Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění vyhlášky č. 296/1999 Sb

A - absorbanci zkoušeného roztoku při 530 nm,

m - hmotnost zkoušené drogy v gramech.

Specifická absorbance má hodnotu 2350.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Demeclocyclini hydrochloridum zní:

„

† Demeclocyclini hydrochloridum [image omitted]

Demeklocykliniumchlorid

[image omitted]

C21H22CI2N2O8	Mr 501,32	CAS 64-73-3

Je to (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-(7-chlor-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-2-karbamoyl-1,11-dioxo-4-naftacenyl)dimethylamoniumchlorid, který je produkován při růstu určitých kmenů Streptomyces aure ofaciens nebo se získává jinými způsoby. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 89,5 % až 100,5 % sloučeniny C21H22Cl2N2O8.

Vlastnosti

Žlutý prášek. Je dobře rozpustný nebo mírně rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96%, velmi těžce rozpustný v acetonu, prakticky nerozpustný v etheru. Rozpouští se v roztocích alkalických hydroxidů a uhličitanů.

Zkoušky totožnosti

A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R. Vrstva se stejnoměrně postříká roztokem edetanu disodného R (100 g/l), jehož pH bylo upraveno hydroxidem sodným koncentrovaným RS na hodnotu 7,0 (asi 10 ml na desku rozměrů 100 mm × 200 mm). Vrstva se suší nejméně 1 h ve vodorovné poloze. Před použitím se vrstva 1 h zahřívá v sušárně při 110 °C.

Zkoušený roztok. 5 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 5 mg demeklocykliniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 mg demeklocykliniumchloridu CRL, 5 mg oxytetracykliniumchloridu CRL a 5 mg metacykliniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 1 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, methanolu R a dichlormethanu R (6 + 35 + 59) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší v proudu vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou tři zřetelně oddělené skvrny.

B. K asi 2 mg se přidá 5 ml kyseliny sírové R; vzniká fialové zbarvení. Roztok se přidá k 2,5 ml vody R; zbarvení se změní ve žluté.

C. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Hodnota pH (2.2.3). 2,0 až 3,0; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,1 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -248° až -263°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Absorbance (2.2.25). 10,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. K 10,0 ml tohoto roztoku se přidá 12 ml hydroxidu sodného zředěného RS a zředí se vodou R na 100,0 ml. Specifická absorbance v maximu při 385 nm je 340 až 370, počítáno na bezvodou látku.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu. Nastříkne se zkoušený roztok a porovnávací roztok (d). Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku rozpouštědla, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (5 %). Nejvýše jeden takový pík má plochu větší než 0,8násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (4 %) a součet ploch všech těchto píků není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (10 %).

Těžké kovy (2.4.8). 0,5 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (50 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije 2,5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 3,0 %; stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg demeklocykliniumchloridu CRL se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 5,0 mg 4-epidemeklocykliniumchloridu CRL se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se smíchá s 5,0 ml porovnávacího roztoku (b) a zředí se kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R (8 μm až 10 μm),

• mobilní fáze, která je roztokem připraveným takto: naváží se 80,0 g terc.butanolu R a přenese se do odměrné baňky na 1000 ml pomocí 200 ml vody R, přidá se 100 ml roztoku hydrogenfosforečnanu draselného R (35 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu 9,0. Přidá se 150 ml roztoku tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R (10 g/l), jehož pH bylo upraveno hydroxidem sodným zředěným RS na hodnotu 9,0 a 10 ml roztoku edetanu disodného R (40 g/l), jehož pH bylo upraveno hydroxidem sodným zředěným RS na hodnotu 9,0 a zředí se vodou R na 1000 ml. Průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 254 nm,

• injektorové smyčky, 20 μl,

• elektronického integrátoru.

Teplota kolony se udržuje na 60 °C. Nastříkne se porovnávací roztok (c) a citlivost detektoru se nastaví tak, aby výška píků byla nejméně polovina celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním píkem (nečistota B) a druhým píkem (demeklocyklin) je nejméně 2,8. Je-li třeba, upraví se obsah terc.butanolu v mobilní fázi nebo se sníží hodnota pH mobilní fáze. Faktor symetrie druhého píku je nejvýše 1,25. Porovnávací roztok (a) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, je-li relativní směrodatná odchylka plochy píku demeklocyklinu nejvýše 1,0 %. Je-li třeba, upraví se parametry integrátoru. Zkoušený roztok a porovnávací roztok (a) se nastřikují střídavě.

Obsah demeklocykliniumchloridu se vypočítá v procentech.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. demethyltetracyklin,

[image omitted]

B. 4-epidemeklocyklin.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Deptropini dihydrogenocitras doplňuje článek Dequalinii dichloridum, který zní:

„

† Dequalinii dichloridum [image omitted]

Dekvaliniumdichlorid

Synonymum. Dequalinii chloridum

[image omitted]

C30H40Cl2N4	Mr 527,60	CAS 522-51-0

Je to 1,1'-(dekan-1,10-diyl)bis(4-amino-2-methylchinolinium)dichlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 95,0 % až 101,0 % sloučeniny C30H40Cl2N4.

Vlastnosti

Bílý nebo žlutavě bílý hygroskopický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě a v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Asi 10 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100 ml. 10 ml se zředí vodou R na 100 ml. Měří se absorbance roztoku (2.2.25) při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje dvě absorpční maxima při 240 nm a 326 nm a rameno při 336 nm. Poměr absorbance v maximu při 240 nm k ab-sorbanci v maximu při 326 nm je 1,56 až 1,80 a poměr absorbance v maximu při 326 nm k ab-sorbanci v ramenu při 336 nm je 1,12 až 1,30.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. dequaliniumchloridu.

C. K 5 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 5 ml hexakyanoželezitanu draselného RS; vznikne žlutá sraženina.

D. K 10 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny dusičné zředěné RS; vznikne bílá sraženina. Zfiltruje se a filtrát se uschová pro zkoušku totožnosti E.

E. Filtrát ze zkoušky totožnosti D vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,2 g se rozpustí v 90 ml vody prosté oxidu uhličitého R, je-li nutno zahřátím, a zředí se jí na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 5 ml roztoku S se přidá 0,1 ml modři bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l RS nebo hydroxidu sodného 0,01 mol/l RS.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 10,0 mg dequaliniumchloridu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 10,0 mg dequaliniumchloridu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml. 1,0 ml se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R,

• mobilní fáze, která se připraví následujícím způsobem: 2 g hexansulfonanu sodného R se rozpustí ve 300 ml vody R, pH se upraví na hodnotu 4,0 kyselinou octovou R a přidá se 700 ml methanolu R; průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 240 nm.

Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku nečistoty B na chromatogramu 10 μl porovnávacího roztoku (a) byla nejméně 25 % celé stupnice zapisovače. Změří se výška nad základní linií píku nečistoty B (A) a výška nad základní linií nejnižšího bodu křivky oddělující pík nečistoty B od píku dequaliniumchloridu (B). Zkoušku lze hodnotit, pokud A je větší než dvojnásobek B. Je-li třeba, upraví se koncentrace methanolu v mobilní fázi.

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu pětinásobku retenčního času píku dequaliniumchloridu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku: plocha píku nečistoty A není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (10 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,025násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Snadno zuhelnitelné látky. 20 mg se rozpustí ve 2 ml kyseliny sírové R. Po 5 min není roztok zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ4 (2.2.2, Metoda I).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 7,0 %; 1,000 g se suší při 100 °C až 105 °C za tlaku nepřevyšujícího 0,7 kPa.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Aby se zabránilo přehřátí reakčního prostředí, důkladně se míchá a titrace se ukončí ihned po dosažení bodu ekvivalence.

0,200 g se rozpustí v 5 ml kyseliny mravenčí bezvodé R a přidá se 50 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 26,38 mg C30H40Cl2N4.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 2-methyl-4-chinolylamin,

[image omitted]

B. 4-amino-1-{10-[(2-methylchinolin-4-yl)amino]decyl}-2-methylchinoliniumchlorid,

[image omitted]

C. 1-[10-(4-amino-2-methylchinolinio)decyl]-4-{[10-(4-amino-2-methylchinolinio)decyl]-amino}-2-methylchinoliniumtrichlorid.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Desipramini hydrochloridum zní:

„

† Desipramini hydrochloridum [image omitted]

Desipraminiumchlorid

[image omitted]

C18H23ClN2	Mr 302,85	CAS 58-28-6

Je to [3-(10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)propyl]methylamoniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C18H23ClN2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě a v lihu 96%.

Taje při asi 214 °C.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1, 2).

A. 40,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou kyselinou na 100,0 ml. Měří se absorpční spektrum roztoku mezi 230 nm až 350 nm (2.2.25). Roztok vykazuje absorpční maximum při 251 nm a prodlevu při 270 nm. Specifická absorbance v maximu je 255 až 285.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem desipraminiumchloridu CRL.

C. Hodnotí se chromatogram získaný při zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

D. Asi 50 mg se rozpustí ve 3 ml vody R a přidá se 0,05 ml roztoku chinhydronu R (25 g/l) v methanolu R. Během asi 15 min vznikne intenzivní růžové zabarvení.

E. K 0,5 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu se přidá 1,5 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,25 g se rozpustí zahřátím nejvýše na 30 °C ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S okamžitě po přípravě není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ6 (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml červeně methylové RS a 0,3 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý. Přidáním nejvýše 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS se změní zbarvení indikátoru na červené.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkouška se provede za ochrany před přímým světlem.

Zkoušený roztok (a). 0,10 g se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů ethanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 10 ml. Roztok se připraví bezprostředně před použitím.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí stejných objemových dílů ethanolu R a dichlormethanu R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 25 mg desipraminiumchloridu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů ethanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 25 ml. Roztok se připraví bezprostředně před použitím.

Porovnávací roztok (b). 1 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí stejných objemových dílů ethanolu R a dichlormethanu R na 50 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, kyseliny octové bezvodé R a toluenu R (1 + 10+10) po dráze 7 cm. Vrstva se suší 10 min na vzduchu, postříká se roztokem dichromanu draselného R (5 g/l) ve směsi objemových dílů kyseliny sírové R a vody R (1 + 4) a ihned se pozoruje. Žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,2500 g se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 50 ml lihu 96% R. Titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 30,28 mg C18H23ClN2.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Desmopressinum zní:

„

† Desmopressinum [image omitted]

Desmopressin

[image omitted]

C46H64N14O12S2	Mr 1069,22	CAS 16679-58-6

Je to syntetický cyklický nonapeptid s antidiuretickým účinkem. Počítáno na bezvodou a kyseliny octové prostou látku, obsahuje 95,0 % až 105,0 % C46H64N14O12S2. Je dostupný jako octan.

Vlastnosti

Bílý sypký prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, v lihu 96% a v kyselině octové ledové.

Zkouška totožnosti

Hodnotí se chromatogramy získané při Stanovení obsahu. Retenční čas a velikost hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá přibližně retenčnímu času a velikosti hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku.

Zkoušky na čistotu

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -72° až -82°, počítáno na bezvodou a kyseliny octové prostou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 10,0 mg v roztoku kyseliny octové ledové R 1% (V/V) a zředěním stejným rozpouštědlem na 5,0 ml.

Aminokyseliny. Stanoví se pomocí analyzátoru aminokyselin. Přístroj se kalibruje směsí obsahující ekvimolární množství amoniaku, glycinu a L-formy následujících aminokyselin:

lysin	threonin	alanin	leucin
histidin	serin	valin	tyrosin
arginin	kyselina glutamová	methionin	fenylalanin
kyselina asparagová	prolin	isoleucin

a polovina ekvimolárního množství L-cystinu. K validaci postupu se použije vhodný vnitřní standard, např. DL-norleucin R.

Zkoušený roztok. 1,0 mg zkoušené látky se smíchá v pečlivě vymyté silnostěnné zkumavce délky 100 mm a vnitřního průměru 6 mm. Přidá se vhodné množství roztoku kyseliny chlorovodíkové R 50% (V/V). Zkumavka se ponoří do chladicí směsi při -5 °C a sníží se tlak pod 133 Pa, těsně se uzavře a zahřívá se 16 h při 110 °C až 115 °C. Po ochlazení se otevře a obsah se přenese do 10ml baňky pomocí pětkrát 0,2 ml vody R. Potom se obsah baňky odpaří do sucha za sníženého tlaku nad hydroxidem draselným R, zbytek se rozpustí ve vodě R, odpaří do sucha za sníženého tlaku nad hydroxidem draselným R; postup se opakuje ještě jednou. Odparek se převede do tlumivého roztoku vhodného pro analyzátor aminokyselin a zředí se jím na vhodný objem.

