Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění vyhlášky č. 296/1999 Sb

K provedení kalibrace se do systému vstříkne vhodný vzduch, který poskytne pík o obdobné velikosti jako je desorpční pík a získá se tak podíl adsorbovaného plynu na jednotku plochy píku (místo dusíku může být použit vzduch, protože má stejnou tepelnou vodivost).

Pro jednobodové stanovení se použije směs dusík/helium. Několik takových směsí nebo směsi dvou proudů plynů pak se použije pro vícebodové stanovení.

Výpočet je v podstatě stejný jako pro volumetrickou metodu.

III.2.2 Metoda II: volumetrická metoda

III.2.2.1 Princip metody

Při užití volumetrické metody, viz obrázek 2.9.26-2, je plynem doporučeným k adsorpci dusík. Ten je vháněn do evakuovaného prostoru nad vzorkem, který byl předem zbaven veškerého plynu, a dosáhne se tak definovaného rovnovážného tlaku plynu P. Proto použití helia jako nosného plynu není nezbytné. Helium se ale může použít pro jiné účely, jako je měření objemu, který nebyl obsazen.

Protože se zde používá k adsorpci místo směsi plynů pouze čistý plyn, jsou u této metody odstraněny rušivé vlivy tepelné difuze.

III.2.2.2 Pracovní postup

K zabránění znečištění čistého povrchu se vpustí malé množství vysušeného dusíku do zkumavky se vzorkem, zkumavka se vyjme, uzavře se zátkou a zváží se. Vypočítá se hmotnost vzorku. Zkumavka se vloží do přístroje pro volumetrické stanovení. Opatrně se sníží tlak ve zkumavce na 2,66 Pa nebo nižší.

Pokud princip činnosti zařízení vyžaduje stanovit zbytkový objem ve zkumavce, např. vpuštěním neadsorbovaného plynu, jako je helium, provede se tento postup v tomto bodě, který následuje po snížení tlaku ve zkumavce na 2,66 Pa nebo níže. Adsorpce plynného dusíku je pak měřena způsobem popsaným níže.

Zdvihne se Dewarova nádoba s kapalným dusíkem při teplotě -196 °C do definovaného bodu na kyvetě se vzorkem. Vpustí se objem dusíku dostatečný k dosažení relativního tlaku P/P0 rovno 0,10 ± 0,02. Změří se objem Va, který se adsorboval. Opakuje se měření Va při hodnotách P/P0 0,20 ± 0,02 a 0,30 ± 0,02.

Vyžadují se minimálně údaje ze tří měření. Další měření se mohou provést, a to zvláště ve výjimečných případech, kdy není při hodnotách P/P0 blízkých 0,3 dosaženo lineárního průběhu. Protože nelineární průběh se často získá při těchto hodnotách P/P0 nebo při hodnotách pod 0,05, nedoporučuje se měření v této oblasti. Zkouška linearity, zpracování údajů a výpočet specifického povrchu vzorku jsou popsány výše.

IV Referenční materiály

Funkčnost zařízení se pravidelně ověřuje za použití vhodných referenčních materiálů o známé ploše povrchu. Referenční materiály by měly mít podobnou plochu povrchu, jako má zkoušený vzorek.

[image omitted]

Obr. 2.9.26-2 Schéma přístroje pro volumetrickou metodu

“

• 1. V příloze části 3 Obaly a obalový materiál, kapitola 3.1 Materiály pro výrobu obalů, kapitola 3.1.1 zní:

„

3.1.1 Materiály pro obaly na lidskou krev a krevní složky [image omitted]

Poznámka: Pro materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro obaly na vodné roztoky pro intravenózní infuzi platí text 3.1.14.

Obaly z plastů pro odběr, uchovávání, zpracování a podávání krve a jejich složek mohou být vyrobeny z jednoho nebo více polymerů, které v případě potřeby mohou obsahovat určité přísady.

Jestliže je celý obal nebo jeho část vyrobena z materiálu uvedeného v lékopisu, jakost takového materiálu se kontroluje metodami popsanými v lékopise, viz 3.1.1.1 Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro obaly na lidskou krev a krevní složky.

Za normálních podmínek použité materiály a obaly vyrobené z takových materiálů neuvolňují monomery nebo jiné látky v množstvích, která by mohla být škodlivá nebo která by mohla způsobit abnormální změny krve nebo krevních složek.

“

• 1. V příloze části 3 Obaly a obalový materiál, kapitola 3.1 Materiály pro výrobu obalů se za kapitolu 3.1.1 doplňují kapitoly 3.1.1.1 a 3.1.1.2, které znějí:

„

3.1.1.1 Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro obaly na lidskou krev a krevní složky [image omitted]

Obsahují nejméně 55 % polyvinylchloridu a kromě vysokomolekulárního polymeru získaného polymerací vinylchloridu obsahují ještě různé přísady.

Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro obaly na lidskou krev a krevní složky jsou definovány povahou a poměry složek použitých při jejich výrobě.

Výroba

Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu se vyrábějí polymeračními metodami zaručujícími, že obsah zbytkového vinylchloridu je menší než 1 μg v jednom gramu polymeru. Použitý výrobní postup je validován, aby se prokázalo, že výrobek vyhoví následující zkoušce:

Vinylchlorid. Nejvýše 1 μg/g; stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28) za použití etheru R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 10 μl etheru R se přidá mikrostříkačkou do 20,0 ml dimethylacetamidu R tak, aby špička jehly byla ponořena do rozpouštědla. Těsně před použitím se roztok zředí dimethylacetamidem R 1 : 1000.

Zkoušený roztok. 1,000 g zkoušeného materiálu se přenese do lahvičky na 50 ml a přidá se 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvička se uzavře, uzávěr se zajistí a protřepe se, aniž by došlo ke smočení zátky kapalinou. Lahvička se temperuje 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.

