Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění vyhlášky č. 296/1999 Sb

Porovnávací roztok (b). 8,7 mg fosfomycintrometamolu nečistoty A CRL (disodná sůl) se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 5 mg fosfomycintrometamolu nečistoty A CRL (disodná sůl) a 10 mg fosfomycintrometamolu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5,0 ml.

Kontrolní roztok. Roztok hydrogenfosforečnanu sodného bezvodého R (0,3 g/l) v mobilní fázi.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem aminopropylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou tvoří roztok dihydrogenfosforečnanu draselného R (10,89 g/l); průtoková rychlost je 1 ml/min,

• refraktometrického detektoru udržovaného na teplotě 35 °C.

Jsou-li chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, jsou relativní retenční časy vzhledem k fosfomycinu u dvou píků trometamolu asi 0,3 a u nečistoty A 0,8.

Nastříkne se 5 μl porovnávacího roztoku (c). Zkoušku lze hodnotit, jestliže je rozlišení mezi píky fosfomycinu a nečistoty A nejméně 1,5. Nastříkne se šestkrát porovnávací roztok (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže je relativní směrodatná odchylka ploch píků fosfomycinu nejvýše 1,0 %. Střídavě se nastřikuje zkoušený roztok a porovnávací roztok (a).

Vypočítá se obsah fosfomycintrometamolu v procentech.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před vlhkostí.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-ylamonium-(1,2-dihydroxypropyl)hydrogenfosfonat,

[image omitted]

B. kyselina [2-(2-amino-3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy)-1-hydroxypropyl]fosfonová,

[image omitted]

C. (2-amino-3-hydroxy-2-hydroxymethylpropyl)dihydrogenfosfat (fosforečný ester trometamolu),

[image omitted]

D. kyselina {2-[[[2-(2-amino-3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy)-1-hydroxypropyl]fosfiniko]oxy]-1-hydroxypropyl}fosfonová (dimer trometamoyloxyfosfomycinu).

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Fructosum doplňuje článek Fucus, který zní:

„

Fucus [image omitted]

Chaluha

Synonymum. Fucus vesiculosus

Jsou to úlomky nebo práškovaná usušená stélka druhu Fucus vesiculosus L. nebo F. serratus L. nebo Ascophyllum nodosum Le JOLIS.

Obsahuje 0,03 % až 0,2 % jodu (Ar 126,9), vztaženo na vysušenou drogu.

Vlastnosti

Droga má slanou slizovitou chuť a nepříjemný mořský pach.

Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

Zkoušky totožnosti

A. Rohovité černohnědé až zelenohnědé úlomky jsou někdy pokryté bílým náletem. Stélka je tvořena pentlicovitými vidličnatě větvenými čepelemi s vyniklým středním žebrem (nepravé cévy). Fucus vesiculosus - stélka listovitá celokrajná, někdy s vejčitými vzduchovými plovacími měchýřky umístěnými jednotlivě nebo v páru. Na konci vejčitých, mírně rozšířených větvích stélky jsou četné rozmnožovací orgány (tzv. konceptakula). Fucus serratus - stélka listovitá s okrajem zubatým, bez plovacích měchýřků. Větve nesoucí konceptakula jsou méně vyduté. Ascophyllum nodosum - stélka nepravidelně větvená, bez středního žebra, s jednotlivými vzduchovými měchýřky vejčitého tvaru. Na konci malých větví jsou srpkovitá konceptakula.

B. Droga se upráškuje (355). Prášek je zelenohnědý. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: úlomky tkáně s pravidelnými izodiametrickými buňkami s hnědým obsahem a úlomky vnitřní tkáně s bezbarvými protáhlými buňkami uspořádanými v dlouhá vlákna, mezi nimiž jsou velké slizové dutiny. Někdy jsou patrné ztlustlé buňky pseudocév uspořádané v řadách za sebou i v uzavřených skupinách.

C. 5 g práškované drogy (355) se smíchá s 20 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové R 2% (V/V). Důkladně se protřepe a zfiltruje. Zbytek se promyje 10 ml vody R a zfiltruje se. Ke zbytku se přidá 10 ml roztoku uhličitanu sodného R (200 g/l), protřepe se a odstředí. pH čiré supernatantní tekutiny se upraví kyselinou sírovou R na hodnotu 1,5; vzniká bílá vločkovitá sraženina.

Zkoušky na čistotu

Cizí příměsi (2.8.2). Vyhovuje zkoušce Cizí příměsi.

Těžké kovy. Nejvýše 10 μg/g celkového obsahu kadmia, mědi, železa, olova, niklu a zinku a nejvýše 0,2 μg/g kadmia.

Přistroj:

Přístroj se skládá z následujících částí:

• tetrafluorethylenové digesční nádobky o objemu asi 120 ml, opatřené vzduchotěsným uzávěrem s ventilem umožňujícím upravení tlaku uvnitř nádobky a s tetrafluorethylenovou trubicí, kterou lze plyn vypouštět; nádobka se vzduchotěsně uzavře,

• mikrovlnné pícky s magnetronovou frekvencí 2450 MHz, s nastavitelným výkonem od 0 do 630 ±70 wattů při 1 % nárůstu, s programovatelným počítačem, s vnitřním prostorem pícky pokrytým tetrafluorethylenem a vybaveným odsávacím ventilátorem s proměnlivou rychlostí odsávání, s rotační kruhovou deskou a odsávací trubičkou k odvodu spalin,

• atomového absorpčního spektrometru s lampou s dutou katodou jako zdroje záření, grafitového atomizátoru a deuteriové lampy pro korekci pozadí.

Postup:

Laboratorní sklo a pomůcky se před použitím umyjí roztokem kyseliny dusičné R (10 g/l) ve vodě R.

Zkoušený roztok. Do digesční nádobky se převede předepsané množství zkoušené látky (asi 0,50 g práškované drogy (1400)). Přidá se 6 ml kyseliny dusičné R a 4 ml kyseliny chlorovodíkové R. Nádobka se vzduchotěsně uzavře. Připraví se šest zkoušených roztoků.

Kontrolní roztok. Smíchá se 6 ml kyseliny dusičně R a 4 ml kyseliny chlorovodíkové R.

Šest digesčních nádobek se zkoušeným roztokem a jedna digesční nádobka s kontrolním roztokem se umístí do mikrovlnné pícky. Rozklad se provádí ve třech krocích za použití následujících podmínek:

• 80 % výkonu 15 min,

-100 % výkonu 5 min,

• 80 % výkonu 20 min.

Na konci cyklu se nádobky nechají vychladnout, do každé se přidají 4 ml kyseliny sírové R a rozklad se opakuje za podmínek popsaných výše. Pak se nádobky ochladí na vzduchu a do každé se přidá 1,0 ml roztoku dusičnanu hořečnatého R (10 g/l) a 1,0 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu amonného R (100 g/l) a zředí se redestilovanou vodou R na 50,0 ml.

Stanoví se obsah kadmia, mědi, železa, olova, niklu a zinku. Měření se provádí metodou standardního přídavku (2.2.23, Metoda II) s porovnávacími roztoky jednotlivých těžkých kovů a podmínek popsaných v tabulce č. 1.

Tab.1

	Cd	Cu	Fe	Ni	Pb	Zn
vlnová délka	nm	228,8	324,8	248,3	232	283,3	213,9
šířka štěrbiny	nm	0,5	0,5	0,2	0,2	0,5	0,5
proud lampy	mA	6	7	5	10	5	7
teplota pyrolýzy	°C	800	800	800	800	800	800
teplota atomizace	°C	1800	2300	2300	2500	2200	2000
pozadí		ano	ne	ne	ne	ne	ne
průtok dusíku	l/min	3	3	3	3	3	3

Arsen (2.4.2). 1 g práškované drogy vyhovuje limitní zkoušce A na arsen (1 μg/g); porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku arsenu (1 μg As/ml).

Číslo bobtnavosti (2.8.4). Nejméně 6.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 15,0 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 24,0 %.

Popel nerozpustný v kyselině chlorovodíkové (2.8.1). Nejvýše 3,0 %.

