Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění vyhlášky č. 296/1999 Sb

Typ Vyhláška

Publikace 2001-02-15

Stav Platný

Zdroj e-Sbírka

článků Not indexed

Zkoušený roztok. 2,00 g se rozpustí ve 20 ml vody R a přidá se 0,5 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a protřepe se s 30 ml toluenu R. 20,0 ml vrchní vrstvy se protřepe se 4 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny octové zředěné RS a vody R. Spodní vrstva se oddělí a přidá se 0,5 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 0,5 ml roztoku vnitřního standardu. Protřepe se a spodní vrstva se ihned po oddělení použije pro chromatografii.

Porovnávací roztok. 10,0 mg (asi 12 μl) cyklohexylaminu R, 1,0 mg (asi 1,1 μl) dicyklohexylaminu R a 1,0 mg (asi 1 μl) anilinu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml (roztok (a)). K 20,0 ml roztoku (a) se přidá 0,5 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a protřepe se s 30 ml toluenu R. 20,0 ml vrchní vrstvy se protřepe se 4 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny octové zředěné RS a vody R. Spodní vrstva se oddělí a přidá se 0,5 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 0,5 ml roztoku vnitřního standardu. Protřepe se a spodní vrstva se ihned po oddělení použije pro chromatografii.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

kapilární křemenné kolony 25 m dlouhé a o vnitřním průměru 0,32 mm s vnitřní stěnou pokrytou vrstvou (0,51 μm) poly(difenyl)(dimethyl)siloxanu R,

helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 1,8 ml/min,

plamenoionizačního detektoru,

injektoru s průtokovou rychlostí děličem 20 ml/min,

s následujícím teplotním programem:

	Čas (min)	Teplota (°C)	Rychlost (°C/min)	Poznámka
kolona	0 - 1	85		izotermicky
	1 - 9	85 → 150	8	lineární gradient
	9 - 13	150		izotermicky
nástřikový prostor		250
detektor		270

Nastříkne se po 1,5 μl každého roztoku. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou retenční časy vztažené k cyklohexylaminu (asi 2,3 min) následující: tetradekan asi 1,4, dicyklohexylamin asi 4,3 a anilin asi 4,5.

Sírany (2.4.13). 1,5 ml roztoku S se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (0,1 %).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší 4 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Stanovení obsahu

0,150 g se rozpustí bez zahřívání v 60 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 20,12 mg C6H12NNaO3S.

Nečistoty

[image omitted]

A. kyselina amidosírová (kyselina sulfamová),

[image omitted]

B. anilin (fenylamin),

[image omitted]

C. cyklohexylamin,

[image omitted]

D. dicyklohexylamin.

“

1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Natrii fusidas doplňuje článek Natrii hyaluronas, který zní:

„

Natrii hyaluronas [image omitted]

Natriumhyaluronat

[image omitted]

(C14H20NNaO11)n	CAS 9067-32-7

Je to sodná sůl kyseliny hyaluronové, glykosaminoglykan skládající se z kyseliny D-glukuronové a N-acetyl-D-glukosamindisacharidových jednotek. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 95,0 % až 105,0 % natriumhyaluronatu. Vnitřní viskozita je 90 % až 120 % hodnoty uvedené v označení.

Výroba

Natriumhyaluronat se extrahuje z kohoutích hřebínků nebo se získává fermentací ze Streptococci, Lancefield Groups A a C. Vyrábí se metodami navrženými tak, aby se minimalizovali nebo odstranili původci infekce. Je-li vyráběn fermentací grampozitivních bakterií, musí být prokázáno, že výrobní postup snižuje nebo odstraňuje pyrogenní nebo zánětlivé složky buněčné stěny.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý velmi hygroskopický prášek nebo vláknitý shluk. Je mírně rozpustný až dobře rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v acetonu, v ethanolu a v etheru.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. natriumhyaluronatu.

B. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. Zváží se množství zkoušené látky odpovídající 0,10 g vysušené látky a přidá se 30,0 ml roztoku chloridu sodného R (9 g/l). Opatrně se míchá za pomoci míchačky do úplného rozpuštění (asi 12 h).

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1).

Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S měřená při 600 nm není větší než 0,01.

Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 8,5; zkoušená látka se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R tak, aby vzniklý roztok obsahoval množství odpovídající 5 mg vysušené látky v mililitru.

Vnitřní viskozita. Natriumhyaluronat je velmi hygroskopický a musí být chráněn před vlhkosti během vážení.

Tlumivý roztok (chlorid sodný 0,15 mol/l RS v tlumivém roztoku fosforečnanovém o pH 7,0 (0,01 mol/l). Rozpustí se 0,78 g dihydrogenfosforečnanu sodného R a 4,50 g chloridu sodného R ve vodě R a zředí se jí na 500,0 ml (roztok A). Rozpustí se 1,79 g hydrogenfosforečnanu sodného R a 4,5 g chloridu sodného R ve vodě R a zředí se jí na 500,0 ml (roztok B). Smíchají se roztoky A a B tak, aby se dosáhlo hodnoty pH 7,0. Filtruje se přes filtr ze slinutého skla (4).

Zkoušený roztok (a) (koncentrace c1 natriumhyaluronatu). Naváží se 0,200 g (m0p) (pozn.: tato hodnota je pouze orientační a měla by být upravena po prvním měření viskozity zkoušeného roztoku (a)) zkoušené látky a zředí se 50,0 g (m0s) tlumivého roztoku při 4 °C. Roztok se protřepává 24 h při 4 °C. Naváží se 5,00 g (m1p) tohoto roztoku a zředí se 100,0 g (m1s) tlumivého roztoku při 25 °C. Roztok se 20 min promíchává třepáním. Zfiltruje se přes filtr ze slinutého skla (100) a prvních 10 ml se odstraní.

Zkoušený roztok (b) (koncentrace c2 natriumhyaluronatu). Naváží se 30,0 g (m2p) zkoušeného roztoku (a) a doplní se 10,0 g (m2s) tlumivého roztoku při 25 °C. Roztok se 20 min promíchává třepáním. Zfiltruje se přes filtr ze slinutého skla (100) a prvních 10 ml se odstraní.

Zkoušený roztok (c) (koncentrace c3 natriumhyaluronatu). Naváží se 20,0 g (m3p) zkoušeného roztoku (a) a zředí se 20,0 g (m3s) tlumivého roztoku při 25 °C. Roztok se 20 min promíchává třepáním. Zfiltruje se přes filtr ze slinutého skla (100) a prvních 10 ml se odstraní.

Zkoušený roztok (d) (koncentrace c4 natriumhyaluronatu). Naváží se 10,0 g (m4p) zkoušeného roztoku (a) a zředí se 30,0 g (m4s) tlumivého roztoku při 25 °C. Roztok se 20 min promíchává třepáním. Zfiltruje se přes filtr ze slinutého skla (100) a prvních 10 ml se odstraní.

Měří se doba průtoku tlumivého roztoku (t0) a doba průtoku pro čtyři zkoušené roztoky (t1, t2, t3 a t4) při (25,00 ± 0,03) °C (2.2.9). Použije se vhodný viskozimetr (specifikace: konstanta viskozimetru je asi 0,005 mm^2/s^2, kinematická viskozita je v rozmezí 1 až 5 mm^2/s, vnitřní průměr trubice R je 0,53 mm, objem části C je 5,6 ml, vnitřní průměr trubice N v rozmezí 2,8 mm až 3,2 mm) s nálevkovitým dolním kapilárním koncem. Použije se stejný viskozimetr pro všechna měření; všechny doby průtoku se měří třikrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže se výsledky neliší více než o 0,35 % od průměru a jestliže doba průtoku t1 není menší než 1,6 a není větší než 1,8násobku t0. Není-li tomu tak, upraví se hodnota m0p a postup se opakuje.

