjściowego (także numer serii i ilość dodanego, odzyskanego lub powtórnie przetworzonego materiału);

5) opis wszystkich istotnych operacji produkcyjnych i zaistniałych zdarzeń oraz użytych podstawowych urządzeń;

6) zapisy dotyczące kontroli procesu, podpisy osób przeprowadzających kontrolę i uzyskane wyniki;

7) wydajność produktu leczniczego uzyskiwanego w różnych, odpowiednio wybranych etapach wytwarzania;

8) szczegółowe zapisy dotyczące nietypowych problemów, z potwierdzoną podpisem zgodą na każde odchylenie od przepisów lub instrukcji wytwarzania;

9) zatwierdzenie przez osobę odpowiedzialną za procesy produkcji.

1) nazwę produktu leczniczego i numer serii;

2) datę i czas operacji pakowania;

3) podpisy wykonawców ważnych etapów procesu i, jeżeli to konieczne, podpisy osób, które kontrolują każdy z tych etapów;

4) zapisy dotyczące sprawdzenia tożsamości produktu leczniczego i zgodności procesu z instrukcją pakowania, zawierające również wyniki kontroli procesu;

5) szczegóły dotyczące wykonania operacji pakowania, łącznie z informacjami o użytych urządzeniach i liniach pakujących;

6) jeżeli to możliwe, wzory zadrukowanych materiałów opakowaniowych z przykładami nadrukowanego numeru serii i terminu ważności oraz wszystkich dodatkowych nadruków;

7) szczegółowe zapisy dotyczące nietypowych problemów, z potwierdzoną podpisem zgodą na każde odchylenie od przepisu wytwarzania lub instrukcji pakowania;

8) ilości i numery lub symbole identyfikacyjne wszystkich zadrukowanych materiałów opakowaniowych i produktu luzem, pobranych, zużytych, zniszczonych lub zwróconych do magazynu, a także ilość produktu wytworzonego, w celu sporządzenia odpowiedniego bilansu (jeżeli istnieją solidne kontrole elektroniczne w miejscu i podczas pakowania, może być uzasadnione niezawieranie takich informacji);

9) zatwierdzenie przez osobę odpowiedzialną za operacje pakowania.

1) nazwę materiału znajdującą się w dokumentach dostawy oraz na pojemnikach;

2) nazwę wewnętrzną lub kod materiału (jeżeli są inne niż w ppkt 1);

3) datę odbioru;

4) nazwę dostawcy i nazwę producenta;

5) numer serii lub numer identyfikacyjny nadany przez producenta;

6) całkowitą ilość otrzymanego materiału i liczbę pojemników;

7) numer serii nadany przy odbiorze;

8) wszystkie istotne uwagi (dotyczące stanu opakowań).

1) walidacji i kwalifikacji procesów, wyposażenia i systemów;

2) montażu i kalibracji urządzeń;

3) transferu technologii;

4) konserwacji, czyszczenia i odkażania;

5) zagadnień dotyczących personelu, w tym listy wzorów podpisów, szkolenia w zakresie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania, zagadnień technicznych, odzieży ochronnej i higieny oraz weryfikacji skuteczności przeprowadzonych szkoleń;

6) monitoringu środowiska;

7) zwalczania szkodników;

8) reklamacji;

9) wycofania z obrotu;

10) zwrotów;

11) kontroli zmian;

12) postępowania wyjaśniającego w zakresie odchyleń i niezgodności;

13) audytów wewnętrznych w zakresie jakości i postępowania zgodnie z Dobrą Praktyką Wytwarzania;

14) podsumowań zapisów, jeżeli stosowne (np. przegląd jakości produktu);

15) audytów u dostawców.

Rozdział 5. PRODUKCJA

1) dedykowanie budynku produkcyjnego (pomieszczeń i sprzętu);

2) wydzielenie niezależnego obszaru produkcyjnego posiadającego oddzielne urządzenia do prowadzenia procesu i oddzielne systemy ogrzewania, wentylacji i klimatyzacji. Wskazane może być oddzielenie niektórych instalacji od stosowanych w innych obszarach;

3) zaprojektowanie procesu wytwarzania, pomieszczeń i sprzętu, w taki sposób aby zminimalizować możliwości zanieczyszczenia krzyżowego w trakcie przetwarzania, konserwacji i czyszczenia;

4) stosowanie „zamkniętych systemów” produkcji i transportu materiałów oraz produktów leczniczych pomiędzy urządzeniami;

5) stosowanie systemów barier fizycznych, takich jak izolatory, jako środków zapobiegających zanieczyszczeniom krzyżowym;

6) kontrolowane usuwanie pyłu w pobliżu źródła zanieczyszczenia, np. przez miejscowe wyciągi;

7) dedykowanie sprzętu, dedykowanie części stykających się z produktem lub dedykowanie wybranych części, które są trudniejsze do czyszczenia (np. filtry), dedykowanie narzędzi używanych podczas konserwacji;

8) stosowanie technologii, wykorzystującej wyposażenie jednorazowego użytku;

9) stosowanie urządzeń, które są tak zaprojektowane, aby były łatwe do czyszczenia;

10) stosowanie odpowiednich śluz (zamkniętej przestrzeni z dwojgiem lub większą liczbą drzwi, z których tylko jedne mogą być otwarte, znajdującej się między dwoma lub większą liczbą pomieszczeń o różnych klasach czystości, w celu kontrolowania przepływu powietrza między tymi pomieszczeniami, przy czym śluza jest tak skonstruowana, że może służyć zarówno do przemieszczania się personelu, jak i do przemieszczania materiałów) i kaskady ciśnień w celu ograniczenia zanieczyszczeń w powietrzu w określonym obszarze;

11) zmniejszanie ryzyka zanieczyszczenia spowodowanego przez recyrkulację lub zawracanie nieoczyszczonego lub niewystarczająco oczyszczonego powietrza;

12) stosowanie automatycznych systemów czyszczenia na miejscu (CIP - Clean-In-Place) o zwalidowanej skuteczności;

13) w przypadku wspólnych myjni ogólnych oddzielenie obszarów mycia, suszenia i przechowywania wyposażenia.