Přesně změřený vhodný objem zkoušeného roztoku se nastříkne do analyzátoru aminokyselin. Objem by měl být takový, aby výška píku nejvíce zastoupené aminokyseliny zaujímala větší část stupnice zapisovače.

Obsah každé aminokyseliny se vyjádří v mol. Relativní podíl jednotlivých aminokyselin se vypočte za předpokladu, že šestina součtu molárního množství kyseliny asparagové, kyseliny glutamové, prolinu, glycinu, argininu a fenylalaninu se rovná jedné. Relativní obsah jednotlivých aminokyselin je v rozmezí: kyselina asparagová 0,95 až 1,05; kyselina glutamová 0,95 až 1,05; prolin 0,95 až 1,05; glycin 0,95 až 1,05; arginin 0,95 až 1,05; fenylalanin 0,95 až 1,05; tyrosin 0,70 až 1,05; polovina cystinu 0,30 až 1,05. Lysin, isoleucin a leucin nejsou přítomny; ostatní aminokyseliny mohou být přítomny pouze ve stopovém množství.

Příbuzné peptidy. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) za použití postupu uvedeného ve Stanovení obsahu, v podmínkách eluce podle dále uvedené tabulky, při průtokové rychlosti 1,5 ml/min.

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
0 - 4	76	24	izokraticky
4 - 18	76 → 58	24 → 42	lineární gradient
18 - 35	58 → 48	42 → 52	lineární gradient
35 - 40	48 → 76	52 → 24	návrat k původním podmínkám
40 - 50	76	24	ustalování

Nastříkne se 50 μl validačního roztoku, určí se píky desmopressinu a oxytocinu (první a druhý pík). Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi, aby se dosáhl retenční čas pro pík desmopressinu asi 16 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi oběma píky je nejméně 1,5.

Nastříkne se 50 μl zkoušeného roztoku. Plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než 0,5 % celkové plochy píků. Součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, je nejvýše 1,5 % celkové plochy píků. Nepřihlíží se k žádnému píku rozpouštědla a k žádnému píku, jehož plocha je menší než 0,05 % hlavního píku.

Kyselina octová. 3,0 % až 8,0 %. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití acetonitrilu R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 80 mg acetonitrilu R se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,2 mol/l RS na 100,0 ml.

Zkoušený roztok (a). 20,0 mg se rozpustí ve 400 μl kyseliny chlorovodíkové 0,2 mol/l RS a dobře se promíchá.

Zkoušený roztok (b). 20,0 mg se rozpustí ve 400 μl roztoku vnitřního standardu a dobře se promíchá.

Porovnávací roztok. 0,100 g kyseliny octové ledové R se zředí roztokem vnitřního standardu na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• skleněné kolony délky 3 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzenem kopolymerem R (125 μm 180 μm),

• dusíku pro chromatografií R jako nosného plynu,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 180 °C, teplota detektoru na 250 °C a teplota nástřikového prostoru na 200 °C.

Nastříkne se odděleně 0,5 μl až 1,0 μl zkoušeného roztoku (a), zkoušeného roztoku (b) a porovnávacího roztoku.

Voda. Nejvýše 6,0 %. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití methanolu bezvodého R jako vnitřního standardu. Použijí se suché skleněné nádoby, které mohou být silikonované.

Roztok vnitřního standardu. 15 μl methanolu bezvodého R se zředí 2-propanolem R1 na 100,0 ml.

Zkoušený roztok (a). 4,0 mg se rozpustí v 0,5 ml 2-propanolu R1.

Zkoušený roztok (b). 4,0 mg se rozpustí v 0,5 ml roztoku vnitřního standardu.

Porovnávací roztok. 10 μl vody R se smíchá s 50,0 ml roztoku vnitřního standardu (což odpovídá 2,5 % vody ve zkoušené látce).

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 1 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R (180 μm až 250 μm),

• helia pro chromatografií R jako nosného plynu,

• tepelně vodivostního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 120 °C, teplota detektoru na 150 °C.

Nastříkne se odděleně zvolené množství zkoušeného roztoku (a), zkoušeného roztoku (b) a porovnávacího roztoku. Vypočítá se obsah vody za použití předpokládané relativní hustoty vody (2.2.5) při 20 °C 0,9972 g/cm^3 a nalezeného celkového obsahu vody v roztoku vnitřního standardu.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 500 m.j. endotoxinu v miligramu.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 1,0 mg se rozpustí ve 2,0 ml vody R.

Porovnávací roztok. Obsah lahvičky desmopressinu CRL se rozpustí ve vodě R na koncentraci 0,5 mg/ml.

Validační roztok. Obsah lahvičky oxytocin/desmopressin validační směs CRL se rozpustí v 500 μl vody R. Smíchají se stejné objemové díly tohoto roztoku a zkoušeného roztoku.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,12 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů mobilní fáze A a mobilní fáze B (60 + 40):

• mobilní fáze A - tlumivý roztok fosforečnanový o pH 7,0 (0,067 mol/l) se zfiltruje a odplyní,

• mobilní fáze B - smíchají se stejné objemové díly mobilní fáze A a acetonitrilu pro chromatografii R, zfiltruje se a odplyní,

• průtokové rychlosti 2,0 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

Nastříkne se 50 μl validačního roztoku, určí se píky desmopressinu a oxytocinu (první a druhý pík). Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi tak, aby retenční čas píku desmopressinu byl asi 5 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi dvěma píky je nejméně 1,5. Nastříkne se 50 μl zkoušeného roztoku a 50 μl porovnávacího roztoku.

Vypočítá se obsah C46H64N14O12S2 z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku a na chromatogramu porovnávacího roztoku a za použití deklarovaného obsahu C46H64N14O12S2 v desmopressinu CRL.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem a před vlhkem, při teplotě 2 °C až 8 °C. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• množství peptidu v obalu,

• zda je látka sterilní,

• zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Desoxycortoni acetas doplňuje článek Detomidini hydrochloridum ad usum veterinarium, který zní:

„

† Detomidini hydrochloridum ad usum veterinarium [image omitted]

Detomidiniumchlorid pro veterinární použití

[image omitted]

C12H15ClN2	Mr 222,72	CAS 90038-01-0

Je to 4-(2,3-dimethylbenzyl)-1H-imidazoliumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C12H15ClN2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý hygroskopický krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%, velmi těžce rozpustný v dichlormethanu a prakticky nerozpustný v acetonu.