Výpočet relativních viskozit. Pokud jsou hustoty roztoků natriumhyaluronatu a rozpouštědla téměř shodné, relativní viskozity ηri (ηr1, ηr2, ηr3 a ηr4) se vypočítají z poměru dob průtoku odpovídajících roztoků ti, (t1, t2, t3 a t4) k době průtoku t0, ale bere se v úvahu faktor korekce kinetické energie kapiláry (B = 30 800 s^3) podle následujícího vztahu:

ηri=ti-Bti2t0-Bt02.

Výpočet koncentrací

Výpočet koncentrace c1 (vyjádřená v kg/m^3) natriumhyaluronatu ve zkoušeném roztoku (a):

c1=m0p.x100.100-h100.1m0p+m0s.m1pm1p+m1s.ρ25,

v němž značí:

x - obsah natriumhyaluronatu v procentech získaný při stanovení obsahu,

h - ztrátu sušením v %,

ρ25 - 1005 kg/m^3 (hustota zkoušeného roztoku při 25 °C).

Výpočet dalších koncentrací

c2=c1.m2pm2s+m2p,

c3=c1.m3pm3s+m3p,

c4=c1.m4pm4s+m4p,

Výpočet vnitřní viskozity

Vnitřní viskozita [η] se vypočítá lineární regresní analýzou, metodou nejmenších čtverců použitím Martinovy rovnice:

log⁡ηr-1clogη+kηc.

Dekadický antilogaritmus zadržení je vnitřní viskozita vyjádřená v m^3/kg.

Síranové glykosaminoglykany. Je-li produkt extrahován z kohoutích hřebínků, vyhovuje následujícímu požadavku. Je třeba dodržovat vhodná bezpečnostní opatření pro práci s kyselinou chloristou při vyšší teplotě.

Zkoušený roztok. Množství zkoušené látky odpovídající 50,0 mg vysušené látky se převede do zkumavky délky 150 mm a vnitřního průměru 16 mm a rozpustí se v 1,0 ml kyseliny chloristé R.

Porovnávací roztok. 0,149 g síranu sodného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 10,0 ml se zředí vodou R na 100,0 ml. 1,00 ml se odpaří ve zkumavce délky 150 mm a vnitřního průměru 16 mm v ohřívacím bloku při 90 °C až 95 °C a zbytek se rozpustí v 1,0 ml kyseliny chloristé R. Každá zkumavka se uzavře kouskem skleněné vaty. Zkumavky se umístí do ohřívacího bloku nebo do lázně se silikonovým olejem (180 °C) a zahřívá se do vzniku čirého bezbarvého roztoku (asi 12 h). Zkumavky se vyjmou a ochladí se při pokojové teplotě. Do každé zkumavky se přidají 3,0 ml roztoku chloridu barnatého R (33,3 g/l), uzavřou se a intenzivně se protřepou. Zkumavky se nechají 30 min stát. Každá zkumavka se znovu protřepe a změří se absorbance (2.2.25) při 660 nm za použití vody R jako kontrolní tekutiny. Absorbance zkoušeného roztoku není vyšší než absorbance porovnávacího roztoku (1 %).

Nukleové kyseliny. Absorbance (2.2.25) roztoku S při 260 nm je nejvýše 0,5.

Bílkoviny. Nejvýše 0,3 %. Pokud je látka určena k výrobě parenterálních lékových forem, jsou nejvýše 0,1 %.

Zkoušený roztok (a). Zkoušená látka se rozpustí ve vodě R tak, aby se získal roztok, obsahující množství odpovídající asi 10 mg vysušené látky v mililitru.

Zkoušený roztok (b). Smíchají se stejné objemové díly zkoušeného roztoku (a) a vody R.

Porovnávací roztoky. Připraví se ze zásobního roztoku albuminu hovězího R (0,5 mg/ml) ve vodě R. Připraví se 5 ředění zásobního roztoku obsahující 5 μg/ml až 50 μg/ml albuminu hovězího R.

Přidají se 2,0 ml čerstvě připraveného vínanu měďnatého RS3 do zkumavek obsahujících 2,0 ml vody R (kontrolní roztok), 2,0 ml zkoušených roztoků (a) nebo (b) nebo 2,0 ml porovnávacích roztoků. Po každém přidání se zamíchá. Po asi 10 min se do každé zkumavky přidá 0,50 ml zkoumadla fosfomolybdenan-wolframového R, připraveného těsně před použitím. Po každém přídavku se zamíchá. Po 30 min se změří absorbance (2.2.25) každého roztoku při 750 nm proti kontrolnímu roztoku. Obsah bílkovin ve zkoušeném roztoku se určí z kalibrační křivky získané z pěti porovnávacích roztoků.

Chloridy (2.4.4). Rozpustí se 67 mg ve 100 ml vody R. 15 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (0,5 %).

Železo. Nejvýše 80 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda II).

Zkoušený roztok. Množství zkoušené látky odpovídající 0,25 g vysušené látky se rozpustí v 1 ml kyseliny dusičné R zahříváním na vodní lázni. Ochladí se a zředí se vodou R na 10,0 ml.

Porovnávací roztoky. Připraví se dva porovnávací roztoky stejným způsobem jako zkoušený roztok. K rozpuštěné zkoušené látce se přidá 1,0 ml, resp. 2,0 ml základního roztoku železa (10 μg Fe/ml).

Změří se absorbance při 248,3 nm za použití železné lampy s dutou katodou jako zdroje záření, transmisního svazku 0,2 nm a plamene vzduch-acetylen.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 20,0 %; 0,500 g se suší 6 h při 100 °C až 110 °C nad oxidem fosforečným R.

Mikrobiální znečištění. Celkový počet živých aerobních mikroorganismů (2.6.12) je nejvýše 10^2 v gramu; stanoví se s 1 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě sterilních lékových forem bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,5 m.j. endotoxinu v miligramu. Pokud je látka určena k výrobě očních přípravků nebo intraartikulárních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,05 m.j. endotoxinu v miligramu.

Stanovení obsahu

Obsah kyseliny glukuronové se stanoví reakcí s karbazolem, způsobem popsaným dále.

Zkoumadlo A. 0,95 g tetraboritanu sodného R se rozpustí ve 100,0 ml kyseliny sírové R.

Zkoumadlo B. 0,125 g karbazolu R se rozpustí ve 100,0 ml ethanolu R.

Zkoušený roztok. Připraví se ve trojím provedení. 0,170 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 g. 10,0 g tohoto roztoku se zředí vodou R na 200,0 g.

Porovnávací zásobní roztok. Rozpustí se 0,100 g kyseliny D-glukuronové R předem vysušené do konstantní hmotnosti ve vakuu nad oxidem fosforečným R (2.2.32) ve vodě R a zředí se jí na 100,0 g.

