Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství, kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv

číslo	Název dokumentu	Účel dokumentu	Uloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízení	Uloženo u zadavatele
II/l.	Dodatky a změny souboru informací pro zkoušejícího	doložení, že zkoušejícímu jsou včas poskytovány nové informace	X	X
II/2.	Všechny změny protokolu, případně jeho doplňků, záznamů subjektů hodnocení, písemného informovaného souhlasu, poučení a případných dalších informací a reklamních materiálů	doložení změn uvedených dokumentů, vztahujících se ke klinickému hodnocení, provedených v průběhu hodnocení	X	X
II/3.	Souhlas etické komise (opatřený datem) s doplňky protokolu, se změnami písemného informovaného souhlasu, poučení a případných dalších informací včetně reklamních materiálů, případnými dalšími předloženými dokumenty a zápis o prověření průběhu klinického hodnocení etickou komisí	doložení, že doplňky a změny posoudila etická komise a vydala s nimi souhlas; identifikace čísel verzí a dat dokumentů	X	X
II/4.	Ohlášení změn protokolu a změn ostatních dokumentů ústavu	doložení včasného ohlášení ústavu	X	X
II/5.	Životopisy a údaje o kvalifikaci nových zkoušejících a spoluzkoušejících	doložení kvalifikace a způsobilosti k provádění klinického hodnocení a lékařskému dohledu	X	X
II/6.	Dodatky a změny normálních hodnot/rozmezí hodnot pro výsledky vyšetření zahrnutých v protokolu	doložení normálních hodnot a/nebo rozmezí vyšetření, které byly změněny v průběhu klinického hodnocení	X	X
II/7.	Dodatky a změny dokladu o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace)	doložení, že výsledky zkoušek zůstávají věrohodné v celém průběhu klinického hodnocení		X
II/8.	Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů	doložení dat dodávek, čísel šarží a způsobu dodání hodnocených přípravků a dalších materiálů, umožňující sledovatelnost šarže přípravku, kontrolu podmínek přepravy a dopočitatelnost	X	X
II/9.	Atesty nově dodaných šarží hodnocených přípravků	doložení totožnosti, čistoty a obsahu hodnocených přípravků použitých ve studii		X
II/10.	Zprávy monitora	doložení návštěv a nálezů monitora v místě hodnocení		X
II/11.	Komunikace vztahující se ke klinickému hodnocení, tj. dopisy, zápisy zjednání, zápisy telefonních hovorů	doložení všech dohod nebo podstatných jednání, týkajících se klinického hodnocení, porušení protokolu, nápravných opatření, vedení studie, hlášení nežádoucích příhod/účinků	X	X
II/12.	Podepsané písemné informované souhlasy subjektů hodnocení	doložení, že souhlas subjektů hodnocení byl získán v souladu se zásadami správné klinické praxe a protokolem a je datován před začleněním subjektu do klinického hodnocení a že subjekty hodnocení nemají námitky proti zpřístupnění potřebných údajů	X
II/13.	Zdrojové dokumenty	doložení existence subjektů, dosvědčení integrity sebraných dat, zahrnuje původní dokumenty vztahující se ke studii, k léčbě a předchorobí subjektů hodnocení	X
II/14.	Záznamy subjektů hodnocení, vyplněné, podepsané a opatřené datem	doložení, že zkoušející nebojím pověřená osoba správně zaznamenala a potvrdila pozorování	X kopie	X originál
II/15.	Dokumentování oprav v záznamech subjektů hodnocení	doložení všech změn, doplnění nebo oprav provedených v CRF po zápisu údaje	X kopie	X originál
II/16.	Oznámení o závažné neočekávané příhodě zachycené zkoušejícím a další informace o bezpečnosti hodnocených léčiv poskytnuté zadavateli	doložení splnění ustanovení § 17 odst. 6 a § 18	X	X
II/17.	Oznámení závažných neočekávaných nežádoucích účinků zadavatelem nebo zkoušejícím ústavu a etické komisi a další informace o bezpečnosti	doložení splnění ustanovení § 18 a § 24 odst. 2 a 3		X
II/18.	Oznámení informací o bezpečnosti zadavatelem zkoušejícím	doložení splnění ustanovení § 24 odst. 2	X	X
II/19.	Zprávy o průběhu klinického hodnocení, předkládané etické komisi a ústavu	doložení splnění ustanovení § 17 odst. 7 a § 24 odst. 1 a 4	X	X
II/20.	Postup zařazování subjektů hodnocení do prvotního výběru	doložení identifikace subjektů zařazených do prvotního výběru	X	X
II/21.	Seznam identifikačních kódů subjektů hodnocení	doložení, že zkoušející vede důvěrný seznam jmen všech subjektů s přiřazením identifikačních kódů subjektů hodnocení, který umožňuje zkoušejícímu zjistit totožnost kteréhokoliv subjektu	X
II/22.	Postup zařazování subjektů do klinického hodnocení	doložení postupného zařazování subjektů podle identifikačních kódů	X
II/23.	Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení	doložení, že hodnocené přípravky byly použity podle protokolu	X	X
II/24.	Podpisové vzory	doložení podpisů a paraf všech osob oprávněných zapisovat a/nebo opravovat údaje v záznamech subjektů hodnocení	X	X
II/25.	Záznamy o uchovávaných vzorcích tělních tekutin a tkání, pokud se uchovávají	doložení označení uchovávaných vzorků a místa, kde jsou uloženy, pokud by bylo třeba opakovat analýzu	X	X

III. Dokumenty uchovávané po ukončení klinického hodnocení (další dokumenty kromě dokumentů uvedených ad I a ad II)

číslo	Název dokumentu	Účel dokumentu	Uloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízení	Uloženo u zadavatele
III/1.	Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení	doložení, že hodnocené přípravky byly použity podle protokolu, doložení konečné dopočitatelnosti hodnocených přípravků dodaných do místa hodnocení, vydaných subjektům a vrácených zadavateli	X	X
III/2.	Dokumentace o likvidaci hodnocených přípravků	doložení likvidace nepoužitých hodnocených přípravků, provedené zadavatelem nebo přímo v místě hodnocení	X (je-H likvidováno v místě hodnocení)	X
III/3.	Úplný seznam identifikačních kódů subjektů hodnocení	umožnění identifikace všech subjektů zařazených do studie v případě, že je požadováno následné sledování, seznam se udržuje důvěrným způsobem po dohodnutou dobu	X
III/4.	Potvrzení o vykonaném auditu	doložení, že byl proveden audit		X
III/5.	Závěrečná zpráva monitora o ukončení klinického hodnocení	doložení, že byly provedeny všechny činnosti požadované pro ukončení klinického a že kopie základních dokumentů jsou uloženy na příslušných místech		X
III/6.	Identifikace způsobu léčby jednotlivých subjektů hodnocení a dokumentace o rozkódování	dokumenty vrácené zadavateli k doložení všech rozkódování, ke kterým došlo		X
III/7.	Zprávy o ukončení klinického hodnocení předkládané zkoušejícím etické komisi a zadavatelem ústavu	doložení ukončení klinického hodnocení a splnění ustanovení § 17 odst. 8 a § 27	X
III/8.	Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení	doložení výsledků a interpretace klinického hodnocení		X

Příloha č. 4 k vyhlášce č. 472/2000 Sb.

Zpráva o průběhu klinického hodnocení

Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:

• a) popis současného stavu klinického hodnocení, zejména stručný popis dosavadního průběhu klinického hodnocení, změny zkoušejících a míst hodnocení v České republice, počet zařazených pacientů v České republice;

• b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčiv, zejména výčet podezření ze závažného neočekávaného nežádoucího účinku léčiv ze všech míst klinického hodnocení, nové poznatky o hodnocených léčivech ve vztahu k jejich bezpečnosti a účinnosti;

• c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení, zejména zásahy etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení;

• d) informace o vykonaných auditech.