Taje při asi 160 °C.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety detomidiniumchloridu CRL. Pokud se získaná spektra liší, vysuší se zkoušené látka a referenční látka v sušárně při 100 °C až 105 °C a zkouška se opakuje.

B. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,25 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 25 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí ve 20 ml mobilní fáze a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,20 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1 mg detomidinu nečistoty B CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí porovnávacím roztokem (a) na 10 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografi R (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku hydrogenfosforečnanu amonného R (2,64 g/l) (35 + 65); průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je retenční čas detomidinu asi 7 min a relativní retenční časy kvalifikovaných nečistot A, B a C vzhledem k detomidinu jsou asi 0,4, 2,0 a 3,0.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu činila nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky detomidinu a nečistoty B je nejméně 5.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku. Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající čtyřnásobku retenčního času hlavního píku. Plocha každého píku (odpovídajícího nečistotě C a jejímu diastereoizomeru) eluovaného s retenčním časem asi 3, se násobí korekčním faktorem 2,7 a součet ploch takových píků, není větší než 2,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku nečistoty C, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,25násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,170 g se rozpustí v 550 ml lihu 96% R, přidá se 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Spotřeba se odečte mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 22,27 mg C12H15ClN2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před vlhkostí.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. (RS)-(1H-imidazol-4-yl)(2,3-xylyl)methanol,

[image omitted]

B. (RS)-(1-benzyl-1H-imidazol-5-yl)(2,3-xylyl)methanol,

[image omitted]

C. 4-[(2,3-dimethylcyklohexyl)methyl]-1H-imidazol.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Diethylenglycoli monoethylicum etherum doplňuje článek Diethylenglycoli monopalmitostearas, který zní:

„

Diethylenglycoli monopalmitostearas^1) [image omitted]

Diethylenglykolmonopalmitostearat

Je to směs diethylenglykolmono- a diesterů kyseliny stearové a palmitové. Obsahuje nejméně 45,0 % monoesterů připravených kondenzací diethylenglykolu a kyseliny stearové 50 rostlinného nebo živočišného původu.

Výroba

Kde je to vhodné, vyhovuje článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

Vlastnosti

Bílá nebo téměř bílá voskovitá tuhá hmota. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v acetonu a v horkém lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Zkouška Teplota tání, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Zkouška Podíl mastných kyselin, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

C. Zkouška Stanovení obsahu (obsah monoesterů) je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Teplota tání (2.2.15). 43 °C až 50 °C.

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 4,0; stanoví se s 10,0 g.

Číslo jodové (2.5.4). Nejvýše 3,0.

Číslo zmýdelnění (2.5.6). 150 až 170; stanoví se s 2,0 g.

Podíl mastných kyselin. Provede se zkouška Cizí oleje v mastných olejích plynovou chromatografií (2.4.22, Metoda A). Podíl mastných kyselin má následující složení:

• kyselina stearová: 40,0 % až 60,0 %,

• součet obsahů kyseliny palmitové a kyseliny stearové je nejméně 90,0 %.

Volný diethylenglykol. Nejvýše 8,0 %; stanoví se postupem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Stanoví se obsah volného diethylenglykolu a monoesterů vylučovací chromatografií (2.2.30).

Zkoušený roztok. Do 15ml baňky se naváží asi 0,2 g (m) s přesností na 0,1 mg. Přidá se 5 ml tetrahydrofuranu R a třepe se do rozpuštění. Je-li třeba, mírně se zahřeje. Baňka se znovu zváží a vypočítá se celková hmotnost rozpouštědla a zkoušené látky (M).

Porovnávací roztok. Do čtyř 15ml baněk se postupně naváží s přesností na 0,1 mg asi 2,5 mg, 5,0 mg, 10,0 mg a 20,0 mg diethylenglykolu R. Přidá se po 5,0 ml tetrahydrofuranu R a třepe se do úplného rozpuštění. Baňky se znovu zváží a vypočítá se koncentrace diethylenglykolu v mg/g pro každý porovnávací roztok.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony pro gelovou chromatografii délky 0,6 m a vnitřího průměru 7 mm naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R (průměr částic 5 μm, velikost pórů 10 nm),

• mobilní fáze, kterou je tetrahydrofuran R; průtoková rychlost je 1 ml/min,

• diferenčního refraktometrického detektoru.

Nastříkne se po 40 μl každého roztoku. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou relativní retenční časy vztažené k diethylenglykolu pro monoestery asi 0,84 a pro diestery asi 0,78. Koncentrace (c) v mg/g diethylenglykolu ve zkoušeném roztoku se stanoví z kalibrační křivky sestrojené z porovnávacích roztoků.

Obsah volného diethylenglykolu se vypočítá v procentech podle vzorce:

c.Mm.10.

Z plochy píků monoesterů (A) a diesterů (B) se vypočte procentuální obsah monoesterů podle vzorce:

AA+B100-D,

v němž značí:

D - obsah volného diethylenglykolu v procentech a obsah volných mastných kyselin v procentech.

Obsah volných mastných kyselin v procentech se vypočte podle vzorce:

IA.270561,1,

v němž značí:

IA - číslo kyselosti.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Dihydralazini sulfas dihemihydricus doplňuje článek Dihydroergocristini mesilas, který zní:

„

† † Dihydroergocristini mesilas [image omitted]

Dihydroergokristiniummesilat

Synonymum. Dihydroergocristinium mesylicum

[image omitted]

C36H45N5O8S	Mr 707,84	CAS 24730-10-7

Je to (6aR,9R,10aR)-9-{[[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-10b-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]amino]karbonyl}-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinoliniummethansulfonat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C36H45N5O8S.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý jemný krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v methanolu.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety dihydroergokristiniummesilatu CRL.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

Porovnávací roztok. 0,10 g dihydroergokristiniummesilatu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

Na vrstvu se ihned nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se za chránění před světlem směsí objemových dílů amoniaku 26% R, dimethylformamidu R a etheru R (2 + 15 + 85) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 5 min v proudu studeného vzduchu, potom se postříká dimethylaminobenzaldehydem RS7 a suší se 2 min v proudu teplého vzduchu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

Porovnávací roztok. 0,20 g kyseliny methansulfonové R se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

Na vrstvu se ihned nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se za chránění před světlem směsí objemových dílů vody R, amoniaku 26% R, 1-butanolu R a acetonu R (5 + 10 + 20 + 65) po dráze 10 cm. Vrstva se suší po dobu nejvýše 1 min v proudu studeného vzduchu, potom se postříká roztokem červeně bromkresolové R v methanolu R (1 g/l), jehož barva se nastaví na fialově červenou jednou kapkou amoniaku zředěného RS1. Vrstva se usuší při 100 °C v proudu teplého vzduchu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,50 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25,0 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok H7 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,0; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,1 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 20 ml.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -37° až -43°, počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g v pyridinu bezvodém R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkouška a příprava roztoků se provedou za chráněni před přímým světlem.

