Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství, kterou se stanoví podrobnosti o registraci léčivých přípravků a rozsah zveřejňovaných údajů o povolení použití neregistrovaného léčivého přípravku

§ 1

Pro účely této vyhlášky se rozumí

• a) silou léčivého přípravku množství léčivé látky v jednotce lékové formy pro pevné lékové formy, pro tekuté a plynné lékové formy koncentrace léčivé látky, popřípadě výsledná koncentrace léčivé látky v léčivém přípravku (dále jen „přípravek“) určená k podání, provádí-li se ředění, rozpuštění nebo jiná úprava v souladu s pokyny držitele rozhodnutí o registraci,

• b) přípravky v zásadě podobnými takové přípravky, které mají kvalitativně i kvantitativně shodný obsah léčivých látek, mohou se lišit obsahem pomocných látek, mají stejný způsob použití a jejich léková forma je obdobná.

§ 2

Rozsah zveřejňovaných údajů povolení použití neregistrovaného přípravku

O povolení použití neregistrovaného přípravku^1) se zveřejňují tyto údaje:

• a) název přípravku, jeho léková forma, kvalitativní a kvantitativní obsah léčivých látek v přípravku a velikost balení,

• b) jméno, příjmení, adresa výrobce přípravku, jde-li o fyzickou osobu; název (obchodní jméno) a sídlo, jde-li o právnickou osobu,

• c) jméno, příjmení a adresa fyzické osoby nebo název (obchodní jméno) a sídlo právnické osoby, které byla výjimka povolena,^1)

• d) počet balení přípravku.

§ 3

Požadavky na podávané žádosti a dokumentaci

(1) Žádosti a další dokumentace předkládané Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv (dále jen „ústav“), jde-li o humánní přípravky, nebo Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv (dále jen „veterinární ústav“), jde-li o veterinární přípravky, musí být provedeny v čitelné podobě strojopisem nebo tiskem. Žádost a dokumentace se předkládají ve dvojím vyhotovení. Jednotlivé díly dokumentace se předkládají samostatně, s průběžně číslovanými stránkami a v deskách umožňujících uvolnění listů. U každého dílu dokumentace se uvede jeho obsah.

(2) V žádosti se uvede zejména

• a) obchodní název a sídlo žadatele, je-li jím právnická osoba, či jméno, příjmení a bydliště, je-li jím fyzická osoba,

• b) obchodní název a sídlo právnické osoby v České republice nebo jméno, příjmení a bydliště fyzické osoby v České republice, podává-li tato osoba žádost na základě zmocnění žadatelem,

• c) název přípravku, jeho léková forma a v případě jednosložkových přípravků síla přípravku,

• d) návrh způsobu výdeje přípravku,

• e) registrační číslo přípravku, jde-li o žádost o změnu, prodloužení či zrušení registrace.

(3) V případě, že žádost podává osoba zmocněná žadatelem, doloží tuto skutečnost zmocněním s úředně ověřeným podpisem zmocnitele.

§ 4

Typy žádostí o registraci přípravku

(1) V rámci registračního řízení se podávají tyto typy žádostí:

• a) žádost, která nevyužívá údaje předložené v rámci jiného registračního řízení, (dále jen „samostatná žádost“),

• b) žádost s využitím odkazu na údaje již předložené v rámci jiného registračního řízení (dále jen „žádost s odkazem“).

(2) Žádost s odkazem může žadatel podat, jestliže

• a) je držitelem rozhodnutí o registraci přípravku, při jehož registraci byly předloženy údaje, na něž je odkazováno, nebo

• b) předloží písemný souhlas držitele rozhodnutí o registraci přípravku, při jehož registraci byly předloženy údaje, na něž je odkazováno, s použitím těchto údajů,^2) nebo

• c) se odkazuje na údaje předložené v rámci jiného registračního řízení jiným držitelem rozhodnutí o registraci přípravku, od jehož vydání uplynulo alespoň 6 let.^3)

§ 5

Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci

(1) V předkládané dokumentaci se zejména dokládá a zdůvodňuje

• a) dodržování podmínek správné výrobní praxe při výrobě přípravku,

• b) věrohodnost podmínek, za nichž údaje uvedené v dokumentaci byly získány,

• c) účinnost přípravku ve všech navržených indikacích,

• d) navržené dávkování zohledňující zejména věk, hmotnost, pohlaví a povahu onemocnění léčených osob nebo zvířat, u zvířat rovněž druh zvířete,

• e) bezpečnost přípravku s ohledem na předklinické i klinické údaje, a to při situacích předvídatelných v klinické praxi, včetně postupů, jak omezit nežádoucí účinky přípravku,

• f) skutečnost, že terapeutický prospěch z přípravku převažuje nad rizikem z jeho používání, a to s ohledem na současné možnosti léčby v indikační oblasti přípravku,

• g) pravdivost informací o přípravku obsažených v souhrnu údajů o přípravku.

S žádostí o registraci přípravku se předkládá dokumentace, jejíž obsah a členění jsou uvedeny v přílohách č. 1 až 4 této vyhlášky.

(2) Rozsah dokumentace předkládané s žádostí odpovídá poznatkům o přípravku, jeho povaze, prospěchu, který přináší, a rizikům spojeným s jeho použitím. V dokumentaci se uvádějí veškeré existující informace podstatné pro hodnocení poměru rizika ku prospěchu u přípravku; uvádějí se i informace o testech a hodnoceních nedokončených nebo předčasně ukončených.