Stanovení obsahu

Celkový jod. 1,00 g práškované drogy se ve vysokém křemenném kelímku smíchá s 5 ml vody R a 5 g hydroxidu draselného R. Směs se promíchá skleněnou tyčinkou a zahřívá se na vodní lázni. Pak se přidá 1 g uhličitanu draselného R, promíchá se a suší se nejprve na vodní lázni a pak nad otevřeným plamenem. Teplota žíhání nepřesáhne 600 °C. Po ochlazení se přidá 20 ml vody R a za míchání skleněnou tyčinkou se zahřeje opatrně k varu. Horká směs se zfiltruje neskládaným filtrem do kuželové baňky. Zbytek se promyje čtyřikrát 20 ml horké vody R, kelímek a filtr 50 ml horké vody R. Takto získané roztoky se spojí a po ochlazení se neutralizují kyselinou sírovou zředěnou RS za použití oranže methylové RS. Přidají se 3 ml kyseliny sírové zředěné RS a 1 ml bromové vody R; roztok je žlutý. Po 5 min se přidá 0,6 ml roztoku fenolu R (50 g/l); roztok je čirý. Roztok se okyselí 5 ml kyseliny fosforečné R, přidá se 0,2 g jodidu draselného R a nechá se stát 5 min za ochrany před světlem. Titruje se thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití škrobu RS jako indikátoru.

1 ml thiosíranu sodného 0,01 mol/l VS odpovídá 0,2115 mg jodu.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněna před světlem.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Glutethimidum doplňují články Glyceroli dibehenas, Glyceroli distearas, Glyceroli monolinoleas a Glyceroli monooleates, které znějí:

„

Glyceroli dibehenas [image omitted]

Glyceroldibehenat

Je to směs diacylglycerolů, hlavně dibehenoylglycerolu, spolu s proměnlivými množstvími mono- a triacylglycerolů. Obsahuje 13,0 % až 21,0 % monoacylglycerolů, 40,0 % až 60,0 % diacylglycerolů a 21,0 % až 35,0 % triacylglycerolů získaných esterifikací glycerolu s kyselinou behenovou (kyselina dokosanová, C21H43COOH).

Vlastnosti

Tuhá voskovitá hmota nebo prášek nebo bílé nebo téměř bílé mastné vločky. Je nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v dichlormethanu a částečně rozpustný v horkém lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Teplota tání (2.2.14). 65 °C až 77 °C.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 1,0 g se rozpustí v toluenu R za mírného zahřátí a zředí se stejným rozpouštědlem na 20 ml.

Porovnávací roztok. 1,0 g glyceroldibehenatu CRL se rozpustí v toluenu R za mírného zahřátí a zředí se stejným rozpouštědlem na 20 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl obou roztoků a vyvíjí se směsí objemových dílů hexanu R a etheru R (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem rhodaminu B R (0,1 g/l) v lihu 96% R a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm. Skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají svojí polohou skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku.

C. Zkouška Podíl mastných kyselin, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 4,0; stanoví se s 1,0 g. Jako rozpouštědlo se použije směs stejných objemových dílů lihu 96% R a toluenu R, za mírného zahřátí.

Číslo jodové (2.5.4). Nejvýše 3,0.

Číslo zmýdelnění (2.5.6). 145 až 165; stanoví se s 2,0 g. Titruje se za současného zahřátí.

Volný glycerol. Nejvýše 1,0 %; stanoví se postupem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu.

Podíl mastných kyselin. Provede se zkouška Cizí oleje v mastných olejích plynovou chromatografií (2.4.22, Metoda C), teplota kolony se zvýší na 240 °C. Podíl mastných kyselin má následující složení:

• kyselina palmitová: nejvýše 3,0 %,

• kyselina stearová: nejvýše 5,0 %,

• kyselina arachidová: nejvýše 10,0 %,

• kyselina behenová: nejméně 83,0 %,

• kyselina lignocerová: nejvýše 3 %,

• kyselina eruková: nejvýše 3,0 %.

Nikl (2.4.27). Nejvýše 1 μg/g.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 1,00 g. Jako rozpouštědlo se použije pyridin R.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Stanoví se obsah volného glycerolu a mono-, di- a triacylglycerolu vylučovací chromatografií (2.2.30).

Zkoušený roztok. Do 15ml baňky se naváží asi 0,2 g (m) s přesností na 0,1 mg. Přidá se 5 ml tetrahydrofuranu R a třepe se do rozpuštění. Baňka se znovu zváží a vypočítá se celková hmotnost rozpouštědla a zkoušené látky (M).

Porovnávací roztoky. Do čtyř 15ml baněk se postupně naváží, s přesností na 0,1 mg, asi 2 mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg glycerolu R. Přidá se po 5 ml tetrahydrofuranu R a třepáním se dobře promíchá. Baňky se znovu zváží a vypočítá se koncentrace glycerolu v mg/g pro každý porovnávací roztok.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony pro gelovou chromatografii délky 0,6 m a vnitřního průměru 7 mm naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R (průměr částic 5 μm, velikost pórů 10 nm),

• mobilní fáze, kterou je tetrahydrofuran R; průtoková rychlost je 1 ml/min,

• diferenčního refraktometrického detektoru.

Nastříkne se 40 μl zkoušeného roztoku a po 40 μl každého porovnávacího roztoku. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou relativní retenční časy vztažené ke glycerolu pro monoacylglyceroly asi 0,82, pro diacylglyceroly asi 0,76 a pro triacylglyceroly asi 0,73. Koncentrace (C) glycerolu ve zkoušeném roztoku v mg/g se stanoví z kalibrační křivky získané za použití porovnávacích roztoků.

Obsah volného glycerolu ve zkoušené látce v procentech se vypočítá podle vzorce:

C.Mm.10.

Obsah mono-, di- a triacylglycerolů ve zkoušené látce v procentech se vypočte obvyklým způsobem (metodou normalizace).

Glyceroli distearas^1) [image omitted]

Glyceroldistearat

CAS 1323-83-7

Je to směs diacylglycerolů, hlavně distearoylglycerolu, spolu s proměnlivými množstvími mono- a triacylglycerolů. Obsahuje 8,0 % až 22,0 % monoacylglycerolů, 40,0 % až 60,0 % diacylglycerolů a 25,0 % až 35,0 % triacylglycerolů získaných částečnou glycerolýzou rostlinných olejů obsahujících triacylglyceroly kyseliny palmitové nebo stearové nebo esterifikací glycerolu kyselinou stearovou 50 (typ I), kyselinou stearovou 70 (typ II) nebo kyselinou stearovou 95 (typ III) (viz článek Acidum stearicum). Mastné kyseliny mohou být rostlinného nebo živočišného původu.

Výroba

Kde je to vhodné, vyhovuje článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

Vlastnosti

Tuhá voskovitá hmota nebo prášek nebo bílé nebo téměř bílé mastné vločky. Je nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v dichlormethanu a částečně rozpustný v horkém lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Teplota tání (2.2.14). 50 °C až 60 °C (typ I a II), 50 °C až 70 °C (typ III).

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 1,0 g se rozpustí v dichlormethanu R za mírného zahřátí a zředí se stejným rozpouštědlem na 20 ml.

Porovnávací roztok. 1,0 g glyceroldistearatu CRL se rozpustí v dichlormethanu R za mírného zahřátí a zředí se stejným rozpouštědlem na 20 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl obou roztoků a vyvíjí se směsí objemových dílů hexanu R a etheru R (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem rhodaminu B R (0,1 g/l) v lihu 96% R a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm. Skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají svojí polohou skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku.

C. Zkouška Podíl mastných kyselin, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti a je v souladu s typem uvedeným v označení na obalu.

D. Zkouška Stanovení obsahu (obsah diacylglycerolu) je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 6,0; stanoví se s 1,0 g. Jako rozpouštědlo se použije směs stejných objemových dílů lihu 96% R a toluenu R, za mírného zahřívání.

Číslo jodové (2.5.4). Nejvýše 3,0.

Číslo zmýdelnění (2.5.6). 165 až 195; stanoví se s 2,0 g. Titruje se za současného zahřívání.

Volný glycerol. Nejvýše 1,0 %; stanoví se postupem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu.

Podíl mastných kyselin. Provede se zkouška Cizí oleje v mastných olejích plynovou chromatografií (2.4.22, Metoda C). Podíl mastných kyselin zkoušené látky má následující složení:

	Mastná kyselina použitá pro výrobu esterifikací	Podíl mastných kyselin
glyceroldistearat typu I	kyselina stearová 50	kyselina stearová: 40,0 % až 60,0 %; součet obsahů kyseliny palmitové a stearové: nejméně 90,0 %
glyceroldistearat typu II	kyselina stearová 70	kyselina stearová: 60,0 % až 80,0 %; součet kyseliny palmitové a stearové: nejméně 90,0 %
glyceroldistearat typu III	kyselina stearová 95	kyselina stearová: 90,0 % až 99,0 %; součet obsahů kyseliny palmitové a stearové: nejméně 96,0 %

Nikl (2.4.27). Nejvýše 1 μg/g.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 1,00 g. Jako rozpouštědlo se použije pyridin R.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Stanoví se obsah volného glycerolu a mono-, di- a triacylglycerolu vylučovací chromatografií (2.2.30).