Zkoušený roztok 75,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a acetonitrilu R (40 + 60) a zředí se stejnou směsí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok. 20,0 mg kodergokriniummesilatu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a acetonitrilu R (40 + 60) a zředí se stejnou směsí na 50,0 ml. 6,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografií R1 (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů diethylaminu R, acetonitrilu R a roztoku uhličitanu amonného R (1,1 g/l) (2,2 + 400 + 650); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku. Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek se látky eluují v tomto pořadí: nečistota F, nečistota H, nečistota I a dihydroergokristin. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou čtyři zřetelně oddělené píky, faktor symetrie píku odpovídajícího dihydroergokristinu je nejvýše 2,5 a rozlišení mezi píky nečistoty I a dihydroergokristinu je nejméně 1,5. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha píku dihydroergokristinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (1 %). Součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy píku dihydroergokristinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (2 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy píku dihydroergokristinu na chromatogramu porovnávacího roztoku.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 3,0 %. 0,500 g se suší ve vysokém vakuu při 80 °C.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí v 60 ml pyridinu R. Titruje se tetrabutylamoniumhydroxidem 0,1 mol/l VS pod proudem dusíku R za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Spotřeba odměrného roztoku se stanoví z druhého bodu inflexe.

1 ml tetrabutylamoniumhydroxidu 0,1 mol/l VS odpovídá 35,39 mg C36H45N5O8S.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Venenum.

Nečistoty

[image omitted]

A. (6aR,9R,10aR)-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (6-methylergolin-8β-karboxamid),

[image omitted]

B. (6aR,9S,10aS)-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (6-methylisoergolin-8α-karboxamid),

[image omitted]

C. (6aR,9R,10aR)-N-[(2S,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-10b-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindo-lo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (2'-epidihydroergokristin),

[image omitted]

D. R^1 = CH(CH3)2, R^2 = CH3: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-5-isopropyl-2-methyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (dihydroergosin),

E. R^1 = CH2-C6H5, R^2 = CH3: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-10b-hydroxy-2-methyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (dihydroergotamin),

F. R^1 = R^2 = CH(CH3)2: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-2,5-diisopropyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (dihydroergokornin),

G. R^1 = CH2-C6H5, R^2 = CH2-CH3: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-2-ethyl-10b-hydroxy-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (dihydroergostin),

H. R^1 = CH2-CH(CH3)2, R^2 = CH(CH3)2: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (α-dihydroergokryptin),

I. R^1 = CH(CH3)-CH2-CH3, R^2 = CH(CH3)2: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-[(1RS)-1-methylpropyl]-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (β-dihydroergokryptin),

J. R^1 = CH2-C6H5, R^2 = CH(CH3)-CH2-CH3: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-10b-hydroxy-2-[(1RS)-1-methylpropyl]-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (dihydroergosedmin),

[image omitted]

K. (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-10b-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (ergokristin)

[image omitted]

L. (6aR,7RS,9R,10aR)-9{[[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-10b-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]amino]karbonyl}-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-7-oxid (dihydroergokristin-6-oxid).

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Dimercaprolum doplňuje článek Dimethindeni maleas, který zní:

„

† Dimetindeni maleas [image omitted]

Dimetindeniummaleinat

[image omitted]

C24H28N2O4	Mr 408,50	CAS 3614-69-5

Je to N,N-dimethyl-{2-[3-[(RS)-1-(2-pyridinio)ethyl]-1H-inden-2-yl]ethyl}amonium-(Z)-butendioat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C24H28N2O4.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety dimetindeniummaleinatu CRL.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,20 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zabarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28).

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů acetonu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 5,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů acetonu R a dichlormethanu R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 5,0 mg 2-ethylpyridinu R se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů acetonu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 50,0 m. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• křemenné kapilární kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,32 mm s vnitřní stěnou pokrytou polymethylfenylsiloxanem R (tloušťka vrstvy 0,25 μm),

• helia pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 30 cm/s,

• plamenoionizačního detektoru,

• programované teploty; teplota kolony se udržuje po dobu 1 min na 60 °C, pak se zvyšuje rychlostí 6 °C/min až na 260 °C, při níž se udržuje 12 min,

• teploty nástřikového prostoru 240 °C a detektoru 260 °C,

• injektoru s děličem s průtokovou rychlostí děličem 30 ml/min.

Nastříknou se 2 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogram se zaznamenává podobu odpovídající 1,3násobku retenčního času hlavního píku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na získaném chromatogramu není faktor symetrie hlavního píku větší než 1,3.

Nastříknou se 2 μl zkoušeného roztoku a 2 μl porovnávacího roztoku (b).

Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího 2-ethylpyridinu větší než plocha píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %). Na chromatogarmu zkoušeného roztoku žádný z píků, kromě hlavního píku a kteréhokoliv píku objevujícího se během prvních 8 min (2-ethylpyridin, směs rozpouštědel a kyselina maleinová), nemá plochu větší než 0,2násobek plochy píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %) a součet ploch všech píků není větší než 0,5násobek plochy píku na chromatogarmu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,1 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1%; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,150 g se rozpustí v 80 ml kyseliny octové ledové R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 20,43 mg C24H28N2O4.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 2-ethylpyridin,

[image omitted]

B. N,N-dimethyl-2-(1H-inden-2-yl)ethylamin,

[image omitted]

C. ethyl-(2RS)-2-benzyl-4-dimethylaminobutanoat,

[image omitted]

D. kyselina (2RS)-2-benzyl-4-dimethylaminobutanová,

[image omitted]

E. (2RS)-2-(2-dimethylaminoethyl)indan-1-on,

[image omitted]

F. N,N-dimethyl-2-(3-butyl-1H-inden-2-yl)ethylamin,

[image omitted]

G. N,N-dimethyl-2-(3-fenyl-1H-inden-2-yl)ethylamin,

[image omitted]

H. 2-[(1RS)-1-(2-vinyl-3H-inden-3-yl)ethyl]pyridin,

[image omitted]

I. N-methyl-2-{3-[(1RS)-1-pyridin-2-yl)ethyl]-1H-inden-2-yl}ethylamin.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Dithranolum zní:

„

Dithranolum [image omitted]

Dithranol

[image omitted]

C14H10O3	Mr 226,23	CAS 480-22-8

Je to 1,8-dihydroxyanthracen-9(10H)-on. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C14H10O3.