(3) Samostatná žádost musí být doložena úplnou dokumnetací, přičemž výsledky předklinického a klinického hodnocení přípravku mohou být nahrazeny odkazy na věrohodné a úplné údaje uváděné v odborné literatuře. Rozsah a členění úplné dokumentace je uveden v příloze č. 1 této vyhlášky.

(4) Žádost s odkazem musí být doložena dokumentací nezbytnou pro posouzení těch aspektů jakosti, bezpečnosti a účinnosti přípravku, které nejsou obsaženy v dokumentaci, na niž je odkazováno; v případě přípravků v zásadě podobných se jejich podobnost pro využití již předložených údajů dokládá zejména průkazem bioekvivalence nebo farmakodynamické či terapeutické ekvivalence.

(5) Je-li v rámci žádosti navrhován výdej přípravku bez lékařského předpisu, předkládá se kromě dokumentace uvedené v odstavcích 4, 5 nebo 6 též dokumentace uvedená v příloze č. 5 této vyhlášky. Pokud přípravek představuje v případě, že je použit bez dohledu lékaře, zvýšené riziko poškození zdraví, nelze výdej přípravku bez lékařského předpisu připustit.

(6) S žádostí o registraci, popřípadě před vydáním rozhodnutí o registraci se předkládá jeden vzorek přípravku od každého druhu vnitřního obalu. Jde-li o veterinární přípravky, předkládají se s žádostí o registraci i vzorky přípravku v takovém množství, které umožní provedení 3 analýz podle žadatelem předložených kontrolních metodik; tyto vzorky se předkládají s atestem jejich výrobce.

§ 6

Změny v registraci

(1) Změna v registraci se provede v případě

• a) změn administrativní povahy (typ I), které jsou vymezeny v příloze č. 6 této vyhlášky, nebo

• b) změn (typ II), které nejsou uvedeny v odstavci 5.

(2) Žádost o schválení změny oproti dokumentaci předložené v rámci registračního řízení podává držitel rozhodnutí o registraci. S každou žádostí o schválení změny v registraci se předkládá návrh upravených příslušných částí registrační dokumentace dotčených navrhovanou změnou, včetně návrhů údajů na obalech, příbalové informace a souhrnu údajů o přípravku, pokud se v nich navrhovaná změna projeví.

(3) V případě žádosti o změnu způsobu výdeje přípravku z výdeje vázaného na lékařský předpis na výdej bez lékařského předpisu musí předložená dokumentace splňovat požadavky uvedené v příloze č. 5 této vyhlášky.

(4) V žádosti o schválení změny v registraci přípravku držitel rozhodnutí o registraci uvede den, od kterého bude do oběhu uváděn pouze přípravek s uskutečněnou změnou; tento den se stanoví tak, aby doba po schválení změny v registraci nebyla delší než 180 dní.

(5) Podle odstavců 1 až 4 se nepostupuje, mění-li se významně povaha, vlastnosti či způsob použití přípravku; v takovém případě se vyžaduje podání nové žádosti o registraci. Jde o tyto případy:

• a) přidání nebo vypuštění jedné nebo více léčivých látek, včetně antigenních složek vakcín,

• b) nahrazení léčivé látky její odlišnou solí, izomerem nebo směsí izomerů, komplexem či derivátem se stejnou aktivní složkou molekuly,

• c) odlišná molekulová struktura léčivé látky biologického nebo biotechnologického původu, změna buněčné banky v případě biotechnologického přípravku, modifikace vektoru použitého k přípravě antigenního materiálu nebo jeho zdroje,

• d) radionuklid včleněný novým způsobem do molekuly nebo nový nosič,

• e) rozšíření indikace o novou oblast léčebného, diagnostického či preventivního použití přípravku,

• f) přesun indikace do nové oblasti léčebného, diagnostického či preventivního použití přípravku,

• g) změna farmakokinetických vlastností, která má za následek ztrátu terapeutické ekvivalence s původním přípravkem,

• h) nová síla přípravku,

• i) nová cesta podání přípravku,

• j) změna lékové formy či nová léková forma přípravku.

§ 7

Prodloužení registrace

K žádosti o prodloužení registrace přípravku předkládá držitel rozhodnutí o registraci

• a) doklad o dodržování podmínek správné výrobní praxe při výrobě přípravku,

• b) souhrn údajů o přípravku, popřípadě souhrny údajů o přípravku schválené zahraničními kontrolními úřady,

• c) příbalovou informaci,

• d) souhrnnou zprávu o vyhodnocování nežádoucích účinků doplněnou kvalifikovaným rozborem (zpráva o bezpečnosti přípravku), jejíž obsah a členění jsou uvedeny v příloze č. 7 této vyhlášky,

• e) výčet změn v registraci přípravku provedených od vydání rozhodnutí o registraci, popřípadě od posledního prodloužení registrace, jestliže registrace již byla prodloužena,

• f) jeden vzorek od každého registrovaného druhu vnitřního obalu přípravku.

§ 8

Účinnost

Tato vyhláška nabývá účinnosti dnem vyhlášení.

Ministr zdravotnictví:

MUDr. David, CSc. v. r.

Ministr zemědělství:

Ing. Fencl v. r.

Příloha č. 1 k vyhlášce č. 289/1998 Sb.

