Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění vyhlášky č. 296/1999 Sb

Na vrstvu se nanese odděleně do pruhů 20 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, methanolu R a dichlormethanu R (4 + 30 + 70) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm. Na chromatogramu porovnávacího roztoku je v horní polovině modře fluoreskující skvrna (eskulin). Vrstva se postříká anisaldehydem RS a zahřívá se 5 min až 10 min při 100 °C až 105 °C. Pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu zkoušeného roztoku je načervenalá skvrna (eleutherosid E) v poloze pod skvrnou eskulinu na chromatogramu porovnávacího roztoku a hnědá skvrna (eleutherosid B) těsně nad skvrnou eskulinu na chromatogramu porovnávacího roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou další skvrny.

Zkoušky na čistotu

Cizí příměsi (2.8.2). Nejvýše 3 %.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 10,0 %. 1,000 g práškované drogy (500) se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 8,0 %.

Extrahovatelné látky. 1,00 g práškované drogy (500) se v 250ml baňce s kulatým dnem smíchá s 50 ml směsi objemových dílů vody R a lihu R 50% (V/V) (1+4) a nechá se 1 h stát. Pak se vaří 2 h pod zpětným chladičem a po ochlazení se zfiltruje do 50ml odměrné baňky. Roztok se zředí na 50,0 ml směsí objemových dílů vody R a lihu R 50% (V/V) (1 + 4), kterou se nejprve promyje varná baňka. Roztok se zfiltruje a 25,0 ml filtrátu se odpaří do sucha na vodní lázni. Zbytek se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C. Zbytek po vysušení váží nejméně 30 mg (6,0 %).

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Emetini dihydrochloridum pentahydricum doplňuje článek Enalaprili hydrogenomaleas, který zní:

„

† Enalaprili hydrogenomaleas [image omitted]

Enalapriliumhydrogenmaleinat

Synonymum. Enalaprili maleas

[image omitted]

C24H32N2O9	Mr 492,51	CAS 76095-16-4

Je to [(1S)-1-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]{(1S)-1-[(2S)-(2-karboxy-1-pyrrolidinyl)karbonyl]ethyl}amonium-hydrogen-(Z)-butendioat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C24H32N2O9.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu, mírně rozpustný v dichlormethanu. Rozpouští se ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 143 °C až 145 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem enalapriliumhydrogenmaleinatu CRL.

C. Asi 30 mg se rozpustí ve 3 ml vody R. Přidá se 1 ml bromové vody R, zahřívá se na vodní lázni do úplného odstranění bromu a ochladí se. K 0,2 ml tohoto roztoku se přidají 3 ml roztoku resorcinolu R (3 g/l) v kyselině sírové R a zahřívá se 15 min na vodní lázni; vzniká červenohnědé zbarvení.

D. K asi 30 mg se přidá 0,5 ml roztoku hydroxylamoniumchloridu R (100 g/l) v methanolu R a 1,0 ml roztoku hydroxidu draselného R (100 g/l) v lihu 96% R. Zahřeje se k varu, ochladí se a okyselí kyselinou chlorovodíkovou zředěnou RS. Přidá se 0,2 ml chloridu železitého RS1 zředěného 1 : 10; vznikne červenohnědé zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,25 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 2,4 až 2,9; měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -48° až -51°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Tlumivý roztok A. 2,8 g dihydrogenfosforečnanu sodného monohydrátu R se rozpustí v 950 ml vody R. pH se upraví kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5 a zředí se vodou R na 1000 ml.

Tlumivý roztok B. 2,8 g dihydrogenfosforečnanu sodného monohydrátu R se rozpustí v 950 ml vody R. pH se upraví hydroxidem sodným koncentrovaným RS na hodnotu 6,8 a zředí se vodou R na 1000 ml.

Rozpouštěcí směs. 50 ml acetonitrilu R se smíchá s 950 ml tlumivého roztoku A.

Zkoušený roztok. 30,0 mg se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí rozpouštěcí směsí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 3,0 mg enalaprilu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony 0,15 m dlouhé a vnitřního průměru 4,1 mm naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R (5 µm),

• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,4 ml/min,

• mobilní fáze A - 50 ml acetonitrilu R se smíchá s 950 ml tlumivého roztoku B.

• mobilní fáze B - 340 ml tlumivého roztoku B se smíchá s 660 ml acetonitrilu R.

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)
0-20	95 → 40	5 → 60
20-25	40	60
25-26	40 → 95	60 → 5
26-30	95	5

• spektrofotometrického detektoru, 215 nm.

Teplota kolony se udržuje na 70 °C.

Nastříkne se 50 μl porovnávacího roztoku (b). Pokud je chromatogram zaznamenáván za předepsaných podmínek, jsou retenční časy: enalaprilu asi 11 min a nečistoty A asi 12 min. Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi píky enalaprilu a nečistoty A je nejméně 1,5. Nastříkne se 50 μl zkoušeného roztoku a 50 μl porovnávacího roztoku (a). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku nečistoty A není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,0 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku nečistoty A, není větší než 0,3násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,3 %) a součet ploch všech takových píků není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,0 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). Použijí se 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,100 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 30 ml. Titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Titruje se do druhého inflexního bodu.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 16,42 mg C24H32N2O9.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

Stanovované nečistoty

[image omitted]

A. kyselina (2S)-1-{(2S)-[[(1R)-1-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]amino]propanoyl}pyrrolidin-2-karboxylová,

[image omitted]

B. kyselina (2S)-2-{[(1S)-1-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]amino}propanová,

[image omitted]

C. kyselina (2S)-1-{[(2S)-2-[[(1S)-3-fenyl-1-karboxypropyl]amino]propanoyl}pyrrolidin-2-karboxylová,

[image omitted]

D. ethyl-(2S)-2-[(3S,8aS)-3-methyl-1,4-dioxo-oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-4-fenylbutanoat,

[image omitted]

E. R = CH2-CH2-C6H5: kyselina (2S)-1-{[(2S)-2-[[(1S)-3-fenyl-1-[(2-fenylethoxy)karbonyl]propyl]amino]propanoyl}pyrrolidin-2-karboxylová,

Ostatní detekovatelné nečistoty

F. R = CH2-CH2-CH2-CH3: kyselina (2S)-1-{[(2S)-2-[[(1S)-1-(butoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]amino]propanoyl}pyrrolidin-2-karboxylová,

[image omitted]

G. kyselina (2S)-2-{[(1S)-3-cyklohexyl-1-(ethoxykarbonyl)propyl]amino}propanová,

[image omitted]

H. kyselina (2S)-1-{(2S)-2-[[(1S)-3-cyklohexyl-1-(ethoxykarbonyl)propyl]amino]propanoyl}pyrrolidin-2-karboxylová,

[image omitted]

I. 1H-imidazol.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Erythromycini stearas zní:

„

† Erythromycini stearas^1) [image omitted]