Porovnávací roztoky. Připraví se pět ředění porovnávacího zásobního roztoku, která obsahují od 6,5 μg/g do 65 μg/g kyseliny D-glukuronové R. 25 zkumavek, označených 1 až 25, se umístí do ledové lázně. Přidá se 1,0 ml z pěti porovnávacích roztoků ve trojím provedení do zkumavek 1 až 15 (zkumavky s porovnávacími roztoky), 1,0 ml ze tří zkoušených roztoků ve trojím provedení do zkumavek 16 až 24 (zkumavky se zkoušenými roztoky) a 1,0 ml vody R do zkumavky 25 (kontrolní roztok). Do každé zkumavky se přidá 5,0 ml čerstvě připraveného zkoumadla A. Zkumavky se těsně uzavřou plastovými uzávěry, obsah se protřepe a umístí se přesně na 15 min na vodní lázeň. Ochladí se v ledové lázni a do každé zkumavky se přidá 0,20 ml zkoumadla B. Zkumavky se opět uzavřou, proptřepou se a opět se umístí přesně na 15 min na vodní lázeň. Ochladí se na pokojovou teplotu a měří se absorbance (2.2.25) roztoků při 530 nm proti kontrolnímu roztoku.

Průměrná koncentrace kyseliny D-glukuronové ve zkoušených roztocích se stanoví z průměrných absorbancí odečtených z kalibrační křivky získané pro každý porovnávací roztok.

Vypočítá se obsah natriumhyaluronatu v procentech podle vztahu:

cgcs.Z.100100-h.401,3194,1,

v němž značí:

cg - průměr koncentrací kyseliny D-glukuronové ve zkoušených roztocích v miligramech na gram,

cs - průměr koncentrací zkoušené látky ve zkoušených roztocích v miligramech na gram,

Z - stanovený obsah C6H10O7 v kyselině D-glukuronové R v procentech,

h - ztrátu sušením v procentech,

401,3 - relativní molekulovou hmotnost disacharidového fragmentu,

194,1 - relativní molekulovou hmotnost kyseliny glukuronové.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem a vlhkostí. Jestliže je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

Označování

V označení na obalu se uvede:

vnitřní viskozita,

původ látky,

zamýšlené použití látky,

kde je to vhodné, zda je látka sterilní,

kde je to vhodné, zda je látka vhodná pro jiné parenterální použití než intraartikulární,

kde je to vhodné, zda je látka vhodná pro parenterální použití, včetně intraartikulárního,

kde je to vhodné, zda je látka vhodná pro oční použití.

“

1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Natrii nitroprussias doplňuje článek Natrii octanoas, který zní:

„

Natrii octanoas [image omitted]

Natriumoktanoat

Synonymum. Natrii caprylas

[image omitted]

C8H15NaO2	Mr 166,20	CAS 1984-06-1

Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C8H15NaO2.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustný nebo snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v kyselině octové, mírně rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v acetonu.

Zkoušky totožnosti

A. Hodnotí se chromatogramy získané při zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Retenční čas a velikost hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku přibližně odpovídá retenčnímu času a velikosti hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

B. K 0,2 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 0,3 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (b) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 8,0 až 10,5; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

Zkoušený roztok. 0,116 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 5 ml. Přidá se 1 ml kyseliny sírové R 2,8% (V/V) a protřepe se s 10 ml ethylacetatu R. Organická vrstva se oddělí a vysuší nad síranem sodným bezvodým R.

Porovnávací roztok (a). 0,10 g kyseliny oktanové CRL se rozpustí v ethylacetatu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí ethylacetatem R na 100 ml. 5 ml tohoto roztoku se zředí ethylacetatem R na 50 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

křemenné kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,25 mm s vnitřní stěnou pokrytou makrogolem 20 000 2-nitro-tereftalatem R (tloušťka vrstvy je 0,25 μm),

helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 15 ml/min,

plamenoionizačního detektoru,

dělicího poměru 1/100,

s následujícím teplotním programem:

	Čas (min)	Teplota (°C)	Rychlost (°C/min)	Poznámky
kolona	0 - 1	100	-	izotermicky
	1 - 25	100 → 220	5	lineární gradient
	25 - 35	220		izotermicky
nástřikový prostor		250
detektor		250

Nastříkne se 1 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže hlavní pík na chromatogramu má poměr signálu k šumu nejméně 5.

Nastříkne se 1 μl zkoušeného roztoku a 1 μl porovnávacího roztoku (a). Obsah příbuzných látek v procentech se vypočítá obvyklým postupem (metodou normalizace) z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku. Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,5násobek plochy píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) a k píkům rozpouštědla. Obsah žádné příbuzné látky není větší než 0,3 % a součet obsahů příbuzných látek není větší než 0,5 %.

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí v kyselině octové ledové R a zředí se jí na 10 ml. Přidá se 10 ml lihu 96% R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce B na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije 1 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml) a 9 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny octové ledové R a lihu 96% R.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 3,0 %, stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,150 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 16,62 mg C8H15NaO2.

Nečistoty

[image omitted]

A. kyselina hexanová,

[image omitted]

B. kyselina heptanová,

[image omitted]

C. kyselina nonanová,

[image omitted]

D. kyselina dekanová,

[image omitted]

E. kyselina valproová,

[image omitted]

F. R = CH3: methyloktanoat,

G. R = C2H5: ethyloktanoat,

[image omitted]

H. methyldekanoat,

[image omitted]

I. 2-undekanon,

[image omitted]

J. (RS)-5-butyltetrahydrofuran-2-on (lakton kyseliny y-hydroxyoktanové).

“

1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Netilmicini sulfas doplňuje článek Nicergolinum, který zní:

„

† Nicergolinum N

Nicergolin

[image omitted]

C24H26BrN3O3	Mr 484,39	CAS 27848-84-6

Je to 10α-methoxy-1,6-dimethylergolin-8β-ylmethyl-(5-bromnikotinat). Počítáno na bezvodou a rozpouštědel prostou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C24H26BrN3O3.

Vlastnosti

Téměř bílý až slabě žlutý jemný krystalický prášek bez pachu. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v chloroformu a pyridinu, mírně rozpustný v lihu 96% a v methanolu.

Vykazuje polymorfismus (krystalická modifikace I taje při asi 135 °C a krystalická modifikace II taje při asi 124 °C).

Zkoušky totožnosti

A. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Teplota tání (2.2.14). 134 °C až 137 °C.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety nicergolinu CRL. Měří se tablety látek s bromidem draselným R.

D. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Retenční čas a velikost hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku se shodují s retenčním časem a velikostí hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,5 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž5 (2.2.2, Metoda II).

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -16° až -19°, počítáno na bezvodou a rozpouštědel prostou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g v pyridinu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí za míchání pomocí ultrazvuku v acetonitrilu pro chromatografii R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 50,0 mg nicergolinu CRL a 5,0 mg chlornicergolinu R se rozpustí za míchání pomocí ultrazvuku v acetonitrilu pro chromatografii R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí acetonitrilem pro chromatografii R na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

mobilní fáze, která je směsí objemových dílů triethylaminu R, vody R a acetonitrilu pro chromatografii R (10 + 440 + 550); průtoková rychlost je 1 ml/min,

spektrofotometrického detektoru, 288 nm.

Kolona se ustálí promýváním mobilní fází po dobu asi 25 min.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi pikem nicergolinu a pikem chlornicergolinu je nejméně 2,0.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku na získaném chromatogramu byla nejméně 15 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času nicergolinu. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek je retenční čas nicergolinu asi 12 min a relativní retenční časy vztažené k nicergolinu jsou následující: kyselina 5-bromnikotinová asi 0,2, meluol asi 0,3, nornicergolin asi 0,6, 10α-hydroxynicergolin asi 0,8, chlornicergolin asi 0,9 a α,α-nicergolin asi 1,7.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %), plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha poloviny hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 0,400 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Zbytková rozpouštědla. Celkový obsah zbytkových rozpouštědel je nejvýše 0,5 %, obsah dichlormethanu je nejvýše 0,05 %.

Provede se plynová chromatografie se statickým head-space nástřikem (2.2.28) a obsah zbytkových rozpouštědel se stanoví metodou přímé kalibrace.