Obsah a členění úplné registrační dokumentace

Díl I

• 1. Část IA – administrativní údaje o přípravku – obsahuje zejména

• a) žádost, v níž se uvede zejména

• 1. typ žádosti o registraci,

• 1. název přípravku, který v případě žádosti o registraci přípravku vyráběného v různých silách obsahuje údaje o síle přípravku, a v případě, že názvem je generický nebo mezinárodní nechráněný název léčivé látky, obsahuje identifikátor umožňující rozlišit přípravky různých žadatelů; v rámci jedné žádosti lze přípravek zaregistrovat pouze pod jedním názvem,

• 1. složení přípavku, jeho cesta podání, velikost balení a druh obalu,

• 1. údaj, zda žadatel navrhuje, aby pro registrovaný přípravek byl umožněn výdej bez lékařského předpisu,

• 1. jde-li o veterinární přípravek, údaje o navrhovaných ochranných lhůtách a údaje o ochranných lhůtách schválených zahraničními kontrolními úřady;

• b) identifikaci výrobců účastnících se výroby přípravku s informací o jejich úloze ve výrobním řetězci a jejich doklady o povolení výroby pro všechna místa výroby uvedená v žádosti, včetně potvrzení o splnění požadavků správné výrobní praxe;

• c) identifikaci výrobců léčivých látek;

• d) seznam států, ve kterých

• 1. je přípravek registrován, včetně uvedení roku registrace a registrovaného názvu,

• 1. je o registraci zažádáno či kde byla žádost o registraci stažena nebo registrace zamítnuta, včetně sdělení důvodů,

• 1. byla registrace zrušena, pozastavena nebo znovu povolena, s uvedením důvodů;

• e) seznam částí žádosti včetně výčtu stránek.

• 1. Část IB obsahuje zejména

• a) návrh souhrnu údajů o přípravku podle přílohy č. 2 této vyhlášky,

• b) návrh příbalové informace podle přílohy č. 3 této vyhlášky,

• c) návrhy texů a údajů umístěných na vnitřním a vnějším obalu podle přílohy č. 4 této vyhlášky,

• d) kopie souhrnů údajů o přípravku schválených zahraničními kontrolními úřady.

• 1. Část IC obsahuje rozbory vlastností přípravku dokumentovaných v dílech II, III a IV registrační dokumentace (dále jen „zprávy expertů“). Zprávy expertů k jednotlivým dílům registrační dokumentace obsahují zejména

• a) stručný profil základních vlastností přípravku,

• b) souhrny údajů ve fomě tabulek,

• c) stručné shrnutí obsahu,

• d) kritické zhodnocení obsahu příslušného dílu zahrnující posouzení úplnosti podkladů, věrohodnosti předkládaných údajů a souladu údajů s návrhem souhrnu údajů o přípravku.

Ke zprávám expertů se přikládají údaje o vzdělání a praxi jejich autorů; zprávy se předkládají s podpisem autora. Jsou-li dostupné, přikládají se zprávy o hodnocení přípravku zahraničními kontrolními úřady.

Díl II

Díl II obsahuje chemickou, farmaceutickou a biologickou dokumentaci přípravku. Všechny kontrolní metody musí být dostatečně popsané, aby bylo možné jejich provedení kontrolní laboratoří, a musí být validované; díl II se skládá z následujících částí

• a) IIA – složení přípravku,

• b) IIB – popis výroby,

• c) IIC – kontrola výchozích surovin, večtně způsobu získání a zpracování surovin pro výrobu biologických přípravků,

• d) IID – kontrolní metody pro meziprodukt,

• e) IIE – kontrolní metody pro konečný přípravek, včetně atestů 3 šarží přípravku, případně atest 1 šarže přípravku a příslib dodání atestů dalších 2 šarží, jakmile budou k dispozici; atesty musí být předloženy pro všechna místa výroby uvedená v žádosti,

• f) IIF – stabilitní studie,

• g) IIG – bioekvivalence, popřípadě biologická dostupnost,

• h) IIH – údaje o posouzení rizika pro životní prostředí u přípravků obsahujících geneticky modifikované organismy,

• i) IIQ – další údaje,

• j) IIV – dokumentace dokládající bezpečnost z hlediska přenosu virů či jiných původců infekčních onemocnění, jde-li o biologické přípravky.

Díl III

Díl III obsahuje farmakologicko-toxikologickou dokumentaci přípravku. U každé studie provedené na zvířatech se kromě přehledného uvedení výsledků uvede zejména použitý druh zvířat, jejich pohlaví, věk, hmotnost, způsob ustájení a krmivo a vymezí se ve studii použitý přípravek; díl III se skládá z následujících částí

• a) IIIA – toxicita, která obsahuje studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání; jde-li o veterinární přípravky, uvedou se i údaje o reziduích v organismu a produktech hospodářských zvířat v souladu se stanovenými nejvyššími přípustnými hodnotami,

• b) IIIB – ovlivnění reprodukčních funkcí,

• c) IIIC – embryotoxicita, fetotoxicita a perinatální toxicita,

• d) IIID – mutagenní potenciál in vitro a in vivo,

• e) IIIE – kancerogenita,

• f) IIIF – farmakodynamika, která obsahuje farmakodynamické působení související s navrhovanými indikacemi, všeobecnou farmakodynamiku a lékové interakce,

• g) IIIG – farmakokinetika, která obsahuje farmakokinetiku po jednorázovém podání, farmakokinetiku po opakovaném podání, distribuci u nebřezích i březích zvířat a biotransformaci,

• h) IIIH – místní snášenlivost,

• i) IIIQ – další údaje,

• j) IIIR – ekotoxicita, včetně posouzení rizika pro životní prostředí.