Erythromyciniumstearat

Synonyma. Erythromycinium stearicum, stearan erythromycinia

[image omitted]

Název	Sum. vzorec	R1	R2
erythromycin A	C55H103NO15	OH	OCH3
erythromycin B	C55H103NO14	H	OCH3
erythromycin C	C54H101NO15	OH	OH
C55H103NO15	Mr 1018,42	CAS 643-22-1
---	---	---

Je to směs oktadekanoatů erythromycinu a kyseliny stearové. Hlavní složkou je (3R,4S,5S,6R, 7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-[(3-dimethylamonio-3,4,6-trideoxy-β-D-xylo-hexopyranosyl)oxy]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-4-[(3-C-methyl-3-O-methyl-2,6-dideoxy-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-2,10-dioxo-oxacyclotetradekan-oktadekanoat (erythromycin A). Součet obsahu erythromycinu A, erythromycinu B a erythromycinu C, vyjádřený jako soli kyseliny stearové, a volné kyseliny stearové je 97,0 % až 103,0 %, počítáno na bezvodou látku. Počítáno na bez-vodou látku, součet obsahu erythromycinu A, erythromycinu B a erythromycinu C je nejméně 60,5 %.

Výroba

Kde je to vhodné, vyhovuje článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v acetonu a methanolu. Roztoky mohou opalizovat.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A.

Alternativní sestava zkoušek: B, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem erythromyciniumstearatu CRL.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. 28 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg erythromycinu A CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg kyseliny stearové R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku. Vyvíjí se horní vrstvou směsi objemových dílů 2-propanolu R, roztoku octanu amonného R (150 g/l), jehož pH bylo předem upraveno amoniakem 17,5% RS na hodnotu 9,6 a ethylacetatu R (4 + 8 + 9) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se roztokem dichlorfluoresceinu R (0,2 g/l) a rhodaminu B R (0,1 g/l) v lihu 96% R. Vrstva se vystaví na několik sekund parám nad vodní lázní a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou dvě skvrny, z nichž jedna odpovídá polohou hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) a druhá hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (b). Vrstva se postříká anisaldehydem RS1, zahřívá se 5 min při 110 °C a potom se pozoruje na denním světle. Barevná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Zkoušky na čistotu

Volná kyselina stearová. Nejvýše 14,0 % C18H36O2, počítáno na bezvodou látku. 0,400 g se rozpustí v 50 ml methanolu R. Titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Vypočítá se spotřeba hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS na 1 g zkoušené látky (n1 ml). 0,500 g se rozpustí v 30 ml dichlormethanu R. Jestliže roztok opalizuje, zfiltruje se a zbytek se protřepe třikrát s 25 ml dichlormethanu R. Je-li třeba, zfiltruje se a filtr se promyje dichlormethanem R. Spojené filtráty a promývací tekutina se odpaří na vodní lázni na objem 30 ml. Přidá se 50 ml kyseliny octové ledové R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Vypočítá se spotřeba kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS na 1 g zkoušené látky (n2 ml).

Obsah C18H36O2 v procentech se vypočte podle vzorce:

2,845∙(n1 - n2)

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným v odstavci Stanovení obsahu. Obsah erythromyciniumstearatu B a erythromyciniumstearatu C je nejvýše 5,0 %. Nastříkne se porovnávací roztok (d). Nastříkne se zkoušený roztok a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající pětinásobku retenčního času píku odpovídajícího erythromycinu A. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě píku odpovídajícího erythromycinu A, erythromycinu B a erythromycinu C, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (3 %).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 4,0 %; stanoví se s 0,300 g zkoušené látky. Jako rozpouštědla se použije roztok imidazolu R (100 g/l) v methanolu bezvodém R.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 55,0 mg se rozpustí v 5,0 ml methanolu R a zředí se tlumivým roztokem o pH 8,0 na 10,0 ml. Roztok se odstřeďuje a použije se čirý roztok.

Porovnávací roztok (a). 40,0 mg erythromycinu A CRL se rozpustí v 5,0 ml methanolu R a zředí se tlumivým roztokem o pH 8,0 na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 10,0 mg erythromycinu B CRL a 10,0 mg erythromycinu C CRL se rozpustí v 25,0 ml methanolu R a zředí se tlumivým roztokem o pH 8,0 na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 5 mg N-demethylerythromycinu A CRL se rozpustí v porovnávacím roztoku (b). Přidá se 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) a zředí se porovnávacím roztokem (b) na 25 ml.

Porovnávací roztok (d). 3,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí stejných objemových dílů methanolu R a tlumivého roztoku o pH 8,0 na 100,0 ml.

Zkoušený roztok a porovnávací roztoky se použiji během jednoho dne, pokud se uchovávaly při 5 °C.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R (8 μm až 10 μm) s velikostí pórů 100 nm,

• mobilní fáze, která se připraví takto: k 50 ml roztoku hydrogenfosforečnanu draselného R (35 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu 9,0 se přidá 400 ml vody R, 165 ml terc.butylalkoholu R, 30 ml acetonitrilu R a zředí se vodou R na 1000 ml; průtoková rychlost je 2,0 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru; 215 nm.

Kolona a nejméně třetina předkolony se udržují při teplotě 70 °C, nejlépe za použití vodní lázně. Nastříkne se 100 μl porovnávacího roztoku (c). Citlivost systému se upraví tak, aby výška píků byla nejméně 25 % celé stupnice zapisovače. Látky se eluují v následujícím pořadí: N-demethylerythromycin A, erythromycin C, erythromycin A a erythromycin B. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími N-demethylerythromycinu A a erythromycinu C je nejméně 0,8 a rozlišení mezi píky odpovídajícími N-demethylerythromycinu A a erythromycinu A je nejméně 5,5. Pokud je třeba, upraví se koncentrace terc.butylalkoholu v mobilní fázi nebo se sníží průtoková rychlost na 1,5 ml/min nebo 1,0 ml/min. Nastříkne se porovnávací roztok (a) šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku erythromycinu A je nejvýše 2,0 %. Nastřikuje se střídavě zkoušený roztok a porovnávací roztoky (a) a (b).

Obsah erythromycinu A v procentech se vypočítá za použití chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Obsah erythromycinu B a erythromycinu C v procentech se vypočítá za použití chromatogramu porovnávacího roztoku (b). Obsah odpovídajících solí kyseliny stearové se vypočítá vynásobením faktorem 1,387.

Uchovávání

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. R^1 = OH, R^2 = OH, R^3 = H, R^4 = OCH3, R^5 = CH3: erythromycin F,

B. R^1 = OH, R^2 = H, R^3 = H, R^4 = OCH3, R^5 = H: N-demethylerythromycin A,

[image omitted]

C. erythromycin E,

[image omitted]

D. anhydroerythromycin A,

[image omitted]

E. enolether erythromycinu A,

[image omitted]

F. enolether pseudoerythromycinu A.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Ethanolum 96% a Ethanolum anhydricum znějí:

„

Ethanolum 96% (V/V) [image omitted]

Ethanol 96% (V/V)

Synonyma. Spiritus 96% (V/V), líh 96% (V/V)

C2H6O	Mr 46,07	CAS 64-17-5

Obsahuje 95,1 % (V/V) až 96,9 % (V/V) [odpovídá 92,6 % (m/m) až 95,2 % (m/m)] sloučeniny C2H6O při 20 °C a vodu.