Zkoušený roztok. Do 15ml baňky se naváží asi 0,2 g (m) s přesností na 0,1 mg. Přidá se 5 ml tetrahydrofuranu R a třepe se do rozpuštění. Baňka se znovu zváží a vypočítá se celková hmotnost rozpouštědla a zkoušené látky (M).

Porovnávací roztoky. Do čtyř 15ml baněk se postupně naváží, s přesností na 0,1 mg, asi 2 mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg glycerolu R. Přidá se po 5 ml tetrahydrofuranu R a třepáním se dobře promíchá. Baňky se znovu zváží a vypočítá se koncentrace glycerolu v mg/g pro každý porovnávací roztok.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony pro gelovou chromatografii délky 0,6 m a vnitřního průměru 7 mm naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R (průměr částic 5 μm, velikost pórů 10 nm),

• mobilní fáze, kterou je tetrahydrofuran R, průtoková rychlost je 1 ml/min,

• diferenčního refraktometrického detektoru.

Nastříkne se 40 μl zkoušeného roztoku a po 40 μl každého porovnávacího roztoku. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou relativní retenční časy vztažené ke glycerolu pro monoacylglyceroly asi 0,84, pro diacylglyceroly asi 0,78 a pro triacylglyceroly asi 0,75. Koncentrace (C) glycerolu ve zkoušeném roztoku v mg/g se stanoví z kalibrační křivky získané za použití porovnávacích roztoků.

Obsah volného glycerolu ve zkoušené látce v procentech se vypočítá podle vzorce:

C.Mm.10.

Obsah mono-, di- a triacylglycerolů ve zkoušené látce v procentech se vypočte obvyklým způsobem (metodou normalizace).

Označování

V označení na obalu se uvede typ glyceroldistearatu.

Glyceroli monolinoleas [image omitted]

Glycerolmonolinolat

Je to směs monoacylglycerolů, hlavně monooleoyl- a monolinoleoylglycerolu, spolu s proměnlivými množstvími di- a triacylglycerolů. Obsahuje 32,0 % až 52,0 % monoacylglycerolů, 40,0 % až 55,0 % diacylglycerolů a 5,0 % až 20,0 % triacylglycerolů získaných částečnou glycerolýzou rostlinných olejů obsahujících hlavně triacylglyceroly kyseliny linolové (kyselina (Z,Z)-9,12-oktadekadienová). Může být přidána vhodná antioxidační přísada.

Vlastnosti

Jantarově žlutá olejovitá kapalina, která může být při pokojové teplotě polotuhé konzistence. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu.

Zkoušky totožnosti

A. Zkouška Číslo jodové, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 1,0 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20 ml.

Porovnávací roztok. 1,0 g glycerolmonolinolatu CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl obou roztoků a vyvíjí se směsí objemových dílů hexanu R a etheru R (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem rhodaminu B R (0,1 g/l) v lihu 96% R a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm. Skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají svojí polohou skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku.

C. Zkouška Podíl mastných kyselin, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 6,0; stanoví se s 1,0 g.

Číslo jodové (2.5.4). 100 až 140.

Číslo peroxidové (2.5.5, Metoda A). Nejvýše 12,0; stanoví se s 2,0 g.

Číslo zmýdelnění (2.5.6). 160 až 180; stanoví se s 2,0 g.

Volný glycerol. Nejvýše 6,0 %; stanoví se postupem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu.

Podíl mastných kyselin. Provede se zkouška Cizí oleje v mastných olejích plynovou chromatografií (2.4.22, Metoda C). Podíl mastných kyselin zkoušené látky má následující složení:

• kyselina palmitová: 4,0 % až 20,0 %,

• kyselina stearová: nejvýše 6,0 %,

• kyselina olejová: 10,0 % až 35,0 %,

• kyselina linolová: nejméně 50,0 %,

• kyselina linolenová: nejvýše 2,0 %,

• kyselina arachidová: nejvýše 1,0 %,

• kyselina ikosenová: nejvýše 1,0 %.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 1,00 g. Jako rozpouštědlo se použije směs stejných objemových dílů methanolu bezvodého R a dichlormethanu R.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g.

Stanovení obsahu

Stanoví se obsah volného glycerolu a mono-, di- a triacylglycerolu vylučovací chromatografií (2.2.30).

Zkoušený roztok. Do 15ml baňky se naváží asi 0,2 g (m) s přesností na 0,1 mg. Přidá se 5 ml tetrahydrofuranu R a třepe se do rozpuštění. Baňka se znovu zváží a vypočítá se celková hmotnost rozpouštědla a zkoušené látky (M).

Porovnávací roztoky. Do čtyř 15ml baněk se postupně naváží, s přesností na 0,1 mg, asi 2,5 mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg glycerolu R. Přidá se po 5 ml tetrahydrofuranu R a třepáním se dobře promíchá. Baňky se znovu zváží a vypočítá se koncentrace glycerolu v mg/g pro každý porovnávací roztok.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony pro gelovou chromatografii délky 0,6 m a vnitřního průměru 7 mm naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R (průměr částic 5 μm, velikost pórů 10 nm),

• mobilní fáze, kterou je tetrahydrofuran R; průtoková rychlost je 1 ml/min,

• diferenčního refraktometrického detektoru.

Nastříkne se 40 μl zkoušeného roztoku a po 40 μl každého porovnávacího roztoku. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou relativní retenční časy vztažené ke glycerolu pro monoacylglyceroly asi 0,86, pro diacylglyceroly asi 0,80 a pro triacylglyceroly asi 0,76. Koncentrace (C) glycerolu ve zkoušeném roztoku v mg/g se stanoví z kalibrační křivky získané za použití porovnávacích roztoků.

Obsah volného glycerolu ve zkoušené látce v procentech se vypočítá podle vzorce:

C.Mm.10.

Obsah mono-, di- a triacylglycerolů ve zkoušené látce v procentech se vypočte obvyklým způsobem (metodou normalizace).

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Označování

V označení na obalu se uvede název a koncentrace antioxidační přísady.

Glyceroli monooleates^1) [image omitted]

Glycerolmonooleaty

Synonymum. Glyceroli mono-oleates

Je to směs monoacylglycerolů, hlavně monooleoylglycerolu, spolu s proměnlivými množstvími di- a triacylglycerolů. Tyto jsou definovány jmenovitým obsahem monoacylglycerolů a získávají se částečnou glycerolýzou rostlinných olejů obsahujících hlavně triacylglyceroly kyseliny olejové nebo esterifikací glycerolu kyselinou olejovou. Tato mastná kyselina je rostlinného nebo živočišného původu.

| | Jmenovitý obsah acylglycerolu (%) | | | | 40 | 60 | 90 | | | --- | --- | --- | --- | | monoacylglyceroly | 32,0 - 52,0 | 55,0 - 65,0 | 90,0 - 101,0 | | diacylglyceroly | 30,0 - 50,0 | 15,0 - 35,0 | < 10,0 | | triacylglyceroly | 5,0 - 20,0 | 2,0 -10,0 | < 2,0 |

Může být přidána vhodná antioxidační přísada.

Výroba

Kde je to vhodné, vyhovuje článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

Vlastnosti

Jantarově žlutá olejovitá kapalina, která může být při pokojové teplotě polotuhé konzistence. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu.

Zkoušky totožnosti

A. Zkouška Číslo jodové, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 1,0 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20 ml.

Porovnávací roztok. 1,0 g glycerolmonooleatu CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl obou roztoků a vyvíjí se směsí objemových dílů hexanu R a etheru R (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem rhodaminu B R (0,1 g/l) v lihu 96% R a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm. Skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají svojí polohou skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku.

C. Zkouška Stanovení obsahu (obsah monoacylglycerolu) je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 6,0; stanoví se s 1,0 g.

Číslo jodové (2.5.4). 65,0 až 95,0.

Číslo peroxidové (2.5.5). Nejvýše 12,0; stanoví se s 2,0 g.

Číslo zmýdelnění (2.5.6). 150 až 170; stanoví se s 2,0 g.

Volný glycerol. Nejvýše 6,0 %; stanoví se postupem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu.