Příloha č. 5 k vyhlášce č. 472/2000 Sb.

Soubor informací pro zkoušejícího

Soubor informací pro zkoušejícího obsahuje nejméně následující údaje o hodnoceném léčivu (případně hodnocených léčivech) v uvedeném členění. Soubor je opatřen titulní stranou, která uvádí jméno zadavatele, název hodnoceného léčiva nebo jeho identifikační kód, datum vydání, popřípadě číslo verze souboru informací pro zkoušejícího.

• 1. Obsah

• 1. Stručný souhrn

V rozsahu nejvýše dvou stran uvádí základní údaje o fyzikálních, chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických, farmakokinetických, metabolických a klinických vlastnostech hodnoceného léčiva.

• 1. Úvod

Obsahuje zejména chemický název hodnoceného léčiva, a jestliže existuje, i jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek, farmakoterapeutickou skupinu a postavení léčiva ve skupině, zdůvodnění výzkumu, předpokládaný způsob použití a indikace.

• 1. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení

Uvádí se popis léčivé látky/látek obsažených v hodnoceném přípravku včetně uvedení chemického (racionálního i strukturního) vzorce a stručný popis jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností; dále se uvede léková forma a složení včetně pomocných látek a pokyny pro správné uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivem. Zmíní se strukturní podobnost s jinými známými léčivy. strukturní

• 1. Neklinické studie

Souhrnným způsobem (přednostně ve formě tabulek) se uvedou výsledky farmakologických, toxikologických, farmakokinetických a metabolických studií. Zmíní se použité metody hodnocení, výsledky a interpretace nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivu a možným nežádoucím účinkům u člověka, živočišné druhy použité pro neklinické hodnocení, počet a pohlaví zvířat v každé skupině, velikost podané dávky ve vhodném přepočtu (např. mg/kg, mg/m^2), intervaly dávkování, způsob podání, délka podávání, údaj o systémové distribuci, délka sledování po ukončení podávání léčiva. Údaje o výsledcích zahrnují: povahu, četnost a závažnost nebo intenzitu farmakologických a toxických účinků, dobu nástupu, reverzibilitu a trvání účinků a závislost odpovědi na výši podané dávky. V této části se uvedou nejzávažnější nálezy z neklinických studií a jejich vztah k člověku. Porovnávají se zjištěné účinné a netoxické dávky u téhož druhu zvířat (terapeutický index) a vztah těchto informací k navrhovanému dávkovaní u člověka.

• 5.1. Preklinická farmakologie

Obsahuje souhrn farmakologických vlastností hodnoceného léčiva, případně jeho významných metabolitů sledovaných u zvířat. Zahrnuje studie, které hodnotí potenciální léčebné účinky (např. model účinnosti, vazbu na receptory a specifičnost), a studie hodnotící bezpečnost (např. speciální studie pro zjištění dalších farmakologických účinků).

• 5.2. Farmakokinetika a metabolismus léčiva u zvířat

Uvede se souhrn farmakokinetiky, biologické transformace a distribuce hodnoceného léčiva u všech studovaných druhů. Hodnotí se absorpce, místní a systémová biologická dostupnost léčiva a jeho metabolitů a vztah k farmakologickým a toxikologickým nálezům u zvířecích druhů.

• 5.3. Toxikologie

Souhrn toxikologických účinků na různých druzích zvířat zjištěných ve studiích toxicity po jednorázovém a opakovaném podání, studiích karcinogenity, zvláštních studiích (např. dráždivosti či senzibilizace), reprodukční toxicity a genotoxicity (mutagenity).

• 1. Účinky u člověka

Zhodnotí se známé účinky hodnoceného léčiva u člověka zahrnující farmakokinetiku, metabolismus, farmakodynamiku, závislost odpovědi na výši podané dávky, bezpečnost, účinnost a další farmakologické údaje. Uvede se souhrn všech dokončených klinických hodnocení a případné další zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi.

• 6.1. Farmakokinetika a metabolismus léčiva u člověka

Souhrn informací o farmakokinetice hodnoceného léčiva zahrnující farmakokinetiku (včetně metabolismu, absorpce, vazby na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologickou dostupnost při použití dané lékové formy (absolutní a/nebo relativní), skupiny populace (např. pohlaví, věk, orgánová dysfunkce), interakce (např. vzájemné interakce s jinými přípravky a potravinami) a další farmakokinetické údaje.

• 6.2. Bezpečnost a účinnost

Souhrn informací o bezpečnosti, farmakodynamice, účinnosti a závislosti odpovědi na výši podané dávky hodnoceného léčiva, případně jeho metabolitů, které byly získány při předchozích klinických hodnoceních, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak u nemocných. V případě většího počtu klinických hodnocení, lze uvést přehledný souhrn účinnosti a bezpečnosti v jednotlivých hodnoceních podle indikace u různých skupin populace, přehled nežádoucích účinků ze všech klinických hodnocení. Uvedou se významné rozdíly v charakteru a výskytu nežádoucích účinků u všech indikací nebo skupin populace, dále možná rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivem nebo s léčivy příbuznými. Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití hodnoceného léčiva.

• 6.3. Zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi

Uvedou se země, ve kterých je hodnocené léčivo registrováno nebo ve kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny významné informace získané z používání v praxi (včetně lékové formy, dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků).

• 1. Závěr

Celkové zhodnocení neklinických a klinických údajů o hodnoceném léčivu získaných z různých zdrojů za účelem poskytnout zkoušejícímu výklad dostupných údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti předvídat nežádoucí účinky hodnoceného léčiva nebo jiné problémy v klinickém hodnocení.

Příloha č. 6 k vyhlášce č. 472/2000 Sb.

Farmaceutické údaje o hodnocených léčivech předkládané s žádostí o povolení klinického hodnocení

(zahrnuje všechny přípravky použité ve studii včetně placeba)

• 1. Přípravky neregistrované

• a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly);

• b) úplné složení přípravku (postačují kvalitativní údaje);

• c) jméno a adresa všech výrobců podílejících se na výrobě daného přípravku, případně včetně organizace provádějící zaslepení vzorků, s uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci;

• d) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu výroby či přípravy hodnoceného léčiva (např. certifikát osvědčující splnění podmínek správné výrobní praxe vydaný státním kontrolním úřadem nebo doklad o průběžně prováděných státních inspekcích či prohlášení osoby odpovědné za zabezpečování jakosti v celém průběhu klinického hodnocení, že jsou při výrobě hodnocených léčiv splněny podmínky správné výrobní praxe);

• e) údaje o účinné látce / účinných látkách:

• chemický název a vzorec,

• jméno a adresa výrobce,

• jakostní kritéria,

v případě nové látky, tj. látky neobsažené v přípravku ve světě již registrovaném:

• průkaz totožnosti a struktury,

• kontrolní analytické metody,

• údaje o stabilitě,

• charakterizace šarží použitých pro preklinické studie a zamýšlených pro použití v klinické studii;

• f) jakostní kritéria pro přípravek;

• g) stručný popis výroby přípravku (obecný popis jednotlivých stupňů s důrazem na odstranění/inaktivaci virů v případě přípravků obsahujících látky biologického původu, včetně uvedení případného zaslepení);

• h) kontrolní analytické metody pro přípravek;

• i) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené podmínky uchovávání.

Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčiva, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu léčivé látky; konečné specifikace a kompletní údaje o substanci i přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje; přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku známou a k expozici subjektů hodnocení s ohledem na rozsah, cíle a předpokládané trvání studie.

• 1. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v téže lékové formě, síle a velikosti balení

• a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly), velikost balení,

• b) název účinné látky (popřípadě látek),

• c) v případě přípravku registrovaného v České republice jméno a adresa či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku v České republice,

• d) v případě přípravku registrovaného v jiné zemi jméno a adresa či sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku, kdy byl přípravek v této zemi zaregistrován, a registrační číslo přípravku

Příloha č. 7 k vyhlášce č. 472/2000 Sb.