Základní roztok vinylchloridu. Připravuje se v digestoři. 50,0 ml dimethylacetamidu R se přenese do lahvičky na 50 ml. Lahvička se uzavře a zátka se zajistí. Lahvička se zváží s přesností 0,1 mg. Polyethylenová nebo polypropylenová injekční stříkačka na 50 ml se naplní plynným vinylchloridem R. Plyn se nechá ve stříkačce asi 3 min, stříkačka se vyprázdní a opět se naplní 50 ml plynného vinylchloridu R. Na stříkačku se nasadí injekční podkožní jehla a objem plynu ve stříkačce se zmenší z 50 ml na 25 ml. Těchto zbylých 25 ml vinylchloridu se pomalu nastříkne do lahvičky za opatrného třepání tak, aby nedošlo ke smočení jehly kapalinou. Lahvička se opět zváží. Přírůstek hmotnosti je asi 60 mg (1 μl takto připraveného roztoku obsahuje asi 1,2 μg vinylchloridu). Nechá se stát 2 h. Základní roztok se uchovává v chladničce.

Standardní roztok vinylchloridu. Κ 1 objemovému dílu základního roztoku vinylchloridu se přidají 3 objemové díly dimethylacetamidu R.

Porovnávací roztoky. Do šesti lahviček na 50 ml se přenese po 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvičky se uzavřou a zátky se zajistí. Do pěti lahviček se jednotlivě nastříkne 1 μl, 2 μl, 3 μl, 5 μl a 10 μl standardního roztoku vinylchloridu. Šest takto připravených roztoků obsahuje tedy 0 μg, asi 0,3 μg, asi 0,6 μg, asi 0,9 μg, asi 1,5 μg a asi 3 μg vinylchloridu. Lahvičky se opatrně protřepou tak, aby nedošlo ke smočení uzávěru roztokem a temperují se 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.

Chromatografický postup se provádí obvykle za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 3 m a vnitřního průměru 3 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R impregnovanou 5 % dimethylstearamidu R a 5 % makrogolu 400 R,

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 45 °C, teplota nástřikového prostoru na 100 °C a teplota detektoru na 150 °C.

Provede se head-space nástřik po 1 ml z každé lahvičky. Vypočte se obsah vinylchloridu.

Přísady

Do polymerů se pro optimalizaci jejich chemických, fyzikálních a mechanických vlastností přidává určitý počet přísad, aby se přizpůsobily pro určené použití. Všechny tyto přísady se volí z následujícího seznamu, který specifikuje pro každý výrobek nejvyšší přípustný obsah.

• nejvýše 40 % bis(2-ethylhexyl)-ftalatu (přísada polymerů 01),

• nejvýše 1 % zinkium-oktanoatu (přísada polymerů 02),

• nejvýše 1 % stearanu vápenatého nebo stearanu zinečnatého nebo 1 % jejich směsi,

• nejvýše 1 % Ν,Ν'-diacylethylendiaminů (přísada polymerů 03),

• nejvýše 10 % jednoho z následujících epoxidovaných olejů nebo 10 % jejich směsi:

• epoxidovaný sójový olej (přísada polymerů 04) s obsahem oxiranového kyslíku 6 % až 8 % a číslem jodovým nejvýše 6,

• epoxidovaný lněný olej (přísada polymerů 05) s obsahem oxiranového kyslíku nejvýše 10 % a číslem jodovým nejvýše 7.

V polymeru může být zjištěno velmi malé množství antioxidantů přidávaných do monomerního vinylchloridu.

K polymeru se nepřidává žádný antioxidant.

Pro barvení materiálu se použije pouze ultramarinová modř.

Dodavatel materiálu musí být schopen prokázat, že kvalitativní a kvantitativní složení typového vzorku je vyhovující v každé výrobní šarži.

Vlastnosti

Bezbarvý nebo světle žlutý prášek, kuličky, granule nebo, po zpracování, průsvitné fólie různé tloušťky nebo obaly, se slabým pachem. Při spalování se vyvíjí hustý černý dým.

Zkoušky totožnosti

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu rozřežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Ke 2,0 g zkoušeného materiálu se přidá 200 ml etheru prostého peroxidických látek R a vaří se 12 h pod zpětným chladičem. Zbytek (B) a roztok (A) se oddělí filtrací.

Roztok (A) se odpaří do sucha za sníženého tlaku ve vodní lázni při 30 °C. Zbytek po odpaření se rozpustí v 10 ml toluenu R (roztok A1). Zbytek (B) se rozpustí zahříváním na vodní lázni pod zpětným chladičem v 60 ml dichlorethanu R a zfiltruje se. Filtrát se přidá po kapkách a za silného třepání k 600 ml heptanu R zahřátého téměř k varu. Horká směs se zfiltruje horkým filtrem, aby se oddělil koagulát B1 a organický roztok. Organický roztok se ochladí, oddělí se vzniklá sraženina B2 a zfiltruje se zváženým filtrem ze slinutého skla (40).

A. Koagulát (B1) se rozpustí v 30 ml tetrahydrofuranu R a za stálého třepání se přidá po malých dávkách 40 ml ethanolu R. Filtrací se oddělí sraženina B3 a suší se ve vakuu při teplotě nejvýše 50 °C nad oxidem fosforečným R. Několik miligramů sraženiny B3 se rozpustí v 1 ml tetrahydrofuranu R. Několik kapek získaného roztoku se nanese na tabletu chloridu sodného a odpaří se do sucha v sušárně při teplotě 100 °C až 105 °C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) vysušené látky odpovídá spektru polyvinylchloridu CRL.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zbytku C získaného ve zkoušce Přísady polymerů 01, 04 a 05 odpovídá spektru přísady polymerů 01 CRL.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu rozřežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. 5,0 g se převede do spalovací baňky, přidá se 30 ml kyseliny sírové R a zahřívá se do vzniku černé sirupovité hmoty. Ochladí se a opatrně se přidá 10 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R. Směs se mírně zahřeje, nechá se ochladit a přidá se 1 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R; opakuje se střídavé odpařování a přidávání peroxidu vodíku do získání bezbarvé tekutiny. Objem tekutiny se sníží asi na 10 ml, ochladí se a zředí vodou R na 50,0 ml.