Vlastnosti

Čirá bezbarvá těkavá snadno zápalná kapalina. Je hygroskopický, mísitelný s vodou a dichlormethanem. Hoří modrým bezdýmým plamenem.

Teplota varu je asi 78 °C.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Relativní hustota, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. bezvodého ethanolu.

C. Ve zkumavce se smíchá 0,1 ml s 1 ml roztoku manganistanu draselného R (10 g/l) a s 0,2 ml kyseliny sírové zředěné RS. Ihned se přikryje filtračním papírem navlhčeným čerstvě připraveným roztokem obsahujícím 0,1 g nitroprussidu sodného R a 0,5 g piperazinu hexahydrátu R v 5 ml vody R. Po několika minutách se na papíře objeví intenzivně modré zbarvení, které zbledne po 10 min až 15 min.

D. K 0,5 ml se přidá 5 ml vody R, 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS a potom pomalu 2 ml jodu 0,05 mol/l RS; během 30 min se vytvoří žlutá sraženina.

Zkoušky na čistotu

Vzhled. Zkoušená látka je čirá (2.2.1) a bezbarvá (2.2.2, Metoda II) v porovnání s vodou R. 1,0 ml se zředí vodou R na 20 ml; po 5 min zůstává roztok čirý v porovnání s vodou R (2.2.1).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 20 ml se přidá 20 ml vody prosté oxidu uhličitého R a 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Přidá se 1,0 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je růžový (30 μg/ml, vyjádřeno jako kyselina octová).

Relativní hustota (2.2.5). 0,8051 až 0,8124.

Absorbance. Měří se absorbance zkoušené látky při 235 nm až 340 nm (2.2.25) v 5cm kyvetě za použití vody R jako kontrolní tekutiny. Při 240 nm je absorbance nejvýše 0,40, při 250 nm až 260 nm je nejvýše 0,30 a při 270 nm až 340 nm je nejvýše 0,10. Absorpční křivka má hladký průběh.

Těkavé nečistoty. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

Zkoušený roztok (a). Použije se zkoušená látka.

Zkoušený roztok (b). K 500,0 ml zkoušené látky se přidá 150 μl 4-methyl-2-pentanolu R.

Porovnávací roztok (a). 100 μl methanolu bezvodého R se zředí zkoušenou látkou na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí zkoušenou látkou na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 50 μl methanolu bezvodého R a 50 μl acetaldehydu R se zředí zkoušenou látkou na 50,0 ml. 100 μl tohoto roztoku se zředí zkoušenou látkou na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 150 μl acetalu R se zředí zkoušenou látkou na 50,0 ml. 100 μl tohoto roztoku se zředí zkoušenou látkou na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 100 μl benzenu R se zředí zkoušenou látkou na 100,0 ml. 100 μl tohoto roztoku se zředí zkoušenou látkou na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• křemenné kapilární kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,32 mm s vnitřními stěnami pokrytými poly[(fenyl)(kyanopropyl)][dimethyl]siloxanem R (tloušťka filmu 1,8 µm),

• helia pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru,

s následujícím programem:

	Čas (min)	Teplota (°C)	Rychlost (°C/min)	Poznámka
kolona	0-12	40		izotermicky
	12-32	40 → 240	10	lineární gradient
	32-42	240		izotermicky
nástřikový prostor		280
detektor		280

Nastříkne se 1 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost systému tak, aby výšky dvou píků eluujících před hlavním píkem (acetaldehyd, methanol) byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním píkem (acetaldehyd) a druhým píkem (methanol) je nejméně 2,0. Je-li třeba, sníží se počáteční teplota kolony.

Nastříkne se po 1 μl každého roztoku. Plocha píku odpovídajícího methanolu na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není větší než polovina plochy odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (200 μl/l).

Vypočte se součet obsahů acetaldehydu a acetalu (μl/l) z ploch odpovídajících píků na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) podle vztahu:

10.AEAT-AE+30.CECT-CE,

v němž značí:

AE - plochu píku acetaldehydu na chromatogramu zkoušeného roztoku (a),

AT - plochu píku acetaldehydu na chromatogramu porovnávacího roztoku (b),

CE - plochu píku acetalu na chromatogramu zkoušeného roztoku (a),

CT - plochu píku acetalu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

Součet obsahů acetaldehydu a acetalu je nejvýše 10 μl/l, vyjádřeno jako acetaldehyd.

Vypočte se obsah benzenu (μl/l) z plochy odpovídajícího píku na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) podle vztahu:

2BEBT-BE,

v němž značí:

BE - plochu píku benzenu na chromatogramu zkoušeného roztoku (a),

BT - plochu píku benzenu na chromatogramu porovnávacího roztoku (d).

Je-li třeba, totožnost benzenu může být potvrzena užitím jiného vhodného chromatogafického systému (stacionární fáze s odlišnou polaritou).

Obsah benzenu je nejvýše 2 μl/l.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píků odpovídajících methanolu, acetaldehydu, acetalu a benzenu, není větší než plocha píku odpovídajícího 4-methyl-2-pentanolu (300 μl/l). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,03násobek píku odpovídajícího 4-methyl-2-pentanolu na chromatogramu zkoušeného roztoku (b).

Zbytek po odpaření. 100,0 ml se odpaří na vodní lázni do sucha a suší se 1 h při 100 °C až 105 °C. Zbytek váží nejvýše 2,5 mg (25 μg/ml).

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Nečistoty

A. 1,1-diethoxyethan(acetal),

B. acetaldehyd,

C. aceton,

D. benzen,

E. cyklohexan,

F. methanol,

G. 2-butanon (ethylmethylketon),

H. 4-methyl-2-pentanon (isobutylmethylketon),

I. propanol,

J. 2-propanol,

K. butanol,

L. 2-butanol,

M. 2-methylpropanol (isobutanol),

N. 2-furankarbaldehyd (furfural),

O. 2-methyl-2-propanol (terc. butylalkohol),

P. 2-methyl-2-butanol,

Q. 2-pentanol,

R. pentanol,

S. hexanol,

T. 2-heptanol,

U. 2-hexanol,

V. 3-hexanol.

Následující vzor chromatogramu je pouze pro informaci a tato část není součástí požadavků článku.