Informace o ukončení klinického hodnocení

Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:

• a) popis proběhlého klinického hodnocení, zejména seznam míst hodnocení a zkoušejících v České republice, celkový počet subjektů hodnocení v České republice, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie;

• b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, zejména o bezpečnosti a sledovaných parametrech účinnosti, které jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o klinickém hodnocení, včetně informace o místě, kde bude dostupná souhrnná zpráva po jejím vypracování;

• c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, zejména zásahy etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení;

• d) prohlášení o vykonaných auditech zadavatele.

Příloha č. 8 k vyhlášce č. 472/2000 Sb.

Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení

Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení obsahuje následující údaje v uvedeném členění.

• 1. Titulní strana

Zde se uvede název klinického hodnocení, název či kód hodnoceného léčiva, na kterou indikaci bylo klinické hodnocení zaměřeno, velmi stručná charakteristika klinického hodnocení, není-li zřejmá z názvu, název zadavatele, číslo protokolu, fáze klinického hodnocení, datum zahájení, datum předčasného ukončení (jestliže připadá v úvahu), datum ukončení, jméno hlavního či koordinujícího zkoušejícího či odpovědného lékařského představitele zadavatele, jméno odpovědného představitele zadavatele a kontaktní adresy pro případ dotazů ke zprávě, prohlášení o provedení klinického hodnocení v souladu se zásadami správné klinické praxe a datum vypracování souhrnné zprávy.

• 1. Souhrn

Stručně se popíše klinické hodnocení a uvedou se jeho výsledky.

• 1. Obsah souhrnné zprávy

Uvede se stránkování všech součástí zprávy, včetně dodatků a tabulek.

• 1. Seznam zkratek a definic použitých termínů

Vysvětlí se zkratky a termíny podstatné pro porozumění zprávě.

• 1. Etika provádění klinického hodnocení

• 5.1. Etické komise: doloží se, že klinické hodnocení včetně všech změn probíhalo se souhlasem příslušných etických komisí; přiloží se seznam těchto komisí.

• 5.2. Průběh studie v souladu s etickými zásadami: potvrdí se, že studie proběhla v souladu s etickými principy Helsinské deklarace.

• 5.3.Informace subjektu hodnocení a informovaný souhlas s účastí ve studii: uvede se jak a kdy byl získán informovaný souhlas subjektů hodnocení; přiloží se písemné informace pro subjekty hodnocení a vzor písemného informovaného souhlasu.

• 1. Zkoušející a organizační zajištění klinického hodnocení

Stručně se popíše rozdělení jednotlivých funkcí a činností podstatných pro návrh, průběh, kontrolu a vyhodnocení studie. Přiloží se seznam zkoušejících v jednotlivých místech hodnocení spolu s jejich životopisy či údaji o kvalifikaci; dále se přiloží obdobný seznam osob, které se významně podílely na provádění klinického hodnocení. V případě rozsáhlých klinických hodnocení se uvedou pouze nejpodstatnější údaje.

• 1. Úvod

U uvede se stručně začlenění klinického hodnocení do celkového kontextu vývoje léčiva, uvedou se základní charakteristiky klinického hodnocení (zejména zdůvodnění, cíle, cílová populace, primární vyhodnocované parametry). Uvedou se předpisy či doporučení kontrolních úřadů, které byly vzaty v úvahu při sestavování plánu klinického hodnocení.

• 1. Cíle klinického hodnocení

Uvedou se cíle klinického hodnocení.

• 1. Výzkumný plán

• 9.1. Popis plánu studie

• 9.2. Diskuse o plánu studie, včetně výběru kontrolní skupiny

• 9.3. Výběr populace pro klinické hodnocení

• 9.3.1. Kritéria pro zařazení

• 9.3.2. Kritéria pro vyřazení

• 9.3.3. Vyloučení pacientů z léčby nebo hodnocení

• 9.4. Lékařská péče o subjekty hodnocení

• 9.4.1. Podávaná léčba

• 9.4.2. Identita hodnocených(hodnoceného) léčiv(a)

• 9.4.3. Metoda rozdělení pacientů do léčebných skupin

• 9.4.4. Výběr dávek v průběhu studie

• 9.4.5. Výběr a časování dávek pro každého pacienta

• 9.4.6. Zaslepení

• 9.4.7. Předchozí a souběžná terapie

• 9.4.8. Dodržování léčebného režimu

• 9.5. Proměnné charakterizující účinnost a bezpečnost

• 9.5.1. Stanovení účinnosti a bezpečnosti, vývojový diagram

• 9.5.2. Vhodnost metod měření

• 9.5.3. Primární proměnné charakterizující účinnost

• 9.5.4. Měření koncentrace léčiva

• 9.6. Zabezpečování jakosti údajů

• 9.7. Statistické metody plánované v protokolu a určení velikosti vzorku

• 9.7.1. Statistické a analytické plány

• 9.7.2. Určení velikosti vzorku

• 9.8. Změny postupu ve studii nebo plánované analýze

Pacienti zahrnutí do studie

• 10.1. Evidence pacientů

• 10.2. Odchylky od protokolu

Hodnocení účinnosti

• 11.1. Analyzované soubory údajů

• 11.2. Demografické a jiné základní charakteristiky

• 11.3. Měření kompliance léčby

• 11.4. Výsledky hodnocení účinnosti a údaje o pacientech v tabulkové podobě

• 11.4.1. Analýza účinnosti

• 11.4.2. Statistické / analytické náležitosti

• 11.4.2.1. Úpravy kovariát

• 11.4.2.2. Ošetření případu předčasného ukončení účasti ve studii a chybějících údajů

• 11.4.2.3. Průběžná analýza a monitoring údajů

• 11.4.2.4. Multicentrické studie

• 11.4.2.5. Mnohonásobné porovnávání / multiplicita

• 11.4.2.6. Použití “účinnostní podskupiny“ pacientů

• 11.4.2.7. Studie prokazující rovnocennost prováděné s aktivní kontrolní skupinou

• 11.4.2.8. Rozbor podskupin

• 11.4.3. Tabulky pro zápis údajů individuální odezvy

• 11.4.4. Dávkování léku, koncentrace léku a vztahy k odpovědi na léčbu

• 11.4.5. Interakce léčivo - léčivo a léčivo - onemocnění

• 11.4.6. Grafické znázornění informací získaných z tabulek údajů o jednotlivých pacientech

• 11.4.7. Shrnutí účinnosti léčiva

Hodnocení bezpečnosti

• 12.1. Délka vystavení hodnocenému léčivu

• 12.2. Nežádoucí příhody

• 12.2.1. Stručné shrnutí nežádoucích příhod

• 12.2.2. Zápis nežádoucích příhod

• 12.2.3. Analýza nežádoucích příhod

• 12.2.4. Seznam nežádoucích příhod u pacientů

• 12.3. Úmrtí, jiné závažné a ostatní významné nežádoucí příhody

• 12.3.1. Seznam úmrtí a jiných závažných a ostatních významných nežádoucích příhod

• 12.3.1.1. Úmrtí

• 12.3.1.2. Jiné závažné nežádoucí příhody

• 12.3.1.3. Ostatní významné nežádoucí příhody

• 12.3.2. Kazuistiky - úmrtí, jiné závažné a ostatní jinak významné nežádoucí příhody

• 12.3.3. Analýza a prodiskutování úmrtí a jiných závažných nežádoucích příhod

• 12.4. Klinické laboratorní hodnocení

• 12.4.1. Laboratorní vyšetření jednotlivých pacientů (16.2.8.) a všechny abnormální laboratorní hodnoty (14.3.4.)