Díl IV

• 1. Díl IV obsahuje klinickou dokumentaci přípravku a skládá se z následujících částí

• a) IVA – klinická farmakologie, která se člení na údaje o farmakodynamice a o farmakokinetice; v rámci údajů o farmakokinetice se uvádějí poznatky získané u zdravých osob, u nemocných a u zvláštních skupin osob, popřípadě při specifických patologických stavech, jde-li o humánní přípravky, u cílových zvířat, jde-li o veterinární přípravky,

• b) IVB – klinická zkušenost, která se člení na výsledky klinických hodnocení, zkušenost z poregistračního použití, včetně zaznamenaných nežádoucích účinků, počtu exponovaných osob nebo zvířat a zpráv o bezpečnosti přípravku, které jsou k dispozici, a informace o probíhajících a nedokončených klinických studiích,

• c) IVQ – další údaje.

• 1. Výsledky klinických hodnocení se předkládají ve formě souhrnných zpráv, které zejména obsahují

• a) stručný popis klinického hodnocení a jeho výsledků,

• b) popis uspořádání a způsobu vyhodnocení,

• c) výsledky, v rámci kterých se uvedou skupinové charakteristiky subjektů hodnocení, údaje o účinnosti a bezpečnosti, statistické vyhodnocení závěrů, údaje získané u jednotlivých subjektů hodnocení ve formě tabulek, přičemž záznamy subjektů hodnocení se předkládají pouze na vyžádání,

• d) rizika pro životní prostředí, jde-li o veterinární přípravky,

• e) studie reziduí ve tkáních a produktech cílových zvířat, jde-li o veterinární přípravky,

• f) rozbor výsledků a závěr,

• g) přílohy, kterými se doloží podrobnosti k údajům uvedeným pod písmeny b) a c), a odkazy na odbornou literaturu.

Jestliže některá část dokumentace není začleněna, uvede se na příslušném místě zdůvodnění.

Příloha č. 2 k vyhlášce č. 289/1998 Sb.

Obsah a členění souhrnu údajů o přípravku

V souhrnu údajů o přípravku se uvádějí následující údaje

• 1. Název přípravku

• 1. Složení kvalitativní i kvantitativní

Uvádějí se pouze léčivé látky, a to za použití jejich mezinárodních nechráněných názvů; v případě, že tyto názvy nejsou stanoveny, se použijí generické názvy.

• 1. Léková forma

Lékovou formou se rozumí výsledná podoba přípravku, která je určena farmaceutickou formou přípravku, způsobem jeho podání, popřípadě i druhem obalu.

• 1. Klinické údaje

• 4.1. Indikace

• 4.2. Dávkování a způsob podání

Uvádí se

• 4.2.1. dávkování pro jednotlivé věkové kategorie a dávkování při jaterním či ledvinném selhání nebo při dialýze, jde-li o humánní přípravky, nebo dávkování pro jednotlivé věkové kategorie cílových zvířat, jde-li o veterinární přípravky; dávkování se popíše velikostí dávky, intervalem mezi dávkami a dobou trvání léčby,

• 4.2.2. nejvyšší denní dávka a nejvyšší dávka pro celou léčbu,

• 4.2.3. doporučení pro sledování plazmatických hladin léčiva či jiných ukazatelů jeho účinků.

• 4.3. Kontraindikace

• 4.4. Zvláštní upozornění

Uvádějí se

• 4.4.1. upozornění na nežádoucí účinky farmakodynamické skupiny, do které je daný přípravek řazen, nebo daného přípravku za běžného způsobu užití,

• 4.4.2. upozornění na nežádoucí účinky, ke kterým dochází ve zvláštních případech, zejména u starších osob a při ledvinném, jaterním nebo srdečním selhání,

• 4.4.3. popis způsobu použití přípravku u rizikových skupin pacientů,

• 4.4.4. postupy, jak předcházet nežádoucím účinkům.

• 4.5. Interakce

• 4.5.1. Uvádějí se pouze klinicky významné interakce s přípravky použitými pro tutéž indikaci, interakce s přípravky pro jiné indikace a interakce související se způsobem života, např. interakce s potravinami.

• 4.5.2. Pro každou interakci se uvádí mechanismus, je-li známý; vliv na hladinu léčivé látky v plazmě a na laboratorní a klinické parametry; upozornění na kontraindikaci současného podání s jinými léčivy a případná opatření při současném užívání s jinými léčivy, zejména úprava dávkování.

• 4.6. Těhotenství a kojení

Uvádějí se

• 4.6.1. výsledky reprodukčních a fertilitních studií na zvířatech; jde-li o humánní přípravek, zkušenosti s léčivem u lidí a posouzení rizika v jednotlivých obdobích těhotenství,

• 4.6.2. možnost použití přípravku u těhotných žen a u žen ve fertilním věku,

• 4.6.3. doporučení, zda pokračovat v kojení s udáním pravděpodobnosti a závažnosti výskytu nežádoucích účinků pro dítě; tyto údaje se uvádějí, jsou-li léčivá látka nebo její metabolity vylučovány do mateřského mléka, jde-li o humánní přípravky; možnost použití u březích zvířat s udáním pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků pro mláďata, jde-li o veterinární přípravky.