Vlastnosti

Žlutý nebo hnědožlutý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v acetonu, těžce rozpustný v lihu 96%. Rozpouští se ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů.

Všechny zkoušky se provádějí za ochrany před přímým světlem a použijí se čerstvě připravené roztoky.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 178 °C až 182 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem dithranolu CRL.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu H R.

Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg dithranolu CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). Asi 5 mg danthronu R se rozpustí v 5 ml porovnávacího roztoku (a).

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl z každého roztoku a vyvíjí se směsí stejných objemových dílů hexanu R a dichlormethanu R po dráze 12 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pak se vystaví v nasycené komoře působení par amoniaku do objevení skvrn a pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svojí polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

D. K 5 mg se přidá 0,1 g octanu sodného bezvodého R a 1 ml acetanhydridu R a 30 s se vaří. Pak se přidá 20 ml lihu 96% R a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm; roztok vykazuje modrou fluorescenci.

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky.

A. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,200 g se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu R, přidá se 1,0 ml kyseliny octové ledové R a zředí se hexanem R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok. Rozpustí se po 10,0 mg anthronu R, danthronu R, dithranolu nečistoty C CRL a dithranolu CRL v dichlormethanu R a zředí se jím na 10,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 19,0 ml dichlormethanu R, 1,0 ml kyseliny octové ledové R a zředí se hexa-nem R na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, dichlormethanu R a hexanu R (1 + 5 + 82); průtoková rychlost je 2 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 260 nm.

Nastříkne se odděleně po 20 μl každého roztoku a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 1,5násobku retenčního času dithranolu nečistoty C. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku činila asi 70 % celé stupnice zapisovače. Jestliže jsou chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, eluují se látky v tomto pořadí: dithranol, danthron, anthron, dithranol nečistota C.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku je rozlišení mezi píkem dithranolu a píkem danthronu nejméně 2,0. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha jednotlivých píků odpovídajících anthronu, danthronu nebo dithranolu nečistotě C větší než plocha odpovídajících píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (1,0 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku, píků odpovídajících anthronu, danthronu nebo dithranolu nečistotě C, není větší než plocha píku dithranolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (1,0 %).

B. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok. 25,0 mg dithranolu nečistoty D CRL a 25,0 mg dithranolu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,20 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů kyseliny octově ledové R, tetrahydrofuranu R a vody R (2,5 + 40 + 60); průtoková rychlost je 0,9 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Nastříkne se odděleně 20 μl každého roztoku a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 3násobku retenčního čas dithranolu. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku byla asi 50 % celé stupnice zapisovače.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku je rozlišení mezi píkem dithranolu nečistoty D a píkem dithranolu nejméně 2,5. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku dithranolu nečistoty D větší než plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (2,5 %).

Celkový obsah příbuzných látek stanovený ve zkoušce A a ve zkoušce B není větší než 3,0 %.

Chloridy (2.4.4). 1,0 g se protřepává 1 min s 20 ml vody R a pak se zfiltruje. 10 ml filtrátu se zředí vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 μg/g).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí v 50 ml pyridinu bezvodého R a pod dusíkem R se titruje tetrabutylamoniumhydroxidem 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence a použití skleněné elektrody jako indikační a srovnávací kalomelové elektrody obsahující jako elektrolyt nasycený roztok chloridu draselného R v methanolu R.

1 ml tetrabutylamoniumhydroxidu 0,1 mol/l VS odpovídá 22,62 mg C14H10O3.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Nečistoty

[image omitted]

A. anthron,

[image omitted]

B. danthron,

[image omitted]

C. dimer dithranolu,

[image omitted]

D. 1-hydroxy-9-anthron.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Dobutamini hydrochloridum doplňuje článek Docusatum natricum, který zní:

„

† Docusatum natricum [image omitted]

Natriumdokusat

[image omitted]

C20H37NaO7S	Mr 444,56	CAS 577-11-7

Je to natrium-1,4-bis[(2-ethylhexyl)oxy]-1,4-dioxobutan-2-sulfonat. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 100,5 % sloučeniny C20H37NaO7S.

Vlastnosti

Bílá nebo téměř bílá voskovitá hmota nebo vločky. Je hygroskopický, mírně rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96% a v dichlormethanu.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety natriumdokusatu CRL. Asi 3 mg zkoušené látky se umístí na destičku z chloridu sodného, přidá se 0,05 ml acetonu R a ihned se přikryje druhou destičkou z chloridu sodného. Destičky se třou o sebe, aby se zkoušená látka rozpustila, pak se destičky oddělí od sebe, aby se odpařil aceton a měří se spektrum.

B. 0,75 g se žíhá v kelímku za přítomnosti kyseliny sírové zředěné RS pokud není získán téměř bílý zbytek. Po vychladnutí se zbytek převede do 5 ml vody R a zfiltruje se. 2 ml filtrátu vyhovují zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Zásaditě reagující látky. 1,0 g se rozpustí ve 100 ml směsi stejných objemových dílů methanolu R a vody R neutralizované na červeň methylovou RS. Přidá se 0,1 ml červeně methylové RS. Na změnu zbarvení indikátoru do červena se spotřebuje nejvýše 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS.

Příbuzné látky neiontové povahy. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití methylbehenatu R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 10 mg methylbehenatu R se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 50 ml.

Zkoušený roztok (a). 0,10 g se rozpustí ve 2,0 ml roztoku vnitřního standardu a zředí se hexanem R na 5,0 ml. Roztok se nechá prokapávat rychlostí 1,5 ml/min přes sloupec o vnitřním průměru 10 mm naplněný 5 g oxidu hlinitého zásaditého R předem promytého 25 ml hexanu R. Potom se sloupec promyje 5 ml hexanu R a eluát se odstraní. Dále se promývá 20 ml směsi stejných objemových dílů etheru R a hexanu R. Eluát se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí ve 2,0 ml hexanu R.