Roztok S2. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla, přidá se 500 ml vody na injekci R a hrdlo baňky se překryje kádinkou z borokřemičitého skla. Zahřívá se 20 min v autoklávu na (121 ±2) °C. Po zchladnutí se roztok sleje a doplní do 500 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S2 je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S2 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení na modré se spotřebuje nejvýše 1,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 100 ml roztoku S2 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. K dosažení počátku změny žlutého zbarvení na oranžové se spotřebuje nejvýše 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance (2.2.25). 100,0 ml roztoku S2 se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml hexanu R. Absorbance při 250 nm až 310 nm je nejvýše 0,25.

Redukující látky. Zkouška se provádí do 4 h od přípravy roztoku S2. Ke 20,0 ml roztoku S2 se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se pod zpětným chladičem 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška s 20 ml vody na injekci R. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 2,0 ml.

Primární aromatické aminy. Ke 2,5 ml roztoku A1 připraveného pro zkoušky totožnosti se přidá 6 ml vody R a 4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS. Důkladně se protřepe, organická vrstva se oddělí a odstraní se. K vodné vrstvě se přidá 0,4 ml čerstvě připraveného roztoku dusitanu sodného R (10 g/l). Promíchá se a nechá 1 min stát. Přidá se 0,8 ml roztoku amidosíranu amonného R (25 g/l), nechá se stát 1 min a přidají se 2 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (5 g/l). Po 30 min není zbarvení roztoku intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně a stejným způsobem za použití 1 ml roztoku naftylaminu R (0,01 g/l) v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS, 5 ml vody R a 4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS místo vodné vrstvy (20 μg/g).

Přísady polymerů 01, 04 a 05. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R (tloušťka 1 mm).

Porovnávací roztoky. Připraví se roztoky 0,1 mg/ml přísady polymeru 01 CRL, přísady polymerů 04 CRL a přísady polymerů 05 CRL v toluenu R.

Na vrstvu se nanese do pruhů (30 mm × 3 mm) 0,5 ml roztoku A1 získaného při zkouškách totožnosti, dále se nanese po 5 μl každého porovnávacího roztoku a vyvíjí se toluenem R po dráze 15 cm. Vrstva se opatrně vysuší a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu se vyznačí pruh odpovídající přísadě polymerů 01 (RF asi 0,4).

Tento pruh silikagelu se sejme a třepe se 1 min se 40 ml etheru R. Zfiltruje se a filtr se propláchne ještě dvakrát 10 ml etheru R. Filtráty se spojí a odpaří do sucha. Hmotnost zbytku (C) je nejvýše 40 mg.

Vrstva se vystaví na 5 min působení par jodu. Na chromatogramu se vyznačí pruh odpovídající přísadám polymerů 04 a 05 (RF = 0). Tento pruh silikagelu se sejme a podobně se sejme odpovídající pruh silikagelu jako kontrolní vzorek. Oba vzorky se 15 min odděleně třepou se 40 ml methanolu R. Zfiltruje se a každý filtr se propláchne ještě dvakrát 10 ml methanolu R. Filtráty se spojí a odpaří do sucha. Rozdíl hmotností mezi oběma zbytky není větší než 10 mg.

Přísada polymerů 03. Sraženina B2 získaná při zkouškách totožnosti a nacházející se ve zváženém filtru se slinutého skla (40) se promyje ethanolem R. Vysuší se do konstantní hmotnosti nad oxidem fosforečným R a zváží se. Hmotnost sraženiny je nejvýše 20 mg.

Infračervené spektrum (2.2.24) zbytku odpovídá spektru přísady polymerů 03 CRL.

Baryum. Nejvýše 5 μg Ba/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. 1,0 g se žíhá v křemenném kelímku. Zbytek se převede do 10 ml kyseliny chlorovodíkové R a na vodní lázni se odpaří do sucha. Tento zbytek se převede do 20 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS.

Porovnávací roztok. Roztok obsahující 0,25 μg Ba/ml se připraví za použití základního roztoku barya (50 μg Ba/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 455,40 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 455,30 nm. Ověří se nepřítomnost barya v použité kyselině chlorovodíkové.

Kadmium. Nejvýše 0,6 μg Cd/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. 10 ml roztoku S1 se odpaří do sucha. Zbytek se převede do 5 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové R (10 ml/l), zfiltruje se a filtrát se zředí stejným roztokem kyseliny na 10,0 ml.

Porovnávací roztoky. Připraví se ze základního roztoku kadmia (1 mg Cd/ml) zředěním roztokem kyseliny chlorovodíkové R (10 ml/l).

Změří se absorbance při 228,8 nm za použití kadmiové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Ověří se nepřítomnost kadmia v použité kyselině chlorovodíkové.

Vápník. Nejvýše 0,07 %; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok připravený pro stanovení barya.

Porovnávací roztok. Roztok obsahující 50,0 μg Ca/ml se připraví ze základního roztoku vápníku (400 μg Ca/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 315,89 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 315,60 nm. Ověří se nepřítomnost vápníku v použité kyselině chlorovodíkové.

Cín. Nejvýše 20 μg Sn/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. 1 ml roztoku S1 se bezprostředně před použitím zředí vodou R na 10 ml.

Porovnávací roztok. Bezprostředně před použitím se do 50ml odměrné baňky obsahující 5 ml roztoku kyseliny sírové R 20% (V/V) přidají 2 ml základního roztoku cínu (5 μg Sn/ml) a zředí se vodou R na 50 ml.

Měří se emisní intenzita při 189,99 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 190,10 nm. Ověří se nepřítomnost cínu v použité kyselině chlorovodíkové.

Zinek. Nejvýše 0,2 %, stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. 1,0 ml roztoku S1 se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100,0 ml.

Porovnávací roztoky. Připraví se ze základního roztoku zinku (100 μg Zn/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Změří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Ověří se nepřítomnost zinku v použité kyselině chlorovodíkové.

Těžké kovy (2.4.8). Κ 10 ml roztoku S1 se přidá 0,5 ml fenolftaleinu RS a hydroxid sodný koncentrovaný RS, do vzniku slabě růžového zbarvení a zředí se vodou R na 25 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (50 μg/g). Porovnávací roztok se připraví ze základního roztoku olova (2 μg Pb/ml).

Vodou extrahovatelné látky. 50 ml roztoku S2 se odpaří na vodní lázni do sucha a zbytek se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C do konstantní hmotnosti. Provede se slepá zkouška s vodou na injekci R. Hmotnost zbytku po korekci na slepou zkoušku je nejvýše 7,5 mg (0,3 %).