Podíl mastných kyselin. Provede se zkouška Cizí oleje v mastných olejích plynovou chromatografií (2.4.22, Metoda C). Podíl mastných kyselin zkoušené látky má následující složení:

• kyselina palmitová: nejvýše 12,0 %,

• kyselina stearová: nejvýše 6,0 %,

• kyselina olejová: nejméně 60,0 %,

• kyselina linolová: nejvýše 35,0 %,

• kyselina linolenová: nejvýše 2,0 %,

• kyselina arachidová: nejvýše 2,0 %,

• kyselina ikosenová: nejvýše 2,0 %.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 1,00 g. Jako rozpouštědlo se použije směs stejných objemových dílů methanolu bezvodého R a dichlormethanu R.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g.

Stanovení obsahu

Stanoví se obsahy volného glycerolu a mono-, di- a triacylglycerolu vylučovací chromatografií (2.2.30).

Zkoušený roztok. Do 15ml baňky se naváží asi 0,2 g (m) s přesností na 0,1 mg. Přidá se 5 ml tetrahydrofuranu R a třepe se do rozpuštění. Baňka se znovu zváží a vypočítá se celková hmotnost rozpouštědla a zkoušené látky (M).

Porovnávací roztok. Do čtyř 15ml baněk se postupně naváží s přesností na 0,1 mg, asi 2,5 mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg glycerolu R. Přidá se po 5 ml tetrahydrofuranu R a třepáním se dobře promíchá. Baňky se znovu zváží a vypočítá se koncentrace glycerolu v mg/g pro každý porovnávací roztok.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony pro gelovou chromatografii délky 0,6 m a vnitřního průměru 7 mm naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R (průměr částic 5 μm, velikost pórů 10 nm),

• mobilní fáze, kterou je tetrahydrofuran R; průtoková rychlost je 1 ml/min,

• diferenčního refraktometrického detektoru.

Nastříkne se 40 μl zkoušeného roztoku a po 40 μl každého porovnávacího roztoku. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou relativní retenční časy vztažené ke glycerolu pro monoacylglyceroly asi 0,85, pro diacylglyceroly asi 0,79 a pro triacylglyceroly asi 0,76. Koncentrace (C) glycerolu ve zkoušeném roztoku v mg/g se stanoví z kalibrační křivky získané za použití porovnávacích roztoků.

Obsah volného glycerolu ve zkoušené látce v procentech se vypočítá podle vzorce:

C.Mm.10.

Obsah mono-, di- a triacylglycerolů ve zkoušené látce v procentech se vypočte obvyklým způsobem (metodou normalizace).

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• jmenovitý obsah monoacylglycerolu,

• název a koncentrace antioxidační přísady.

^1) Pharmeuropa 12, 1, 53 (2000). Závazné od 1.1.2000.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Glyceroli monostearas 40 - 50 zní:

„

Glyceroli monostearas 40 - 55^1) [image omitted]

Glycerolmonostearat 40 - 55

Je to směs monoacylglycerolů, hlavně monostearoylglycerolu, spolu s proměnlivými množstvími di- a triacylglycerolů. Obsahuje 40,0 % až 55,0 % monoacylglycerolů, 30,0 % až 45,0 % diacylglycerolů a 5,0 % až 15,0 % triacylglycerolů získaných při částečné glycerolýze rostlinných olejů obsahujících hlavně triacylglyceroly kyseliny palmitové nebo stearové nebo esterifikací glycerolu kyselinou stearovou 50 (typ I), kyselinou stearovou 70 (typ II) nebo kyselinou stearovou 95 (typ III), viz článek Acidum stearicum. Mastné kyseliny mohou být rostlinného nebo živočišného původu.

Výroba

Kde je to vhodné, vyhovuje článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

Vlastnosti

Tuhá voskovitá hmota nebo mastný prášek nebo vločky, je bílý nebo téměř bílý. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96% při 60 °C.

Zkoušky totožnosti

A. Teplota tání (2.2.15). 54 °C až 64 °C. Předem roztavená zkoušená látka se naplní do kapiláry a nechá se stát 24 h v dobře uzavřené nádobě.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 1,0 g se rozpustí v dichlormethanu R za mírného zahřátí a zředí se stejným rozpouštědlem na 20 ml.

Porovnávací roztok. 1,0 g glycerolmonostearatu 40 - 55 CRL se rozpustí v dichlormethanu R za mírného zahřátí a zředí se stejným rozpouštědlem na 20 ml.

Na vrstvu se nanese po 10 μl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů hexanu R a etheru R (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se roztokem rhodaminu B R (0,1 g/l) v lihu 96% R a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm. Skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají polohou skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku.

C. Zkouška Podíl mastných kyselin, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti a je v souladu s typem uvedeným na obalu.

D. Zkouška Stanovení obsahu (obsah monoacylglycerolu) je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 3,0; stanoví se s 1,0 g. Jako rozpouštědlo se použije směs stejných objemových dílů lihu 96% R a toluenu R, za mírného zahřívání.

Číslo jodové (2.5.4). Nejvýše 3,0.

Číslo zmýdelnění (2.5.6). 158 až 177; stanoví se s 2,00 g. Titruje se za současného zahřívání.

Volný glycerol. Nejvýše 6,0 %; stanoví se způsobem uvedeným ve zkoušce Stanovení obsahu.

Podíl mastných kyselin. Provede se zkouška Cizí oleje v mastných olejích plynovou chromatografií (2.4.22, Metoda C). Podíl mastných kyselin zkoušené látky má následující složení:

	Mastná kyselina použitá pro výrobu esterifikací	Podíl mastných kyselin
glycerolmonostearat 40 - 55, typ I	kyselina stearová 50	kyselina stearová: 40,0 % až 60,0 %, součet obsahů kyseliny palmitové a stearové: nejméně 90,0 %
glycerolmonostearat 40 - 55, typ II	kyselina stearová 70	kyselina stearová: 60,0 % až 80,0 %, součet obsahů kyseliny palmitové a stearové: nejméně 90,0 %
glycerolmonostearat 40 - 55, typ III	kyselina stearová 95	kyselina stearová: 90,0 % až 99,0 %, součet obsahů kyseliny palmitové a stearové: nejméně 96,0 %

Nikl (2.4.27). Nejvýše 1 μg/g.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; 1,00 g se za mírného zahřátí rozpustí v pyridinu R.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Obsah volného glycerolu a mono-, di- a triacylglycerolů se stanoví vylučovací chromatografií (2.2.30).

Zkoušený roztok. Do 15ml baňky se odváží asi 0,2 g (m) s přesností na 0,1 mg. Přidá se 5 ml tetrahydrofuranu R a třepe se do rozpuštění. Znovu se baňka zváží a vypočte se celkové množství rozpouštědla a látky (M).

Porovnávací roztoky. Do čtyř 15ml baněk se naváží s přesností na 0,1 mg asi 2,5 mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg glycerolu R. Přidá se po 5 ml tetrahydrofuranu R a třepáním se dobře promíchá. Baňky se znovu zváží a vypočte se koncentrace glycerolu v mg/g pro každý porovnávací roztok.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony pro gelovou chromatografii délky 0,6 m a vnitřního průměru 7 mm naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R (průměr částic 5 μm a velikost pórů 10 nm),

• mobilní fáze, kterou je tetrahydrofuran R; průtoková rychlost je 1 ml/min,

• diferenčního refraktometrického detektoru.

Nastříkne se po 40 μl každého roztoku. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou relativní retenční časy vztažené ke glycerolu: asi 0,86 pro monoacylglyceroly, asi 0,81 pro diacylglyceroly a asi 0,77 pro triacylglyceroly. Koncentrace (C) glycerolu ve zkoušeném roztoku v mg/g se stanoví z kalibrační křivky získané za použití porovnávacích roztoků.

Obsah volného glycerolu ve zkoušené látce v procentech se vypočítá podle vzorce:

C.Mm.10.

Vypočítá se obsah mono-, di- a triacylglycerolů ve zkoušené látce v procentech obvyklým postupem (metoda normalizace).

Označování

V označení na obalu se uvede typ glycerolmonostearatu 40 - 55.

^1) Pharmeuropa 12, 1, 53 (2000). Závazné od 1.1.2000.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Glycerolum a Glycerolum 85% znějí:

„

Glycerolum

Glycerol [image omitted]

[image omitted]

C3H8O3	Mr 92,09	CAS 56-81-5

Je to 1,2,3-propantriol. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C3H8O3.