• 4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů

Uvede se údaj o ovlivnění pozornosti. Na základě farmakodynamického profilu, hlášených nežádoucích účinků a ovlivnění pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů se rozdělují přípravky do 3 skupin ovlivnění pozornosti

• 4.7.1. bezpečné nebo s nepravděpodobným ovlivněním,

• 4.7.2. s pravděpodobností mírného ovlivnění,

• 4.7.3. s pravděpodobností výrazného ovlivnění, potenciálně nebezpečné;

v případech pravděpodobného mírného nebo výrazného ovlivnění pozornosti se uvede varování.

• 4.8. Nežádoucí účinky

Uvede se výčet nežádoucích účinků, jejich četnost a závažnost.

• 4.9. Předávkování

• 4.9.1. Jde-li o humánní přípravky, uvádějí se zkušenosti s předávkováním u zvířat; zkušenosti s předávkováním u lidí; léčba předávkování u lidí.

• 4.9.2. Jde-li o veterinární přípravky, uvádějí se zkušenosti s předávkováním u zvířat; léčba předávkování u zvířat, pro jejichž léčbu je přípravek určen.

• 1. Farmakologické vlastnosti

• 5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Uvádějí se

• 5.1.1. farmakoterapeutická skupina,

• 5.1.2. mechanismus účinku, je-li znám,

• 5.1.3. farmakodynamické vlastnosti, pokud mají vztah k použití přípravku.

• 5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Uvádějí se

• 5.2.1. podstatné informace o vlastnostech léčivé látky, zejména její absorpce a biologická dostupnost z lékové formy přípravku, včetně vlivu potravy, dále se uvádějí údaje o distribuci v organismu, biotransformaci a eliminaci,

• 5.2.2. údaje získané u pacientů, zejména jakékoliv známé vztahy mezi plazmatickou či krevní koncentrací a terapeutickými či nežádoucími účinky a vliv věku, polymorfního metabolismu a patologických stavů na farmakokinetické ukazatele.

• 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Uvádějí se veškeré informace důležité pro lékaře z hlediska bezpečnosti přípravku při použití ve schválených indikacích, které nejsou uvedeny v jiné části souhrnu údajů o přípravku.

• 5.4. Dozimetrické údaje

Uvádějí se pouze v případě radiofarmak.

• 1. Farmaceutické údaje

• 6.1. Seznam všech pomocných látek

Názvy pomocných látek se uvádějí za použití jejich mezinárodních nechráněných názvů, v případě, že tyto názvy nejsou stanoveny, se použijí generické názvy.

• 6.2. Inkompatibility

Uvádějí se

• 6.2.1. fyzikální nebo chemické inkompatibility, které přicházejí v úvahu při mísení přípravků nebo při současném podávání,

• 6.2.2. významnější problémy sorpce na injekční stříkačky.

• 6.3. Doba použitelnosti

Uvádí se doba použitelnosti v neporušeném obalu a, pokud je to potřebné, též po naředění, po přípravě dle návodu nebo po prvním otevření.

• 6.4. Uchovávání

Jestliže rozmezí skladovacích teplot činí 15 °C až 25 °C a jde-li o prostředí suché, podmínky uchovávání se neuvádějí. V případě potřeby se uvedou zvláštní požadavky na přístup světla.

• 6.5. Druh obalu a velikost balení

• 6.6. Návod k použití

Uvádějí se

• 6.6.1. údaje o úpravě přípravku, jestliže přípravek není určen k přímému užití a je potřebné jej před podáním upravit,

• 6.6.2. speciální pokyny v případě zvláštního způsobu použití nebo druhu obalu,

• 6.6.3. nutnost použití speciálního zařízení k aplikaci přípravku,

• 6.6.4. další požadavky na radiofarmaka.

• 1. Držitel rozhodnutí o registraci

Uvádí se obchodní název a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, příjmení a bydliště, jde-li o fyzickou osobu.

• 1. Registrační číslo

• 1. Datum registrace a datum prodloužení registrace

• 1. Datum poslední revize textu

Pokud nejsou výslovně rozlišeny údaje pro humánní a veterinární přípravky, vztahují se údaje pod body 4. a 5. na veterinární přípravky přiměřeně.

Příloha č. 3 k vyhlášce č. 289/1998 Sb.

Obsah a členění příbalové informace

• 1. Údaje uvedené v příbalové informaci musí být v souladu se souhrnem údajů o přípravku.

• 1. V příbalové informaci se uvádějí následující údaje:

• a) název přípravku doplněný názvem léčivé látky v případě, že přípravek obsahuje pouze 1 léčivou látku a název přípravku je smyšlený,

• b) obsah léčivých látek a kvalitativní výčet pomocných látek,

• c) léková forma a velikost balení,

• d) farmakoterapeutická skupina nebo způsob účinku,

• e) název a adresa držitele rozhodnutí o registraci a výrobce,

• f) indikace,

• g) kontraindikace,

• h) zvláštní upozornění zaměřené na bezpečné užití přípravku, zejména možnost ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje,

• i) interakce s jinými přípravky a jiné interakce související se způsobem života, zejména interakce s potravou,

• j) dávkování, zejména velikost dávky, frekvence podávání, časový údaj, kdy se má nebo musí přípravek podávat, a doba trvání léčby,

• k) způsob podání,

• l) popis nežádoucích účinků, které se mohou objevit při schváleném používání přípravku, a v případě potřeby také opatření, která se při jejich výskytu provedou,

• m) odkaz na údaj o ukončení použitelnosti uvedený na obalu a upozornění na zákaz používání přípravku po uplynutí doby použitelnosti,

• n) způsob uchovávání; jestliže rozmezí skladovacích teplot činí 15 °C až 25 °C a jde-li o prostředí suché, podmínky uchovávání se neuvádějí; v případě potřeby se uvedou zvláštní požadavky na přístup světla,

• o) datum poslední revize textu příbalové informace,

• p) ochranné lhůty a rizika pro životní prostředí, jde-li o veterinární přípravky.