Stanovení obsahu

S 50,0 mg se provede spalování organických látek v kyslíku (2.5.10). Spalné produkty se absorbují do 20 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS. K získanému roztoku se přidá 2,5 ml kyseliny dusičné R, 10,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS, 5 ml síranu amonno-železitého RS2 a 1 ml dibutylftalatu R. Titruje se thiokyanatanem amonným 0,05 mol/l VS do červenožlutého zbarvení roztoku. Za stejných podmínek se provede slepá zkouška.

1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 6,25 mg polyvinylchloridu.

Sterilní a prázdné obaly se dále podrobí následujícím dodatečným zkouškám.

Roztok S3. Jestliže zkoušený obal obsahuje antikoagulační roztok, obal se před přípravou roztoku S3 vyprázdní a vnitřek se promyje 250 ml vody na injekci R při (20 ± 1) °C. Prázdný obal se naplní stejným objemem vody na injekci R jako byl objem roztoku. Obal se uzavře a ohřeje se v autoklávu tak, aby teplota tekutiny byla udržována 30 min na 110 °C. Po ochlazení se obal doplní vodou na injekci R na jeho jmenovitý objem a obsah se promíchá.

Porovnávací roztok. V baňce z borokřemičitého skla se voda na injekci R zahřívá 30 min v autoklávu při 110 °C.

Redukující látky. Množství roztoku S3 odpovídající 8 % jmenovitého objemu obalu se ihned po přípravě převede do baňky z borokřemičitého skla. Současně se v jiné baňce z borokřemičitého skla připraví za použití stejného objemu čerstvě připraveného porovnávacího roztoku kontrolní vzorek (slepá zkouška). Ke každému roztoku se přidá 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS a 1 ml kyseliny sírové zředěné RS. Nechá se stát 15 min za chránění před světlem. Do každého roztoku se přidá 0,1 g jodidu draselného R. Nechá se 5 min stát za chránění před světlem a potom se ihned titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku obou titrací je nejvýše 2,0 ml.

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K množství roztoku S3 odpovídajícímu 4 % jmenovitého objemu obalu se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok zůstane bezbarvý. Přidá se 0,4 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok zrůžoví. Přidá se 0,8 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 0,1 ml červeně methylové RS; roztok se zbarví oranžovočerveně nebo červeně.

Chloridy (2.4.4). 15 ml roztoku S3 vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (0,4 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 1,2 ml základního roztoku chloridů (5 μg Cl/ml) a 13,8 ml vody R.

Amonium (2.4.1) 5 ml roztoku S3 se zředí vodou R na 14 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce A na amonium (2 μg/g).

Vodou extrahovatelné látky. 100 ml roztoku S3 se odpaří na vodní lázni do sucha. Za stejných podmínek se odpaří 100 ml porovnávacího roztoku (slepá zkouška). Vysuší se v sušárně do konstantní hmotnosti při 100 °C až 105 °C. Zbytek po odpaření roztoku S3 po korekci na slepou zkoušku váží nejvýše 3 mg

Absorbance (2.2.25). Změří se absorbance roztoku S3 při 230 nm až 360 nm proti porovnávacímu roztoku jako kontrolní tekutině. Při 230 nm až 250 nm je absorbance nejvýše 0,30 a při 251 nm až 360 nm je absorbance nejvýše 0,10.

Extrahovatelné přísada polymerů 01. Jako extrakční rozpouštědlo se použije líh 96% R zředěný vodou R tak, aby relativní hustota směsi měřená pyknometrem (2.2.5) byla 0,9389 až 0,9395.

Základní roztok. 0,100 g přísady polymerů 01 CRL se rozpustí v extrakčním rozpouštědle a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztoky:

(a) 20,0 ml základního roztoku se zředí extrakčním rozpouštědlem na 100,0 ml,

(b) 10,0 ml základního roztoku se zředí extrakčním rozpouštědlem na 100,0 ml,

(c) 5,0 ml základního roztoku se zředí extrakčním rozpouštědlem na 100,0 ml,

(d) 2,0 ml základního roztoku se zředí extrakčním rozpouštědlem na 100,0 ml,

(e) 1,0 ml základního roztoku se zředí extrakčním rozpouštědlem na 100,0 ml.

Změří se absorbance (2.2.25) porovnávacích roztoků v maximu při 272 nm za použití extrakčního rozpouštědla jako kontrolní tekutiny. Ze závislosti absorbance na koncentraci přísady polymerů 01 se sestrojí kalibrační křivka.

Postup extrakce. Prázdný obal se odběrovou hadičkou s jehlou nebo adaptérem naplní do poloviny jmenovitého objemu extrakčním rozpouštědlem, předem ohřátým na 37 °C v dobře uzavřené baňce. Z obsahu se zcela odstraní vzduch a hadička se uzavře. Naplněný obal se bez třepání ponoří ve vodorovné poloze na (60 ±1) min do vodní lázně o teplotě (37 ± 1) °C. Obal se vyjme z vodní lázně, pozvolna se desetkrát převrátí a obsah se převede do skleněné baňky. Ihned se změří absorbance v maximu při 272 nm za použití extrakčního rozpouštědla jako kontrolní tekutiny. Koncentrace přísady polymerů 01 v miligramech na 100 ml extraktu se odečte z kalibrační křivky. Koncentrace je nejvýše:

• 10 mg/100 ml pro obaly se jmenovitým objemem 300 ml až 500 ml;

• 13 mg/100 ml pro obaly se jmenovitým objemem 150 ml až 300 ml;

• 14 mg/100 ml pro obaly se jmenovitým objemem do 150 ml.

Jestliže obaly obsahují antikoagulační roztok, vyhovuje tento roztok článku Solutiones anticoagulantes et sanguinem humanum conservantes a následující doplňující zkoušce.

Absorbance (2.2.25). Změří se absorbance antikoagulačního roztoku z obalu při 250 nm až 350 nm. Jako kontrolní tekutina se použije stejný antikoagulační roztok, který nebyl ve styku s materiálem obalu. Absorbance v maximu při 280 nm je nejvýše 0,5.