• 12.4.2. Vyhodnocení všech laboratorních parametrů

• 12.4.2.1. Laboratorní hodnoty v časovém průběhu

• 12.4.2.2. Změny laboratorních hodnot u jednotlivých pacientů

• 12.4.2.3. Individuální klinicky významné abnormality

• 12.5. Vitální příznaky, fyzikální nálezy a jiná pozorování spojená s bezpečností

• 12.6. Vyhodnocení bezpečnosti

• 1. Diskuse, všeobecné shrnutí a závěr

• 1. Tabulky a grafy údajů ze studie, ale neobsažené v textu

• 14.1. Demografické údaje

• 14.2. Údaje o účinnosti léčiva

• 14.3. Údaje o bezpečnosti

• 14.3.1. Zápis nežádoucích příhod

• 14.3.2. Seznam úmrtí a jiných závažných a významných nežádoucích příhod

• 14.3.3. Kazuistiky - úmrtí a jiné závažné a jinak významné nežádoucí příhody

• 14.3.4. Seznam abnormálních laboratorních hodnot (každého pacienta)

• 1. Seznam použitých materiálů

• 1. Dodatky

• 16.1. Informace o studii

• 16.1.1. Protokol a dodatky k protokolu

• 16.1.2. Vzor záznamu subjektu hodnocení

• 16.1.3. Seznam etických komisí, které se vyjadřovaly ke klinickému hodnocení, písemná informace pro pacienta a text informovaného souhlasu

• 16.1.4. Seznam a popis zkoušejících a ostatních důležitých účastníků studie, včetně stručného životopisu a nebo ekvivalentní přehled praxe a zkušeností důležitých pro provádění studie

• 16.1.5. Podpisy hlavního nebo koordinujícího zkoušejícího

• 16.1.6. Seznam pacientů, kterým bylo podáváno hodnocené léčiva ze specifických šarží, jestliže bylo užito více než jedné

• 16.1.7. Randomizační schéma a kódy, umožňující identifikaci subjektů hodnocení a příslušné léčby

• 16.1.8. Osvědčení o auditech

• 16.1.9. Dokumentace statistických postupů

• 16.1.10. Dokumentování laboratorních standardizačních metod a postupy jištění jakosti, byly-li použity

• 16.1.11. Publikace vzniklé na podkladě klinického hodnocení

• 16.1.12. Důležité publikace zmíněné ve zprávě

• 16.2. Seznam pacientů

• 16.2.1. Pacienti, kteří přerušili klinické hodnocení

• 16.2.2. Odchylky od protokolu

• 16.2.3. Pacienti vyloučení z analýzy účinnosti

• 16.2.4. Demografické údaje

• 16.2.5. Kompliance a /nebo údaje o koncentraci léčiva, jsou-li k dispozici

• 16.2.6. Údaje o účinku léčiva na jednotlivé pacienty

• 16.2.7. Seznam nežádoucích příhod každého pacienta

• 16.2.8. Výčet individuálních laboratorních výsledků každého pacienta, jestliže je požadován kontrolním úřadem

• 16.3. Individuální záznamy subjektů hodnocení

• 16.3.1. Záznamy subjektů hodnocení o úmrtí, jiných závažných nežádoucích příhod a vyřazení z důvodu nežádoucí příhody

• 16.3.2. Ostatní předložené záznamy subjektů hodnocení

• 16.4. Seznam údajů jednotlivých pacientů

Příloha č. 9 k vyhlášce č. 472/2000 Sb.

Činnost monitora klinického hodnocení

• 1. Monitor prověřuje místo klinického hodnocení před jeho zahájením, v průběhu a po jeho ukončení.

• 1. Monitor zajišťuje v souladu s požadavky zadavatele, že klinické hodnocení je řádně prováděno a dokumentováno prostřednictvím následujících činností týkajících se klinického hodnocení a místa jeho provádění:

• a) spojení mezi zadavatelem a zkoušejícím,

• b) ověřuje, zda ve vztahu k danému klinickému hodnocení

• 1. zkoušející má odpovídající kvalifikaci a podmínky pro provádění klinického hodnocení,

• 1. zařízení, včetně laboratoří, vybavení a personálu je odpovídající pro bezpečné a řádné provádění klinického hodnocení

• c) ověřuje pro hodnocená léčiva, zda

• 1. doba a podmínky uchovávání jsou přijatelné a zda jsou zásoby v průběhu hodnocení dostatečné,

• 1. hodnocená léčiva jsou poskytována pouze subjektům, kterým mají být podávána a v dávkách určených protokolem,

• 1. subjekty hodnocení jsou patřičně poučeny o správném užívání, zacházení, uchovávání a vracení hodnocených léčiv,

• 1. přejímání, používání a vracení hodnocených léčiv v místě hodnocení je odpovídajícím způsobem kontrolováno a dokumentováno,

• 1. zacházení s nepoužitými hodnocenými léčivy v místě hodnocení je v souladu s příslušnými právními předpisy a požadavky zadavatele,

• d) ověřuje, zda zkoušející dodržuje schválený protokol a případně i všechny jeho schválené dodatky,

• e) ověřuje, zda byl získán písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení před jeho zařazením do klinického hodnocení,

• f) zajišťuje, že zkoušející obdrží poslední verzi Souboru informací pro zkoušejícího, všechny dokumenty a všechny náležitosti potřebné pro provádění klinického hodnocení řádně a v souladu s právními předpisy,

• g) zajišťuje, že zkoušející a jeho spolupracovníci jsou náležitě informováni o klinickém hodnocení,

• h) ověřuje, zda zkoušející a jeho spolupracovníci vykonávají v rámci klinického hodnocení specifikované funkce v souladu s protokolem nebo písemnou dohodou mezi zadavatelem a zkoušejícím/zdravotnickým zařízením a že nepřenesli tato funkce na neoprávněné osoby,

• i) ověřuje, zda zkoušející zařazuje do klinického hodnocení pouze způsobilé subjekty a sleduje nábor subjektů do hodnocení,

• j) ověřuje, zda zdrojové dokumenty či jiné záznamy z klinického hodnocení jsou správné, úplné, aktuální a správně uchovávané,

• k) ověřuje, zda zkoušející poskytne všechny požadované zprávy, ohlášení, žádosti a podklady a zda tyto dokumenty jsou správné, úplné, čitelné, opatřené datem a identifikovatelné podle klinického hodnocení a zda jsou vyhotoveny včas,

• l) kontroluje a vzájemně porovnává správnost a úplnost údajů v záznamech subjektů hodnocení, zdrojových dokumentech a dalších záznamech vztahujících se ke klinickému hodnocení

• 1. Monitor ověřuje zejména, zda:

• a) údaje požadované protokolem jsou správně zaznamenávány do záznamů subjektu hodnocení a jsou v souladu se zdrojovými dokumenty,

• b) všechny změny dávkování a/nebo léčby jsou řádně dokumentovány pro každý subjekt hodnocení,

• c) nežádoucí příhody, doplňková/průvodní léčba a souběžná onemocnění jsou zaznamenávána do záznamů subjektu hodnocení v souladu s protokolem,

• d) v záznamech subjektu hodnocení jsou zaznamenány i kontrolní návštěvy, které subjekt hodnocení nevykonal, testy, které nebyly provedeny a vyšetření, která nebyla uskutečněna,

• e) všechna vyřazení a odstoupení zařazených subjektů z klinického hodnocení jsou zaznamenávána a vysvětlena v záznamech subjektů hodnocení.

• 1. Monitor informuje zkoušejícího o všech chybách, opomenutích či nečitelnosti zápisů v záznamech subjektu hodnocení a zajistí, že příslušné opravy, doplnění či zrušení zápisu jsou provedeny, označeny datem, vysvětleny a podepsány zkoušejícím nebo tím jeho spolupracovníkem v klinickém hodnocení, který je oprávněn provádět změny v záznamech subjektu hodnocení pro zkoušejícího. Toto oprávnění je doloženo.

• 1. Monitor prověřuje, zda všechny nežádoucí příhody jsou řádně hlášeny v termínech požadovaných správnou klinickou praxí, protokolem, etickou komisí, zadavatelem a příslušnými právními předpisy.