Roztok síranu sodného. 15,2 g síranu sodného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml.

Zkoušený roztok. 0,100 g se v lahvičce pro nástřik vzorku rozpustí v 1,0 ml dimethylformamidu R a přidá se 0,5 ml roztoku síranu sodného. Lahvička se uzavře pryžovou zátkou pokrytou polytetrafluorethylenem a zajistí se hliníkovým uzávěrem. Po ustálení rovnováhy za níže uvedených podmínek se k analýze odebere 1,0 ml plynné fáze.

Porovnávací roztok (a). Rozpustí se po 60 mg acetonu R, dichlormethanu R, etheru R, lihu 96% R, methanolu R a toluenu R v 15 ml dimethylformamidu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se přidá k 15 ml dimethylformamidu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1,0 ml porovnávacího roztoku (b) se smíchá v lahvičce pro nástřik vzorku s 0,5 ml roztoku síranu sodného. Lahvička se uzavře pryžovou zátkou pokrytou polytetrafluorethylenem a zajistí se hliníkovým uzávěrem. Po ustálení rovnováhy za níže uvedených podmínek se k analýze odebere 1,0 ml plynné fáze.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

křemenné kapilární kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,25 mm s vnitřní stěnou pokrytou zesíťovanými 6 % polykyanopropylfenylsiloxanu R a 94 % polydimethylsiloxanu R (tloušťka filmu 1,25 μm),

helia pro chromatografii R jako nosného plynu; lineární průtoková rychlost při 50 °C je asi 35 cm/s,

injektoru s děličem 1 : 20,

plamenoionizačního detektoru,

konstantního tlaku na kolonu 240 kPa.

Teplota kolony se udržuje na 50 °C po dobu 6 min, potom se zvyšuje rychlostí 10 °C/min na 200 °C, teplota nástřikového prostoru se udržuje na 200 °C a teplota detektoru na 250 °C.

Mohou být použity tyto podmínky head-space nástřiku:

teplota pro ustavení rovnováhy: 80 °C,

doba ustavování rovnováhy: 25 min (cyklus 2 min mícháno a 1 min staticky),

teplota přechodové kapiláry: 85 °C,

nastřikovaný objem: 1,0 ml.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) rozlišení dvou nejbližších píků je nejméně 1,0.

Vypočítá se obsah jednotlivých zbytkových rozpouštědel v procentech ve zkoušené látce. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka ploch ze dvou stanovení není větší než 15 %.

Stanovení obsahu

0,400 g se rozpustí v 50,0 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Současně se provede slepá zkouška.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 48,44 mg C24H26BrN3O3.

Uchovávání

Při teplotě 0 °C až 5 °C, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 10α-methoxy-1,6-dimethylergolin-8β-ylmethanol (meluol),

[image omitted]

B. 10α-methoxy-1,6-dimethylergolin-8β-ylmethyl-(5-chlornikotinat) (chlornicergolin),

[image omitted]

C. 10α-methoxy-6-methylergolin-8β-ylmethyl-(5-bromnikotinat) (nornicergolin),

[image omitted]

D. 10α-methoxy-1,6-dimethylergolin-8α-ylmethyl-(5-bromnikotinat) (α,α-nicergolin),

[image omitted]

E. 10α-hydroxy-6-methylergolin-8β-ylmethyl-(5-bromnikotinat) (10α-hydroxynicergolin),

[image omitted]

F. kyselina 5-bromnikotinová.

“

1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Nicotinamidum doplňuje článek Nicotinum, který zní:

„

† † Nicotinum [image omitted]

Nikotin

[image omitted]

C10H14N2	Mr 162,23	CAS 54-11-5

Je to 3-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridin. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C10H14N2.

Vlastnosti

Bezbarvá nebo nahnědlá viskózní těkavá hygroskopická kapalina. Je dobře rozpustný ve vodě, mísitelný s ethanolem.

Zkoušky totožnosti

A. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem nikotinu Ph. Eur.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 1,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž5, HŽ5 nebo Č5 (2.2.2, Metoda II).

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -140° až -152°; měří se roztok připravený rozpuštěním 1,00 g vethanolu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 4 mg nikotinditartratu CRL a 2 mg myosminu R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,4 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

nerezové ocelové kolony délky 0,10 m a vnitřního průměru 8 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (4 μm),

mobilní fáze připravené následujícím způsobem: 2,31 g dodecylsíranu sodného R se rozpustí ve směsi 250 ml acetonitrilu R a 750 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (13,6 g/l) a za použití hydroxidu sodného R nebo kyseliny fosforečné R se nastaví pH na hodnotu 4,5; průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Nastříkne se 25 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou retenční časy nikotinu asi 13 min a nečistoty D asi 11 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi pikem nečistoty D, který je eluován nejblíže píku nikotinu a pikem nikotinu je nejméně 1,5. Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi.

Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu získaného s 25 μl porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 25 μl zkoušeného roztoku a 25 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,4 %), součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,8 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

60,0 mg se rozpustí v 30 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 8,11 mg C10H14N2.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech pod dusíkem, chráněn před světlem.

Venenum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 3-[(2S)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl]pyridin (anatabin),

[image omitted]

B. 3-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)pyridin (β-nikotyrin),

[image omitted]

C. (5S)-1-methyl-5-(3-pyridyl)pyrrolidin-2-on (kotinin),

[image omitted]

D. 3-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)pyridin (myosmin),

[image omitted]

E. (1RS,2S)-1-methyl-2-(3-pyridyl)pyrrolidin-1-oxid (nikotin-N-oxid).

“

1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Nitrogenum doplňují články Nizatidinum a Nonoxinolum 9, které znějí:

„

Nizatidinum [image omitted]

Nizatidin

[image omitted]

C12H21N5O2S2	Mr 331,45	CAS 76963-41-2

Je to (EZ)-N-{2-[[[2-[(dimethylarnino)methyl]thiazol-4-yl]methyl]thio]ethyl}-N'-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 97,0 % až 101,0 % sloučeniny C12H21N5O2S2.

Vlastnosti

Téměř bílý nebo slabě nahnědlý krystalický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě a dobře rozpustný v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: C.

Alternativní sestava zkoušek: A, B a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 131 °C až 134 °C.

B. 0,10 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 220 nm až 350 nm. Roztok vykazuje dvě absorpční maxima, při 242 nm a 325 nm. Poměr absorbance změřené v maximu při 325 nm k absorbanci v maximu při 242 nm je 2,2 až 2,5.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety nizatidinu CRL.

D. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 50 mg nizatidinu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 50 mg nizatidinu CRL a 50 mg ranitidiniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, amoniaku 32% R, 2-propanolu R a ethylacetatu R (2 + 4 + 15 + 25) po dráze odpovídající 2/3 výšky desky. Vrstva se usuší na vzduchu a vystaví se parám jodu, dokud nejsou skvrny zřetelně viditelné. Pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,2 g se rozpustí v roztoku kyseliny chlorovodíkové R (10 g/l) a zředí se jím na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž5 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 8,5 až 10,0; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,2 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 20 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu s tím rozdílem, že se nahradí směs mobilních fází gradientovým programem za použití následujících podmínek:

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
0 - 3	76	24	izokraticky
3 - 20	76 → 50	24 → 50	lineární gradient
20 - 45	50	50	izokraticky
45 - 50	50 → 76	50 → 24	lineární gradient
50 - 60	76	24	ustalování

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku byla nejméně 50 % rozsahu celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže retenční čas nizatidinu je 10 min až 20 min a faktor symetrie píku odpovídajícího nizatidinu je nejvýše 2,0.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky nizatidinu (první pík) a nečistoty F (druhý pík) je nejméně 2,0.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku (a). Na chromatogramu není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než 0,3násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,3 %) a součet ploch všech těchto píků není větší než 1,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,03násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 50,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (24 + 76) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 15,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (24 + 76) a zředí se stejnou směsí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (24 + 76) na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 15,0 mg nizatidinu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (24 + 76) a zředí se stejnou směsí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 5 mg nizatidinu CRL a 0,5 mg nizatidinu nečistoty F CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (24 + 76) a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaný pro chromatografii R (5 μm),

mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min, kterou je směs objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (35 + 65):

mobilní fáze A - 5,9 g octanu amonného R se rozpustí v 760 ml vody R. Přidá se 1 ml diethylaminu R, pH se upraví kyselinou octovou R na hodnotu 7,5,

mobilní fáze B - methanol R,

spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže retenční čas nizatidinu je 8 min až 10 min a faktor symetrie píku odpovídajícímu nizatidinu je nejvýše 2,0.

Porovnávací roztok (b) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku nizatidinu je nejvýše 2,0 %.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku (b) a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Obsah nizatidinu v procentech se vypočítá z ploch píků a deklarovaného obsahu nizatidinu CRL.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Nečistoty

[image omitted]

A. (EZ)-N,N'-dimethyl-2-nitroethen-1,1-diamin,

[image omitted]

B. (EZ)-N-methyl-1-methylthio-2-nitroethen-1-amin,

[image omitted]

C. (EZ)-N-{2-[[[2-[(dimethylamino)methyl]thiazol-4-yl]methyl]sulfinyl]ethyl}-N'-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin,

D. R-S-CH2-CH2-NH2: N,N-dimethyll{4-[[(2-aminoethyl)thio]methyl]thiazol-2-yl}methylamin,

[image omitted]

E. N-{2-[[[2-[(dimethylamino)methyl]thiazol-4-yl]methyl]thio]ethyl}-2-nitroacetamid,

[image omitted]

F. (EZ)-N^1,N^1'-[thiazol-2,4-diylbis(methylenthioethylen)]bis(N'-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin),

[image omitted]

G. (EZ)-N,N'-bis {2-[[[2-[(dimethylamino)methyl]thiazol-4-yl]methyl]thio]ethyl}-2-nitroethen-1,1-diamin,

[image omitted]

H. 2-(dimethylamino)thioacetamid,

[image omitted]

I. N-{2-[[[2-[(dimethylamino)methyl]thiazol-4-yl]methyl]thio]ethyl}-N'-methylmočovina,

J. R-OH: {2-[(dimethylamino)methyl]thiazol-4-yl}methanol,

[image omitted]

K. 3-methylamino-5,6-dihydro-2H-1,4-thiazin-2-onoxim.

Nonoxinolum 9 [image omitted]

Nonoxinol 9

[image omitted]

CAS 26027-38-3

Je to tekutá směs obsahující hlavně monononylfenylethery makrogolů odpovídajících vzorci: C9H19C6H4-(OCH2- CH2)n-OH, kde průměrná hodnota n je asi 9, ale může být mezi 4 a 16. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 95,0 % až 105,0 % sloučeniny vyjádřené jako α-(4-nonylfenyl)-ω-hydroxynona(oxyethylen).

Vlastnosti

Čirá bezbarvá až světležlutá viskózní kapalina, mísitelná s vodou, lihem 96% a olejem olivovým.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem nonoxinolu CRL. Látky se zkouší jako tenké filmy mezi destičkami chloridu sodného R.

B. Hodnotí se chromatogramy získané ze Stanovení obsahu. Retenční časy píků na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají přibližně retenčním časům píků na chromatogramu porovnávacího roztoku.

Zkoušky na čistotu

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 0,2; stanoví se s 10,0g zkoušené látky rozpuštěné v 50 ml předepsané směsi rozpouštědel.

Makrogol. Nejvýše 1,6 %. Asi 10,000 g se převede do 250ml kádinky, přidá se 100 ml ethylacetatu R a magnetickou míchačkou se plynule míchá do rozpuštění. Pomocí 100 ml roztoku chloridu sodného R (292 g/l) se převede do 500ml dělicí nálevky opatřené skleněnou zátkou. Nálevka se uzavře a 1 min se protřepává, pak se opatrně otevře, do směsi se ponoří teploměr a dělicí nálevka se postaví tak, aby byla částečně umístěna ve vodní lázni při 50 °C. Dělicí nálevkou se jemně pohybuje tak, aby vnitřní teplota dosáhla 40 °C až 45 °C, pak se ihned vyjme z lázně, vnější povrch se osuší a spodní vrstva se vypustí do jiné 500ml dělicí nálevky. Stejným způsobem se vrchní vrstva extrahuje ethylacetatem R a podruhé se extrahuje 100 ml čerstvě připraveného roztoku chloridu sodného R (292 g/l). Obě spodní vrstvy se spojí, promyjí se 100 ml ethylacetatu R a spodní vrstva se vypustí do čisté 500ml dělicí nálevky, ethylacetatová vrstva se odstraní. Spodní vrstva se protřepe dvakrát se 100 ml dichlormethanu R. Spodní vrstvy se vypustí přes složený filtrační papír, spojí se v 250ml kádince a odpaří se na vodní lázni do sucha. Pokračuje se v zahřívání až do vymizení pachu dichlormethanu. Kádinka se ochladí, přidá se 25 ml acetonu R a zbytek se rozpustí za použití magnetické míchačky. Zfiltruje se přes složený filtrační papír do zvážené 250ml kádinky, filtr se dvakrát promyje 25 ml acetonu R. Odpaří se na vodní lázni do sucha a suší se 1 h při 60 °C ve vakuu. Po ochlazení se kádinka zváží.

Teplota zakalení. 52 °C až 56 °C. 1,0 g se převede do 250ml kádinky, přidá se 99 g vody R a míchá se do rozpuštění. Asi 30 ml tohoto roztoku se převede do 70ml zkumavky. Zkumavka se zahřívá na vodní lázni za plynulého míchání teploměrem do zakalení roztoku. Zkumavka se ihned vyjme z vodní lázně tak, aby se teplota nezvýšila o více než 2 °C a pokračuje se v míchání.

Teplota zakalení je teplota, při které se roztok dostatečně vyčeří tak, aby byla plně vidět celá rtuťová nádobka teploměru.

Zbytkový ethylenoxid a dioxan (2.4.25). Nejvýše 1 μg/g ethylenoxidu a nejvýše 50 μg/g dioxanu.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 5,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů ethylacetatu R a hexanu R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 25,0 ml a promíchá se.

Porovnávací roztok. 50,0 mg nonoxinolu 9 CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů ethy-acetatu R a hexanu R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 25,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem pro chromatografii, diolem R (10 μm),

mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1 ml/min,

mobilní fáze A - směs objemových dílů ethylacetatu R a hexanu R (20 + 80),

mobilní fáze B - směs objemových dílů methanolu R a ethylacetatu R (2,5 + 97,5),

gradientového programu za použití následujících podmínek:

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
0 - 2	100	0	ustalování
2 - 10	100 → 84	0 → 16	lineární gradient
10 - 20	84 → 70	16 → 30	lineární gradient
20 - 30	70 → 62	30 → 38	lineární gradient
30 - 40	62 → 57	38 → 43	lineární gradient
40 - 50	57 → 54	43 → 46	lineární gradient
50 - 70	54 → 50	46 → 50	lineární gradient
70 - 75	50	50	izokraticky
75 - 76	50 → 100	50 → 0	ustalování

spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Nastříkne se 100 μl zkoušeného roztoku a 100 μl porovnávacího roztoku.