Zkoušený roztok (b). Připraví se postupem popsaným u zkoušeného roztoku (a), ale 0,10 g zkoušené látky se rozpustí v hexanu R, zředí se jím na 5,0 ml a použije se nový sloupec.

Porovnávací roztok. 2,0 ml roztoku vnitřního standardu se zředí hexanem R na 5,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• skleněné kolony délky 2 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné křemelinou pro chromatografii R impregnovanou 3 % polyfenylmethylsiloxanu R,

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 30 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 230 °C, teplota nástřikového prostoru a detektoru na 280 °C.

Nastříkne se 1 μl každého roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se ověří, že není přítomen žádný pík se stejným retenčním časem jako má vnitřní standard. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) žádný z píků, kromě píku vnitřního standardu, nemá plochu větší než je plocha píku vnitřního standardu (0,4 %). Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající 2,5násobku retenčního času vnitřního standardu.

Chloridy. 5,0 g se rozpustí v 50 ml lihu R 50% (V/V) a přidá se 0,1 ml dichromanu draselného RS. Na změnu zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,5 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS (350 μg/g).

Síran sodný. 0,25 g se rozpustí ve 40 ml směsi objemových dílů vody R a 2-propanolu R (20 + 80). pH se nastaví kyselinou chloristou RS na hodnotu 2,5 až 4,0. Přidá se 0,4 ml thorinu RS a 0,1 ml roztoku modři methylenové R (0,125 g/l). Na změnu zbarvení indikátoru ze žlutozeleného do žlutorůžového se spotřebuje nejvýše 1,5 ml chloristanu barnatého 0,025 mol/l VS (2 %).

Těžké kovy (2.4.8). 4,0 g se rozpustí v lihu R 80% (V/V) a zředí se jím na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce B na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije roztok olova (2 μg Pb/ml) získaný zředěním základního roztoku olova (100 μg Pb/ml) lihem R 80% (V/V).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 3,0 %; stanoví se s 0,250 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,350 g se rozpustí zahřátím v asi 50 ml vody R a po ochlazení se jí zředí na 250,0 ml. 25,0 ml tohoto roztoku se převede do 250ml baňky, přidá se 5 ml vody R, 15 ml dichlormethanu R a 10 ml roztoku kyseliny sírové R 10% (V/V). Pak se přidá 1 ml žluti dimethylové a modři oracetové RS, silně se třepe a titruje se benzethoniumchloridem 0,004 mol/l VS. V závěru titrace se titruje pomalu a mezi každým přidáním se baňka uzavře a silně se protřepe. Konce titrace je dosaženo při změně zbarvení dichlormethanové vrstvy z růžového na zelené.

1 ml benzethoniumchloridu 0,004 mol/l VS odpovídá 1,778 mg C20H37NaO7S.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech.

Separandum.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Dosulepini hydrochloridum zní:

„

† Dosulepini hydrochloridum [image omitted]

Dosulepiniumchlorid

Synonymum. Dosulepinium chloratum

[image omitted]

C19H22ClNS	Mr 331,90	CAS 897-15-4

Je to N,N-dimethyl-[(E)-3-(6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)propyl]amoniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C19H22ClNS.

Vlastnosti

Bílý nebo slabě žlutý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, v lihu 96% a v dichlormethanu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 25,0 mg se rozpustí v roztoku kyseliny chlorovodíkové R (1 g/l) v methanolu R a zředí se stejným roztokem na 100,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí roztokem kyseliny chlorovodíkové R (1 g/l) v methanolu R na 50,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 220 nm až 350 nm. Roztok vykazuje dvě absorpční maxima, při 231 nm a 306 nm a prodlevu při asi 260 nm. Specifická absorbance v maximu při 231 nm je 660 až 730.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety dosulepiniumchloridu CRL.

C. Asi 1 mg se rozpustí v 5 ml kyseliny sírové R; vznikne tmavě červené zbarvení.

D. Vyhovuje zkoušce (b) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 1 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž5 (2.2.2, Metody II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,2 až 5,2; měří se roztok připravený rozpuštěním 1 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Z-izomer a příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připravují těsně před použitím.

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v 5 ml methanolu R a zředí se mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 12,5 mg dosulepinu nečistoty A CRL se rozpustí v 5 ml methanolu R a zředí se mobilní fází na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 20,0 mg dosulepiniumchloridu CRL se rozpustí v 5 ml methanolu R a zředí se mobilní fází na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony 0,25 m dlouhé a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem nitrilovaným pro chromatografii R1 (5 μm),

-mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů kyseliny fosforečné R, roztoku butansulfonanu sodného R (10 g/l), methanolu R a vody R (0,2 + 10 + 35 + 55); průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 229 nm.

Teplota kolony se udržuje na 35 °C.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek je relativní retenční čas Z-izomeru vzhledem k hlavnímu píku (E-izomer) asi 0,9. Nastaví se citlivost systému tak, aby výška píku odpovídajícího Z-izomeru činila nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Měří se výška (A) nad základní linií píku Z-izomeru a výška (B) nad základní linií nejnižšího bodu křivky oddělující tento pík od píku E-izomeru. Zkoušku lze hodnotit, jestliže poměr A/B je nejméně 4.

Nastříkne se odděleně 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Na chromatogramu zkoušeného roztoku: plocha píku odpovídajícího Z-izomeru není větší než 5 % součtu ploch píků obou izomerů; plocha píku odpovídajícího nečistotě A není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,25 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku, píku odpovídajícího Z-izomeru a píku odpovídajícího nečistotě A, není větší než 0,4násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píku odpovídajícího Z-izomeru, není větší než 2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny octové bezvodé R a 35 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 33,19 mg C19H22ClNS.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. N,N-dimethyl-[(E)-3-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)propyl]amin-S-oxid,

[image omitted]

B. dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-on,

[image omitted]

C. (11RS)-11-[3-(dimethylamino)propyl]-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-ol,

[image omitted]

D. N,N-dimethyl-[(E)-3-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)propyl]amin-S,S-dioxid,

[image omitted]

E. N,N-dimethyl-[(Z)-3-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)propyl]amin.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Doxepini hydrochloridum zní:

„

† Doxepini hydrochloridum [image omitted]

Doxepiniumchlorid

[image omitted]

C19H22ClNO	Mr 315,84	CAS 1229-29-4

Je to N,N-dimethyl-[(E)-3-(6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yliden)propyl]amoniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C19H22ClNO.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, v lihu 96% a v dichlormethanu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: C a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 185 °C až 191 °C.