1) dedykowanie całego obiektu produkcyjnego lub wydzielonych obszarów do prowadzenia produkcji kampanijnej (dedykowanie poprzez rozdzielenie w czasie) po przeprowadzeniu czyszczenia o zwalidowanej skuteczności;

2) przechowywanie właściwej odzieży ochronnej wewnątrz obszarów wytwarzania produktów, które stwarzają wysokie ryzyko zanieczyszczenia krzyżowego;

3) sprawdzanie skuteczności czyszczenia, po każdorazowym zakończeniu kampanii wytwarzania produktu, powinno być rozważane jako narzędzie służące do wspierania zarządzania ryzykiem jakości w odniesieniu do produktów uznanych za stwarzające większe ryzyko;

4) w zależności od ryzyka zanieczyszczenia, sprawdzanie czystości powierzchni niestykających się bezpośrednio z produktem i monitorowanie powietrza w obszarze produkcji lub przyległych obszarach, w celu wykazania skuteczności środków kontroli, które zostały podjęte w celu zapobiegania zanieczyszczeniom krzyżowym;

5) właściwe sposoby postępowania z odpadami, zanieczyszczonymi popłuczynami i brudną odzieżą;

6) rejestrowanie rozsypania się materiałów lub produktów, zdarzeń przypadkowych oraz odchyleń od procedur;

7) planowanie czyszczenia pomieszczeń i urządzeń, w taki sposób, aby operacja ta nie stwarzała ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego;

8) opracowanie szczegółowych formularzy do prowadzenia zapisów z czyszczenia, aby zapewnić, że wykonano całkowite czyszczenie zgodnie z zatwierdzonymi procedurami oraz stosowanie etykiet statusu czyszczenia na urządzeniach i pomieszczeniach produkcyjnych;

9) używanie wspólnych myjni ogólnych w sposób kampanijny;

10) kontrola sposobu pracy, celem potwierdzenia skuteczności szkoleń i zgodności z odpowiednimi procedurami.

1) ustaloną nazwę produktu oraz, gdy ma to zastosowanie, kod wewnętrzny;

2) numer serii nadany przy odbiorze;

3) jeżeli jest to potrzebne, status danego materiału (na przykład: w trakcie kwarantanny, w trakcie badań, zwolniony, odrzucony);

4) jeżeli jest to potrzebne termin ważności lub termin ponownego badania.

1) przeprowadzić kontrolę dystrybucji (transportu, sprzedaży, przechowywania i dostawy) pod kątem zachowania jakości materiałów wyjściowych i zapewnienia, że wyniki badań dostarczonych materiałów są nadal reprezentatywne dla dostarczonego materiału;

2) przeprowadzić audyty miejsca lub miejsc badania materiału wyjściowego (włączając pobieranie prób), samodzielnie lub za pośrednictwem strony trzeciej, w odpowiednich odstępach czasu wyznaczonych w oparciu o ryzyko, w celu zapewnienia zgodności z Dobrą Praktyką Wytwarzania oraz ze specyfikacjami i metodami badań opisanymi w dokumentacji pozwolenia na dopuszczenie do obrotu;

3) zapewnić, że Certyfikat Analityczny dostarczony przez producenta materiału wyjściowego lub dostawcy jest podpisany przez wyznaczoną osobę z odpowiednimi kwalifikacjami i doświadczeniem (podpis ma zapewnić, że dana seria została sprawdzona pod kątem zgodności z uzgodnioną specyfikacją produktu, chyba że takie poświadczenie jest dostarczane oddzielnie);

4) przed zredukowaniem badań wykonywanych samodzielnie wytwórca produktu leczniczego powinien posiadać odpowiednie doświadczenie ze współpracy z wytwórcą materiału wyjściowego (w tym doświadczenie z dostawcą) obejmujące ocenę wcześniej otrzymanych serii i historię ich zgodności, przy czym należy rozważyć wszelkie istotne zmiany w produkcji lub procesie badania;

5) wykonać (sam lub w zatwierdzonym laboratorium kontraktowym) pełną analizę, w odpowiednich odstępach czasu wyznaczonych w oparciu o ryzyko, i porównać wyniki analizy z certyfikatem wytwórcy materiału lub dostawcy w celu sprawdzenia wiarygodności tych ostatnich. Jeżeli takie badanie wykaże jakiekolwiek rozbieżności, należy przeprowadzić postępowanie wyjaśniające i podjąć właściwe środki, przy czym certyfikaty analizy materiału wytwórcy lub dostawcy nie mogą być akceptowane do czasu zakończona postępowania.

1) ogólnego wyglądu opakowań;

2) kompletności opakowań;

3) prawidłowości zastosowanych produktów i materiałów opakowaniowych;

4) prawidłowości nadruków;

5) prawidłowości funkcjonowania urządzeń monitorujących linię pakowania. Próby pobrane z linii pakowania nie są ponownie dołączane do serii.

Rozdział 6. KONTROLA JAKOŚCI

1) specyfikacje;

2) procedury opisujące pobieranie prób, badania, prowadzenie zapisów (włączając arkusze robocze lub zeszyty laboratoryjne), rejestrowanie i weryfikowanie;

3) procedury i zapisy z kalibracji lub kwalifikacji przyrządów pomiarowych oraz konserwacji wyposażenia;

4) procedura opisująca prowadzenie postępowań wyjaśniających, związanych z wynikami poza specyfikacją (OOS - Out Of Specification) oraz wynikami poza trendem (OOT - Out Of Trend);

5) raporty z badań lub certyfikaty analityczne;

6) dane z monitoringu środowiska (powietrza, wody i innych mediów), tam gdzie to wymagane;

7) zapisy z walidacji metod badania, gdzie ma to zastosowanie.

1) metodę pobierania prób;

2) rodzaj stosowanego sprzętu;

3) wielkość próby, która ma być pobrana;

4) instrukcje dotyczące sposobu podziału pobranej próby;

5) rodzaj i wymagania dla pojemnika, do którego pobierane są próby;

6) sposób oznakowania pojemników, z których pobrano próby;

7) specjalne środki ostrożności, związane z pobieraniem prób materiałów sterylnych lub szkodliwych dla zdrowia;

8) warunki przechowywania;

9) instrukcje mycia i przechowywania urządzeń do pobierania prób.

1) nazwę materiału lub produktu oraz, o ile ma to zastosowanie, postać farmaceutyczną;

2) numer serii, nazwę wytwórcy lub dostawcy;

3) odesłania do odpowiednich specyfikacji i procedur badawczych;

4) wyniki badań, łącznie z obserwacjami i obliczeniami oraz odesłania do Certyfikatów Analitycznych;

5) daty przeprowadzanych badań;

6) inicjały osób, które wykonywały badania;

7) inicjały osób, które sprawdzały badania i obliczenia;

8) jednoznaczne oświadczenie o zgodności z wymaganiami lub odrzuceniu (bądź innej decyzji) potwierdzone datą i podpisem wyznaczonej osoby odpowiedzialnej;

9) wskazanie używanego sprzętu.

1) liczbę serii dla wytworzonej mocy i różnych wielkości serii, jeżeli ma to zastosowanie;

2) odpowiednie fizyczne, chemiczne, mikrobiologiczne i biologiczne metody badań;

3) kryteria akceptacji;

4) odniesienie do metod badań;

5) opis systemu zamykania pojemników;

6) okresy pomiędzy badaniami (punkty czasowe);

7) opis warunków przechowywania (mają zastosowanie standaryzowane warunki ICH lub VICH -International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Humań Use/International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products - dla badań długookresowych, zgodne z opisanymi na etykiecie);

8) mające zastosowanie inne parametry, specyficzne dla produktu.