Oligomery nonoxinolu eluují jako dobře rozlišené ostré píky. Pro stanovení oligomerů se použijí retenční časy.

Měří se odezva každého píku.

Součet ploch píků odpovídajících nonoxinolům s délkou řetězce n < 4 nebo n > 16 není větší než 1,0 % součtu ploch píků odpovídajících nonoxinolům s délkou řetězce n = 4 až n= 16.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech.

“

1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Octyldodecanolum doplňuje článek Ofloxacinum, který zní:

„

† Ofloxacinum [image omitted]

Ofloxacin

[image omitted]

C18H20FN3O4	Mr 361,37	CAS 83380-47-6

Je to kyselina (RS)-9-fluor-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyri-do[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-karboxylová. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C18H20FN3O4.

Vlastnosti

Bledě nebo jasně žlutý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v kyselině octové ledové, těžce rozpustný až dobře rozpustný v dichlormethanu, těžce rozpustný v methanolu.

Zkouška totožnosti

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety ofloxacinu CRL.

Zkoušky na čistotu

Absorbance (2.2.25). 0,5 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. Absorbance roztoku měřená při 440 nm není větší než 0,25.

Optická otáčivost (2.2.7). -0,10 až +0,10°; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,300 g ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (10 + 40) a zředěním stejnou směsí na 10 ml.

Nečistota A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R (2 μm až 10 μm).

Zkoušený roztok. 0,250 g se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (10 + 40) a zředí se stejnou směsí na 5,0 ml.

Porovnávací roztok. 10 mg ofloxacinu nečistoty A CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (10 + 40) a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, vody R a ethylacetatu R (1 + 1 + 2) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není žádná skvrna odpovídající nečistotě A intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,2 %).

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29). Roztoky se připraví těsně před použitím.

Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů acetronitrilu R a vody R (10 + 60) a naředí se stejnou směsí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (10 + 60) na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 10,0 mg ofloxacinu nečistoty E CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (10 + 60) a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se smíchá s 5,0 ml zkoušeného roztoku a zředí se směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (10 + 60) na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se dále zředí stejnou směsí na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

mobilní fáze, kterou je směs připravená následujícím způsobem: 4,0 g octanu amonného R a 7,0 g chloristanu sodného R se rozpustí v 1300 ml vody R, pH se upraví kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,2 a poté se přidá 240 ml acetonitrilu R. Průtoková rychlost mobilní fáze se nastaví tak, aby retenční čas ofloxacinu byl asi 20 min,

spektrofotometrického detektoru, 294 nm.

Teplota kolony se udržuje na 45 °C.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky dvou hlavních píků na získaném chromatogramu byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky nečistoty E a ofloxacinu je nejméně 2,0.

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 2,5násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %) a součet ploch všech těchto píků není větší než 2,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,2 %; 1,000 g se suší 4 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí ve 100 ml kyseliny octové ledové R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 36,14 mg C18H20FN3O4.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. kyselina (RS)-9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-karboxylová (FPA),

[image omitted]

B. (RS)-9-fluor-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-7-on,

[image omitted]

C. kyselina (RS)-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-karboxylová,

[image omitted]

D. kyselina (RS)-10-fluor-3-methyl-9-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-karboxylová,

[image omitted]

E. kyselina (RS)-9-fluor-3-methyl-10-(1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-karboxylová,

[image omitted]

F. (RS)-4-(9-fluor-6-karboxy-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-yl)-1-methyl-piperazin-1-oxid.

“

1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Oleomacrogolum doplňuje článek Olivae oleum raffinatum, který zní:

„

Olivae oleum raffinatum [image omitted]

Olivový olej čištěný

CAS 8001-25-0

Je to mastný olej získaný čištěním surového olivového oleje, získaného ze zralých plodů Olea europaea L. lisováním za studena nebo jiným vhodným mechanickým způsobem. Může být přidána vhodná antioxidační přísada.

Vlastnosti

Čirá bezbarvá nebo až zelenožlutá průhledná tekutina. Je prakticky nerozpustný v lihu 96%, mísitelný s etherem petrolejovým (50 °C až 70 °C). Je-li ochlazen, začíná se kalit při teplotě asi 10 °C; při teplotě asi 0 °C tuhne na měkkou hmotu.

Relativní hustota je asi 0,913.

Zkoušky totožnosti

A. Zkouška Absorbance, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Provede se zkouška Totožnost olejů tenkovrstvou chromatografií (2.3.2). Chromatogram zkoušené látky odpovídá charakteristickému chromatogramu olivového oleje. Pro určité druhy čištěného olivového oleje je rozdíl velikosti skvrn E a F méně významný než na charakteristickém chromatogramu.

Zkoušky na čistotu

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 0,5; stanoví se s 10,0 g.

Číslo peroxidové (2.5.5, Metoda A). Nejvýše 10,0. Pokud je látka určena k výrobě parenterálních lékových forem, je nejvýše 5,0.

Nezmýdelnitelné látky. Nejvýše 1,5 %. 5,0 g (m g) se v baňce na 150 ml smíchá s 50 ml hydroxidu draselného v lihu 2 mol/l RS. Zahřívá se 1 h pod zpětným chladičem na vodní lázni za častého protřepávání. Pak se přidá zpětným chladičem 50 ml vody R, protřepe se a po ochlazení se převede do dělicí nálevky. Baňka se promyje po částech celkem 50 ml etheru petrolejového R1 a promývací tekutiny se přidají do dělicí nálevky. Intenzivně se protřepává 1 min a po rozdělení vrstev se vodná vrstva převede do druhé dělicí nálevky. Tvoří-li se emulze, přidají se malá množství lihu 96% R nebo koncentrovaného roztoku hydroxidu draselného R. Vodná vrstva se protřepe dvakrát 50 ml etheru petrolejového R1. Spojené vrstvy etheru petrolejového se převedou do třetí dělicí nálevky a promyjí se třikrát 50 ml lihu R 50% (V/V). Vrstva etheru petrolejového se převede do předem zvážené 250ml baňky. Dělicí nálevka se promyje několikrát malým množstvím etheru petrolejového R1, promývací tekutiny se spojí s roztokem v baňce. Ether petrolejový se odpaří na vodní lázni, baňka se zbytkem se suší 15 min ve vodorovné poloze při 100 °C až 105 °C. Po ochlazení v exsikátoru se zváží (a g). Sušení se vždy po 15 min opakuje tak dlouho, dokud není rozdíl hmotností dvou po sobě následujících vážení menší než 0,1 %. Zbytek se rozpustí ve 20 ml lihu 96% R předem zneutralizovaného po přidání 0,1 ml modři bromfenolové RS. Je-li třeba, titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l VS (b ml).

Vypočítá se obsah nezmýdelnitelných látek v procentech podle vzorce:

100.(a-0,032.b)m,

v němž značí:

a - hmotnost zbytku po vysušení v gramech,

b - spotřebu kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS v mililitrech,

m - hmotnost zkoušené látky v gramech.

Pokud 0,032b je větší než 5 % hodnoty a, zkouška je neplatná a musí se opakovat.

Zásaditě reagující nečistoty (2.4.19). Vyhovuje zkoušce Zásaditě reagující látky v mastných olejích.

Absorbance (2.2.25). 1,00 g se rozpustí v cyklohexanu R a zředí se jím na 100,0 ml. Absorbance měřená v maximu při 270 nm je 0,20 až 1,20.