Vlastnosti

Sirupovitá tekutina, na omak mastná, bezbarvá nebo téměř bezbarvá, čirá, silně hygroskopická. Je mísitelný s vodou a s lihem 96%, těžce rozpustný v acetonu, prakticky nerozpustný v etheru, v mastných olejích a v silicích.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Zkouška Index lomu, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. K 5 ml se přidá 1 ml vody R a důkladně se promíchá. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tohoto roztoku se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. glycerolu 85%.

C. 1 ml se smíchá s 0,5 ml kyseliny dusičné R a směs se převrství 0,5 ml dichromanu draselného RS. Na styku obou vrstev vznikne modrý prstenec, který do 10 min nedifunduje do spodní vrstvy.

D. 1 ml se na odpařovací misce zahřívá s 2 g hydrogensíranu draselného R. Vyvíjejí se páry (akrolein), které způsobí zčernání filtračního papíru napuštěného tetrajodortuťnatanem draselným zásaditým RS.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 100,0 g se zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 200,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1). 10 ml roztoku S se zředí vodou R na 25 ml; tento roztok je bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 50 ml roztoku S se přidá 0,5 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Na změnu barvy indikátoru do růžová se spotřebuje nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS. Ztitrovaný roztok se použije ke zkoušce Estery.

Index lomu (2.2.6). 1,470 až 1,475.

Aldehydy. K 7,5 ml roztoku S se v baňce se zabroušenou zátkou přidá 7,5 ml vody R a 1,0 ml pararosanilinu odbarveného roztoku RS. Baňka se uzavře a nechá se stát 1 h při teplotě (25 ± 1) °C. Měří se absorbance roztoku při 552 nm (2.2.25). Absorbance není větší než absorbance porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití 7,5 ml základního roztoku formaldehydu (5 μg CH2O/ml) a 7,5 ml vody R. Zkoušku nelze hodnotit, jestliže porovnávací roztok není růžový.

Estery. Ke ztitrovanému roztoku ze zkoušky Kysele nebo zásaditě reagující látky se přidá hydroxid sodný 0,1 mol/l VS tak, aby jeho celkově přidaný objem byl 10,0 ml. Vaří se 5 min pod zpětným chladičem, ochladí se, přidá se 0,5 ml fenolftaleinu RS a titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l VS. Na změnu zbarvení indikátoru se spotřebuje nejméně 8,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS.

Nečistota A a příbuzné látky. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28).

Zkoušený roztok. 10,0 ml roztoku S se zředí vodou R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,000 g diethylenglykolu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí zkoušeným roztokem na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí zkoušeným roztokem na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1,0 ml zkoušeného roztoku se smíchá s 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) a zředí se vodou R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• křemenné kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,53 mm s vnitřní stěnou pokrytou směsí síťovaného polykyanpropylfenylsiloxanu (6 %) a polydimethylsiloxanu (94 %) (tloušťka filmu 3 μm),

• helia pro chromatografií R jako nosného plynu s lineární rychlostí asi 38 cm/s a dělicím poměrem asi 10 : 1,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 100 °C až do nástřiku, pak se zvyšuje rychlostí 7,5 °C/min do 220 °C a 4 min se udržuje při 220 °C; teplota nástřikového prostoru je 220 °C a detektoru 250 °C.

Nastříkne se 0,5 μl porovnávacího roztoku (c). Upraví se citlivost systému tak, aby výška píku nečistoty A byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou látky eluovány v následujícím pořadí: nečistota A a glycerol.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) rozlišení mezi píkem odpovídajícím nečistotě A a píkem odpovídajícím glycerolu je nejméně 7,0.

Nastříkne se 0,5 μl zkoušeného roztoku, 0,5 μl porovnávacího roztoku (b) a 0,5 μl porovnávacího roztoku (d). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího nečistotě A není větší než polovina plochy odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %); plocha žádného píku, kromě píku odpovídajícího nečistotě A a píku s retenčním časem nižším než retenční čas glycerolu, není větší než polovina plochy píku odpovídajícího nečistotě A na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %); součet ploch píků s retenčním časem větším, než je retenční čas glycerolu, není větší než 2,5násobek plochy píku odpovídajícího nečistotě A na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,05násobek plochy píku odpovídajícího nečistotě A na chromatogramu porovnávacího roztoku (d).

Halogenované sloučeniny. K 10 ml roztoku S se přidá 1 ml hydroxidu sodného zředěného RS, 5 ml vody R a 50 mg niklu Raneyova prostého halogenů R. Zahřívá se 10 min na vodní lázni, nechá se vychladnout a zfiltruje se. Baňka a filtr se oplachují vodou R až objem filtrátu činí 25 ml. K 5 ml filtrátu se přidají 4 ml lihu 96% R, 2,5 ml vody R, 0,5 ml kyseliny dusičné R a 0,05 ml dusičnanu stříbrného RS2, promíchá se a nechá se 2 min stát. Roztok neopalizuje intenzivněji než současně připravený porovnávací roztok připravený smícháním 7,0 ml základního roztoku chloridů (5 μg Cl/ml), 4 ml lihu 96% R, 0,5 ml vody R, 0,5 ml kyseliny dusičné R a 0,05 ml dusičnanu stříbrného RS2 (35 μg/g).

Cukry. K 10 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a zahřívá se 5 min na vodní lázni. Přidají se 3 ml hydroxidu sodného zředěného RS prostého uhličitanů (připraví se postupem popsaným pro hydroxid sodný 1 mol/l VS prostý uhličitanů (4.2.2), promíchá se a po kapkách se přidá 1 ml čerstvě připraveného síranu měďnatého RS; vznikne čirý modrý roztok, který během zahřívání na vodní lázni po dobu 5 min nezmění zbarvení ani nevznikne sraženina.

Chloridy (2.4.4). 1 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml; tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (10 μg/g). Připraví se porovnávací roztok tak, že 1 ml základního roztoku chloridů (5 μg Cl/ml) se zředí vodou R na 15 ml.

Těžké kovy (2.4.8). 8 ml roztoku S se zředí vodou R na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (5 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 2,0 %; stanoví se s 1,500 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,01 %; 5,00 g se zahřeje k varu a vyžíhá se.

Stanovení obsahu

0,1000 g se dobře promíchá se 45 ml vody R. Přidá se 25,0 ml roztoku jodistanu sodného R (21,4 g/l) a nechá se 15 min stát za chránění před světlem. Pak se přidá 5,0 ml roztoku ethylenglykolu R (500 g/l) a nechá se stát 20 min za chránění před světlem. Po přidání 0,5 ml fenolftaleinu RS jako indikátoru se titruje hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS. Provede se slepá zkouška.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 9,21 mg C3H8O3.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech.

Nečistoty

[image omitted]

A. diethylenglykol,

[image omitted]

B. ethylenglykol,

C. propylenglykol.

Glycerolum 85% [image omitted]

Glycerol 85%

Je to vodný roztok, který obsahuje 83,5 % až 88,5 % 1,2,3-propantriolu (C3H8O3; Mr 92,09).

Vlastnosti

Sirupovitá tekutina, na omak mastná, bezbarvá nebo téměř bezbarvá, čirá, silně hygroskopická. Je mísitelný s vodou a s lihem 96%, těžce rozpustný v acetonu, prakticky nerozpustný v etheru, v mastných olejích a v silicích.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Zkouška Index lomu, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. glycerolu 85%.

C. 1 ml se smíchá s 0,5 ml kyseliny dusičné R a směs se převrství 0,5 ml dichromanu draselného RS. Na styku obou vrstev vznikne modrý prstenec, který do 10 min nedifunduje do spodní vrstvy.

D. 1 ml se na odpařovací misce zahřívá s 2 g hydrogensíranu draselného R. Vyvíjejí se páry (akrolein), které způsobí zčernání filtračního papíru napuštěného tetrajodortuťnatanem draselným zásaditým RS.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 117,6 g se zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 200,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1). 10 ml roztoku S se zředí vodou R na 25 ml; tento roztok je bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 50 ml roztoku S se přidá 0,5 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Na změnu zbarvení indikátoru do růžova se spotřebuje nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS. Ztitrovaný roztok se použije ke zkoušce Estery.

Index lomu (2.2.6). 1,449 až 1,455.

Aldehydy. K 7,5 ml roztoku S se v baňce se zabroušenou zátkou přidá 7,5 ml vody R a 1,0 ml pararosanilinu odbarveného roztoku RS. Baňka se uzavře a nechá se stát 1 h při teplotě (25 ± 1) °C. Měří se absorbance roztoku při 552 nm (2.2.25). Absorbance není větší než absorbance porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití 7,5 ml základního roztoku formaldehydu (5 μg CH2O/ml) a 7,5 ml vody R. Zkoušku nelze hodnotit, jestliže porovnávací roztok není růžový.