1) ustalenie badań, które mają być przeprowadzone oraz odpowiednich metod badań podlegających transferowi;

2) ustalenie dodatkowych wymagań w zakresie szkoleń;

3) ustalenie wzorców i prób podlegających badaniom;

4) ustalenie wszelkich szczególnych warunków transportu i przechowywania badanych materiałów;

5) kryteria akceptacji oparte na aktualnej metodologii badań walidacyjnych w odniesieniu do wymagań ICH lub VICH.

Rozdział 7. DZIAŁANIA ZLECANE NA ZEWNĄTRZ

Rozdział 8. REKLAMACJE, WADY JAKOŚCIOWE I WYCOFANIE PRODUKTU

1) opis zgłoszonej wady jakościowej;

2) określenie zakresu wady jakościowej. Jako część tego postępowania rozważa się sprawdzenie lub badanie prób referencyjnych lub archiwalnych oraz w pewnych przypadkach przeprowadzenie przeglądu zapisów serii, dokumentacji certyfikacji serii, dokumentacji dystrybucji serii, w szczególności dla produktów wrażliwych na temperaturę;

3) możliwość zwrócenia się o próbę lub zwrot wadliwego produktu przez zgłaszającego wadę jakościową oraz w przypadku, gdy próba jest dostarczona, zapewnienie przeprowadzenia właściwej jej oceny;

4) ocenę ryzyka spowodowanego wadą jakościową, opartą na stopniu wady i na jej zakresie;

5) opis procesu decyzyjnego, który ma być stosowany w przypadku potencjalnej potrzeby działań ograniczających ryzyko, które należy podjąć na poziomie dystrybucji, takich jak wycofanie serii produktu, wycofanie produktu lub inne działania;

6) ocenę wpływu wycofania na dostępność produktu leczniczego dla pacjentów lub zwierząt na danym rynku, z którego wycofywano produkt oraz potrzebę zgłaszania wszelkich tego typu przypadków do odpowiednich władz;

7) opis komunikacji wewnętrznej i zewnętrznej prowadzonej w odniesieniu do wad jakościowych i prowadzenia postępowań wyjaśniających;

8) identyfikację potencjalnych pierwotnych przyczyn wady jakościowej;

9) określenie i wprowadzenie odpowiednich działań korygujących i zapobiegawczych oraz ocenę ich skuteczności.

Rozdział 9. INSPEKCJE WEWNĘTRZNE

Załącznik nr 3 - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania substancji czynnych wykorzystywanych w produktach leczniczych

Użyte w załączniku określenia oznaczają:

1) data powtórnego (ponownego) badania - termin, do upływu którego materiał będzie ponownie zbadany w celu sprawdzenia, czy jest nadal przydatny do użycia;

2) Dział Jakości - jednostka organizacyjna przedsiębiorstwa, strukturalnie i funkcjonalnie niezależna od produkcji, pełniąca funkcje zapewnienia jakości i kontroli jakości, przy czym funkcję tę może pełnić również wyznaczona osoba albo grupa osób, w zależności od wielkości i struktury organizacyjnej przedsiębiorstwa;

3) jałowość - brak obecności żywych organizmów; warunki przeprowadzania badań jałowości są podane w Farmakopei Europejskiej lub Farmakopei Polskiej;

4) kalibracja - wykazanie, że dany instrument lub urządzenie daje wyniki w określonych granicach w porównaniu z wynikami uzyskanymi dla wzorca w odpowiednim zakresie pomiarów;

5) kontrola jakości - sprawdzenie lub test mające na celu potwierdzenie wymagań specyfikacji;

6) kryteria akceptacji - limity ilościowe, zakresy lub inne odpowiednie środki pozwalające na ocenę wyników badań;

7) krytyczny - etap procesu, warunki procesu, wymagane badanie lub inny, istotny parametr lub element, który ma być kontrolowany w oparciu o wyznaczone kryteria w celu zapewnienia, że substancja czynna spełnia wymagania specyfikacji;

8) kwalifikacja - działanie mające na celu wykazanie i udokumentowanie, że urządzenia lub instalacje pomocnicze są odpowiednio zainstalowane, pracują właściwie, a ich działanie rzeczywiście prowadzi do uzyskania oczekiwanych wyników, przy czym kwalifikacja jest częścią walidacji, lecz poszczególne, pojedyncze etapy kwalifikacji nie stanowią procesu walidacji;

9) kwarantanna - przechowywanie oddzielonych fizycznie lub administracyjnie materiałów w okresie oczekiwania na decyzję o ich zwolnieniu lub odrzuceniu;

10) materiały pomocnicze - materiały, z wyłączeniem rozpuszczalników, używane podczas prowadzenia procesu wytwarzania produktu pośredniego lub substancji czynnej, które same nie uczestniczą w reakcji chemicznej lub biologicznej (na przykład filtry, węgiel aktywowany itp.);

11) materiał - surowce (materiały wyjściowe, odczynniki, rozpuszczalniki), materiały pomocnicze, produkty pośrednie, substancje czynne oraz materiały opakowaniowe i etykiety;

12) materiał opakowaniowy - materiał chroniący produkt pośredni lub substancję czynną podczas magazynowania i transportu;

13) numer serii (albo numer szarży) - unikalna kombinacja liczb, liter lub symboli, która identyfikuje serię (albo szarżę) i umożliwia odtworzenie historii produkcji i dystrybucji danej serii (albo szarży);

14) obciążenie biologiczne - ilość i rodzaj (przypadkowych lub nieprzypadkowych) drobnoustrojów obecnych w surowcach, materiałach wyjściowych do produkcji substancji czynnej, w produktach pośrednich lub w substancjach czynnych, przy czym obciążenie mikrobiologiczne nie powinno być uważane za zanieczyszczenie, chyba że został przekroczony określony dopuszczalny jego poziom lub zostały wykryte mikroorganizmy, których obecność jest niedopuszczalna;

15) odchylenie - odstępstwo od zatwierdzonej instrukcji lub ustalonego wymagania;

16) podpis - podpis określonej osoby, która dokonała przeglądu danej czynności; może on być dokonany w formie inicjałów, pełnego odręcznego podpisu, osobistej pieczątki lub bezpiecznego podpisu elektronicznego weryfikowanego za pomocą kwalifikowanego certyfikatu;

17) procedura - udokumentowany opis działań, które mają być wykonane, środków ostrożności, które mają być przedsięwzięte, oraz pomiarów, które mają być wykonane, pozostających w bezpośrednim lub pośrednim związku z wytwarzaniem produktu pośredniego lub substancji czynnej;

18) produkcja - wszystkie operacje związane z przygotowaniem substancji czynnej począwszy od przyjęcia materiałów poprzez przetwarzanie i pakowanie substancji czynnej;