3.1.1.2 Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro hadičky používané v soupravách pro transfuzi krve a krevních složek [image omitted]

Poznámka: Tento text nahrazuje text stati 3.1.2 v ČL 97.

Obsahují nejméně 55 % polyvinylchloridu s bis(2-ethylhexyl)-ftalatem (přísada polymerů 01) jako změkčovadlem.

Výroba

Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu se vyrábějí polymeračními metodami zaručujícími, že obsah zbytkového vinylchloridu je menší než 1 μg v jednom gramu polymeru. Použitý výrobní postup je validován, aby se prokázalo, že výrobek vyhoví následující zkoušce:

Vinylchlorid. Nejvýše 1 μg/g, stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28) za použití etheru R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 10 μl etheru R se přidá mikrostříkačkou do 20,0 ml dimethylacetamidu R tak, aby špička jehly byla ponořena do rozpouštědla. Těsně před použitím se 1 ml roztoku zředí dimethylacetamidem R na 1000 ml.

Zkoušený roztok. 1,000 g zkoušeného materiálu se přenese do lahvičky na 50 ml a přidá se 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvička se uzavře, uzávěr se zajistí a protřepe se, aniž by došlo ke smočení zátky kapalinou. Nádobka se temperuje 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.

Základní roztok vinylchloridu. Připravuje se v digestoři. 50,0 ml dimethylacetamidu R se přenese do lahvičky na 50 ml. Lahvička se uzavře a zátka se zajistí. Lahvička se zváží s přesností 0,1 mg. Polyethylenová nebo polypropylenová injekční stříkačka na 50 ml se naplní plynným vinylchloridem R. Plyn se nechá ve stříkačce asi 3 min, stříkačka se vyprázdní a opět se naplní 50 ml plynného vinylchloridu R. Na stříkačku se nasadí podkožní injekční jehla a objem plynu ve stříkačce se zmenší z 50 ml na 25 ml. Těchto 25 ml vinylchloridu se pomalu nastříkne do lahvičky za opatrného třepání tak, aby nedošlo ke smočení jehly kapalinou. Lahvička se opět zváží. Přírůstek hmotnosti je asi 60 mg (1 μl takto připraveného roztoku obsahuje asi 1,2 μg vinylchloridu). Nechá se 2 h stát. Základní roztok se uchovává v chladničce.

Standardní roztok vinylchloridu. K 1 objemovému dílu základního roztoku vinylchloridu se přidají 3 objemové díly dimethylacetamidu R.

Porovnávací roztoky. Do šesti lahviček na 50 ml se převede po 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvičky se uzavřou a zátky se zajistí. Do pěti lahviček se jednotlivě nastříkne 1 μl, 2 μl, 3 μl, 5 μl a 10 μl standardního roztoku vinylchloridu. Šest takto připravených roztoků obsahuje tedy 0 μg a asi 0,3 μg, 0,6 μg, 0,9 μg, 1,5 μg a 3 μg vinylchloridu. Lahvičky se opatrně protřepou tak, aby nedošlo ke smočení uzávěru roztokem a temperují se 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 3 m a vnitřního průměru 3 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografií R impregnovanou 5 % dimethylstearamidu R a 5 % makrogolu 400 R,

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 45 °C, teplota nástřikového prostoru na 100 °C a teplota detektoru na 150 °C.

Provede se head-space nástřik po 1 ml z každé lahvičky. Vypočte se obsah vinylchloridu.

Dodavatel materiálu musí být schopen prokázat, že kvalitativní a kvantitativní složení typového vzorku je vyhovující v každé výrobní šarži.

Vlastnosti

Téměř bezbarvý nebo světle žlutý materiál ve formě prášku, kuliček, granulí, nebo po zpracování, hadičky se slabým pachem. Při spalování se vyvíjí hustý černý dým.

Zkoušky totožnosti

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu před použitím rozřežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

A. K 0,5 g se přidá 30 ml tetrahydrofuranu R a zahřívá se 10 min za míchání na vodní lázni v digestoři. Materiál se zcela rozpustí. Za míchání se po kapkách přidává methanol R a vzniklá zrnitá sraženina se odfiltruje a vysuší při 60 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24) sraženiny. 50 mg sraženiny se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu R a naleje se na sklíčko. Sklíčko se vysuší v sušárně při 80 °C, film se sejme a upevní v držáku spektrofotometru. Infračervené absorpční spektrum odpovídá spektru polyvinylchloridu CRL.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zbytku (C) získaného při zkoušce Přísada polymerů 01 odpovídá spektru přísady polymerů 01 CRL.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu rozřežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. 5,0 g se převede do spalovací baňky, přidá se 30 ml kyseliny sírové R a zahřívá se do vzniku černé sirupovité hmoty. Ochladí se a opatrně se přidá 10 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R. Směs se mírně zahřeje, nechá se ochladit a přidá se 1 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R; opakuje se střídavé odpařování a přidávání peroxidu vodíku do získání bezbarvé tekutiny. Objem tekutiny se sníží asi na 10 ml, ochladí se a zředí se vodou R na 50,0 ml.

Roztok S2. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla, přidá se 500 ml vody R a hrdlo baňky se překryje kádinkou z borokřemičitého skla. Zahřívá se 20 min v autoklávu při (121 ± 2) °C. Po zchladnutí se roztok sleje a doplní se na 500 ml

Vzhled roztoku. Roztok S2 je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Přísada polymerů 01. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. Ke 2,0 g se přidá 200 ml etheru prostého peroxidických látek R a zahřívá se 8 h pod zpětným chladičem. Roztok se oddělí filtrací a odpaří se do sucha za sníženého tlaku na vodní lázni při 30 °C. Zbytek se rozpustí v 10 ml toluenu R.

Porovnávací roztok. 0,8 g přísady polymerů 01 CRL se rozpustí v toluenu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně do pruhu 30 mm × 3 mm 0,5 ml zkoušeného roztoku a 5 μl porovnávacího roztoku a vyvíjí se toluenem R po dráze 15 cm. Vrstva se opatrně usuší a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Určí se pruh odpovídající přísadě polymerů 01. Tento pruh silikagelu se sejme a třepe se 1 min se 40 ml etheru R. Zfiltruje se a odpaří do sucha. Hmotnost zbytku (C) je nejvýše 40 mg.