[image omitted]

Obr. 1 Těkavé nečistoty: směs ethanolu a 16 nečistot

• 1. acetaldehyd

• 1. methanol

• 1. ethanol

• 1. aceton

• 1. 2-propanol

• 1. 2-methyl-2-propanol (terc. butylalkohol)

• 1. 2-butanon (ethylmethylketon)

• 1. 2-butanol

• 1. cyklohexan

• 1. benzen

• 1. 2-methylpropanol

• 1. butanol

• 1. 1,1-diethoxyethan(acetal)

• 1. 4-methyl-2-pentanon (isobutylmethylketon)

• 1. pentanol

• 1. 2-furankarbaldehyd (furfural)

• 1. oktanol

^1) Pharmeuropa 12, 1, 53 (2000). Závazné od 1. 1. 2000.

Ethanolum anhydricum [image omitted]

Bezvodý ethanol

Synonyma. Spiritus absolutus, bezvodý líh

[image omitted]

C2H6O	Mr 46,07	CAS 64-17-5

Obsahuje nejméně 99,5 % (V/V) [99,2 % (m/m)] sloučeniny C2H6O při 20 °C.

Vlastnosti

Čirá bezbarvá těkavá snadno zápalná kapalina. Je hygroskopický, mísitelný s vodou a dichlormethanem. Hoří modrým bezdýmým plamenem.

Teplota varu je asi 78 °C.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Relativní hustota, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. bezvodého ethanolu.

C. Ve zkumavce se smíchá 0,1 ml s 1 ml roztoku manganistanu draselného R (10 g/l) a s 0,2 ml kyseliny sírové zředěné RS. Ihned se přikryje filtračním papírem navlhčeným čerstvě připraveným roztokem obsahujícím 0,1 g nitroprussidu sodného R a 0,5 g piperazinu hexahydrátu R v 5 ml vody R. Po několika minutách se na papíře objeví intenzivně modré zbarvení, které zbledne po 10 min až 15 min.

D. K 0,5 ml se přidá 5 ml vody R, 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS a potom pomalu 2 ml jodu 0,05 mol/l RS; během 30 min se vytvoří žlutá sraženina.

Zkoušky na čistotu

Vzhled. Zkoušená látka je čirá (2.2.1) a bezbarvá (2.2.2, Metoda II) v porovnání s vodou R. 1,0 ml se zředí vodou R na 20 ml; po 5 min zůstává roztok čirý v porovnání s vodou R (2.2.1).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 20 ml se přidá 20 ml vody prosté oxidu uhličitého R a 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Přidá se 1,0 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je růžový (30 μg/ml, vyjádřeno jako kyselina octová).

Relativní hustota (2.2.5). 0,7907 až 0,7932.

Absorbance. Měří se absorbance zkoušené látky při 235 nm až 340 nm (2.2.25) v 5cm kyvetě za použití vody R jako kontrolní tekutiny. Při 240 nm je absorbance nejvýše 0,40, při 250 nm až 260 nm je nejvýše 0,30 a při 270 nm až 340 nm je nejvýše 0,10. Absorpční křivka má hladký průběh.

Těkavé nečistoty. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

Zkoušený roztok (a). Použije se zkoušená látka.

Zkoušený roztok (b). K 500,0 ml zkoušené látky se přidá 150 μl 4-methyl-2-pentanolu R.

Porovnávací roztok (a). 100 μl methanolu bezvodého R se zředí zkoušenou látkou na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí zkoušenou látkou na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 50 μl methanolu bezvodého R a 50 μl acetaldehydu R se zředí zkoušenou látkou na 50,0 ml 100 μl tohoto roztoku se zředí zkoušenou látkou na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 150 μl acetalu R se zředí zkoušenou látkou na 50,0 ml. 100 μl tohoto roztoku se zředí zkoušenou látkou na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 100 μl benzenu R se zředí zkoušenou látkou na 100,0 ml. 100 μl tohoto roztoku se zředí zkoušenou látkou na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• křemenné kapilární kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,32 mm s vnitřními stěnami pokrytými poly[(fenyl)(kyanopropyl)] [dimethyl] siloxanem R (tloušťka filmu 1,8 μm),

• helia pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru, s následujícím programem:

	Čas (min)	Teplota (°C)	Rychlost (°C/min)	Poznámka
kolona	0 - 12	40		izotermicky
12 - 32	40 → 240	10	lineární gradient
32 - 42	240		izotermicky
nástřikový prostor		280
detektor		280

Nastříkne se 1 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost systému tak, aby výšky dvou píků eluujících před hlavním píkem (acetaldehyd, methanol) byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním píkem (acetaldehyd) a druhým píkem (methanol) je nejméně 2,0. Je-li třeba, sníží se počáteční teplota kolony.

Nastříkne se po 1 μl každého roztoku. Plocha píku odpovídajícího methanolu na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není větší než polovina plochy odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (200 μl/l).

Vypočte se součet obsahů acetaldehydu a acetalu (μl/l) z ploch odpovídajících píků na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) podle vztahu:

10.AEAT-AE+30.CECT-CE,

v němž značí:

AE - plochu píku acetaldehydu na chromatogramu zkoušeného roztoku (a),

AT - plochu píku acetaldehydu na chromatogramu porovnávacího roztoku (b),

CE - plochu píku acetalu na chromatogramu zkoušeného roztoku (a),

CT - plochu píku acetalu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

Součet obsahů acetaldehydu a acetalu je nejvýše 10 μl/l, vyjádřeno jako acetaldehyd.

Vypočte se obsah benzenu (μl/l) z plochy odpovídajícího píku na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) podle vztahu:

2BEBT-BE,

v němž značí:

BE - plochu píku benzenu na chromatogramu zkoušeného roztoku (a),

BT - plochu píku benzenu na chromatogramu porovnávacího roztoku (d).

Je-li třeba, totožnost benzenu může být potvrzena užitím jiného vhodného chromatogafického systému (stacionární fáze s odlišnou polaritou).

Obsah benzenu je nejvýše 2 μl/l.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píků odpovídajících methanolu, acetaldehydu, acetalu a benzenu, není větší než plocha píku odpovídajícího 4-methyl-2-pentanolu (300 μl/l). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,03násobek píku odpovídajícího 4-methyl-2-pentanolu na chromatogramu zkoušeného roztoku (b).

Zbytek po odpaření. 100,0 ml se odpaří na vodní lázni do sucha a suší se 1 h při 100 °C až 105 °C. Zbytek váží nejvýše 2,5 mg (25 μg/ml).

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Nečistoty

A. 1,1-diethoxyethan(acetal),

B. acetaldehyd,

C. aceton,

D. benzen,

E. cyklohexan,

F. methanol,

G. 2-butanon (ethylmethylketon),

H. 4-methyl-2-pentanon (isobutylmethylketon),

I. propanol,

J. 2-propanol,

K. butanol,

L. 2-butanol,

M. 2-methylpropanol (isobutanol),

N. 2-furankarbaldehyd (furfural),

O. 2-methyl-2-propanol (terc. butylalkohol),

P. 2-methyl-2-butanol,

Q. 2-pentanol,

R. pentanol,

S. hexanol,

T. 2-heptanol,

U. 2-hexanol,

V. 3-hexanol.

Následující vzor chromatogramu je pouze pro informaci a tato část není součástí požadavků článku.