19) produkt pośredni - materiał uzyskany podczas etapów produkcji substancji czynnej, który ulega dalszym przemianom cząsteczkowym lub oczyszczaniu, zanim stanie się substancją czynną. Produkty pośrednie mogą być wydzielane lub nie - wymagania odnoszą się tylko do tych produktów pośrednich, które są wytwarzane od etapu, który wytwórca substancji czynnej zdefiniował jako początek jej wytwarzania;

20) profil zanieczyszczeń - opis zidentyfikowanych i niezidentyfikowanych zanieczyszczeń znajdujących się w substancji czynnej;

21) przerabianie - poddanie produktu pośredniego lub substancji czynnej, niespełniających określonych norm lub wymagań odpowiedniej specyfikacji, jednemu lub kilku etapom procesu różniącego się od ustalonego procesu wytwarzania (na przykład rekrystalizacja przy użyciu innego rozpuszczalnika), tak aby otrzymać zadowalającą jakość produktu pośredniego lub substancji czynnej;

22) powtórne przetwarzanie - wprowadzanie produktu pośredniego lub substancji czynnej, także niespełniających wymagań odpowiedniej specyfikacji, z powrotem do procesu i przetworzenie poprzez powtórzenie krystalizacji lub innych operacji o charakterze chemicznym lub fizycznym (destylacji, filtracji, chromatografii, mielenia), będących etapem rutynowego procesu produkcyjnego, przy czym kontynuacja procesu jest możliwa po uzyskaniu wyników kontroli wewnątrzprocesowej (obejmującej monitorowanie i, jeśli to właściwe, korygowanie procesu wytwarzania w celu zapewnienia, że produkt pośredni lub substancja czynna odpowiada wymaganiom własnej specyfikacji) wskazujących, że dany etap nie został zakończony i jest normalnym procesem;

23) protokół walidacji - sporządzony w formie pisemnej plan określający sposób prowadzenia walidacji i definiujący kryteria akceptacji;

24) rozpuszczalnik - nieorganiczny lub organiczny płyn stosowany jako nośnik do przygotowania roztworów lub zawiesin;

25) roztwór macierzysty - ciekła pozostałość po procesach krystalizacji lub izolowania, przy czym roztwór macierzysty może zawierać nieprzereagowane materiały, produkty pośrednie, pewną ilość substancji czynnej lub zanieczyszczenia i może on być wykorzystywany do dalszego przerobu;

25) szarża - określona ilość materiału wytworzonego w procesie lub serii procesów w taki sposób, że można oczekiwać, iż jest jednorodna w określonych granicach (w przypadku ciągłego wytwarzania, szarża może odpowiadać określonej części produkcji, a wielkość szarży może być zdefiniowana poprzez ustaloną ilość lub ilość wytworzoną w ustalonym przedziale czasowym);

26) specyfikacja - wykaz badań, odnośników do procedur analitycznych oraz odpowiednich kryteriów akceptacji, wyrażonych jako graniczne wartości liczbowe, zakresy lub inne kryteria odpowiednie dla opisanego badania, przy czym specyfikacja ustanawia wymagania, które materiał ma spełniać, żeby uznać, że jest odpowiedni do swojego przeznaczenia („zgodność ze specyfikacją” oznacza, że materiał badany za pomocą wymienionych w niej metod analitycznych spełnia przyjęte kryteria akceptacji);

27) surowiec - oznacza wszelkie substancje, odczynniki lub rozpuszczalniki przeznaczone do stosowania podczas wytwarzania substancji czynnej, z których dana substancja czynna nie jest bezpośrednio wytwarzana lub ekstrahowana;

28) system komputerowy - składający się z wielu elementów sprzęt komputerowy i związane z nim oprogramowanie, przy czym części składowe systemu komputerowego są zaprojektowane i połączone w jedną funkcjonalną całość dla wykonywania określonego zadania lub wielu zadań;

29) system skomputeryzowany - proces albo operacja zintegrowana z systemem komputerowym;

30) termin ważności - data zamieszczona na opakowaniu lub etykiecie substancji czynnej, określająca czas, podczas którego oczekuje się, że substancja czynna utrzyma specyfikację ustaloną na koniec okresu trwałości, jeżeli będzie przechowywana w określonych warunkach i po upłynięciu której substancja nie powinna być użyta;

31) walidacja - udokumentowany program dający wysoki stopień pewności, że określony proces, metoda lub system będzie w sposób powtarzalny prowadzić do otrzymania wyników spełniających określone kryteria akceptacji;

32) wydajność oczekiwana - przewidywana ilość materiału wytworzonego na odpowiednim etapie produkcji lub procent teoretycznej wydajności wyznaczony dla tego etapu, na podstawie uprzednio uzyskanych danych laboratoryjnych, danych z produkcji serii pilotażowych lub wcześniej realizowanych rutynowych produkcji;

33) wytwórca kontraktowy - wytwórca wykonujący niektóre etapy wytwarzania na zlecenie oryginalnego wytwórcy;

34) wzorzec pierwotny - substancja, której tożsamość i wysoki stopień czystości wykazano na drodze szczegółowych badań analitycznych; może on być uzyskany z oficjalnie rozpoznawanego źródła lub przygotowany na drodze syntezy lub uzyskany z istniejącego materiału produkcyjnego charakteryzującego się wysoką czystością lub otrzymany na drodze oczyszczenia (puryfikacji) istniejącego materiału produkcyjnego;

35) wzorzec wtórny - substancja o ustalonej jakości i czystości, wykazanej przez porównanie do wzorca pierwotnego, używana jako wzorzec w rutynowych analizach;

36) zanieczyszczenie - niepożądane wprowadzenie zanieczyszczeń o charakterze chemicznym, mikrobiologicznym lub ciał obcych, do lub na surowiec, produkt pośredni lub podczas produkcji substancji czynnej, pobierania prób, pakowania lub przepakowywania, przechowywania lub transportu;

37) zanieczyszczenie krzyżowe - zanieczyszczenie materiału lub produktu innym materiałem lub produktem;

38) zapewnienie jakości - suma organizacyjnych ustaleń poczynionych w celu zapewnienia, że wszystkie substancje czynne mają jakość wymaganą dla ich zamierzonego wykorzystania, oraz że systemy jakości są utrzymywane.

WYMAGANIA DLA SUBSTANCJI CZYNNYCH WYKORZYSTYWANYCH JAKO MATERIAŁY WYJŚCIOWE

1) poziom wiedzy naukowej, doświadczenie w prowadzeniu procesu, a także działania mające na celu zapewnienie ochrony zdrowia pacjenta poprzez komunikację z użytkownikiem substancji czynnej;

2) wkład pracy oraz poziom sformalizowania i dokumentowania procesu zarządzania ryzykiem, które powinny być współmierne do poziomu ryzyka.