• 1. Monitor prověřuje, zda zkoušející uchovává základní dokumenty.

• 1. Monitor sděluje zkoušejícímu odchylky od protokolu, standardních pracovních postupů, správné klinické praxe a požadavků kontrolních úřadů a provede opatření k zabránění opakovaného výskytu zjištěných odchylek.

• 1. Monitor postupuje podle písemných standardních pracovních postupů stanovených zadavatelem pro monitorování daného klinického hodnocení.

• 1. Monitor předkládá zadavateli písemnou zprávu o každé návštěvě místa hodnocení a komunikaci vztahující se k danému klinickému hodnocení, která obsahuje:

• a) datum, místo hodnocení, jméno monitora a jméno zkoušejícího, případně dalších kontaktovaných osob,

• b) souhrn o tom, co monitor kontroloval, a vyjádření monitora, týkající se významných zjištění, odchylek a nedostatků, závěrů, provedených nebo plánovaných opatření a/nebo doporučených opatření k zajištění souladu.

• 1. Zpráva monitora je posouzena zadavatelem a toto posouzení, jakož i zohlednění této zprávy, se zadavatelem dokumentuje.

Příloha č. 10 k vyhlášce č. 472/2000 Sb.

Dokumenty dostupné pro klinické hodnocení veterinárních léčiv

Kromě dokumentů uvedených v odst. 6 § 39 zákona musí být dostupné následující materiály:

• 1. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení

Schválený “Projekt pokusů“ podle zvláštních právních předpisů

Soubor informací pro zkoušejícího

Protokol klinického hodnocení včetně případných doplňků podepsaný zkoušejícím i zadavatelem a formuláře pro záznamy o hodnocených zvířatech

Informace poskytnuté chovateli zvířat (poučení a případné další informace, reklamní materiály)

Finanční aspekty klinického hodnocení

Doklad o pojištění zvířat

Podepsané smlouvy mezi zúčastněnými stranami

Životopisy a údaje o kvalifikaci zkoušejícího/zkoušejících a případných spoluzkoušejících

Doklad o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakost a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace)

Vzorek označení obalu hodnoceného přípravku s označením “Pouze pro použití v klinickém hodnocení“ a “Jen pro zvířata“.

Instrukce pro zacházení s hodnocenými přípravky a dalšími materiály

Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů

Atesty dodaných hodnocených přípravků

Postupy rozkódování pro zaslepené studie

Postup randomizace

• 1. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení

Dodatky a změny souboru informací pro zkoušejícího

Všechny změny protokolu, případně jeho doplňků, záznamů o hodnocených zvířatech, souhlas chovatele se změnami

Ohlášení změn protokolu a změn ostatních dokumentů Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv

Životopisy a údaje o kvalifikaci nových zkoušejících a spoluzkoušejících

Dodatky a změny dokladů o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace)

Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů

Atesty nově dodaných šarží hodnocených přípravků

Komunikace vztahující se ke klinickému hodnocení (dopisy, zápisy z jednání, zápisy telefonních hovorů)

Zdrojové dokumenty

Záznamy o hodnocených zvířatech

Dokumentování oprav v záznamech o hodnocených zvířatech

Záznam o všech zachycených nežádoucích účincích

Zprávy o průběhu klinického hodnocení předkládané dokumentů Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv

Záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat

Postup zařazování zvířat do klinického hodnocení

Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení

Podpisové vzory

Záznamy o uchovávaných vzorcích tělních tekutin a tkání, pokud se uchovávají

• 1. Dokumenty dostupné po ukončení klinického hodnocení

Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení

Záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat

Potvrzení o vykonaném auditu, byl-li uskutečněn

Identifikace způsobu léčby jednotlivých hodnocených zvířat a dokumentace o rozkódování

Zprávy o ukončení klinického hodnocení předkládané zkoušejícím nebo zadavatelem dokumentů Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv

Doklad o likvidaci nepoužitých přípravků

Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení

Příloha č. 11 k vyhlášce č. 472/2000 Sb.

Zpráva o průběhu klinického hodnocení veterinárních léčiv

Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:

• a) popis současného stavu klinického hodnocení, zejména stručný popis dosavadního průběhu klinického hodnocení, změny zkoušejících a míst hodnocení a počtů zařazených zvířat;

• b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčiv, zejména souhrn závažných neočekávaných nežádoucích účinků léčiv ze všech míst klinického hodnocení, nové poznatky o hodnocených léčivech ve vztahu k jejich účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených po lidský konzum a vlivu na životní prostředí;

• c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení, zásahy ústřední komise do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení;

• d) prohlášení o vykonaných auditech.

Příloha č. 12 k vyhlášce č. 472/2000 Sb.

Protokol klinického hodnocení veterinárních léčiv a dodatky protokolu

Protokol je opatřen obsahem a jeho titulní strana uvádí:

• a) název protokolu, jeho identifikační číslo a datum vydání,

• b) jméno a adresu zadavatele,

• c) jméno, adresu, funkci a kvalifikaci zkoušejícího,

• d) jméno osoby oprávněné podepsat protokol a jeho dodatky jménem zadavatele,

• e) jméno a adresu kvalifikovaného poradce pro konzultace o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v souvislosti s klinickým hodnocením, ustanoveného zadavatelem pro dané klinické hodnocení,

• f) adresy míst klinického hodnocení,

• g) názvy a adresy testovacích zařízení provádějících laboratorní zkoušky,

• h) jméno a adresu chovatele.

Protokol obsahuje nejméně následující údaje:

• 1. Základní informace např. formou souhrnu údajů o přípravku

• 1. cíle klinického hodnocení

Podrobný popis cílů a zdůvodnění klinického hodnocení.

• 1. Plán klinického hodnocení

Zahrnuje uvedení:

• a) popisu použitých metod, včetně metod náhodného výběru a slepých pokusů, podrobnosti o způsobu aplikace, aplikačním schématu, dávkách, identifikaci hodnocených zvířat, jejich druhu, plemeni, stáří, hmotnosti, pohlaví, fyziologickém stavu, délce léčby a období následného pozorování,

• b) metody výživy a způsobu krmení, skladby krmiva včetně aditiv,

• c) anamnézy případu, výskytu a průběhu všech současně probíhajících onemocnění,

• d) diagnózy a prostředků použitých pro její stanovení,

• e) symptomů a závažnosti onemocnění,

• f) přesného označení formy pokusu,

• g) všech podrobností týkajících se léčivých přípravků (jiných než studovaných), které byly aplikovány před obdobím klinického hodnocení nebo souběžně s testovaným přípravkem včetně pozorovaných interakcí,

• h) všech výsledků klinických pokusů (včetně nepříznivých nebo negativních) požadovaných pro vyhodnocení žádosti; musí být specifikovány použité techniky a vysvětlena významnost jakýchkoliv odchylek ve výsledcích,

• i) podrobnosti jakýchkoliv neočekávaných účinků,

• j) vlivu na užitkovost zvířat,

• k) vlivu na kvalitu potravin získaných od šetřených zvířat,

• l) závěrů o každém individuálním případu nebo, týká-li se kolektivního ošetření, závěrů o každém případu.

• 1. Výběr hodnocených zvířat a jejich vyřazení

Uvede se:

• a) počet kontrol, počet zvířat ošetřených jednotlivě nebo společně, rozdělení podle druhu, plemene, stáří a pohlaví,

• b) počet zvířat, u kterých byly předčasně zastaveny pokusy, s důvody tohoto zastavení,

• c) v případě kontrolních zvířat zda:

• nebylo poskytnuto žádné ošetření

• obdržela placebo

• obdržela jiný registrovaný léčivý přípravek známého účinku

• obdržela aktivní složku, která je studována, aplikovanou v jiné formě nebo jinou cestou.