• 1. V příbalové informaci lze uvést symboly nebo piktogramy a jiné informace určené pro zdravotní osvětu; tyto údaje musí být v souladu se souhrnem údajů o přípravku a nesmí obsahovat prvky propagačního charakteru.

• 1. Údaje uvedené v příbalové informaci musí být čitelné a srozumitelné pacientovi nebo chovateli. Názvy léčivých látek se uvádějí mezinárodními nechráněnými názvy, v případě, že tyto názvy nejsou stanoveny, použijí se názvy generické; názvy pomocných látek se uvádějí v českém jazyce. Jestliže v příbalové informaci jsou uvedeny texty ve více jazycích, jejich obsah musí být shodný.

Příloha č. 4 k vyhlášce č. 289/1998 Sb.

Údaje uváděné na obalu přípravku

I. Na vnějším obalu přípravku, popřípadě na vnitřním obalu, jestliže vnější obal neexistuje, se uvádějí následující údaje:

• a) název přípravku doplněný názvem léčivé látky v případě, že přípravek obsahuje pouze jednu léčivou látku a název přípravku je smyšlený,

• b) obsah léčivých látek,

• c) léková forma a velikost balení,

• d) seznam pomocných látek s prokazatelnými účinky na organismus; jestliže se jedná o injekce, topické či oční přípravky, uvádějí se veškeré pomocné látky; názvy pomocných látek se uvádějí v českém jazyce,

• e) způsob podání; v případě, že cesta podání není zřejmá, také cesta podání,

• f) upozornění, že přípravek musí být uchovávaný mimo dosah dětí,

• g) zvláštní upozornění, zejména možnost ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje, jestliže je to pro daný přípravek potřebné,

• h) údaj o ukončení použitelnosti,

• i) způsob uchovávání; jestliže rozmezí skladovacích teplot činí 15 °C až 25 °C a jde-li o prostředí suché, podmínky uchovávání se neuvádějí; v případě potřeby se uvedou zvláštní požadavky na přístup světla,

• j) zvláštní opatření pro likvidaci nepoužitého léčivého přípravku, případně odpadu, který pochází z tohoto přípravku, vyžaduje-li to potřeba omezit nepříznivé důsledky jeho působení na životní prostředí,

• k) název a adresa držitele rozhodnutí o registraci léčivého přípravku,

• l) registrační číslo přípravku,

• m) číslo šarže,

• n) v případě výdeje bez lékařského předpisu návod k použití léčivého přípravku,

• o) informace, že přípravek je určen k podání zvířatům, jde-li o veterinární přípravek,

• p) ochranné lhůty, jde-li o veterinární přípravky.

II. Na vnitřním obalu se uvádějí údaje uvedené v bodě I.; výjimkou jsou

• a) blistry, na kterých se uvádí

• 1. název přípravku,

• 1. držitel rozhodnutí o registraci přípravku,

• 1. údaj o ukončení použitelnosti,

• 1. číslo šarže;

• b) ampule všech velikostí a ostatní obaly, které neumožňují čitelné umístění všech údajů vyžadovaných v bodě I., na kterých se uvádí

• 1. název přípravku, popřípadě také síla nebo cesta podání,

• 1. způsob podání,

• 1. údaj o ukončení použitelnosti,

• 1. číslo šarže,

• 1. velikost balení.

III. Na obalu lze uvést symboly nebo piktogramy a jiné informace určené pro zdravotní osvětu; tyto údaje musí být v souladu se souhrnem údajů o přípravku a nesmí obsahovat prvky propagačního charakteru. Na obalu lze rovněž uvést čárový kód.

IV. Údaje uvedené na obalech musí být čitelné, srozumitelné a nesmazatelné. Názvy léčivých látek se uvádějí mezinárodními nechráněnými názvy; v případě, že tyto názvy nejsou stanoveny, použijí se názvy generické. Jestliže jsou na obalu uvedeny texty ve více jazycích, jejich obsah musí být shodný.

Příloha č. 5 k vyhlášce č. 289/1998 Sb.

Obsah dokumentace předkládané s žádostí o registraci přípravku navrženého pro výdej bez lékařského předpisu

• 1. Kritické hodnocení důsledků dostupnosti přípravku bez lékařského předpisu.

• 1. Údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

• a) prokazující nízkou toxicitu a skutečnost, že u přípravku nebyla nalezena klinicky významná reprodukční toxicita, genotoxicita a kancerogenita,

• b) délka, rozsah a zkušenost s používáním přípravků obsahujících danou léčivou látku, zvláště se zřetelem ke způsobu podání a lékové formě přípravku navrženého pro výdej bez lékařského předpisu; doloží se seznam států, ve kterých je přípravek možno vydávat bez lékařského předpisu, s uvedením data, kdy byl tento způsob výdeje v jednotlivých státech schválen,

• c) informace o nežádoucích účincích léčivé látky, včetně případných nežádoucích účinků zaznamenaných při výdeji bez lékařského předpisu, a to ve vztahu k rozsahu a způsobu jejího použití,

• d) zpráva o bezpečnosti přípravku podle přílohy č. 7, včetně zdůvodnění využitelnosti údajů, které byly získány za podmínek výdeje na lékařský předpis,

• e) pravděpodobnost vzniku interakcí s jinými léčivy a potravou a jejich možné následky,

• f) možné následky nedodržení pokynů k použití,

• g) možné následky užití přípravku, jestliže pacient nesprávně určil svůj zdravotní stav nebo příznaky onemocnění,

• h) možné následky nesprávného nebo opožděného rozpoznání pacientova zdravotního stavu nebo příznaků onemocnění v důsledku samoléčby.