1) zwalnianie lub odrzucanie wszystkich substancji czynnych lub produktów pośrednich do użycia poza kontrolą wytwórcy;

2) ustalenie systemu zwalniania lub odrzucania surowców, produktów pośrednich, materiałów opakowaniowych i etykiet;

3) dokonywanie przeglądu kompletnych raportów produkcji i kontroli laboratoryjnej danej serii w odniesieniu do krytycznych etapów procesu przed zwolnieniem substancji czynnej do dystrybucji;

4) upewnianie się, że odnośnie do krytycznych odchyleń jest przeprowadzane postępowanie wyjaśniające i naprawcze;

5) zatwierdzanie wszystkich specyfikacji i głównych instrukcji produkcyjnych;

6) zatwierdzanie wszystkich procedur mających wpływ na jakość produktów pośrednich lub substancji czynnych;

7) sprawdzanie, czy są prowadzone audyty wewnętrzne (inspekcje własne);

8) zatwierdzanie kontraktowych wytwórców produktów pośrednich i substancji czynnych;

9) zatwierdzanie zmian mających potencjalny wpływ na jakość produktów pośrednich lub substancji czynnych;

10) dokonywanie przeglądu i zatwierdzania protokołów i raportów walidacyjnych;

11) sprawdzanie postępowania wyjaśniającego i naprawczego, prowadzonego w przypadku reklamacji;

12) sprawdzanie skuteczności systemu stosowanego do utrzymania, konserwacji i kalibracji krytycznego wyposażenia;

13) sprawdzanie, czy materiały są poddawane odpowiednim badaniom oraz czy wyniki badań są właściwie dokumentowane;

14) sprawdzanie, czy terminy ważności i powtórnego badania oraz warunki przechowywania produktów pośrednich i farmaceutycznych substancji czynnych zostały określone w oparciu o badania stabilności;

15) wykonywanie przeglądów jakości produktu (pkt 2.6).

1) przygotowanie, przegląd, zatwierdzanie i dystrybucję instrukcji produkcyjnych produktów pośrednich i farmaceutycznych substancji czynnych, zgodnie z obowiązującymi procedurami;

2) produkcję substancji czynnych i produktów pośrednich, zgodnie z uprzednio zatwierdzonymi instrukcjami;

3) przegląd raportów serii i upewnienie się, że zawierają one kompletne zapisy i wszystkie wymagane podpisy;

4) upewnianie się, że wszystkie odchylenia, które wystąpiły podczas produkcji, są zgłoszone i poddane ocenie oraz że krytyczne odchylenia są poddane procedurze wyjaśniającej, a wynikające z niej wnioski są udokumentowane;

5) sprawdzanie, czy pomieszczenia produkcyjne są czyszczone i, jeżeli to potrzebne, dezynfekowane;

6) sprawdzenie, czy niezbędne kalibracje są wykonywane i czy jest przechowywana dokumentacja dotycząca kalibracji;

7) sprawdzenie, czy przeprowadzana jest konserwacja pomieszczeń i urządzeń oraz czy jest przechowywana dokumentacja dotycząca konserwacji;

8) sprawdzenie, czy protokoły i raporty walidacyjne są przeglądane i zatwierdzane;

9) dokonywanie oceny proponowanych zmian dotyczących produktu, procesu lub wyposażenia;

10) sprawdzenie, czy jest przeprowadzana kwalifikacja nowych i, o ile jest to potrzebne, poddanych modyfikacjom pomieszczeń i urządzeń.

1) wyników kontroli krytycznych etapów procesu i wyników badań krytycznych własności substancji czynnych;

2) wszystkich serii, które nie spełniły wymagań określonych w zatwierdzonych specyfikacjach;

3) wszystkich odchyleń krytycznych oraz niezgodności, oraz dotyczących ich prowadzonych postępowań wyjaśniających;

4) wszystkich zmian wprowadzonych do procesu lub metod analitycznych;

5) wyników monitorowania stabilności;

6) wszystkich zwrotów, reklamacji i serii wycofanych, spowodowanych zastrzeżeniami dotyczącymi jakości;

7) skuteczności wdrożonych działań naprawczo-korygujących.

1) przyjmowanie, identyfikacja, pobieranie prób i kwarantanna przychodzących materiałów, które oczekują na zwolnienie lub odrzucenie;

2) kwarantanna przed zwolnieniem lub odrzuceniem produktów pośrednich i substancji czynnych;

3) pobieranie prób produktów pośrednich i substancji czynnych;

4) przechowywanie materiałów odrzuconych przed decyzją o ich przeznaczeniu (na przykład zwrócenie, przetworzenie, zniszczenie);

5) przechowywanie materiałów zwolnionych do produkcji;

6) operacje produkcyjne;

7) pakowanie i etykietowanie;

8) badania laboratoryjne.

1) określenie odpowiedzialności za czyszczenie urządzeń;

2) harmonogramy czyszczenia, obejmujące (o ile jest to zasadne) harmonogramy sanityzacji;

3) kompletny opis metod i materiałów, w tym stężenie środków czyszczących stosowanych do czyszczenia urządzeń;

4) jeżeli jest to uzasadnione, instrukcje demontażu i ponownego montażu każdego elementu urządzenia w celu umożliwienia skutecznego czyszczenia;

5) instrukcje usuwania lub niszczenia etykiet identyfikacyjnych stosowanych przy produkcji poprzedniej serii;

6) instrukcje zabezpieczenia czystych urządzeń przed zanieczyszczeniem do czasu ich ponownego użycia;

7) sposób kontroli czystości urządzenia bezpośrednio przed użyciem, jeżeli praktyka potwierdza zasadność takiej kontroli;

8) określenie maksymalnego czasu, który może upłynąć pomiędzy zakończeniem procesu a czyszczeniem urządzenia, jeżeli jest to uzasadnione.

1) nazwę wytwórcy, dane umożliwiające identyfikację i ilość dostawy serii danego surowca, produktów pośrednich lub etykiet i materiałów opakowaniowych dla substancji czynnej, nazwę dostawcy, numer kontrolny dostawcy (jeżeli jest znany) lub inny numer identyfikacyjny, numer oraz datę przyjęcia dostawy;

2) wyniki wykonanych testów lub badań oraz wnioski z nich wypływające;

3) rejestry zużycia materiałów;

4) dokumentację kontroli i przeglądu etykiet i materiałów opakowaniowych substancji czynnych na zgodność ze specyfikacjami;

5) decyzję końcową dotyczącą odrzuconych surowców, produktów pośrednich lub etykiet i materiałów opakowaniowych dla substancji czynnych.