Baryum. Nejvýše 5 μg Ba/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. 1,0 g se žíhá v křemenném kelímku. Zbytek se převede do 10 ml kyseliny chlorovodíkové R a na vodní lázni se odpaří do sucha. Tento zbytek se převede do 20 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS.

Porovnávací roztok. Roztoky obsahující 0,25 μg Ba/ml se připraví za použití základního roztoku barya (50 μg Ba/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 455,40 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 455,30 nm. Ověří se nepřítomnost barya v použité kyselině chlorovodíkové.

Kadmium. Nejvýše 0,6 μg Cd/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. 10,0 ml roztoku S1 se odpaří do sucha. Zbytek se převede do 5 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové R 1 % (V/V) zfiltruje se a filtrát se zředí stejným roztokem kyseliny na 10,0 ml.

Porovnávací roztoky. Připraví se ze základního roztoku kadmia (1 mg Cd/ml) zředěním roztokem kyseliny chlorovodíkové R 1 % (V/V).

Změří se absorbance při 228,8 nm za použití kadmiové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Ověří se nepřítomnost kadmia v použité kyselině chlorovodíkové.

Cín. Nejvýše 20 μg Sn/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. 1 ml roztoku S1 se bezprostředně před použitím zředí vodou R na 10 ml.

Porovnávací roztok. Bezprostředně před použitím se do 50ml odměrné baňky obsahující 5 ml roztoku kyseliny sírové R 20 % (V/V) přidají 2 ml základního roztoku cínu (5 μg Sn/ml) a zředí se vodou R na 50 ml.

Měří se emisní intenzita při 189,99 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 190,10 nm. Ověří se nepřítomnost cínu v použité kyselině sírové.

Těžké kovy (2.4.8). Κ 10 ml roztoku S1 se přidá 0,5 ml fenolftaleinu RS a hydroxid sodný koncentrovaný RS do vzniku slabě růžového zbarvení a zředí se vodou R na 25 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (50 μg/g). Porovnávací roztok se připraví ze základního roztoku olova (2 μg Pb/ml).

Stanovení obsahu

Κ 0,500 g se přidá 30 ml tetrahydrofuranu R a zahřívá se 10 min za míchání na vodní lázni v digestoři. Materiál se zcela rozpustí. Za míchání se po kapkách přidá 60 ml methanolu R; vzniká zrnitá sraženina polyvinylchloridu. Ponechá se stát několik minut a pokračuje se v přidávání methanolu R, dokud se tvoří sraženina. Použitím tří malých dávek methanolu R se sraženina převede na filtr ze slinutého skla (40) a propláchne se. Filtr se sraženinou se vysuší do konstantní hmotnosti při 60 °C a zváží se.

Sterilizované soupravy se dále podrobí následujícím zkouškám.

Roztok S3. Tři soupravy a 300ml nádoba z borokřemičitanového skla se spojí do uzavřeného systému. Nádoba se termostatuje tak, aby byla udržena teplota tekutiny v nádobě na (37 ± 1) °C. Systémem se cirkuluje 250 ml vody na injekci R ve směru používaném při transfuzi po dobu 2 h při průtoku 1 l/h (např. pomocí peristaltického čerpadla s co nejkratší vhodnou čerpací hadičkou ze silikonu). Odebere se celý objem roztoku a nechá se ochladit.

Vzhled roztoku. Roztok S3 je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 25 ml roztoku S3 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení na modré se spotřebuje nejvýše 0,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 25 ml roztoku S3 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. Κ dosažení počátku změny žlutého zbarvení na oranžové se spotřebuje nejvýše 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S3 při 230 nm až 250 nm je nejvýše 0,30. Při 251 nm až 360 nm je absorbance roztoku S3 nejvýše 0,15.

Redukující látky. Zkouška se provádí do 4 h od přípravy roztoku S3. Ke 20,0 ml roztoku S3 se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se pod zpětným chladičem 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a titruje se thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška s 20 ml vody na injekci R. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 2,0 ml.

Vodou extrahovatelné látky 50,0 ml roztoku S3 se odpaří na vodní lázni do sucha a vysuší se v sušárně při 100 °C až 105 °C do konstantní hmotnosti. Provede se slepá zkouška s 50 ml vody na injekci R. Hmotnost zbytku po odpaření roztoku S3 po korekci na slepou zkoušku je nejvýše 1,5 mg.

“

• 1. V příloze části 3 Obaly a obalový materiál, kapitola 3.1 Materiály pro výrobu obalů, se kapitola 3.1.2 zrušuje.

• 1. V příloze části 3 Obaly a obalový materiál, kapitola 3.1 Materiály pro výrobu obalů, kapitoly 3.1.3 až 3.1.9 znějí:

„

3.1.3 Polyolefiny [image omitted]

Získávají se polymerací ethylenu nebo propylenu nebo kopolymerací těchto látek nejvýše s 25 % vyšších homologů (C4 až C10) nebo karboxylových kyselin nebo esterů. Určité materiály mohou být směsí polyolefinů.

Výroba

Do polymerů se přidává určitý počet přísad, aby se optimalizovaly jejich chemické, fyzikální a mechanické vlastnosti, aby se tyto polymery přizpůsobily pro určené použití. Všechny tyto přísady se vybírají z připojeného seznamu, který určuje pro každý výrobek nejvyšší povolený obsah.