• 1. Odůvodnění doporučené doby léčby v navržených indikacích, vztah doporučené doby léčby k velikosti balení, případně údaje o účinnosti přípravku, je-li použit za podmínek výdeje bez lékařského předpisu.

• 1. Návrh příbalové informace v rozsahu a členění uvedeném v příloze č. 3 a návrh údajů uváděných na obalu v rozsahu a členění uvedeném v příloze č. 4.

Návrh příbalové informace obsahuje zejména vymezení

• a) podmínek, kdy je možné použití přípravku bez konzultace s lékařem,

• b) doby, po kterou je možné přípravek používat bez konzultace s lékařem,

• c) okolností v průběhu léčby, za nichž je třeba vyhledat lékaře.

• 1. Odůvodnění vhodnosti obalu pro výdej bez lékařského předpisu.

Příloha č. 6 k vyhlášce č. 289/1998 Sb.

Vymezení změn typu I

Mezi změny typu I se řadí následující změny; předpokladem zařazení mezi změny typu I je splnění podmínek uvedených u jednotlivých bodů

• 1. změna jména výrobce přípravku, jestliže nezahrnuje změnu místa výroby;

• 1. změna místa výroby přípravku, jestliže

• a) je používán stejný typ výrobního zařízení,

• b) výrobní postup, kontrolní metody a specifikace přípravku jsou zachovány tak, jak byly schváleny v původní registrační dokumentaci;

• 1. změna názvu přípravku

• 1. změna jména nebo bydliště držitele rozhodnutí o registraci, je-li fyzickou osobou, či obchodního názvu nebo sídla, je-li právnickou osobou, jestliže nezahrnuje změnu totožnosti držitele rozhodnutí o registraci;

• 1. záměna pomocné látky za srovnatelnou, jestliže

• a) nezahrnuje změny adjuvans u vakcín a změny pomocných látek biologického původu,

• b) funkční charakteristiky nové pomocné látky jsou stejné jako původní pomocné látky,

• c) nemění se disoluční profil přípravku v případě pevných lékových forem;

• 1. změna nebo vypuštění barviva

• 1. změna, přidání nebo vypuštění vůně

• 1. změna hmotnosti potahu tablet nebo změna hmotnosti tobolek, jestliže se nemění disoluční profil přípravku;

• 1. změna kvalitativního složení vnitřního obalu, jestliže

• a) nezahrnuje změnu provedenou u sterilního přípravku,

• b) navrhovaný obalový materiál je alespoň srovnatelný svými vlastnostmi s původně schváleným materiálem;

• 1. vypuštění indikace, jestliže z údajů o farmakovigilanci či jakosti ani z nových předklinických studií nevyplývají pochybnosti o bezpečnosti používání přípravku;

• 1. vypuštění cesty podání, jestliže z údajů o farmakovigilanci či jakosti ani z nových předklinických studií nevyplývají pochybnosti o bezpečnosti používání přípravku;

• 1. změna výrobce léčivé látky, jestliže výrobní postup, kontrolní metody a specifikace léčivé látky jsou zachovány tak, jak byly schváleny v původní registrační dokumentaci;

• 1. malá změna výrobního postupu léčivé látky, jestliže

• a) nedochází k nepříznivému ovlivnění specifikací,

• b) nenastává změna fyzikálních vlastností léčivé látky,

• c) nevznikají takové nové nečistoty ani nedochází k takové změně v profilu nečistot, které by vyžadovaly nové studie bezpečnosti;

• 1. změna velikosti šarže léčivé látky, jestliže není ovlivněna konzistence výroby ani fyzikální vlastnosti léčivé látky;

• 1. změna specifikace léčivé látky, jestliže zahrnuje pouze zpřísnění limitů nebo přidání nových zkoušek a limitů;

• 1. malá změna výrobního postupu přípravku, jestliže

• a) nedochází k nepříznivému ovlivnění specifikací přípravku,

• b) nový postup vede k totožnému přípravku ve všech aspektech jakosti, bezpečnosti a účinnosti;

• 1. změna velikosti šarže přípravku, jestliže není ovlivněna konzistence výroby;

• 1. změna specifikace přípravku, jestliže zahrnuje pouze zpřísnění limitů nebo přidání nových zkoušek a limitů;

• 1. změna ve výrobním postupu pomocné látky, který byl popsán v původní dokumentaci, jestliže

• a) nedochází k nepříznivému ovlivnění specifikací,

• b) nenastává změna fyzikálních vlastností pomocné látky,

• c) nevznikají takové nové nečistoty ani nedochází k takové změně v profilu nečistot, které by vyžadovaly nové studie bezpečnosti;

• 1. změna specifikace pomocné látky, jestliže

• a) nezahrnuje změny týkající se adjuvans u vakcín,

• b) zahrnuje pouze zpřísnění limitů nebo přidání nových zkoušek a limitů;

• 1. rozšíření doby použitelnosti přípravku tak, jak bylo předpokládáno při registraci, jestliže