1) nazwę wytwarzanego produktu pośredniego lub substancji czynnej i kod referencyjny dokumentu identyfikującego, jeżeli ma to zastosowanie;

2) pełną listę surowców i produktów pośrednich określonych nazwą lub kodem identyfikacyjnym i szczególne cechy jakościowe;

3) określenie dokładnych ilości lub proporcji surowca lub produktu pośredniego, który ma być użyty, z podaniem jednostki miary, a jeżeli ilość nie jest ustalona, sposób obliczania będzie podany dla wytworzonej wielkości serii lub proporcji w produkcji, przy czym jeżeli jest to uzasadnione, należy zamieścić dopuszczalne odchylenia od wyznaczonych ilości;

4) lokalizację produkcji oraz główny używany sprzęt produkcyjny;

5) szczegółowe instrukcje produkcyjne, zawierające:

6) tam gdzie ma to zastosowanie, specjalne oznaczenia lub informacja o konieczności zastosowania środków ostrożności, lub odsyłacze do nich;

7) instrukcje przechowywania produktów pośrednich lub substancji czynnych zapewniające ich odpowiednią do użycia jakość, łącznie z materiałami opakowaniowymi, etykietami i specjalnymi warunkami przechowywania uwzględniającymi limity czasowe, tam gdzie ma to zastosowanie.

1) daty i, jeżeli dotyczy, godziny;

2) dane umożliwiające identyfikację głównego użytego wyposażenia (np. reaktorów, suszarek, młynów);

3) szczegółowe zapisy identyfikujące daną serię zawierające masę, objętość i numer serii surowców i produktów pośrednich lub materiału przetwarzanego, użytego podczas wytwarzania;

4) rzeczywiste zarejestrowane wartości krytycznych parametrów procesu;

5) każde pobranie prób;

6) podpisy osób wykonujących i bezpośrednio nadzorujących lub sprawdzających wszystkie krytyczne etapy wytwarzania;

7) wyniki testów kontroli procesu i laboratoryjnych;

8) rzeczywistą wydajność dla odpowiednich etapów lub czasów procesu;

9) opis opakowania i etykiety dla produktu pośredniego lub substancji czynnej;

10) wzór etykiety zastosowanej do oznakowania substancji czynnej lub produktu pośredniego, jeżeli etykieta będzie umieszczana na opakowaniach handlowych;

11) każde zauważone odchylenie, jego ocenę, przeprowadzone postępowanie wyjaśniające (jeżeli ma to zastosowanie) lub odsyłacz do dokumentacji zawierającej opis postępowania wyjaśniającego, jeżeli jest ona przechowywana oddzielnie;

12) wyniki badań końcowych wykonanych przed zwolnieniem serii.

1) opis prób otrzymanych do badania, w tym nazwa lub pochodzenie materiału, numer serii lub inny charakterystyczny kod identyfikacyjny, data pobrania próby i, tam gdzie ma to zastosowanie, wielkość i data otrzymania próby do badania;

2) opis lub odsyłacz do zastosowanej metody badania;

3) podanie masy lub objętości próby użytej do badania zgodnie z opisaną metodą, w tym dane dotyczące przygotowania i badania wzorców, odczynników i roztworów wzorcowych lub odsyłacz do tych danych we właściwym piśmiennictwie;

4) kompletny zapis surowych danych otrzymanych podczas każdego badania wraz z wykresami, schematami i widmami uzyskanymi z urządzeń laboratoryjnych, odpowiednio opisanymi w sposób zapewniający jednoznaczną identyfikację badanego materiału albo serii;

5) zapis wszystkich obliczeń dokonanych w odniesieniu do badania obejmujących, np. jednostki miary, przeliczniki i współczynniki równoważności;

6) zestawienie wyników badań i ich porównanie z ustalonymi kryteriami akceptacji;

7) podpis osoby wykonującej każde badanie oraz daty przeprowadzenia badań;

8) data i podpis drugiej osoby, stanowiące potwierdzenie przeglądu i sprawdzenia oryginalnych zapisów pod względem ich dokładności, kompletności i zgodności z obowiązującymi wzorcami.

1) wszystkich zmian odnoszących się do ustalonych metod analitycznych;

2) okresowej kalibracji przyrządów laboratoryjnych, aparatów, przyrządów pomiarowych i urządzeń rejestrujących;

3) wszystkich badań stabilności substancji czynnej;

4) postępowań wyjaśniających przeprowadzanych w związku z otrzymaniem wyników niezgodnych ze specyfikacją (OOS - Out Of Specification).

1) świadectwo czyszczenia;

2) badanie zanieczyszczeń śladowych;

3) audyt u dostawcy.

1) nazwa lub kod materiału;

2) numer dostawy albo numer kontrolny;

3) masa lub objętość materiału w nowym pojemniku;

4) data ponownej oceny lub ponownego badania, jeżeli jest to uzasadnione.

1) mieszania małych szarż w celu zwiększenia wielkości serii końcowej;

2) mieszania resztek (np. stosunkowo niewielkich ilości wydzielonego materiału) pochodzących z serii tego samego produktu pośredniego lub substancji czynnej w celu utworzenia jednej serii.

1) serie pilotażowe wytworzone zostały zgodnie z metodami i procedurami, które symulują proces wytwarzania substancji czynnej przeznaczonej do celów handlowych;

2) jakość substancji czynnej odpowiada jakości substancji czynnej przeznaczonej do celów handlowych.

1) zdefiniowanie krytycznych cech substancj i czynnej;

2) określenie parametrów procesu, które mogą wpływać na krytyczne cechy jakościowe substancji czynnej;

3) określenie zakresu każdego krytycznego parametru procesu, który będzie zastosowany podczas rutynowego procesu produkcji i kontroli.

1) kwalifikacja Projektu (DQ - Design Qualification): udokumentowane sprawdzenie i potwierdzenie, że projekt pomieszczeń, urządzeń i instalacji jest odpowiedni do realizacji zamierzonych działań;

2) kwalifikacja Instalacyjna (IQ - Installation Qualification): udokumentowane sprawdzenie i potwierdzenie, że zainstalowane lub zmodyfikowane urządzenia lub instalacje są zgodne z zatwierdzonym projektem, zaleceniami producenta lub wymaganiami użytkownika;

3) kwalifikacja Operacyjna (OQ - Operational Qualification): udokumentowane sprawdzenie i potwierdzenie, że zainstalowane lub zmodyfikowane urządzenia i instalacje działają poprawnie w całym zakresie zakładanych warunków operacyjnych;

4) kwalifikacja Procesu (działania) (PQ - Performance Qualification): udokumentowane sprawdzenie i potwierdzenie, że urządzenia i instalacje pomocnicze, połączone w jedną funkcjonalną całość, mogą pracować efektywnie i powtarzalnie zgodnie z zatwierdzoną metodą prowadzenia procesu i specyfikacjami.

1) zostały zidentyfikowane krytyczne atrybuty jakości substancji czynnej i krytyczne parametry procesu;

2) zostały ustalone odpowiednie metody kontroli procesu oraz kryteria akceptacji;

3) nie wystąpiły istotne odchylenia od procesu lub od ustalonej jakości produktu, wynikłe z przyczyn innych niż błąd operatora lub awaria urządzeń niezwiązana z odpowiedniością urządzeń;

4) profile zanieczyszczeń zostały ustalone dla istniejącej substancji czynnej.