Mohou obsahovat nejvýše tři antioxidanty, jedno nebo několik maziv nebo separačních činidel a také oxid titaničitý jako zneprůhledňující činidlo, pokud je třeba uchovávanou látku chránit před světlem. Seznam přísad a jejich nejvyšší povolený obsah:

• butylhydroxytoluen (přísada polymerů 07), nejvýše 0,125 %,

• pentaerytrityl-tetrakis[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propionat] (přísada polymerů 09), nejvýše 0,3 %,

• 1,3,5-tris(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzyl)-s-triazin-2,4,6-(1H,3H,5H)-trion (přísada polymerů 13), nejvýše 0,3 %,

• oktadecyl[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propinoat (přísada polymerů 11), nejvýše 0,3 %,

• ethylen-bis[3,3-bis(3-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)butanoat] (přísada polymerů 08), nejvýše 0,3 %,

• dioktadecyldisulfid (přísada polymerů 15), nejvýše 0,3 %,

• 2,2',2'',6,6',6''-hexa-terc.butyl-4,4',4''-[(2,4,6-trimethyl-1,3,5-benzentriyl)trismethylen]trifenol (přísada polymerů 10), nejvýše 0,3 %,

• 2,2'-bis(oktadecyloxy)-5,5'-spirobi-1,2,3-dioxafosfan (přísada polymerů 14), nejvýše 0,3 %,

• didodecyl-3,3'-thiodipropionat (přísada polymerů 16), nejvýše 0,3 %,

• dioktadecyl-3,3'-thiodipropionat (přísada polymerů 17), nejvýše 0,3 %,

• tris(2,4-di-terc.butylfenyl)fosfit (přísada polymerů 12), nejvýše 0,3 %,

• P-EPQ (přísada polymerů 18), nejvýše 0,1 %,

• kopolymery dimethylsukcinatu a 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ethanolu (přísada polymerů 22), nejvýše 0,3 %,

(celkový obsah shora uvedených antioxidačních přísad je nejvýše 0,3 %)

• hydrotalkit, nejvýše 0,5 %,

• alkanamidy, nejvýše 0,5 %,

• alkenamidy, nejvýše 0,5 %,

• křemičitan sodno-hlinitý, nejvýše 0,5 %,

• oxid křemičitý, nejvýše 0,5 %,

• benzoan sodný, nejvýše 0,5 %,

• estery nebo soli mastných kyselin, nejvýše 0,5 %,

• fosforečnan sodný, nejvýše 0,5 %,

• parafínový olej, nejvýše 0,5 %,

• oxid zinečnatý, nejvýše 0,5 %,

• mastek, nejvýše 0,5 %,

• oxid hořečnatý, nejvýše 0,2 %,

• stearan vápenatý nebo stearan zinečnatý nebo jejich směs, nejvýše 0,5 %,

• oxid titaničitý, nejvýše 4 %.

Dodavatel materiálu musí být schopen prokázat, že kvalitativní a kvantitativní složení typového vzorku je vyhovující v každé výrobní šarži.

Vlastnosti

Prášek, kuličky, granule nebo, po zpracování, fólie různé tloušťky nebo obaly. Jsou prakticky nerozpustné ve vodě, dobře rozpustné v horkých aromatických uhlovodících, prakticky nerozpustné v ethanolu, v hexanu a v methanolu. Měknou při teplotách 65 °C až 165 °C. Hoří modrým plamenem.

Zkoušky totožnosti

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

A. K 0,25 g se přidá 10 ml toluenu R a vaří se asi 15 min pod zpětným chladičem. Několik kapek získaného roztoku se nanese na tabletu chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří v sušárně při 80 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Spektrum zkoušeného materiálu vykazuje maxima zvláště při 2920 cm^-1, 2850 cm^-1, 1475 cm^-1, 1465 cm^-1, 1380 cm^-1, 1170 cm^-1, 735 cm^-1 a 720 cm^-1; získané spektrum se shoduje se spektrem typového vzorku zvoleného podle zkoušeného materiálu. Jestliže je zkoušený materiál ve formě fólií, lze přímo změřit spektrum odříznutého kousku o vhodné velikosti.

B. Vyhovuje doplňkovým zkouškám odpovídajícím přítomným přísadám.

C. Asi 20 mg se smíchá v platinovém kelímku s 1 g hydrogensíranu draselného R a zahřívá se, dokud úplně neroztaje. Po ochlazení se přidá 20 ml kyseliny sírové zředěné RS a mírně se zahřeje. Výsledný roztok se zfiltruje a k filtrátu se přidá 1 ml kyseliny fosforečné R a 1 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R. Jestliže je látka zneprůhledněna oxidem titaničitým, vzniká oranžovožluté zbarvení.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. Roztok S1 se použije do 4 h po přípravě. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem, přidá se 500 ml vody na injekci R a vaří se 5 h pod zpětným chladičem. Nechá se vychladnout a sleje se. Část roztoku se ponechá pro zkoušku Vzhled roztoku a zbytek se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16).

Roztok S2. 2,0 g se převedou do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 80 ml toluenu R a vaří se 90 min pod zpětným chladičem za stálého míchání. Nechá se ochladit na 60 °C a za stálého míchání se přidá 120 ml methanolu R. Roztok se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Baňka a filtr se vypláchnou 25 ml směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (40 + 60), výplachy se přidají k filtrátu a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 250 ml. Připraví se kontrolní roztok.

Roztok S3. 100 g se převede do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 250 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a vaří se 1 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Nechá se vychladnout a roztok se sleje.

Vzhled roztoku. Roztok S1 je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení na modré se spotřebuje nejvýše 1,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. K dosažení počátku změny žlutého zbarvení na oranžové se spotřebuje nejvýše 1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S1 při 220 nm až 340 nm je nejvýše 0,2.

Redukující látky. Ke 20 ml roztoku S1 se přidá 1 ml kyseliny sirové zředěné RS a 20 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se pod zpětným chladičem 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 3,0 ml.

Látky rozpustné v hexanu. 10 g se převede do 250ml kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 100 ml hexanu R a vaří se 4 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se v ledové lázni a rychle se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16), teplota roztoku se udržuje na asi 0 °C. (Doba filtrace nesmí překročit 5 min; pokud je třeba, zrychlí se filtrace přetlakem). 20 ml filtrátu v předvážené skleněné misce se odpaří na vodní lázni. Zbytek se suší 1 h v sušárně při 100 °C až 105 °C. Hmotnost zbytku se neliší o více než 10 % od typového vzorku a nepřevyšuje 5 %.

Extrahovatelný hliník. Nejvýše 1 μg Al/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií (2.2.22, Metoda I) v argonovém plazmatu.