Estery. Ke ztitrovanému roztoku ze zkoušky Kysele nebo zásaditě reagující látky se přidá hydroxid sodný 0,1 mol/l VS tak, aby jeho celkově přidaný objem byl 10,0 ml. Vaří se 5 min pod zpětným chladičem, ochladí se, přidá se 0,5 ml fenolftaleinu RS a titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l VS. Na změnu zbarvení indikátoru se spotřebuje nejméně 8,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS.

Nečistota A a příbuzné látky. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28).

Zkoušený roztok. 10,0 ml roztoku S se zředí vodou R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,000 g diethylenglykolu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí zkoušeným roztokem na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí zkoušeným roztokem na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1,0 ml zkoušeného roztoku se smíchá s 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) a zředí se vodou R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• křemenné kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,53 mm s vnitřní stěnou pokrytou směsí síťovaného polykyanpropylfenylsiloxanu (6 %) a polydimethylsiloxanu (94 %) (tloušťka filmu 3 μm),

• helia pro chromatografii R jako nosného plynu s lineární rychlostí asi 38 cm/s a dělicím poměrem asi 10 : 1,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 100 °C do nástřiku, pak se zvyšuje rychlostí 7,5 °C/min do 220 °C a 4 min se udržuje na 220 °C; teplota nástřikového prostoru je 220 °C a detektoru 250 °C.

Nastříkne se 0,5 μl porovnávacího roztoku (c). Upraví se citlivost systému tak, aby výška píku nečistoty A byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou látky eluovány v následujícím pořadí: nečistota A a glycerol.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) rozlišení mezi píkem odpovídajícím nečistotě A a píkem odpovídajícím glycerolu je nejméně 7,0.

Nastříkne se 0,5 μl zkoušeného roztoku, 0,5 μl porovnávacího roztoku (b) a 0,5 μl porovnávacího roztoku (d). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího nečistotě A není větší než polovina plochy odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %); plocha žádného píku, kromě píku odpovídajícího nečistotě A a píku s retenčním časem nižším než retenční čas glycerolu, není větší než polovina plochy píku odpovídajícího nečistotě A na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %); součet ploch píků s retenčním časem větším, než je retenční čas glycerolu, není větší než 2,5násobek plochy píku odpovídajícího nečistotě A na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,05násobek plochy píku odpovídajícího nečistotě A na chromatogramu porovnávacího roztoku (d).

Halogenované sloučeniny. K 10 ml roztoku S se přidá 1 ml hydroxidu sodného zředěného RS, 5 ml vody R a 50 mg niklu Raneyova prostého halogenů R. Zahřívá se 10 min na vodní lázni, nechá se vychladnout a zfiltruje se. Baňka a filtr se oplachují vodou R, až objem filtrátu činí 25 ml. K 5 ml filtrátu se přidají 4 ml lihu 96% R, 2,5 ml vody R, 0,5 ml kyseliny dusičné R a 0,05 ml dusičnanu stříbrného RS2, promíchá se a nechá se 2 min stát. Roztok neopalizuje intenzivněji než současně připravený porovnávací roztok připravený smícháním 7,0 ml základního roztoku chloridů (5 μg Cl/ml), 4 ml lihu 96% R, 0,5 ml vody R, 0,5 ml kyseliny dusičné R a 0,05 ml dusičnanu stříbrného RS2 (30 μg/g).

Cukry. K 10 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a zahřívá se 5 min na vodní lázni. Přidají se 3 ml hydroxidu sodného zředěného RS prostého uhličitanů (připraví se postupem popsaným pro hydroxid sodný 1 mol/l VS prostý uhličitanů (4.2.2)), promíchá se a po kapkách se přidá 1 ml čerstvě připraveného síranu měďnatého RS; vznikne čirý modrý roztok, který během zahřívání na vodní lázni po dobu 5 min nezmění zbarvení ani nevznikne sraženina.

Chloridy (2.4.4). 1 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml; tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (10 μg/g). Připraví se porovnávací roztok tak, že 1 ml základního roztoku chloridů (5 μg Cl/ml) se zředí vodou R na 15 ml.

Těžké kovy (2.4.8). 8 ml roztoku S se zředí vodou R na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (5 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 12,0 % až 16,0 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,01 %; 5,00 g se zahřeje k varu a vyžíhá se.

Stanovení obsahu

0,1000 g se dobře promíchá se 45 ml vody R. Přidá se 25,0 ml roztoku jodistanu sodného R (21,4 g/l) a nechá se 15 min stát za chránění před světlem. Pak se přidá 5,0 ml roztoku ethylenglykolu R (500 g/l) a nechá se stát 20 min za chránění před světlem. Přidá se 0,5 ml fenolftaleinu RS jako indikátor a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS. Provede se slepá zkouška.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 9,21 mg C3H8O3.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech.

Nečistoty

[image omitted]

A. diethylenglykol,

[image omitted]

B. ethylenglykol,

C. propylenglykol.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Glyceromacrogoli 350 cocoas zní:

„

Glyceromacrogoli cocoates [image omitted]

Glyceromakrogolkokoaty

Synonymum. Macrogoli glyceroli cocoates

Jsou to směsi mono-, di- a triesterů oxyethylovaného glycerolu s mastnými kyselinami rostlinného původu se složením odpovídajícím složení mastných kyselin oleje extrahovaného z pevného vysušeného podílu endospermu Cocos nucifera L. Průměrný obsah oxyethylenových jednotek na molekulu je buď 7 jednotek na molekulu, nebo 23 jednotek na molekulu (jmenovitá hodnota).

Vlastnosti

Glyceromakrogol-7-kokoat je čirá nažloutlá olejovitá tekutina. Je dobře rozpustný ve vodě a v lihu 96% a prakticky nerozpustný v etheru petrolejovém (50 °C až 70 °C); glyceromakrogol-23-kokoat je dobře rozpustný ve vodě a v lihu 96% a prakticky nerozpustný v etheru petrolejovém (50 °C až 70 °C).

Glyceromakrogol-7-kokoat má relativní hustotu asi 1,05 a glyceromakrogol-23-kokoat má relativní hustotu asi 1,09.

Zkoušky totožnosti

A. 1,0 g glyceromakrogol-7-kokoatu se rozpustí v 99 g směsi objemových dílů 2-propanolu R a vody R (10 + 90). Roztok se zahřeje na asi 65 °C; vznikne zákal. Pak se směs ochlazuje, dokud zákal nezmizí. Teplota, při které zákal zmizí je mezi 35 °C až 54 °C. Roztok glyceromakrogol-23-kokoatu (10 g/l) v roztoku chloridu sodného R (100 g/l) se zahřeje na asi 90 °C; vznikne zákal. Pak se směs ochlazuje, dokud zákal nezmizí. Teplota, při které zákal zmizí je v rozmezí 65 °C až 85 °C.

B. Zkouška Číslo jodové, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

C. Zkouška Číslo zmýdelnění, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Vzhled. Zkoušená látka je čirá (2.2.1) a není zbarvena intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž2 (2.2.2, Metoda I).

Zásaditě reagující látky. 2,0 g se rozpustí v horké směsi 10 ml lihu 96% R a 10 ml vody R. Přidá se 0,1 ml modři bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení indikátoru na žluté se spotřebuje nejvýše 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS.

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 5,0; stanoví se s 5,0 g zkoušené látky.

Číslo hydroxylové (2.5.3, Metoda A). Viz tabulka 1.

Číslo zmýdelnění (2.5.6). Viz tabulka 1.

Tab. 1.

Počet oxyethylenových jednotek (jmenovitá hodnota)	Číslo hydroxylové	Číslo zmýdelnění (stanovené s 2,0 g)
7	170 - 210	85 - 105
23	80 - 100	40 - 50

Číslo jodové (2.5.4). Nejvýše 5,0.

Podíl mastných kyselin. Provede se zkouška Cizí oleje v mastných olejích plynovou chromatografií (2.4.22, Metoda A). Podíl mastných kyselin zkoušené látky má následující složení:

• kyselina kapronová: nejvýše 1,0 %,

• kyselina oktanová: 5,0 % až 10,0 %,

• kyselina dekanová: 4,0 % až 10,0 %,

• kyselina laurová: 40,0 % až 55 %,

• kyselina myristová: 14,0 % až 23 %,

• kyselina palmitová: 8,0 % až 12 %,

• kyselina stearová: 1,0 % až 5,0 %,

• kyselina olejová: 5,0 % až 10,0 %,

• kyselina linolová: nejvýše 3,0 %.