[image omitted]

Obr. 1 Těkavé nečistoty: směs ethanolu a 16 nečistot

• 1. acetaldehyd

• 1. methanol

• 1. ethanol

• 1. aceton

• 1. 2-propanol

• 1. 2-methyl-2-propanol (terc. butylalkohol)

• 1. 2-butanon (ethylmethylketon)

• 1. 2-butanol

• 1. cyklohexan

• 1. benzen

• 1. 2-methylpropanol

• 1. butanol

• 1. 1,1-diethoxyethan(acetal)

• 1. 4-methyl-2-pentanon (isobutylmethylketon)

• 1. pentanol

• 1. 2-furankarbaldehyd (furfural)

• 1. oktanol

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Ethinylestradiolum zní:

„

† Ethinylestradiolum [image omitted]

Ethinylestradiol

[image omitted]

C20H24O2	Mr 296,41	CAS 57-63-6

Je to 19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3,17-diol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C20H24O2.

Vlastnosti

Bílý až slabě nažloutlý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%. Rozpouští se ve zředěných alkalických roztocích.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem ethinylestradiolu CRL. Pokud se spektra získaná v pevném stavu liší, zkoušená látka a referenční látka se odděleně rozpustí v methanolu R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 25 ml.

Porovnávací roztok. 25 mg ethinylestradiolu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 25 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů lihu 96% R a toluenu R (10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se suší na vzduchu do vymizení pachu rozpouštědel a pak se zahřívá 10 min při 110 °C. Horká vrstva se postříká kyselinou sírovou v lihu RS. Pak se vrstva opět zahřívá 10 min při 110 °C a pozoruje se v denním světle a v ultrafialovém světle při 365 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením, fluorescencí a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

Zkoušky na čistotu

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -27° až -30°, počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 1,25 g v pyridinu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,1 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 5 mg 17 α-estradiolu R se rozpustí v mobilní fázi, přidá se 10,0 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 10,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R a vody R (45 + 55); průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Upraví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na získaném chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Je-li chromatogram zaznamenán za předepsaných podmínek, jsou retenční časy: 17α-estradiolu asi 3,5 min a ethinylestradiolu asi 4,6 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky 17α-estradilu a ethinylestradiolu je nejméně 3,5; je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající 2,5násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 0,75násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,5 %). Nastříkne se 20 μl mobilní fáze jako kontrolní roztok. Nepřihlíží se k píkům mobilní fáze a k píkům s plochou menší než 0,025násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 0,500 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu R, přidá se 5 ml roztoku dusičnanu stříbrného R (100 g/l) a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Současně se provede slepá zkouška.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 29,64 mg C20H24O2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 17β-ethinylestradiol,

[image omitted]

B. 9,11-didehydroethinylestradiol,

[image omitted]

C. estron,

[image omitted]

D. β-estradiol.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Ethisteronum se zrušuje.

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Ethylendiaminum doplňuje článek Ethylenglycoli monopalmitostearas, který zní:

„

Ethylenglycoli monopalmitostearas^1) [image omitted]

Ethylenglykolmonopalmitostearat

Je to směs ethylenglykolmono- a diesterů kyseliny stearové a palmitové. Obsahuje nejméně 50,0 % monoesterů připravených kondenzací ethylenglykolu a kyseliny stearové 50 rostlinného nebo živočišného původu.

Výroba

Kde je to vhodné, vyhovuje článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

Vlastnosti

Bílá nebo téměř bílá voskovitá tuhá látka. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v acetonu a v horkém lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Zkouška Teplota tání, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Zkouška Podíl mastných kyselin, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

C. Zkouška Stanovení obsahu (obsah monoesterů) je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Teplota tání (2.2.15). 54 °C až 60 °C.

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 3,0; stanoví se s 10,0 g.

Číslo jodové (2.5.4.). Nejvýše 3,0.

Číslo zmýdelnění (2.5.6). 170 až 195; stanoví se s 2,0 g.

Podíl mastných kyselin. Provede se zkouška Cizí oleje v mastných olejích plynovou chromatografií (2.4.22, Metoda A). Podíl mastných kyselin má následující složení:

• kyselina stearová: 40,0 % až 60,0 %,

• součet obsahů kyseliny palmitové a kyseliny stearové je nejméně 90,0 %.

Volný ethylenglykol. Nejvýše 5,0 %; stanoví se postupem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Stanoví se obsah volného ethylenglykolu a monoesterů vylučovací chromatografií (2.2.30).

Zkoušený roztok. Do 15ml baňky se naváží asi 0,2 g (m) s přesností na 0,1 mg. Přidá se 5,0 ml tetrahydrofuranu R a třepe se do rozpuštění, je-li třeba, za mírného zahřátí. Baňka se znovu zváží a vypočítá se celková hmotnost rozpouštědla a zkoušené látky (M).

Porovnávací roztoky. Do čtyř 15ml baněk se postupně naváží s přesností na 0,1 mg asi 2,5 mg, 5,0 mg, 10,0 mg a 20,0 mg ethylenglykolu R. Přidá se 5,0 ml tetrahydrofuranu R a třepe se do rozpuštění. Baňky se znovu zváží a vypočítá se koncentrace ethylenglykolu v mg/g pro každý porovnávací roztok.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony pro gelovou chromatografii délky 0,6 m a vnitřního průměru 7 mm naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R (5 μm, velikost pórů 10 nm),

• mobilní fáze, kterou je tetrahydrofuran R; průtoková rychlost je 1 ml/min,

• diferenčního refraktometrického detektoru.

Nastříkne se 40 μl zkoušeného roztoku a 40 μl každého porovnávacího roztoku. Jsou-li chromatogramy zaznamenávány za předepsaných podmínek, jsou relativní retenční časy vztažené k ethylenglykolu asi 0,83 pro monoestery a asi 0,76 pro diestery. Koncentrace ethylenglykolu ve zkoušeném roztoku (C) v mg/g se stanoví z kalibrační křivky získané za použití porovnávacích roztoků.

Obsah volného ethylenglykolu v procentech se vypočte ve zkoušené látce podle vzorce:

C.Mm.10,

Z plochy píků monoesterů (A) a diesterů (B) se vypočte procentuální obsah monoesterů podle vzorce:

AA+B.100-D,

v němž značí:

D - obsah volného ethylenglykolu v procentech a obsah volných mastných kyselin v procentech.

Obsah volných mastných kyselin v procentech se vypočte podle vzorce:

IA.270561,1,

v němž značí:

IA - číslo kyselosti.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

^1) Pharmeuropa 12, 1, 53 (2000). Závazné od 1.1.2000.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Etilefrini hydrochloridum doplňuje článek Etodolacum, který zní:

„

† Etodolacum [image omitted]

Etodolak

[image omitted]

C17H21NO3	Mr 287,36	CAS 41340-25-4

Je to kyselina 2-[(1RS)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl]octová. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C17H21NO3.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu a v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A a C, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 144 °C až 150 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem etodolaku CRL.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R, předem aktivované zahříváním při 105 °C po dobu 1 h.

Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok. 10 mg etodolaku CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Deska s vrstvou se vloží do nenasycené komory obsahující směs objemových dílů roztoku kyseliny askorbové R (25 g/l) a methanolu R (20 + 80) a nechá se tam tak dlouho, dokud roztok nevystoupí 1 cm nad linii startu. Poté se vrstva vyjme a nechá se sušit nejméně 30 min.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, ethanolu R a toluenu R (0,5 + 30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou i velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

Zkoušky na čistotu

Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok připravený rozpuštěním 2,50 g v methanolu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 mg etodolaku nečistoty H CRL a 1,0 mg etodolaku CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min a gradientového programu za následujících podmínek:

• mobilní fáze A - směs objemových dílů methanolu R a roztoku připraveného následovně: 13,6 g dihydrogenfosforečnanu draselného R se rozpustí v 900 ml vody R, pH se upraví roztokem hydroxidu draselného R (300 g/l) na hodnotu 7,0 a zředí se vodou R na 1000 ml (312 + 688),

• mobilní fáze B - acetonitril R,

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
0 - 20	90 → 80	10 → 20	lineární gradient
20 - 40	80 → 50	20 → 50	lineární gradient
40 - 45	90	10	návrat k počátečním podmínkám
45 - 55	90	10	znovuustálování

• spektrofotometrického detektoru, 225 nm.

Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy nečistoty H asi 8 min a etodolaku asi 9 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími nečistotě H a etodolaku je nejméně 5,0.

Nastříkne se odděleně 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (a). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Chloridy. Nejvýše 300 μg/g. 1,0 g se rozpustí v 60 ml methanolu R, přidá se 10 ml vody R a 20 ml kyseliny dusičné zředěné RS a titruje se dusičnanem stříbrným 0,01 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml dusičnanu stříbrného 0,01 mol/l VS odpovídá 0,3545 mg Cl.

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí v 60 ml methanolu R a titruje se tetrabutylamoniumhydroxidem 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Provede se slepá zkouška.

1 ml tetrabutylamoniumhydroxidu 0,1 mol/l VS odpovídá 28,74 mg C17H21NO3.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. R^1 = H, R^2 = CH2-CH3: kyselina 2-[(1RS)-1-ethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl]octová (8-deethyletodolak),

B. R^1 = CH3, R^2 = CH2-CH3: kyselina 2-[(1RS)-1-ethyl-8-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b)]indol-1-yl]octová (8-methyletodolak),

C. R^1 = CH2-CH3, R^2 = CH3: kyselina 2-[(1RS)-8-ethyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indol-1-yl]octová (1-methyletodolak),

D. R^1 = CH(CH3)2, R^2 = CH2-CH3: kyselina 2-[(1RS)-1-ethyl-8-isopropyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl]octová (8-isopropyletodolak),

E. R^1 = CH2-CH2-CH3, R^2 = CH2-CH3: kyselina 2-[(1RS)-1-ethyl-8-propyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b)]indol-1-yl]octová (8-propyletodolak),

F. R^1 = CH2-CH3, R^2 = CH(CH3)2: kyselina 2-[(1RS)-8-ethyl-1-isopropylyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl]octová (1-isopropyletodolak),

G. R^1 = CH2-CH3, R^2 = CH2-CH2-CH3: kyselina 2-[(1RS)-8-ethyl-1-propyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl]octová (1-propyletodolak),

[image omitted]

H. 2-(7-ethylindol-3-yl)ethanol,

[image omitted]

I. kyselina (3RS)-3-[7-ethyl-3-(2-hydroxyethyl)indol-2-yl]-3-(7-ethylindol-3-yl)pentanová (dimer etodolaku),

[image omitted]

J. (1RS)-1,8-diethyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol (dekarboxyetodolak),

[image omitted]

K. methyl-2-[(1RS)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b)]indol-1-yl]acetat (methylester etodolaku),

[image omitted]

L. kyselina (EZ)-3-[7-ethyl-3-(2-hydroxyethyl)-lH-indol-2-yl]-3-pentenová.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Ferrosi fumaras zní:

„

Ferrosi fumaras [image omitted]

Fumaran železnatý

Synonynum. Ferrum fumaricum

[image omitted]

C4H2FeO4	Mr 169,90	CAS 141-01-5

Je to ferrium(II)-(E)-butendioat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 93,0 % až 101,0 % sloučeniny C4H2FeO4.

Vlastnosti

Červenooranžový nebo červenonědý jemný prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Provede se tenkovrstevná chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

Zkoušený roztok. K 1,0 g se přidá 25 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R a zahřívá se 15 min na vodní lázni. Ochladí se a zfiltruje. Filtrát se použije pro zkoušku totožnosti C. Zbytek na filtru se promyje 50 ml směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a vody R (1 + 9). Promývací tekutiny se odstraní. Zbytek se suší při 100 °C až 105 °C. 20 mg zbytku se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok. 20 mg kyseliny fumarové CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně 5 μl každého roztoku a vyvíjí se v nenasycené komoře směsí objemových dílů kyseliny mravenčí bezvodé R, dichlormethanu R, 1-butanolu R a heptanu R (12 + 16 + 32 + 44) po dráze 10 cm. Vrstva se suší 15 min při 105 °C a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

B. 0,5 g se smíchá s 1 g resorcinolu R. K 0,5 g této směsi v kelímku se přidá 0,15 ml kyseliny sírové R a mírně se zahřeje. Vznikne tmavě červená polotuhá hmota. Tato hmota se opatrně přidá ke 100 ml vody R; vznikne oranžově žluté zabarvení a roztok nevykazuje fluorescenci.

C. Filtrát získaný ve zkoušce totožnosti A vyhovuje zkoušce (a) na železo (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,0 g se rozpustí mírným zahřátím ve směsi 10 ml kyseliny chlorovodíkové prosté olova R a 80 ml vody R. Potom se ochladí, zfiltruje se, je-li třeba, a zředí se vodou R na 100 ml.

Sírany (2.4.13). Zahřívá se 0,15 g s 8 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 20 ml vody destilované R. Ochladí se v ledové lázni, zfiltruje se a zředí se vodou destilovanou R na 30 ml. 15 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce na sírany (0,2 %).

Arsen (2.4.2). 1,0 g se smíchá s 15 ml vody R a 15 ml kyseliny sírové R a zahřívá se do úplného vysrážení kyseliny fumarové. Ochladí se, přidá se 30 ml vody R a zfiltruje se. Sraženina se promyje vodou R. Filtrát a promývací tekutina se spojí a zředí se vodou R na 125 ml. 25 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na arsen (5 μg/g).