1) nazwę i adres zwracającego;

2) nazwę produktu pośredniego lub substancji czynnej, numer serii i zwróconą ilość;

3) przyczynę zwrotu;

4) decyzje dotyczące użycia lub utylizacji zwróconego produktu pośredniego lub substancji czynnej.

1) nazwę i adres podmiotu dokonującego reklamacji;

2) nazwisko i numer telefonu osoby składającej reklamację;

3) istotę reklamacji (łącznie z nazwą i numerem serii substancji czynnej);

4) datę przyjęcia reklamacji;

5) opis wstępnie podjętych działań wyjaśniających (w tym daty i tożsamość osoby podejmującej działania);

6) opis wszystkich podjętych kolejnych działań;

7) odpowiedź wysłaną przez producenta do podmiotu dokonującego reklamacji (łącznie z datą wysłania odpowiedzi);

8) końcową decyzję dotyczącą serii albo szarży produktu pośredniego lub substancji czynnej.

1) nazwę pierwotnego wytwórcy;

2) adres pierwotnego wytwórcy;

3) dokumenty zamówień;

4) listy przewozowe (dokumenty transportowe);

5) dokumenty przyjęcia;

6) nazwę lub oznaczenie substancji czynnej lub produktu pośredniego;

7) numer serii nadany przez producenta;

8) zapisy dotyczące transportu i dystrybucji;

9) wszystkie Certyfikaty Analityczne, łącznie z pochodzącymi od pierwotnego wytwórcy;

10) termin ponownego badania lub termin ważności.

1) utrzymywanie roboczego banku komórek (tam gdzie jest to konieczne);

2) prawidłowość inokulacji i wzrostu hodowli;

3) kontrolę krytycznych parametrów prowadzenia procesu fermentacji lub hodowli komórkowej;

4) monitorowanie procesu wzrostu komórek, ich żywotności (dla większości procesów hodowli komórkowej) i produktywności, tam gdzie ma to zastosowanie;

5) procedury zbioru i oczyszczania, których celem jest usunięcie komórek, pozostałości komórkowych i składników pożywek, przy jednoczesnym zabezpieczaniu produktu pośredniego lub substancji czynnej przed zanieczyszczeniem (szczególnie mikrobiologicznym) i przed pogorszeniem jakości;

6) monitorowanie obciążenia biologicznego oraz, tam gdzie jest to konieczne, poziomu endotoksyn na odpowiednich etapach produkcji;

7) sposoby zabezpieczenia przed skażeniem wirusami, zgodnie z wytyczną Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji ICH Q5A (Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Celi Lines of Human or Animal Origin).

^4)^ Uchylony przez art. 1 pkt 8 ustawy z dnia 7 czerwca 2018 r. o zmianie ustawy - Prawo farmaceutyczne oraz niektórych innych ustaw (Dz. U. poz. 1375), która weszła w życie z dniem 1 sierpnia 2018 r.

Załącznik nr 4 - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania dotyczące dokumentacji związanej z wytwarzaniem

DOKUMENTY ZWIĄZANE

DOKUMENTACJA GŁÓWNA MIEJSCA PROWADZENIA DZIAŁALNOŚCI

WPROWADZENIE

Dokumentacja Główna Miejsca Prowadzenia Działalności, zwana dalej „DGM”, jest sporządzana przez posiadacza zezwolenia na wytwarzanie lub import i zawiera informacje na temat polityki zarządzania jakością oraz działalności przedsiębiorcy, produkcji lub kontroli jakości, operacji wytwarzania prowadzonych w wymienionym miejscu oraz innych ściśle związanych z tym operacji w przylegających i pobliskich budynkach. Jeżeli tylko część operacji wytwórczych jest przeprowadzana w danym miejscu, DGM ma opisywać tylko te operacje, np. analizy, pakowanie.

DGM dostarcza jasnych informacji na temat działalności posiadacza zezwolenia na wytwarzanie lub import związanych z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, które mogą być przydatne w ogólnym nadzorze nad przedsiębiorstwem, a także w efektywnym planowaniu i prowadzeniu inspekcji w zakresie spełniania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania.

DGM ma zawierać wystarczające informacje, ale, jeżeli to możliwe, nie przekracza 25-30 stron, nie licząc załączników. Zamiast opisu preferowane są plany, rysunki i schematy. DGM wraz z załącznikami powinna być czytelna w przypadku jej wydruku w formacie A4.

DGM jest elementem dokumentacji Systemu Zapewnienia Jakości i jest na bieżąco aktualizowana. Ma swój numer edycji, datę wdrożenia i datę przeglądu. Jest poddawana regularnym przeglądom w celu sprawdzenia, czy jest aktualna i przedstawia aktualną działalność. Dany załącznik do DGM może mieć indywidualną datę wdrożenia, co pozwoli na niezależne ich aktualizowanie.

CEL

Celem niniejszego załącznika jest określenie wymagań dla DGM, które są przydatne dla Głównego Inspektora Farmaceutycznego w planowaniu i przeprowadzaniu inspekcji.

ZAKRES

Niniejszy załącznik dotyczy operacji wytwórczych, takich jak produkcja, pakowanie i etykietowanie, badanie, powtórne etykietowanie, przepakowywanie produktów leczniczych. Niniejszy załącznik może być wykorzystany w przygotowaniu DGM lub odpowiedniego dokumentu u wytwórców substancji czynnych.

ZAWARTOŚĆ DGM

1) nazwa i dokładny adres posiadacza zezwolenia na wytwarzanie lub import;

2) nazwa i dokładny adres miejsca wytwarzania lub miejsca prowadzenia działalności importowej, budynków oraz innych pomieszczeń, gdzie ma miejsce produkcja w miejscach wytwarzania lub w miejscach prowadzenia działalności importowej;

3) dane kontaktowe posiadacza zezwolenia na wytwarzanie lub import, w tym numer telefonu dostępnego przez 24 godziny na dobę w przypadku reklamacji i wycofań;

4) numer identyfikacyjny, np. dane GPS lub inny system lokalizacji geograficznej, D-U-N-S (Data Universal Numbering System) miejsca wytwarzania lub miejsca prowadzenia działalności importowej.