• 1. Léčba hodnocených zvířat

Kromě údajů uvedených v bodě 4 se dále uvede:

• a) léčba přípustná před a nebo v průběhu klinického hodnocení a léčba, která je v uvedené době nepřípustná,

• b) frekvence pozorovaného vedlejšího účinku,

• c) pozorování týkající se užitkovosti,

• d) podrobnosti týkající se hodnocených zvířat, která by mohla být vystavena zvýšenému riziku vzhledem k jejich stáří, způsobu výživy nebo krmení, nebo účelu, ke kterému jsou určena, nebo podrobnosti týkající se zvířat, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní pozornost.

• 1. Hodnocení účinnosti

Uvedou se parametry účinnosti a vlivu na užitkovost zvířat a metody a časový plán posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování těchto parametrů účinnosti.

• 1. Hodnocení bezpečnosti pro zvíře

Uvedou se parametry bezpečnosti pro hodnocené zvíře, metody a časový plán posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování výše uvedených parametrů, postupy pro zjišťování zaznamenávání a hlášení nežádoucích účinků a interkurentních onemocnění a způsob a doba následného sledování zvířat po nežádoucím účinku.

• 1. Hodnocení bezpečnosti pro lidi

Za účelem předcházení jakémukoliv riziku pro zdraví spotřebitele produktů z ošetřených zvířat, nebo negativnímu vlivu v potravinářském průmyslu, se uvede v jakém rozsahu a jak dlouho přetrvávají rezidua hodnoceného léčiva, nebo jeho metabolity, ve tkáních ošetřeného zvířete, nebo v jejich produktech sloužících pro lidský konzum, a stanoví se reálné ochranné lhůty v souladu s platnými maximálními limity residuí. Uvedou se praktické analytické metody vhodné k rutinnímu použití pro ověření souladu s navrženou ochrannou lhůtou.

Uvedou se rizika pro osoby připravující veterinární léčivý přípravek nebo aplikující jej zvířatům a přiměřená opatření pro snížení těchto rizik.

• 1. Hodnocení vlivu na životní prostředí

Uvedou se rizika použití hodnoceného léčiva v praktických navržených podmínkách, která mohou představovat negativní vliv na vnější prostředí a přiměřené návrhy k jeho snížení.

• 1. Statistika a celkové zhodnocení

Popíší se použité statistické metody, jsou-li testovacím programem vyžadovány, provede se objektivní pojednání o získaných výsledcích vedoucí k závěrům o účinnosti a bezpečnosti přípravku.

• 1. Přímý přístup ke zdrojovým dokumentům

• 1. Zabezpečování a řízení jakosti

• 1. Ochrana zvířat

Uvedou se opatření k minimalizaci stresování zvířat.

• 1. Zacházení s údaji a uchovávání záznamů

• 1. Financování a pojištění

• 16.Zásady publikační činnosti

Jsou-li některé údaje obsaženy v jiných dokumentech, uvedou se v protokolu příslušné odkazy. Celkové nebo částečné vynechání některého z výše uvedených údajů musí být vysvětleno.

Příloha č. 13 k vyhlášce č. 472/2000 Sb.

Soubor informací pro zkoušejícího v případě klinického hodnocení veterinárních léčiv

Soubor informací pro zkoušejícího obsahuje následující údaje o hodnoceném veterinárním léčivu pokud jsou známy. Soubor je opatřen titulní stranou, která uvádí jméno zadavatele, název hodnoceného léčiva nebo jeho identifikační kód, datum vydání, popřípadě číslo verze souboru informací pro zkoušejícího.

• 1. Obsah

• 1. Stručný souhrn

Stručný souhrn uvádí základní údaje o fyzikálních, chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických, farmakokinetických, metabolických a klinických vlastnostech hodnoceného léčiva.

• 1. Úvod

Obsahuje zejména chemický název hodnoceného léčiva, a jestliže existuje, i jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek, farmakoterapeutickou skupinu a postavení léčiva ve skupině, zdůvodnění výzkumu, předpokládaný způsob použití a indikace.

• 1. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení

Uvádí se popis léčivé látky obsažené v hodnoceném přípravku včetně uvedení chemického (racionálního i strukturního) vzorce a stručný popis jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností; dále se uvede léková forma a složení včetně pomocných látek a pokyny pro správné uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivem. Zmíní se strukturní podobnost s jinými známými léčivy.

• 1. Neklinické studie

Souhrnným způsobem se uvedou výsledky farmakologických, toxikologických, farmakodynamických, farmakokinetických, metabolických a reziduálních studií. Zmíní se použité metody hodnocení, výsledky a interpretace nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivu a možným nežádoucím účinkům na hodnocené zvíře, člověka a živočišné druhy použité pro neklinické hodnocení, dále se uvede počet, stáří a pohlaví zvířat v každé skupině, velikost podané dávky, intervaly dávkování, způsob podávání, délka podávání, údaj o systémové distribuci, délka sledování po ukončení podávání léčiva. Údaje o výsledcích zahrnují: povahu, četnost a závažnost nebo intenzitu farmakologických a toxických účinků, dobu nástupu, reverzibilitu a trvání účinku a závislost odpovědi na výši podané dávky. V této části se uvedou nejzávažnější nálezy neklinických studií a jejich vztah k hodnocenému zvířeti, porovnají se zjištěné účinné a netoxické dávky k navrhovanému dávkování.

Všechny výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Kde je to vhodné musí být použity v experimentálních metodách a ve vyhodnocení výsledků matematické a statistické postupy. Navíc klinikům musí být poskytnuta informace o terapeutickém potenciálu přípravku a o nebezpečích, která souvisejí s jeho použitím.

V některých případech může být nutné uvést i metabolity výchozí složky, pokud představují riziko z hlediska reziduí.

S vehikulem použitým v oblasti farmaceutického zájmu poprvé se zachází jako s aktivní složkou.

• 5.1. Farmakologie

Uvedou se základní mechanizmy, kterými uplatňuje hodnocené léčivo svoje léčebné účinky, celkové farmakologické zhodnocení aktivní složky se zvláštním odkazem na možnost vedlejších účinků včetně vlivu způsobu aplikace, formulace ap. U kombinací se uvedou možná ovlivnění jednotlivých složek. Dále se uvedou údaje o farmakokinetice (včetně metabolismu, absorpce, vazby na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologické dostupnosti při použití dané lékové formy (absolutní či relativní), údaje u různých skupin hodnocených zvířat (např. podle pohlaví, věku, orgánových dysfunkcí), interakce (např. interakce s jinými přípravky či vliv potravy) a případně další farmakokinetické údaje.

• 5.2. Toxikologie

Uvede se toxicita jednotlivé dávky, toxicita opakované dávky, tolerance k hodnocenému druhu zvířat, vliv toxicity na reprodukci včetně teratogenního účinku, mutagenita a karcinogenita, imunotoxicita, mikrobiologické vlastnosti reziduí, vliv na člověka a životní prostředí.

• 1. Rezidua

Účelem studia reziduí je stanovit, zda a jestliže ano, za jakých podmínek a do jaké míry, přetrvávají rezidua v potravinách získaných z ošetřených zvířat, a zjistit ochranné lhůty, které je třeba dodržovat, aby se zamezilo jakémukoliv nebezpečí pro zdraví lidí a/nebo nesnázím v potravinářském průmyslu.

Posouzení nebezpečí představovaného rezidui zahrnuje zjištění, zda jsou rezidua přítomna u zvířat ošetřených za doporučených podmínek použití a případných účinků těchto reziduí.

V případě veterinárních léčivých přípravků určených pro použití u zvířat produkujících potraviny musí dokumentace prokázat:

• a) v jakém rozsahu a jak dlouho přetrvávají rezidua hodnoceného léčiva nebo jeho metabolity ve tkáních ošetřeného zvířete nebo v potravinách, které jsou od tohoto zvířete získány;

• b) že za účelem předcházení jakémukoliv riziku pro zdraví spotřebitele, kvality potravin od ošetřených zvířat, nebo nesnázím v potravinářském průmyslu, je nutné stanovit reálné ochranné lhůty, které je nutno dodržovat;

• c) že jsou k dispozici praktické analytické metody vhodné k rutinnímu použití pro ověření souladu s ochrannou lhůtou.