Zbytkový ethylenoxid a dioxan (2.4.25). Nejvýše 1 μg/g ethylenoxidu a nejvýše 10 μg/g dioxanu. Při stanovení obsahu dioxanu se při výpočtu použije korekční faktor 1/5.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 0,3 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Označování

V označení na obalu se uvede počet oxyethylenových jednotek na molekulu (jmenovitá hodnota).

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Glyceromacrogoli oleas doplňuje článek Glyceromacrogoli 6 octanodecanoas, který zní:

„

Glyceromacrogoli 6 octanodecanoas [image omitted]

Glyceromakrogol-6-oktanodekanoat

Synonyma. Macrogol 6 glyceroli caprylocapras, Glyceromacrogoli 300 octanodecanoas, Glyceromakrogol-300-oktanodekanoat

Je to směs převážně mono- a diesterů polyoxyethylenových glyceroletherů hlavně s kyselinou oktanovou (kaprylovou) a kyselinou dekanovou (kaprinovou). Průměrný obsah oxyethylenových jednotek je 6 jednotek na molekulu. Glyceromakrogol-6-oktanodekanoat může být získán ethoxylací glycerolu a esterifikací s destilovanými mastnými kyselinami kokosového oleje nebo oleje z palmových jader nebo ethoxylací mono- a diacylglycerolů kyseliny oktanové a dekanové.

Vlastnosti

Světle žlutá tekutina. Je částečně rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v ricinovém oleji, v glycerolu, v isopropanolu a v propylenglykolu.

Viskozita je asi 145 mPa.s.

Zkoušky totožnosti

A. 1,0 g se rozpustí v 99 g směsi objemových dílů 2-propanolu R a vody R (10 + 90). Roztok se zahřeje na asi 40 °C; vznikne zákal. Pak se směs ochlazuje, dokud zákal nezmizí. Teplota, při které zákal zmizí, je v rozmezí 15 °C až 35 °C.

B. Zkouška Číslo zmýdelnění, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

C. Zkouška Podíl mastných kyselin, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Vzhled. Zkoušená látka je čirá (2.2.1) a není zbarvena intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž2 (2.2.2, Metoda I).

Zásaditě reagující látky. 2,0 g se rozpustí v horké směsi 10 ml lihu 96% R a 10 ml vody R. Přidá se 0,1 ml modři bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení indikátoru do žluta se spotřebuje nejvýše 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS.

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 5,0; stanoví se s 5,0 g.

Číslo hydroxylové (2.5.3). 165 až 225 (Metoda A).

Číslo zmýdelnění (2.5.6). 85 až 105; stanoví se s 2,0 g.

Podíl mastných kyselin. Provede se zkouška Cizí oleje v mastných olejích plynovou chromatografií (2.4.22, Metoda A). Podíl mastných kyselin zkoušené látky má následující složení:

• kyselina kapronová: nejvýše 2,0 %,

• kyselina oktanová: 50,0 % až 80,0 %,

• kyselina dekanová: 20,0 % až 50,0 %,

• kyselina laurová: nejvýše 3,0 %,

• kyselina myristová: nejvýše 1,0 %.

Zbytkový ethylenoxid a dioxan (2.4.25). Nejvýše 1 μg/g ethylenoxidu a nejvýše 10 μg/g dioxanu. Při stanovení obsahu dioxanu se při výpočtu použije korekční faktor 1/5.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 0,3 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Gonadorelini acetas zní:

„

† Gonadorelini acetas [image omitted]

Gonadoreliniumacetat

[image omitted]

C57H79N17O15	Mr 1242,35

Je to sůl peptidu hypotalamu povzbuzujícího uvolnění hormonu stimulujícího folikuly a luteinizačního hormonu z hypofýzy s kyselinou octovou. Počítáno na bezvodou a kyseliny octové prostou látku, obsahuje 95,0 % až 102,0 % peptidu C55H75N17O13. Získává se chemickou syntézou.

Vlastnosti

Bílý nebo slabě nažloutlý prášek. Je dobře rozpustný ve vodě a v roztoku kyseliny octové ledové 1% (V/V), mírně rozpustný v methanolu.

Zkoušky totožnosti

A. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Retenční čas a velikost hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku se přibližně shodují s retenčním časem a velikostí hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Použije se zkoušený roztok a porovnávací roztok (a) ze zkoušky Stanovení obsahu.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, vody R, methanolu R a dichlormethanu R (6 + 14 + 45 + 60) po dráze 15 cm. Vrstva se 5 min suší na vzduchu. Na dno chromatografické komory se umístí odpařovací miska se směsí obsahující 10 ml roztoku manganistanu draselného R (50 g/l) a 3 ml kyseliny chlorovodíkové R, komora se uzavře a nechá se stát. Suchá deska se umístí do komory a komora se uzavře. Vrstva se nechá 2 min v kontaktu s parami chloru, pak se deska vyjme a umístí se do proudu studeného vzduchu na tak dlouho, dokud se neodstraní přebytek chloru a povrch desky pod nanášecími body nedává již modré zbarvení s 0,05 ml škrobu s jodidem draselným RS. Postříká se škrobem s jodidem draselným RS; hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku polohou a velikostí odpovídá hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. Roztok (10 g/l) je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž5 (2.2.2, Metoda II).

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -54° až -66°, přepočteno na stanovený obsah peptidu, viz Stanovení obsahu. Měří se roztok připravený rozpuštěním 10,0 mg v 1,0 ml roztoku kyseliny octové ledové R 1% (V/V).

Absorbance (2.2.25). 10,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. Absorbance měřená v maximu při 278 nm je 0,55 až 0,61, přepočteno na základě stanoveného obsahu peptidu pro roztok 10 mg/100 ml.

Aminokyseliny. Provede se za použití analyzátoru aminokyselin. Přístroj se kalibruje směsí obsahující ekvimolární množství amoniaku, glycinu a L-forem následujících aminokyselin:

lysin	threonin	alanin	leucin
histidin	serin	valin	tyrosin
arginin	kyselina glutamová	methionin	fenylalanin
kyselina aspartová	prolin	isoleucin

a polovinu ekvimolarního množství L-cystinu. Pro validaci metody se používá vhodný vnitřní standard jako je DL- norleucin.

Zkoušený roztok. 1,0 mg se umístí do vhodné důkladně vyčištěné zkumavky z tvrzeného skla 100 mm dlouhé a s vnitřním průměrem 6 mm. Přidá se vhodné množství roztoku kyseliny chlorovodíkové R 50% (V/V). Zkumavka se ponoří do mrazicí směsi o teplotě -5 °C, tlak se sníží pod 133 Pa a zkumavka se těsně uzavře. Zahřívá se 16 h při 110 °C až 115 °C. Po ochlazení se zkumavka otevře a obsah se převede pomocí pětkrát 0,2 ml vody R do 10ml baňky a odpaří se do sucha za sníženého tlaku nad hydroxidem draselným R. Zbytek se převede do vody R a znovu se odpaří do sucha za sníženého tlaku nad hydroxidem draselným R. Zbytek se převede do tlumivého roztoku vhodného pro analyzátor aminokyselin a zředí se jím na vhodný objem.

Do analyzátoru aminokyselin se aplikuje vhodný, přesně změřený objem zkoušeného roztoku tak, aby výška píku aminokyseliny přítomné v největším množství, byla nejméně 90 % celého rozsahu zapisovače.

Obsah každé aminokyseliny se vyjádří v molech. Relativní zastoupení aminokyselin se vypočítá z předpokladu, že jedna sedmina součtu látkového množství histidinu, kyseliny glutamové, leucinu, prolinu, glycinu a argininu odpovídá jedné. Hodnoty jsou v těchto rozmezích: serin 0,7 až 1,05; kyselina glutamová 0,95 až 1,05; prolin 0,95 až 1,05; glycin 1,9 až 2,1; leucin 0,9 až 1,1; tyrosin 0,7 až 1,05; histidin 0,95 až 1,05 a arginin 0,95 až 1,05. Lysin a isoleucin nejsou přítomny, ostatní aminokyseliny s výjimkou tryptofanu jsou přítomny nejvýše ve stopových množstvích.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29), jak je popsáno ve zkoušce Stanovení obsahu.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celého rozsahu zapisovače.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku. Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času gonadorelinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 %) a součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než je 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Kyselina octová. Nejvýše 7,5 %, provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 1,0 ml.