Železité ionty. Nejvýše 2,0 %. 3,0 g se v baňce se skleněnou zabroušenou zátkou rozpustí rychlým zahřátím k varu ve směsi 10 ml kyseliny chlorovodíkové R a 100 ml vody R. Vaří se 15 s, rychle se ochladí, přidají se 3 g jodidu draselného R, baňka se uzavře a nechá se 15 min stát chráněna před světlem. Přidají se 2 ml škrobu RS jako indikátoru a titruje se uvolněný jod thiosíranem sodným 0,1 mol/l VS. Provede se slepá zkouška. Rozdíl spotřeb mezi titracemi odpovídá množství jodu uvolněného železitými ionty.

1 ml thiosíranu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 5,585 mg železitého iontu.

Kadmium. Nejvýše 10 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku kadmia (0,1 % Cd) zředěním roztokem kyseliny chlorovodíkové prosté olova R 10% (V/V).

Změří se absorbance při 228,8 nm za použití kadmiové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

Chrom. Nejvýše 200 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku chromu (0,1 % Cr) zředěním roztokem kyseliny chlorovodíkové prosté olova R 10% (V/V).

Změří se absorbance při 357,9 nm za použití chromové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

Olovo. Nejvýše 20 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku olova (10 μg Pb/ml) zředěním roztokem kyseliny chlorovodíkové prosté olova R 10% (V/V).

Změří se absorbance při 283,3 nm za použití olověné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

Rtuť. Nejvýše 1 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku rtuti (10 μg Hg/ml) zředěním roztokem kyseliny chlorovodíkové prosté olova R 25% (V/V).

Výrobcem doporučený postup: 5 ml roztoku S nebo 5 ml porovnávacího roztoku se umístí do reakční nádoby pro metodu studených par pro rtuť, přidá se 10 ml vody R a 1 ml chloridu cínatého RS1.

Změří se absorbance při 253,7 nm za použití rtuťové lampy s dutou katodou jako zdroje záření.

Nikl. Nejvýše 200 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku niklu (10 μg Ni/ml) zředěním roztokem kyseliny chlorovodíkové prosté olova R 10% (V/V).

Změří se absorbance při 232 nm za použití niklové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

Zinek. Nejvýše 500 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S desetkrát zředěný. 1 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku zinku (10 μg Zn/ml) zředěním roztokem kyseliny chlorovodíkové prosté olova R1% (V/V).

Změří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Stanovení obsahu

0,150 g se rozpustí mírným zahřátím v 7,5 ml kyseliny sírové zředěné RS. Ochladí se, přidá se 25 ml vody R a 0,1 ml feroinu RS a titruje se ihned síranem ceričitým 0,1 mol/l VS do změny oranžového zbarvení na světle modrozelené.

1 ml síranu ceričitého 0,1 mol/l VS odpovídá 16,99 mg C4H2FeO4.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Flecainidi acetas zní:

„

† Flecainidi acetas [image omitted]

Flekainidiumacetat

[image omitted]

C19H24F6N2O5	Mr 474,40	CAS 54143-56-5

Je to (RS)-2-[2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzoylaminomethyl]piperidiniumacetat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C19H24F6N2O5.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický velmi hygroskopický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě a v ethanolu. Je snadno rozpustný ve zředěné kyselině octové a prakticky nerozpustný ve zředěné kyselině chlorovodíkové.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, B a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14): 146 °C až 152 °C. Rozmezí tání není větší než 3 °C.

B. 50 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 50,0 ml. Měří se absorbance v rozmezí 230 nm až 350 nm (2.2.25); roztok vykazuje absorpční maximum při 298 nm. Specifická absorbance v maximuje 61 až 65.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem flekainidiumacetatu CRL.

D. Vyhovuje zkoušce (b) na octany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,25 g se rozpustí ve vodě R, přidá se 0,05 ml kyseliny octové ledové R a zředí se vodou R na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 6,7 až 7,1; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,25 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,25 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 25 mg flekainidiumacetatu CRL a 25 mg flekainidu nečistoty A CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografií R (5 μm),

• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 2 ml/min:

• mobilní fáze A - smíchají se 2 ml amoniaku 26% R, 4 ml triethylaminu R a 985 ml vody R, přidá se 6 ml kyseliny fosforečné R a pH se upraví na hodnotu 2,8 amoniakem 26% R,

• mobilní fáze B - acetonitril R,

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
	90	10	ustalování
0 - 12	90 → 30	10 → 70	lineární gradient
12 - 17	30	70	izokraticky
17 - 19	30 → 90	70 → 10	lineární gradient
19 - 21	90	10	ustalování

• spektrofotometrického detektoru, 300 nm,

• injektorové smyčky.

Pokud nelze dosáhnout vhodné základní linie, použije se triethylamin o jiné čistotě. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi dvěma píky na chromatogramu je nejméně 4. Nastříkne se postupně 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než 0,4násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %) a součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,02násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Nečistota B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v methanolu R z. zředí se jím na 2 ml.

Porovnávací roztok. 10 mg flekainidu nečistoty B CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100 ml (roztok A). 0,10 g flekainidiumacetatu CRL se rozpustí v roztoku A a zředí se methanolem R na 2 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku. Vyvíjí se čerstvě připravenou směsí objemových dílů amoniaku 26% R a acetonu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Vrstva se suší při 100 °C až 105 °C do úplného vytěkání amoniaku a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm ke stanovení polohy skvrny flekainidu. Pak se postříká čerstvě připraveným roztokem ninhydrinu R (2 g/l) v methanolu R a zahřívá se 2 min až 5 min při 100 °C až 110 °C a pozoruje se při denním světle. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není skvrna odpovídající nečistotě B intenzivnější než skvrna odpovídající nečistotě B na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,2 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 (μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně 2 h při 60 °C při tlaku nepřesahujícím 0,6 kPa.

Síranový popel (2.4.14). Použije se platinový kelímek. Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,400 g se rozpustí ve 25 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 47,44 mg C19H24F6N2O5.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-1,5,6,7,8,8a-hexahydroimidazo[1,5-a]pyridin,

[image omitted]

B. (RS)-(2-piperidyl)methanamin,

[image omitted]

C. (RS)-4-hydroxy-N-(2-piperidylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid,

[image omitted]

D. kyselina 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzoová,

[image omitted]

E. N-(2-pyridylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Flurazepami hydrochloridum doplňují články Flutamidum a Flutrimazolum, které znějí:

„

† Flutamidum [image omitted]

Flutamid

[image omitted]

C11H11F3N2O3	Mr 276,21	CAS 13311-84-7

Je to 2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluormethyl)fenyl]propanamid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 97,0 % až 103,0 % sloučeniny C11H11F3N2O3.

Vlastnosti

Světle žlutý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu a v lihu 96%.

Taje při asi 112°C.

Zkouška totožnosti

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem flutamidu CRL.