Souhrnným způsobem se uvede metabolismus a kinetika reziduí (farmakokinetika a deplece). Zmíní se analytické metody pro zjištění reziduí, které mají mít takovou citlivost, že umožňují s jistotou prokázat porušení úředně stanovených maximálních limitů reziduí.

• 1. Účinky hodnoceného léčiva na zvíře

Zhodnotí se známé účinky hodnoceného léčiva na zvířata zahrnující farmakokinetiku, metabolismus, farmakodynamiku, závislost odpovědi na výši podané dávky, účinnost, a další farmakologické údaje. Uvede se souhrn všech dokončených klinických hodnocení a případné další zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi.

Dále se uvedou veškeré informace o bezpečnosti v závislosti na výši podané dávky hodnoceného léčiva, případně jeho metabolitů, které byly získány při předchozích klinických hodnoceních (na zdravých či nemocných zvířatech), uvede se přehled nežádoucích účinků ze všech klinických hodnocení, možná rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivem nebo s léčivy příbuznými. Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití hodnoceného léčiva.

• 7.1. Resistence

Uvedou se údaje o výskytu resistentních organismů, které jsou nutné v případě použití hodnocených léčiv pro prevenci nebo léčení infekčních chorob nebo parazitóz zvířat.

• 7.2. Zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi

Uvedou se země, ve kterých je hodnocené léčivo registrováno nebo ve kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny významné informace získané z používání v praxi (včetně použité lékové formy, dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků).

• 1. Závěr

Celkově se zhodnotí neklinické a klinické údaje o hodnoceném léčivu získané z různých zdrojů za účelem poskytnout zkoušejícímu výklad dostupných údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti předvídat nežádoucí reakce hodnoceného léčiva nebo jiné problémy v klinickém hodnocení.

Příloha č. 14 k vyhlášce č. 472/2000 Sb.

Farmaceutické údaje o hodnocených veterinárních léčivech předkládané s žádostí o povolení klinického hodnocení

(zahrnuje všechny přípravky použité ve studii včetně placeba)

• 1. Přípravky neregistrované

• a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly);

• b) úplné složení přípravku (postačují kvalitativní údaje);

• c) jméno a adresa všech výrobců podílejících se na výrobě daného přípravku, případně včetně organizace provádějící zaslepení vzorků, s uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci;

• d) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu výroby či přípravy hodnoceného léčiva (např. certifikát osvědčující splnění podmínek správné výrobní praxe vydaný státním kontrolním úřadem nebo doklad o průběžně prováděných státních inspekcích či prohlášení osoby odpovědné za zabezpečování jakosti v celém průběhu klinického hodnocení, že jsou při výrobě hodnocených léčiv splněny podmínky správné výrobní praxe);

• e) údaje o účinné látce, případně látkách:

• chemický název a vzorec,

• jméno a adresa výrobce,

• jakostní kritéria,

v případě nové látky, tj. látky neobsažené v přípravku ve světě již registrovaném;

• průkaz totožnosti a struktury,

• kontrolní analytické metody,

• údaje o stabilitě,

• charakterizace šarží použitých pro preklinické studie a zamýšlených pro použití v klinické studii;

• f) jakosti kritéria pro přípravek;

• g) stručný popis výroby přípravku (obecný popis jednotlivých stupňů s důrazem na odstranění / inaktivaci virů v případě přípravků obsahujících látky biologického původu, včetně uvedení případného zaslepení);

• h) kontrolní analytické metody pro přípravek; u léčiv podávaných po zamíchání do krmných směsí musí být dodány i metody stanovení účinné látky v krmných směsích;

• i) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené podmínky uchovávání.

Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčiva, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu léčivé látky, konečné specifikace a kompletní údaje o substanci i přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje; přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku známou a k expozici hodnoceného zvířete s ohledem na rozsah, cíle a předpokládané trvání studie.

• 1. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v též lékové formě, síle a velikosti balení

• a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly), velikost balení,

• b) název účinné látky (popřípadě látek),

• c) v případě přípravku registrovaného v České republice jméno a adresa či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku v České republice,

• d) v případě přípravku registrovaného v jiné zemi jméno a adresa či sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku registrace a registrační číslo přípravku.

Příloha č. 15 k vyhlášce č. 472/2000 Sb.

Informace o ukončení klinického hodnocení veterinárních léčiv

Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:

• a) popis proběhlého klinického hodnocení, zejména seznam zkoušejících a míst hodnocení, celkový počet hodnocených zvířat, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie;

• b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, zejména o účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených pro lidský konzum a vlivu na životní prostředí, které jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o klinickém hodnocení;

• c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, zejména zásahy ústřední komise do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení;

• d) prohlášení o vykonaných auditech.

Příloha č. 16 k vyhlášce č. 472/2000 Sb.

Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení veterinárních léčiv

Vypracování souhrnné zprávy zajišťuje zadavatel. Základní součásti souhrnné zprávy jsou následující:

• 1. Titulní strana

• 1. Souhrn

• 1. Obsah souhrnné zprávy

• 1. Seznam zkratek a definic použitých termínů

• 1. Etika provádění klinického hodnocení -opatření k minimalizaci stresování hodnocených zvířat

• 1. Zkoušející a organizační zajištění klinického hodnocení

• 1. Úvod

• 1. Cíle klinického hodnocení

• 1. Výzkumný plán

• 1. Hodnocená zvířata zahrnutá do hodnocení

• 1. Hodnocení účinnosti včetně použitých statistických metod

• 1. Hodnocení bezpečnosti pro hodnocená zvířata

• 1. Hodnocení bezpečnosti residuí hodnoceného léčiva v živočišných produktech určených pro lidský konzum

• 1. Hodnocení bezpečnosti léčiva pro životní prostředí

• 1. Diskuse, všeobecné shrnutí a závěr

• 1. Tabulky, obrázky a grafy neobsažené v textu

• 1. Seznam literárních odkazů

• 1. Dodatky

Příslušné kapitoly mají obsahovat následující údaje:

• jména, adresy, funkce a kvalifikace všech zainteresovaných osob,

• adresy pracovišť, kde bylo hodnocení provedeno,

• jméno a adresa chovatele,

• místo, datum léčby a podrobnosti o způsobu aplikace, dávkovacím schématu, dávkách,

• účel a význam provedeného hodnocení,

• podrobný protokol uvádějící popis použitých metod včetně metod randomizace, popis přístrojů a materiálu, použitých statistických metod a jejich výsledky,

• všechna celková a individuální zjištění a všechny získané výsledky; údaje musí být popsány dostatečně podrobně, aby mohly být podrobeny kritickému hodnocení nezávislými autoritami,

• identifikaci zvířat, jejich druh, plemeno, stáří, hmotnost, pohlaví a fyziologický stav, jejich zdroj, doba sledování, sérologická odezva a další zjištění v souvislosti s aplikací léčiva.

Příloha č. 17 k vyhlášce č. 472/2000 Sb.