1) załącznik nr 1 do DGM zawiera kopię aktualnego zezwolenia na wytwarzanie lub import albo, kiedy ma to zastosowanie, odsyłacz do bazy EudraGMDP, nie dotyczy DGM sporządzonego do wniosku o udzielenie zezwolenia na wytwarzanie lub import;

2) krótki opis działalności wytwórczej lub importowej oraz inne rodzaje działalności objęte zezwoleniami wydawanymi przez właściwe organy, z podaniem zatwierdzonych postaci farmaceutycznych produktów leczniczych, zakresów wytwarzania lub importu; gdy nie jest to wymagane zakresem zezwolenia na wytwarzanie lub import;

3) załącznik nr 2 do DGM określa rodzaje produktów leczniczych aktualnie wytwarzanych lub importowanych w danym miejscu o ile nie podano ich w załączniku 1 do DGM albo nie są one umieszczone w bazie EudraGMDP;

4) załącznik nr 3 do DGM zawiera listę inspekcji w zakresie spełniania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania przeprowadzonych w danym miejscu wytwarzania w okresie ostatnich 5 lat; w tym daty inspekcji, nazwę oraz kraj organu przeprowadzającego inspekcje, kopię aktualnego certyfikatu Dobrej Praktyki Wytwarzania albo kiedy ma to zastosowanie odsyłacz do bazy EudraGMDP.

1) krótki opis sytemu zarządzania jakością oraz odniesienie do stosowanych standardów;

2) zakres odpowiedzialności personelu, w tym kierownictwa wyższego szczebla, związany z systemem zarządzania jakością;

3) informacja na temat działalności, dla których uzyskano akredytacje i certyfikaty, z datami ich otrzymania i danymi instytucji wydającej.

1) szczegółowy opis kwalifikacji (wykształcenie i doświadczenie) Osoby Wykwalifikowanej odpowiedzialnej za certyfikację serii i procedurę zwalniania serii;

2) główne założenia procedury certyfikacji i zwalniania serii do obrotu;

3) rola Osoby Wykwalifikowanej podczas kwarantanny i zwalniania produktów gotowych oraz w ocenie zgodności z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu;

4) umowy między Osobami Wykwalifikowanymi w przypadku, gdy w procesie certyfikacji lub zwalniania danej serii bierze udział więcej niż jedna Osoba Wykwalifikowana;

5) oświadczenie na temat stosowania kontroli procesu w czasie rzeczywistym (PAT - Process Analytical Technology) lub zwalniania w czasie rzeczywistym (RTR - Real Time Release) albo zwalniania parametrycznego (PR - Parametric Release).

1) krótkie streszczenie na temat łańcucha dostaw oraz programu audytów zewnętrznych;

2) krótki opis systemu zatwierdzania dostawców, wytwórców substancji czynnych i dostawców innych krytycznych materiałów;

3) środki używane w celu zapewnienia, że wytworzone lub importowane produkty lecznicze są zgodne z wymaganiami dotyczącymi pasażowalnych encefalopatii gąbczastych (TSE - Transmissable spongiform encephalopathies), określonymi w odrębnych przepisach;

4) środki stosowane w przypadku podejrzenia lub zidentyfikowania sfałszowanych: produktów, produktów luzem (np. niezapakowane tabletki), substancji czynnych, substancji pomocniczych;

5) krótki opis korzystania z usług w zakresie badań, analiz lub innych usług technicznych związanych z wytwarzaniem lub importem i badaniami;

6) lista posiadaczy zezwolenia na wytwarzanie lub import, którym zlecono operacje wytwórcze lub importowe w tym laboratoriów, zawierająca adresy i dane kontaktowe oraz schemat blokowy łańcucha dostaw w zakresie operacji zleconych w tym badań w Kontroli Jakości, np. sterylizacja materiałów opakowaniowych w procesie aseptycznym, badanie materiałów wyjściowych (jako załącznik 4 do DGM);

7) krótki opis dotyczący zakresu odpowiedzialności zleceniobiorcy względem posiadacza zezwolenia na wytwarzanie lub import, z uwzględnieniem danych zawartych w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu (jeżeli nie opisano w pkt 1.2.2).

1) krótki opis metod QRM stosowanych przez posiadacza zezwolenia na wytwarzanie lub import;

2) zakres i cel QRM, w tym krótki opis działań prowadzonych na poziomie korporacji oraz w danym miejscu. Opisuje się zastosowanie systemu QRM, w celu oszacowania ciągłości dostaw.

1) schemat organizacyjny obrazujący układ stanowisk, tytułów w działach zarządzania jakością, produkcji i kontroli jakości (jako załącznik 5 do DGM), uwzględniający kierownictwo wyższego szczebla oraz Osoby Wykwalifikowane;

2) liczba osób zatrudnionych odpowiednio w działach zarządzania jakością, produkcji, kontroli jakości, magazynowania i dystrybucji.

1) krótki opis miejsca wytwarzania lub miejsca prowadzenia działalności importowej, określający wielkość i listę budynków. Jeżeli są wytwarzane lub importowane produkty lecznicze przeznaczone na różne rynki, np. lokalny, Unii Europejskiej, Stanów Zjednoczonych Ameryki, i odbywa się to w różnych budynkach, są one wymienione z przypisaniem do określonego rynku (jeżeli nie określono w pkt 1.1);

2) plan (schemat) lub opis obszarów wytwarzania lub importu ze wskazaniem skali (rysunki architektoniczne lub techniczne nie są wymagane);

3) plany i schematy blokowe obszarów produkcyjnych (jako załącznik 6 do DGM) obrazujące klasyfikację pomieszczeń i różnice ciśnień pomiędzy sąsiadującymi obszarami oraz wskazujące rodzaj prowadzonej działalności produkcyjnej (np. mieszania, napełniania, pakowania) w poszczególnych pomieszczeniach;

4) plany magazynów i obszarów przechowywania, z uwzględnieniem specjalnych obszarów do magazynowania i transportowania (przenoszenia) materiałów o wysokiej toksyczności, niebezpiecznych i uczulających, jeżeli dotyczy;

5) krótki opis szczególnych warunków przechowywania, jeżeli nie uwzględniono na planie, jeżeli ma zastosowanie.

1) wymagania jakościowe dla wytwarzanej wody;

2) schematy systemów (jako załącznik 7 do DGM).

1) opis systemu dokumentacji (np. elektroniczna, papierowa);

2) w przypadku gdy dokumenty i zapisy są przechowywane lub archiwizowane poza miejscem wytwarzania lub poza miejscem prowadzenia działalności importowej (z włączeniem danych związanych z monitorowaniem działań niepożądanych, jeżeli dotyczy): wykaz rodzajów dokumentacji, zapisów, nazwa i adres miejsca przechowywania oraz określenie czasu potrzebnego na pobranie dokumentów z danego miejsca archiwizacji.

1) rodzaje wytwarzanych lub importowanych produktów leczniczych:

2) substancje toksyczne lub niebezpieczne (np. o wysokiej aktywności farmakologicznej lub właściwościach uczulających);

3) rodzaje produktów leczniczych wytwarzanych lub importowanych w obszarach dedykowanych lub metodą kampanijną, jeżeli dotyczy;

4) zastosowania kontroli procesu w czasie rzeczywistym (PAT - Process Analytical Technology), jeżeli dotyczy: ogólny opis stosowanej technologii oraz związane z procesem systemy komputerowe.

1) krótki opis ogólnej polityki walidacji procesu;

2) polityka przerabiania lub powtórnego przetwarzania.