Podíl mastných kyselin. Provede se zkouška Cizí oleje v mastných olejích plynovou chromatografií (2.4.22, Metoda A). Podíl mastných kyselin oleje má následující složení:

nasycené mastné kyseliny s délkou řetězce méně než C16: nejvýše 0,1 %,

kyselina palmitová: 7,5 % až 20,0 %,

kyselina palmitolejová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 16,3): nejvýše 3,5 %,

kyselina stearová: 0,5 % až 5,0 %,

kyselina olejová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 18,3): 56,0 % až 85,0 %,

kyselina linolová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 18,9): 3,5 % až 20,0 %,

kyselina linolenová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 19,7): nejvýše 1,2 %,

kyselina arachidová: nejvýše 0,7 %,

kyselina ikosenová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 20,3): nejvýše 0,4 %,

kyselina behenová: nejvýše 0,2 %,

kyselina lignocerová: nejvýše 0,2 %.

Steroly (2.4.23). Podíl sterolů oleje má následující složení:

součet obsahů β-sitosterolu, ∆5,23-stigmastadienolu, klerosterolu, sitostanolu, ∆5-avenasterolu a ∆5,24-stigmastadienolu: nejméně 93,0 %,

cholesterol: nejvýše 0,5 %,

∆7-stigmasterol: nejvýše 0,5 %,

kampesterol: nejvýše 4,0 %.

Obsah ∆7-stigmasterolu není větší než obsah kampesterolu.

Sezamový olej. 10 ml zkoušené látky se v odměrném válci se zabroušenou zátkou protřepává asi 1 min se směsí 0,5 ml roztoku furfuralu R (3,5 ml/l) v acetanhydridu R a 4,5 ml acetanhydridu R. Zfiltruje se filtračním papírem impregnovaným acetanhydridem R. K filtrátu se přidá 0,2 ml kyseliny sírové R; nevzniká modrozelené zbarvení.

Voda, mikrostanovení (2.5.32). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních lékových forem, obsahuje nejvýše 0,1 % vody; stanoví se s 5,00 g zkoušené látky. Použije se směs stejných objemových dílů dekanolu R a methanolu bezvodého R jako rozpouštědla.

Uchovávání

Ve zcela naplněných dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem při teplotě nepřevyšující 25 °C. Pokud je látka určena k výrobě parenterálních lékových forem, uchovává se v inertní atmosféře.

Označení

V označení na obalu se uvede:

kde je to vhodné, zda je látka vhodná pro výrobu parenterálních lékových forem,

název a koncentrace přidaného antioxidantu,

název inertního plynu.

“

1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Olivae oleum zní:

„

Olivae oleum virginale [image omitted]

Olivový olej panenský

Synonymum. Olivae oleum virgineum

CAS 8001-25-0

Je to mastný olej získaný ze zralých plodů Olea europaea L. lisováním za studena nebo jiným vhodným mechanickým způsobem.

Vlastnosti

Čirá žlutá nebo zelenožlutá průhledná tekutina, charakteristického pachu. Je prakticky nerozpustný v lihu 96%, mísitelný s etherem petrolejovým (50 °C až 70 °C). Je-li ochlazen, začíná se kalit při teplotě asi 10 °C; při teplotě asi 0 °C tuhne na měkkou hmotu.

Relativní hustota je asi 0,913.

Zkouška totožnosti

Provede se zkouška Totožnost olejů tenkovrstvou chromatografií (2.3.2). Chromatogram zkoušené látky odpovídá charakteristickému chromatogramu olivového oleje. Pro určité druhy olivového oleje je rozdíl velikosti skvrn E a F méně významný než na charakteristickém chromatogramu.

Zkoušky na čistotu

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 2,0; stanoví se s 5,0 g.

Číslo peroxidové (2.5.5, Metoda A). Nejvýše 20,0.

Vypočítá se obsah nezmýdelnitelných látek v procentech podle vzorce:

100.(a-0,032.b)m,

v němž značí:

a - hmotnost zbytku po vysušení v gramech,

b - spotřebu kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS v mililitrech,

m - hmotnost zkoušené látky v gramech.

Pokud 0,032b je větší než 5 % hodnoty a, zkouška je neplatná a musí se opakovat.

Absorbance (2.2.25). 1,00 g se rozpustí v cyklohexanu R a zředí se jím na 100,0 ml. Absorbance měřená v maximu při 270 nm není vyšší než 0,20. Poměr absorbance naměřené při 232 nm k absorbanci naměřené při 270 nm je větší než 8.

Podíl mastných kyselin. Provede se zkouška Cizí oleje v mastných olejích plynovou chromatografií (2.4.22, Metoda A). Podíl mastných kyselin oleje má následující složení:

nasycené mastné kyseliny s délkou řetězce méně než C16: nejvýše 0,1 %,

kyselina palmitová: 7,5 % až 20,0 %,

kyselina palmitolejová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 16,3): nejvýše 3,5 %,

kyselina stearová: 0,5 % až 5,0 %,

kyselina olejová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 18,3): 56,0 % až 85,0 %,

kyselina linolová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 18,9): 3,5 % až 20,0 %,

kyselina linolenová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 19,7): nejvýše 1,2 %,

kyselina arachidová: nejvýše 0,7 %,

kyselina ikosenová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 20,3): nejvýše 0,4 %,

kyselina behenová: nejvýše 0,2 %,

kyselina lignocerová: nejvýše 0,2 %.

Steroly (2.4.23). Podíl sterolů oleje má následující složení:

součet obsahů β-sitosterolu, ∆5,23-stigmastadienolu, klerosterolu, sitostanolu, ∆5-avenasterolu a ∆5,24-stigmastadienolu: nejméně 93,0 %,

cholesterol: nejvýše 0,5 %,

∆7-stigmasterol: nejvýše 0,5 %,

kampesterol: nejvýše 4,0 %.

Obsah ∆7-stigmasterolu není větší než obsah kampesterolu.

Uchovávání

Ve zcela naplněných, dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem při teplotě nepřevyšující 25 °C.

“

1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Olivae oleum doplňuje článek Olsalazinum dinatricum, který zní:

„

† Olsalazinum dinatricum [image omitted]

Disodná sůl olsalazinu

Synonymum. Olsalazinum natricum

[image omitted]

C14H8N2Na2O6	Mr 346,20	CAS 6054-98-4

Je to dinatrium-4,4'-dihydroxyazobenzen-3,3'-dikarboxylat. Počítáno na vysušenou a octanů prostou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C14H8N2Na2O6.

Vlastnosti

Žlutý jemný krystalický prášek. Je mírně rozpustná ve vodě, dobře rozpustná v dimethylsulfoxidu a velmi těžce rozpustná v methanolu.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 40,0 mg se rozpustí v 5 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l RS a zředí se roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného R (7,8 g/l), jehož pH bylo upraveno hydroxidem sodným koncentrovaným RS na hodnotu 7,2, na 100,0 ml (tlumivý roztok). 2,0 ml tohoto roztoku se zředí tlumivým roztokem na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku při 240 nm až 400 nm. Roztok vykazuje absorpční maxima při 255 nm a 362 nm. Poměr absorbance naměřené v maximu při 255 nm k absorbanci naměřené v maximu při 362 nm je 0,53 až 0,56.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem disodné soli olsalazinu CRL. Jestli-že se spektra v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v methanolu R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů amoniaku zředěného RS2 a lihu 96% R (1 + 4) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg disodné soli olsalazinu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů amoniaku zředěného RS2 a lihu 96% R (1 + 4) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 mg sulfasalazinu CRL se rozpustí v porovnávacím roztoku (a) a zředí se jím na 5 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny mravenčí bezvodé R, acetonu R a dichlormethanu R (5 + 50 + 60) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a potom se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

D. K 0,5 g se přidají 2 ml kyseliny sírové R a postupně se zahřívá do spálení a pokračuje se v zahřívání do vzniku téměř bílého nebo našedlého zbytku. V žíhání se pokračuje při teplotě nepřevyšující 800 °C. Potom se zbytek rozpustí v 10 ml vroucí vody R a zfiltruje se. 2 ml filtrátu vyhovují zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Octany. Nejvýše 1,0 %. Stanoví se iontovou chromatografií.