Podrobnosti a dokumenty týkající se testování, bezpečnosti a ověřování účinnosti imunologických veterinárních léčivých přípravků

LABORATORNÍ STUDIE

Ve všech studiích musí být uvedeno následující:

• 1. souhrn;

• 1. jméno osoby provádějící zkoušení;

• 1. podrobný protokol o pokusech uvádějící popis metod, použitých přístrojů a materiál, podrobnosti týkající se druhu plemena nebo kmene zvířat, kategorii zvířat, kde byla tato zvířata získána, jejich identifikace a počet, podmínky, za jakých byla ustájena a krmena (uvádějící kromě jiného, zda jsou prostá nějakých specifikovaných patogenů anebo specifikovaných protilátek, podstatu a množství aditiv obsažených v krmivu), dávku, cestu, schéma a údaje o aplikaci, popis použitých statistických metod;

• 1. v případě kontrolních zvířat, zda obdržela placebo, nebo nebyla ošetřena;

• 1. všechna celková a jednotlivá pozorování a získané výsledky (s průměry a standardními odchylkami), příznivé nebo nepříznivé. Údaje musí být uvedeny dostatečně podrobně tak, aby bylo možné výsledky kriticky vyhodnotit, nezávisle na jejich interpretaci autorem. Podkladové údaje je třeba uvést ve formě tabulek. Pro vysvětlení a ilustraci mohou být výsledky doprovázeny reprodukcemi, záznamy, mikrofotografiemi apod.;

• 1. podstata, frekvence a doba trvání pozorovaných vedlejších účinků;

• 1. počet zvířat předčasně vyřazených ze studií a důvody pro toto vyřazení;

• 1. statistická analýza výsledů, kde je tato požadována programem testování, a rozdíly mezi údaji;

• 1. výskyt a průběh každého interkurentního onemocnění;

• 1. všechny podrobnosti týkající se medicinálních přípravků (jiných než studovaný přípravek), jejichž aplikace byla nutná v průběhu studia;

• 1. objektivní diskuse získaných výsledků, vedoucí k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.

TERÉNNÍ STUDIE

Podrobnosti týkající se terénních studií, musí být podrobně uvedeny tak, aby to umožnilo provedení objektivního posouzení. Musí obsahovat následující:

• 1. souhrn;

• 1. jméno, adresu, funkci a kvalifikace pověřeného zkoušejícího;

• 1. místo, datum aplikace, jméno a adresu vlastníka zvířete (zvířat);

• 1. podrobnosti protokolu pokusu, uvádějící popis metod, použitých přístrojů a materiálů, podrobnosti jako je cesta aplikace, schéma aplikace, dávku, kategorie zvířat, délku pozorování, sérologickou odpověď a jiná vyšetřování provedená u zvířat po aplikaci;

• 1. v případě kontrolních zvířat, zda obdržela placebo, nebo nebyla ošetřena;

• 1. identifikaci ošetřených a kontrolních zvířat (podle vhodnosti kolektivní nebo individuální), jako je druh, plemeno nebo kmen, stáří, hmotnost, pohlaví, fyziologický stav,

• 1. krátký popis způsobu výživy a krmení, uvedení povahy a množství všech aditiv obsažených v krmivu;

• 1. všechny podrobnosti o pozorování, užitkovosti a výsledcích (s průměry a standardní odchylkou); kde byla provedena testování a měření jednotlivců, musí být uvedeny individuální údaje;

• 1. všechna pozorování a výsledky studií, příznivé nebo nepříznivé, s plným uvedením pozorování a výsledku objektivních testů aktivity požadovaných pro vyhodnocení přípravku, musí být specifikovány použité techniky a vysvětlena průkaznost všech variací ve výsledcích;

• 1. vliv na užitkovost zvířat (např. snáška vajec, produkce mléka, průběh reprodukce);

• 1. počet zvířat předčasně vyřazených ze studií a důvody pro takové vyřazení;

• 1. podstatu, frekvence a délku trvání pozorovaných vedlejších účinků;

• 1. výskyt a průběh každého interkurentního onemocnění;

• 14.všechny podrobnosti týkající se medicinálních přípravků (jiných než studovaný přípravek), které byly aplikovány před nebo současně s testovaným přípravkem, nebo během období pozorování; podrobnosti jakýchkoli pozorovaných interakcí;

• 16.objektivní diskusi získaných výsledků, vedoucí k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.

• způsob chovu zvířat a krmení, složení krmné dávky včetně všech doplňků,

• anamnézu a příp. původní onemocnění,

• diagnózu a postupy jejího stanovení; laboratorní zprávy nebo patologicko-anatomické vyšetření,

• příznaky a stupeň rozvoje onemocnění,

• přesné složení léčiva použitého v hodnocení včetně množství nebo počtu dávek a počtu použitých šarží,

• dobu léčby a následného pozorování,

• u kontrolních zvířat zda obdržela placebo nebo byla bez léčby,

• všechny podrobnosti týkající se léčiv (jiných než které jsou předmětem hodnocení), která byla aplikována během hodnocení, příp. před jeho zahájením nebo po něm, podrobnosti o příp. interakcích,

• všechny výsledky klinických studií (včetně výskytu, frekvence a trvání zjištěných nežádoucích a vedlejších účinků) s úplným popisem klinických zjištění a výsledků všech testů (laboratorní analýzy ap.); všechny postupy musí být specifikovány a vysvětlena významnost všech odchylek ve výsledcích (např. rozdíly v metodě, mezi individui ap.); uvedení farmakodynamického účinku u zvířat není postačující pro vyvození závěrů o terapeutickém účinku,

• podrobnosti o všech neočekávaných účincích, včetně významnosti jejich následků; pokud je to možné stanovit vztah mezi příčinou a následkem,

• počet zvířat předčasně vyřazených, včetně zdůvodnění,

• vliv na produkci zvířat,

• vliv na kvalitu potravin z léčených zvířat,

• závěr z každého individuálního hodnocení při individuální léčbě a závěr ze souhrnného hodnocení při hromadné léčbě,

• diskuse získaných výsledků vyúsťující v závěry o bezpečnosti a účinnosti léčiva.

Vynechání jakéhokoli výše uvedeného bodu je třeba odůvodnit.

Souhrnná zpráva musí být signována zadavatelem a zkoušejícím, kteří stvrzují úplné a přesné záznamy klinického hodnocení.

^1) Zákon č. 18/1997 Sb., o mírovém využívání jaderné energie a ionizujícího záření (atomový zákon) a o změně a doplnění některých zákonů. Vyhláška č. 184/1997 Sb., o požadavcích na zajištění radiační ochrany.

^2) § 124 zákoníku práce.

^2a) Například zákon č. 123/2000 Sb., o zdravotnických prostředcích a o změně některých souvisejících zákonů, ve znění zákona č. 130/2003 Sb.

^3) § 33 odst. 2 zákona.

^3a) Zákon č. 101/2000 Sb., o ochraně osobních údajů a o změně některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů.

^3b) § 67b zákona č. 20/1966 Sb., o péči o zdraví lidu, ve znění pozdějších předpisů. Zákon č. 97/1974 Sb., o archivnictví, ve znění pozdějších předpisů.

^4) Například vyhláška č. 296/2000 Sb., kterou se stanoví správná výrobní praxe, správná distribuční praxe a bližší podmínky povolování výroby a distribuce léčiv, včetně medikovaných krmiv.

^5) § 2 písm. d) zákona č. 153/2000 Sb., o nakládání s geneticky modifikovanými organismy a produkty a o změně některých souvisejících zákonů.

^6) § 9 zákona č. 153/2000 Sb.

^7) § 4 vyhlášky č. 374/2000 Sb., o bližších podmínkách nakládání s geneticky modifikovanými organismy a produkty.

^8) Zákon č. 246/1992 Sb., na ochranu zvířat proti týrání, ve znění zákona č. 162/1993 Sb., zákona č. 193/1994 Sb., zákona č. 243/1997 Sb. a zákona č. 30/1998 Sb. Zákon č. 166/1999 Sb., o veterinární péči a o změně některých souvisejících zákonů. Zákon č. 114/1992 Sb., o ochraně přírody a krajiny, ve znění pozdějších předpisů. Zákon č. 110/1997 Sb., o potravinách a tabákových výrobcích a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů.

^9) Vyhláška č. 473/2000 Sb., kterou se stanoví podrobnosti o registraci, jejích změnách, prodloužení, určování způsobu výdeje léčivého přípravku, o způsobu oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku a způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku.

^10) Vyhláška č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění vyhlášky č. 296/1999 Sb.