Porovnávací roztok. Připraví se roztok kyseliny octové (0,60 g/l) v mobilní fázi za použití kyseliny octové ledové R.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů methanolu R a tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 3,0 připraveného takto: 0,7 ml kyseliny fosforečné R se zředí vodou R na 1000 ml a pH se upraví hydroxidem sodným koncentrovaným RS na hodnotu 3,0 (20 + 80); průtoková rychlost je 1,2 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 210 nm.

Nastříkne se po 10 μl každého roztoku. Vypočte se obsah kyseliny octové v gonadoreliniumacetatu.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 7,0 %, stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 70 m.j. endotoxinu v miligramu gonadoreliniumacetatu.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 5,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). Rozpustí se obsah lahvičky gonadorelinu CRL ve vodě R tak, aby získaná koncentrace byla 0,5 mg/ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 2,5 mg se rozpustí v 1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zahřívá se 4 h ve vodní lázni při 65 °C. Přidá se 1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l RS a zředí se vodou R na 5,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,12 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku kyseliny fosforečné R 1,18% (V/V) (13 + 87), (pH se upraví na hodnotu 2,3 triethylaminem R); průtoková rychlost je 1,5/min,

• spektrofotometrického detektoru, 215 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním a druhým píkem je nejméně 2,0.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Obsah gonadorelinu se vypočítá z deklarovaného obsahu gonadorelinu CRL.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C. Pokud je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• množství peptidu v obalu,

• zda je látka sterilní,

• zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Gummiresina myrrha doplňuje článek Haloperidoli decanoas, který zní:

„

† Haloperidoli decanoas [image omitted]

Haloperidoldekanoat

[image omitted]

C31H41ClFNO3	Mr 530,12	CAS 74050-97-8

Je to 4-(4-chlorfenyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yldekanoat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C31H41ClFNO3.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný v lihu 96%, v methanolu a v dichlormethanu.

Taje při asi 42 °C.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem haloperidoldekanoatu CRL. Zkouší se látky ve formě suspenze v parafinu tekutém R.

B. K 0,1 g v porcelánovém kelímku se přidá 0,5 g uhličitanu sodného bezvodého R a zahřívá se nad plamenem po dobu 10 min. Nechá se vychladnout, zbytek se převede do 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje se. K 1 ml filtrátu se přidá 1 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 2,0 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok H5 (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Roztoky se připraví bezprostředně před použitím a chrání se před světlem.

Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,5 mg bromperidoldekanoatu CRL a 2,5 mg haloperidoldekanoatu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 μm),

• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min a s následujícím gradientovým programem:

• mobilní fáze A - roztok tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R (27 g/l),

• mobilní fáze B - acetonitril R,

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
0 - 30	80 → 40	20 → 60	lineární gradient
30 - 35	40	60	izokraticky
35 - 40	40 → 80	60 → 20	přepnutí na počáteční podmínky
40 = 0	80	20	začátek dalšího gradientu

• spektrofotometrického detektoru, 230 nm.

Kolona se ustaluje nejméně 30 min acetonitrilem R a potom 5 min mobilní fází o počátečním složení.

Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu 10 μl porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Je-li chromatogram zaznamenán za předepsaných podmínek, jsou retenční časy: haloperidoldekanoatu asi 24 min; bromperidoldekanoatu asi 24,5 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky haloperidoldekanoatu a bromperidoldekanoatu je nejméně 1,5. V případě potřeby se upraví gradient nebo časový program pro lineární gradientovou eluci.

Nastříkne se odděleně 10 μl methanolu R jako kontrolní roztok, 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku: plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,5 %). Nepřihlíží se k píkům kontrolního roztoku a k píkům s plochou menší než je 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší ve vakuu při 30 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky v platinovém kelímku.

Stanovení obsahu

0,425 g se rozpustí v 50 ml směsi objemových dílů kyseliny octové bezvodé R a 2-butanonu R (1 + 7) a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,2 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 53,01 mg C31H41ClFNO3.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech při teplotě místnosti pod 25 °C, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

Stanovované nečistoty

[image omitted]

A. 4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yldekanoat,

[image omitted]

B. 4-(4-chlorfenyl)-1-[4-(2-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yldekanoat,

[image omitted]

C. 4-(4-chlorfenyl)-1-[4-(3-ethyl-4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yldekanoat,

[image omitted]

D. 4-(4-chlorfenyl)-1-{4-[4-[4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]fenyl]-4-oxobutyl}piperidin-4-yldekanoat,

[image omitted]

E. 4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yldekanoat,

[image omitted]

F. 4-(3'-chlorbifenyl-4-yl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yldekanoat,

G. 4-[4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon (haloperidol),

[image omitted]

H. 4-(4-chlorfenyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yloktanoat,

[image omitted]

I. 4-(4-chlorfenyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-ylnonanoat,

[image omitted]

J. 4-(4-chlorfenyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-ylundekanoat,

[image omitted]

K. 4-(4-chlorfenyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yldodekanoat,

Ostatní detekovatelné nečistoty:

[image omitted]

L. (4-fluorfenyl)methylketon.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Hamamelidis folium zní:

„

Hamamelidis folium [image omitted]

Vilínový list

Synonymum. Folium hamamelidis

Je to celý nebo řezaný usušený list druhu Hamamelis virginiana L.

Obsahuje nejméně 3,0 % tříslovin, počítáno jako pyrogallol (C6H6O3; Mr126,1), vztaženo na vysušenou drogu.

Vlastnosti

Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

Zkoušky totožnosti

A. List je zelený nebo zelenohnědý, často rozlámaný, zmačkaný nebo slisovaný ve více nebo méně kompaktní hmotu. Čepel listu je široce vejčitá až obvejčitá, na bázi šikmá, nesouměrná, na konci zašpičatělá, zřídka tupá. Okraje čepele hrubě pilovité nebo zubaté. Žilnatina zpeřená, na spodní straně listu vyniklá. Obvykle čtyři až šest párů postranních žilek svírá s hlavní žilkou ostrý úhel a na okraji čepele se ohýbají, jemné žilky tak často svírají s postranními žilkami pravý úhel.

B. Droga se upráškuje (355). Prášek je hnědavě zelený. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Droga je charakteristická těmito znaky: úlomky svrchní pokožka s buňkami s antiklinálními stěnami vlnitě zprohýbanými; spodní pokožka s průduchy převážně paracytickými (2.8.3); hvězdovité krycí chlupy buď celé, nebo polámané jsou tvořeny čtyřmi až dvanácti jednobuněčnými větvemi na bázi srostlými, jednotlivé buňky jsou protáhlé, kuželovité, zakřivené, obvykle až 250 μm dlouhé, se ztlustlými stěnami, s dobře patrným luminem, často s hnědě zbarveným obsahem; průvodní vlákna zdřevnatělá, se stěnami ztlustlými, jednotlivá nebo ve skupinách, provázená komůrkovými vlákny s krystaly šťavelanu vápenatého; malé válcovité parenchymatické buňky palisádového parenchymu; nepravidelně tvarované buňky houbového parenchymu; sklereidy často protáhlé na jednom nebo obou koncích, 150 μm až 180 μm dlouhé, celé nebo jejich úlomky; úlomky prstencovitě nebo šroubovitě ztlustlých cév; jednotlivé krystaly šťavelanu vápenatého.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. 1,0 g práškované drogy (355) se smíchá s 10 ml lihu R 60% (V/V), protřepává se 15 min a pak se zfiltruje.

Porovnávací roztok (a). 30 mg taninu R se rozpustí v 5 ml lihu R 60% (V/V).

Porovnávací roztok (b). 5 mg kyseliny gallové R se rozpustí v 5 ml lihu R 60% (V/V).

Na vrstvu se nanese do pruhů po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny mravenčí bezvodé R, vody R a ethylformiatu R (10 + 10 + 80) po dráze 10 cm. Vrstva se suší 10 min při 100 °C až 105 °C. Po ochlazení se postříká chloridem železitým RS2 až do objevení modrošedých skvrn (fenolické sloučeniny). Na chromatogramu zkoušeného roztoku je v dolní třetině hlavní skvrna odpovídající polohou hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) a druhá úzká skvrna v horní části v poloze odpovídající skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou ve střední části další, méně intenzivně zbarvené skvrny.

Zkoušky na čistotu

Cizí příměsi (2.8.2). Nejvýše 7 % stonků a nejvýše 2 % ostatních cizích příměsí; stanoví se s 50 g drogy.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 10,0 %; 2,000 g práškované drogy (355) se suší 4 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 7,0 %.

Popel nerozpustný v kyselině chlorovodíkové (2.8.1). Nejvýše 2,0 %.

Stanovení obsahu