B. 50,0 mg se rozpustí v roztoku kyseliny chlorovodíkové R (1 g/l) v methanolu R a zředí se stejným roztokem na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí roztokem kyseliny chlorovodíkové R (1 g/l) v methanolu R na 50,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 297 nm. Specifická absorbance v maximuje 128 až 142.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. doxepiniumchloridu CRL.

D. Asi 5 mg se rozpustí ve 2 ml kyseliny sírové R; vznikne tmavě červené zbarvení.

E. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20 ml.

Vzhled roztoku. 10 ml roztoku S se zředí vodou R na 25 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml červeně methylové RS. Ke změně zbarvení indikátoru na žluté se spotřebuje nejvýše 0,1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R (5 μm) s koncentrační zónou.

Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10,0 mg doxepinu nečistoty A CRL se rozpustí v methanolu R, přidá se 1 ml zkoušeného roztoku a zředí se methanolem R na 10 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 50 ml.

Porovnávací roztok (b). 10,0 mg doxepinu nečistoty B CRL se rozpustí v methanolu R, přidá se 1 ml zkoušeného roztoku a zředí se methanolem R na 10 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 50 ml.

Porovnávací roztok (c). 10,0 mg doxepinu nečistoty B CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 200 ml.

Deska A. Na její vrstvu se nanesou 2 μl zkoušeného roztoku a 2 μl porovnávacího roztoku (a) a vyvíjí se směsí objemových dílů 2-butanonu R a heptanu R (30 + 60) po dráze 5 cm. Doxepin zůstane na startu.

Deska B. Na její vrstvu se nanesou 2 μl zkoušeného roztoku a po 2 μl porovnávacích roztoků (b) a (c). Vyvíjí se směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (10 + 90) po dráze 5 cm. Vrstva se suší asi 30 min při 120 °C. Pak se postříká roztokem připraveným takto: 20 g chloridu zinečnatého R se rozpustí ve 30 ml kyseliny octové ledové R, přidají se 3 ml kyseliny fosforečné R a 0,80 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R a zředí se vodou R na 60 ml. Desky se zahřívají 15 min při 120 °C a ihned se pozorují v ultrafialovém světle při 365 nm.

Deska A. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající nečistotě A není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %) a žádná skvrna, kromě hlavní skvrny a skvrny odpovídající nečistotě A, není intenzivnější než skvrny na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %).

Deska B. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající nečistotě C (Rf asi 0,12) není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %), žádná skvrna odpovídající nečistotě B není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %) a žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, skvrny odpovídající nečistotě B nebo skvrny odpovídající nečistotě C, není intenzivnější než skvrny na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %).

Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramech porovnávacích roztoků (a) a (b) jsou zřetelně viditelné a oddělené skvrny.

Z-Izomer. 13,0 % až 18,5 %. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,12 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné kuličkami silikagelu oktylsilanizovaného pro chromatografii R (5 μm) se specifickou plochou 220 m^2/g a velikostí póru 80 nm,

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů methanolu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (30 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5 (30 + 70); průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Teplota kolony se udržuje na 50 °C. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku. Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním píkem (E-izomer) a druhým píkem (Z-izomer) je nejméně 1,5. Poměr plochy píku odpovídajícího E-izomeru k ploše píku odpovídajícího Z-izomeru je 4,4 až 6,7.

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny octové bezvodé R a 35 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS do změny modrého zbarvení na zelené za použití 0,2 ml violeti krystalové RS jako indikátoru.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 31,58 mg sloučeniny C19H22ClNO.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. dibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-on,

[image omitted]

B. (11RS)-11-[3-(dimethylamino)propyl]-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-ol,

[image omitted]

C. (E)-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yliden)propylamin,

[image omitted]

D. (Z)-N,N-dimethyl-3-(6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yliden)propylamin.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Econazoli nitras doplňuje článek Eleutherococci radix, který zní:

„

Eleutherococci radix [image omitted]

Eleuterokokový kořen

Synonymum. Radix eleutherococci

Jsou to celý nebo řezaný usušený kořen a oddenek druhu Eleutherococcus senticosus (RUPR. et MAXIM.) MAXIM.

Vlastnosti

Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

Zkoušky totožnosti

A. Oddenek je uzlovitý, nepravidelně válcovitý o průměru 1,5 cm až 4 cm. Povrch je hrbolatý, podélně rýhovaný, šedohnědý až černohnědý. Kůra asi 2 mm silná těsně přiléhá ke dřevu. Jádrové dřevo je světle hnědé, splintové dřevo je světle žluté. Lom je v kůře jemně vláknitý, ve dřevě, zejména v jeho vnitřní části hrubě vláknitý. Na spodní straně oddenku četné válcovité a uzlovité kořeny 3,5 cm až 15 cm dlouhé o průměru 0,3 cm až 1,5 cm. Na povrchu jsou hladké, šedohnědé až černohnědé. Kůra asi 0,5 mm silná těsně přiléhá ke světle žlutému dřevu. Lom je nevýrazně vláknitý. Na místech, kde je odstraněna kůra, je kořen žlutohnědý.

B. Droga se upráškuje (355). Prášek je nažloutlý. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Droga je charakteristická těmito znaky: četné skupiny zdřevnatělých vláken se ztlustlými stěnami; úlomky síťovitě nebo tečkované ztlustlých cév se širokým luminem; skupiny sekrečních kanálků o průměru až 20 μm s hnědým obsahem; parenchymatické buňky obsahující drúzy šťavelanu vápenatého o průměru 10 μm až 50 μm. Při pozorování v roztoku glycerolu R 50% (V/V); jsou patrná malá škrobová zrna, v obrysu okrouhlá až mírně trojhranná, jednoduchá nebo dvoučetná až trojčetná.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 1,0 g práškované drogy (500) se smíchá s 10 ml lihu R 50% (V/V) a vaří se 1 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se zfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha na vodní lázni. Zbytek se rozpustí ve 2,5 ml směsi objemových dílů vody R a lihu R 50% (V/V) (5 + 20) a zfiltruje se.

Porovnávací roztok. 2,0 mg eskulinu R se rozpustí v 10 ml směsi objemových dílů vody R a lihu R 50% (V/V) (2 + 8).