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2 mg flutamidu CRL a 2 mg flutamidu nečistoty C CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí stejných objemových dílů acetonitrilu R a vody R; průtoková rychlost je 0,5 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 240 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy flutamidu asi 19 min a nečistoty C asi 14 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky nečistoty C a flutamidu je nejméně 10,5.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (b) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 1,5násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku nečistoty C s relativním retenčním časem asi 0,72 vztaženo k flutamidu není větší než 1,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku nečistoty C, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %) a součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 2,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,25násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μgPb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 3 h ve vakuové sušárně při 60 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

25,0 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) v maximu při 295 nm.

Vypočítá se obsah C11H11F3N2O3 za použití specifické absorbance, která má hodnotu 295.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 4-nitro-3-(trifluormethyl)anilin,

[image omitted]

B. N-[4-nitro-3-(trifluormethyl)fenyl]acetamid,

[image omitted]

C. N-[4-nitro-3-(trifluormethyl)fenyl]propanamid,

[image omitted]

D. 3-(trifluormethyl)anilin,

[image omitted]

E. 2-methyl-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]propanamid,

[image omitted]

F. 2-methyl-N-[2-nitro-5-(trifluormethyl)fenyl]propanamid.

† Flutrimazolum [image omitted]

Flutrimazol

[image omitted]

C22H16F2N2	Mr 346,38	CAS 119006-77-8

Je to (RS)-1-[fenyl(2-fluorfenyl)(4-fluorfenyl)methyl]-1H-imidazol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C22H16F2N2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v tetrahydrofuranu a dobře rozpustný v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 161 °C až 166 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety flutrimazolu CRL.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R, která se zahřívá 1h při 110°C.

Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg flutrimazolu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg flutrimazolu CRL a 10 mg metronidazolbenzoatu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů 2-propanolu R a ethylacetatu R (10 + 90) po dráze odpovídající dvěma třetinám výšky desky. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

D. Asi 5 mg se smíchá s 45 mg oxidu horečnatého těžkého R a žíhá se v kelímku až do získání téměř bílého zbytku (obvykle méně než 5 min). Po ochlazení se přidá 1 ml vody R, 0,05 ml fenolftaleinu RS1 a asi 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS do odbarvení roztoku. Zfiltruje se a 1,0 ml filtrátu se přidá k čerstvě připravené směsi 0,1 ml alizarinu S RS a 0,1 ml dusičnan-oxidu zirkoničitého RS. Promíchá se, nechá se stát 5 min a porovná se zbarvení roztoku se zbarvením kontrolního roztoku připraveného stejným způsobem. Zkoušený roztok je žlutý a kontrolní roztok je červený.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,00 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

Optická otáčivost (2.2.7). -0,05° až +0,05°; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 40,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg imidazolu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 30,0 mg flutrimazolu nečistoty B CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 2,0 ml porovnávacího roztoku (a) a 2,0 ml porovnávacího roztoku (b) se smíchají a zředí se mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 10,0 ml porovnávacího roztoku (c) se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (e). 2,0 ml zkoušeného roztoku a 10,0 ml porovnávacího roztoku (c) se smíchá a zředí se mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (f). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,2 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografií R (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,0 (0,03 mol/l) a acetonitrilu R (40 + 60); průtoková rychlost je 1,3 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (e). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním píkem (imidazol) a druhým píkem (nečistota B) je nejméně 2,0 a rozlišení mezi druhým a třetím píkem (flutrimazol) je nejméně 1,5. Faktor symetrie prvního a druhého píku není větší než 2,0.

Nastříkne se odděleně 20 μl zkoušeného roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (d) a 20 μl porovnávacího roztoku (f) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 2,5násobku retenčního času hlavního píku.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku:

• plocha píku imidazolu není větší než odpovídající plocha na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,1 %);

• plocha píku nečistoty B není větší než odpovídající plocha na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,3 %);

• plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku odpovídajícího nečistotě B, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (f) (0,1 %); součet ploch všech takových píků není větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (f) (0,3 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (f).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce F na těžké kovy (10 μg/g). Použije se platinový kelímek. Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky v platinovém kelímku.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 34,64 mg C22H16F2N2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. imidazol,

[image omitted]

B. R = H: (RS)-fenyl(2-fluorfenyl)(4-fluorfenyl)methanol,

C. R = CH3: (RS)-fenyl(2-fluorfenyl)(4-fluorfenyl)methoxymethan.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Fosfomycinum dinatricum doplňuje článek Fosfomycinum trometamoli, který zní:

„

† Fosfomycinum trometamoli [image omitted]

Fosfomycintrometamol

Synonymum. Fosfomycinum trometamol

[image omitted]

C7H18NO7P	Mr 259,23	CAS 78964-85-9

Je to 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-ylamonium-(2R,3S)-(3-methyloxiran-2-yl)hydrogenfosfonat. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C7H18NO7P.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý hygroskopický prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96% a v methanolu, prakticky nerozpustný v acetonu.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: A.

Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem fosfomycintrometamolu CRL.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy celulosy pro chromatografii R.

Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok. 50 mg fosfomycintrometamolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, vody R a 2-propanolu R (10 + 20 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší proudem teplého vzduchu a vystaví se působení jodových par, dokud se neobjeví skvrny. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

C. K asi 15 mg se přidají 2 ml vody R, 1 ml kyseliny chloristé R a 2ml jodistanu sodného 0,1 mol/l RS. Zahřívá se na vodní lázni po dobu 10 min a přidá se bez ochlazení 1 ml molybdenanu hexaamonného RS5 a 1 ml kyseliny aminohydroxynaftalensulfonové RS. Nechá se stát 30 min; vznikne modré zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,00 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20,0 ml.

Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 5,5; měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -13,5° až -12,5°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok S při 365 nm za použití rtuťové výbojky.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu.

Nastříkne se 5 μl zkoušeného roztoku, 5 μl porovnávacího roztoku (b) a 5 μl kontrolního roztoku. Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času píku fosfomycinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku: plocha píku nečistoty A není větší než plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %, počítáno jako soli trometamolu); plocha žádného píku, kromě hlavního píku, dvou píků trometamolu a píku nečistoty A, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %, počítáno jako soli trometamolu). Součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a dvou píků trometamolu, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %, počítáno jako soli trometamolu). Nepřihlíží se k píku kontrolního roztoku a k píkům s plochou menší než je 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Fosforečnany. 0,1 g se rozpustí ve 3 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zředí se vodou R na 10 ml. K 5 ml tohoto zkoušeného roztoku se přidá 5 ml vody R a 5 ml zkoumadla molybdenan-vanadičného R. Důkladně se protřepe. Po 5 min není zbarvení zkoušeného roztoku intenzivnější než zbarvení u porovnávacího roztoku připraveného současně stejným postupem za použití 5 ml základního roztoku fosforečnanů (5 μg PO4/ml) (500 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,5 %, stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připravuji bezprostředně před použitím.

Zkoušený roztok. 0,60 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,60 g fosfomycintrometamolu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5,0 ml.