Zkoušený roztok. 0,125 g se rozpustí ve 25,0 ml vody R, přidá se 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a odstředí se. Potom se roztok zfiltruje filtrem 0,45 μm a také dalším vhodným filtrem.

Porovnávací roztok (a). 0,140 g octanu sodného R, 0,150 g mravenčanu sodného R a 0,180 g síranu draselného R se rozpustí ve 100 ml vody R. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). Za použití vhodného množství octanu sodného R se připraví nejméně 5 porovnávacích roztoků o výsledné koncentraci octanu 10 μg/ml až 50 μg/ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

iontového chromatografu,

separační kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 6 mm,

potlačovací kolony,

mobilní fáze, kterou je kyselina chlorovodíková 0,0001 mol/l RS; průtoková rychlost je 0,9 ml/min,

vodivostního detektoru nastaveného na 10 μS.cm^-1.

Nastříkne se 0,1 ml porovnávacího roztoku (a). Na chromatogramu jsou tři oddělené píky. Nastříkne se 0,1 ml zkoušeného roztoku a 0,1 ml porovnávacího roztoku (b). Z průměrných hodnot získaných s porovnávacími roztoky se sestrojí kalibrační křivka a koncentrace octanu ve zkoušeném roztoku se odečte z kalibrační křivky. Měří se plocha píku octanu. Vypočítá se obsah octanů v procentech podle vzorce:

c.26,0.10-3.100m,

v němž značí:

c - koncentraci octanů ve zkoušeném roztoku (μg/ml) stanovenou lineární interpolací z kalibrační křivky sestrojené z hodnot pro porovnávací roztok (b),

m - navážku vzorku (mg).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v mobilní fázi A a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,5 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází A na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 20,0 mg disodné soli olsalazinu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v mobilní fázi A a zředí se jí na 25,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

nerezové ocelové kolony délky 0,125 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1 ml/min a s následujícím gradientovým programem:

mobilní fáze A - 2,38 g tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R a 3,6 g hydrogenfosforečnanu sodného dihydrátu R se rozpustí v 900 ml vody R, pH se upraví hydroxidem sodným zředěným RS na hodnotu 7,6 a zředí se vodou R na 1000,0 ml. 700 ml tohoto roztoku se smíchá s 300 ml methanolu R,

mobilní fáze B - 4,75 g tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R a 3,6 g hydrogenfosforečnanu sodného dihydrátu R se rozpustí v 900 ml vody R, pH se upraví hydroxidem sodným zředěným RS na hodnotu 7,6 a zředí se vodou R na 1000,0 ml. 350 ml tohoto roztoku se smíchá se 650 ml methanolu R,

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
0 - 15	55	45	izokraticky
15 - 45	55 → 0	45 → 100	lineární gradient
45 - 50	0 → 55	100 → 45	přepnutí na původní podmínky
50 - 65	55	45	ustalování

spektrofotometrického detektoru, 360 nm.

Teplota kolony se udržuje na 30 °C.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a), citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže získaný chromatogram odpovídá chromatogramu disodné soli olsalazinu pro test způsobilosti CRL. Je-li třeba, upraví se podíl mobilní fáze A (s vyšším podílem mobilní fáze A se zvyšuje retenční čas).

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku: plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %), a plocha pouze jednoho z těchto píků je větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než čtyřnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (2 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 2,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 150 °C.

Stanovení obsahu

0,100 g se rozpustí v 15 ml ethylenglykolu R. Přidá se 40 ml dioxanu R, 0,2 ml roztoku chloridu draselného R (224 g/l) a titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Provede se slepá zkouška. Nalezená spotřeba se upraví podle obsahu octanů. Molekulová hmotnost octanu je 59,0.

1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l zodpovídá 17,31 mg C14H8N2Na2O6.

Uchovávání

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. kyselina 4-hydroxy-4'-methoxyazobenzen-3,3'-dikarboxylová,

[image omitted]

B. kyselina 2',4-dihydroxyazobenzen-3,3'-dikarboxylová,

[image omitted]

C. kyselina 4,4'-dihydroxyazobenzen-3-karboxylová,

[image omitted]

D. kyselina 4'-chlor-4-hydroxyazobenzen-3,3'-dikarboxylová,

[image omitted]

E. kyselina 4,4'-dihydroxy-3'-(2-sulfoacetyl)azobenzen-3-karboxylová,

[image omitted]

F. kyselina 4,4'-dihydroxy-2'-(4-hydroxy-3-karboxyfenyl)azobenzen-3,5'-dikarboxylová,

[image omitted]

G. kyselina 4,4'-dihydroxy-3'-(4-hydroxy-3-karboxyfenyl)azobenzen-3,5'-dikarboxylová,

[image omitted]

H. kyselina 4,4'-dihydroxy-3'-[(4-hydroxy-3-karboxyfenyl)azo]azobenzen-3,5'-dikarboxylová,

[image omitted]

I. kyselina 4,4'-dihydroxy-3'-[(4-hydroxy-3-karboxyfenyl)azo]azobenzen-3-karboxylová.

“

1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Omeprazolum zní:

„

† Omeprazolum [image omitted]

Omeprazol

[image omitted]

C17H19N3O3S	Mr 345,42	CAS 73590-58-6

Je to (RS)-5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C17H19N3O3S.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v lihu 96% a v methanolu. Rozpouští se ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: B.

Alternativní sestava zkoušek: A a C, viz Obecné zásady (1.2).

A. 2,0 mg se rozpustí v hydroxidu sodném 0,1 mol/l RS a zředí se jím na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje dvě absorpční maxima při 276 nm a 305 nm. Poměr absorbance zjištěné v maximu při 305 nm k absorbanci zjištěné v maximu při 276 nm je 1,6 až 1,8.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem omeprazolu CRL.

C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Omeprazol nečistota C, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) polohou a velikostí odpovídá hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Deska s vrstvou se vloží do komory nasycené parami kyseliny octové R; skvrny rychle zhnědnou.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,50 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1).

Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S měřená při 440 nm je nejvýše 0,10. (Tento limit odpovídá 0,035 % omeprazolu nečistoty F nebo omeprazolu nečistoty G).

Omeprazol nečistota C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

Zkoušený roztok (a). 0,10 g se rozpustí ve 2,0 ml směsi stejných objemových dílů methanolu R adichlormethanu R.

Zkoušený roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg omeprazolu CRL se rozpustí ve 2,0 ml methanolu R.

Porovnávací roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 100 ml.

Čtení tohoto dokumentu nenahrazuje čtení příslušného vydání Sbírky zákonů. Neneseme odpovědnost za případné nepřesnosti vyplývající z převodu originálu do tohoto formátu.

Tento text je zveřejněn za vlastních podmínek opětovného použití zdroje e-Sbírka, nikoli pod licencí Legalize ani pod licencí volného díla. e-Sbírka
volné dílo (úřední díla podle § 3 písm. a) zákona č. 121/2000 Sb., autorského zákona)