• a) stabilitní studie jsou prováděny podle schválené registrační dokumentace a prokazují, že přípravek stále vyhovuje schválené specifikaci pro uplynutí doby použitelnosti,

• b) doba použitelnosti léčivého přípravku je maximálně 5 let;

• 1. změna doby použitelnosti přípravku po prvním otevření, jestliže stabilitní studie prokazují, že přípravek stále vyhovuje schválené specifikaci pro uplynutí doby použitelnosti po prvním otevření;

• 1. změna doby použitelnosti přípravku po naředění či rozpuštění, jestliže stabilitní studie prokazuje, že naředěný či rozpuštěný přípravek stále vyhovuje schválené specifikaci pro uplynutí doby použitelnosti po naředění či rozpuštění;

• 1. změna způsobu uchovávání, jestliže stabilitní studie jsou prováděny podle schválené registrační dokumentace a prokazují, že přípravek stále vyhovuje schválené specifikaci pro uplynutí doby použitelnosti;

• 1. změna kontrolních metod pro léčivou látku, jestliže nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami;

• 1. změna kontrolních metod pro přípravek, jestliže

• a) nedochází k nepříznivému ovlivnění specifikací přípravku,

• b) nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami;

• 1. změna ve smyslu souladu s doplňky lékopisu, jestliže zahrnuje pouze začlenění nových opatření doplňku lékopisu;

• 1. změna kontrolních metod pro pomocnou látku, jestliže nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami;

• 1. změna kontrolních metod pro vnitřní obal, jestliže nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami;

• 1. změna kontrolních metod pro aplikátor, jestliže nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami;

• 1. změna tvaru kontejneru, jestliže

• a) nedochází ke změně jakosti či stability přípravku ve změněném kontejneru,

• b) nemění se interakce mezi přípravkem a kontejnerem;

• 1. změna potisku, zaoblení nebo značek na tabletách (s výjimkou půlicí rýhy), změna potisku tobolek, jestliže nové označení nezpůsobí zaměnitelnost s jinými tabletami nebo tobolkami;

• 1. změna rozměrů nebo tvaru tablet, tobolek, čípků, jestliže se nemění disoluční profil přípravku;

• 1. změna potisku obalu, a to pouze změna, která není spojena se změnou souhrnu údajů o přípravku;

• 1. změna velikosti balení, a to pouze změna, která není provázena změnou vnitřního obalu ani změnou specifikace přípravku, a nová velikost balení odpovídá dávkování a době používání podle schváleného souhrnu údajů o přípravku;

• 1. změna v příbalové informaci, a to pouze změna, která není spojena se změnou souhrnu údajů o přípravku.

Příloha č. 7 k vyhlášce č. 289/1998 Sb.

Obsah a členění zprávy o bezpečnosti přípravku

• 1. Zpráva se vypracovává se zaměřením na léčivé látky obsažené v přípravku společně pro všechny lékové formy a síly; pokud je to potřebné, rozliší se, o jakou lékovou formu, sílu, způsob podání či indikaci se jedná. Pokud pro některý údaj požadovaný podle bodu 2. není k dispozici dostatek informací, tato skutečnost se uvede.

• 1. Zpráva obsahuje

• 2.1. údaje o registraci léčivého přípravku mimo území České republiky, včetně uvedení data udělení či odnětí registrace, názvu přípravku v jiných státech a rozdílů v indikacích schválených zahraničními kontrolními úřady;

• 2.2. přehled opatření přijatých mimo území České republiky z bezpečnostních důvodů, kdy k nim došlo, a jejich zdůvodnění;

• 2.3. údaje o spotřebě přípravku umožňující určit rozsah používání přípravku;

• 2.4. údaje o závažných a neočekávaných nežádoucích účincích zachycených v průběhu klinického hodnocení, zaznamenaných ze spontánních hlášení zdravotnickými pracovníky či zveřejněné v odborné literatuře;

• 2.5. nové poznatky o bezpečnosti přípravku z toxikologických, předklinických či klinických studií a informace o nových probíhajících studiích s uvedením jejich cíle;

• 2.6. celkové zhodnocení bezpečnosti přípravku včetně kritického rozboru, zhodnocení poměru rizika a prospěšnosti přípravku, dále zhodnocení, zda zkušenost z poregistračního použití odpovídá údajům uvedeným v souhrnu údajů o přípravku a zda není třeba přistoupit k nějakým opatřením; zejména se uvedou

• 2.6.1. dosud nezaznamenané projevy toxicity,

• 2.6.2. zvýšení četnosti výskytu známých nežádoucích účinků,

• 2.6.3. interakce s jinými léčivy,

• 2.6.4. předávkování a jeho léčba,

• 2.6.5. zneužívání přípravku a možnost návyku,

• 2.6.6. zkušenosti s používáním přípravku v těhotenství a během kojení,

• 2.6.7. účinky při dlouhodobém podávání,

• 2.6.8. bezpečnost přípravku při použití u rizikových skupin pacientů;

• 2.7. případné nové informace získané po datu, ke kterému je zpráva vypracována;

• 2.8. jde-li o veterinární přípravky, přehled nových poznatků o reziduích v organismu a živočišných produktech hospodářských zvířat a nově stanovené ochranné lhůty.

^1) § 31 odst. 1 a 4 zákona.

^2) § 32 odst. 1 písm. a) zákona.

^3) § 32 odst. 1 písm. b) zákona.