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se ze základního roztoku hliníku (200 μg Al/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Změří se intenzita emise hliníku při 396,15 nm, spektrální pozadí se vezme jako 396,25 nm. Ověří se nepřítomnost hliníku v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný titan. Nejvýše 1 μg Ti/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií (2.2.22, Metoda I) v argonovém plazmatu.

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se ze základního roztoku titanu (100 μg Ti/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Změří se intenzita emise titanu při 336,12 nm, spektrální pozadí se vezme jako 336,16 nm. Ověří se nepřítomnost titanu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný zinek. Nejvýše 1 μg Zn/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se ze základního roztoku zinku (10 μg Zn/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Změří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Ověří se nepřítomnost zinku v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelné těžké kovy (2.4.8). 50 ml roztoku S3 se na vodní lázni odpaří na objem asi 5 ml a zředí se vodou R na 20,0 ml. 12 ml roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (2,5 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2,5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 5,0 g. Tento limit neplatí pro materiál zneprůhledněný oxidem titaničitým.

Doplňkové zkoušky

Všechny tyto zkoušky nebo jejich část se provádějí pouze tehdy, jestliže je to opodstatněno uvedeným složením nebo použitím materiálu.

Fenolické antioxidanty. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je jedna ze čtyř následujících směsí:

• mobilní fáze 1, která je směsí objemových dílů vody R a acetonitrilu R (30 + 70); průtoková rychlost je 2 ml/min,

• mobilní fáze 2, která je směsí objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a acetonitrilu R (10 + 30 + 60); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

• mobilní fáze 3, která je směsí objemových dílů vody R, 2-propanolu R a methanolu R (5 + 45 + 50); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

• mobilní fáze 4, která je směsí objemových dílů tetrahydrofuranu R a acetonitrilu R (20 + 80); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru; 280 nm pro mobilní fáze 1 až 3 a 270 nm pro mobilní fázi 4.

Chromatografický systém musí zajistit:

• rozlišení nejméně 8,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 07 a přísadě polymerů 08 s mobilní fází 1,

• rozlišení nejméně 2,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 09 a přísadě polymerů 10 s mobilní fází 2,

• rozlišení nejméně 2,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 11 a přísadě polymerů 12 s mobilní fází 3,

• rozlišení nejméně 6,0 mezi dvěma základními píky (přibližné retenční časy 3,5 a 5,8) na chromatogramu získaném s přísadou polymerů 18 s mobilní fází 4.

Zkoušený roztok S21. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. Připraví se kontrolní roztok za použití kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Zkoušený roztok S22. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml dichlormethanu R. Připraví se kontrolní roztok za použití kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Zkoušený roztok S23. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a roztoku terc. butylhydroperoxidu R (10 g/l) v tetrahydrofuranu R. Baňka se uzavře a nechá stát 1 h. Připraví se kontrolní roztok za použití kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Z následujících porovnávacích roztoků se připraví pouze ty roztoky, které jsou potřebné pro analýzu fenolických antioxidantů uvedených ve složení zkoušené látky.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg butylhydroxytoluen CRL (přísada polymerů 07) a 60,0 mg přísady polymerů 08 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 60,0 mg přísady polymerů 09 CRL a 60,0 mg přísady polymerů 10 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 60 mg přísady polymerů 11 CRL a 60,0 mg přísady polymerů 12 CRL se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 25,0 mg přísady polymerů 07 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (e). 60,0 mg přísady polymerů 08 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (f). 60,0 mg přísady polymerů 13 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (g). 60,0 mg přísady polymerů 09 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (h). 60,0 mg přísady polymerů 10 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (i). 60,0 mg přísady polymerů 11 CRL se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (j). 60,0 mg přísady polymerů 12 CRL rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (k). 20,0 mg přísady polymerů 18 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a roztoku terc.butylhydroperoxidu R (10 g/l) v tetrahydrofuranu R. Nechá se stát 1 h v uzavřené nádobě. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Jestliže zkoušená látka obsahuje přísadu polymerů 07 a/nebo přísadu polymerů 08, použije se mobilní fáze 1 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S21, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (a) a buď po 20 μl porovnávacího roztoku (d) nebo (e), nebo po 20 μl porovnávacího roztoku (d) a (e).

Jestliže zkoušená látka obsahuje jeden nebo více následujících antioxidantů:

• přísada polymerů 09,

• přísada polymerů 10,

• přísada polymerů 11,

• přísada polymerů 12,

• přísada polymerů 13,

použije se mobilní fáze 2 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S21, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (b) a po 20 μl každého porovnávacího roztoku antioxidantů tohoto seznamu, který je uveden ve složení zkoušené látky.

Jestliže zkoušená látka obsahuje přísadu polymerů 11 a/nebo přísadu polymerů 12, použije se mobilní fáze 3 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S22, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (c), a buď po 20 μl porovnávacího roztoku (i) nebo (j), nebo po 20 μl porovnávacích roztoků (i) a (j).

Jestliže zkoušená látka obsahuje přísadu polymerů 18, použije se mobilní fáze 4 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S23, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (k).

Ve všech případech se chromatogram zaznamenává po dobu 30 min; chromatogramy odpovídající zkoušeným roztokům S21, S22 a S23 mají pouze píky antioxidantů uvedených ve složení a menší píky, které se také objevují na chromatogramech odpovídajících kontrolních roztoků. Plochy píků zkoušených roztoků S21, S22 a S23 jsou menší než odpovídající plochy píků na chromatogramech porovnávacích roztoků (d) až (k).

Nefenolické antioxidanty. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R.

Zkoušený roztok S24. 100 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Odparek se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu okyseleného R.

Porovnávací roztok (l). 60 mg přísady polymeru 14 CRL se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (m). 60 mg přísady polymerů 15 CRL se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (n). 60 mg přísady polymerů 16 CRL se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (o). 60 mg přísady polymerů 17 CRL se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (p). 60 mg přísady polymeru 16 CRL a 60 mg přísady polymerů 17 se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně 20 μl zkoušeného roztoku S24, 20 μl porovnávacího roztoku (p) a po 20 μl porovnávacích roztoků odpovídajících všem fenolickým a nefenolickým antioxidantům zmíněným v typovém složení zkoušeného materiálu.

Vyvíjí se hexanem R po dráze 18 cm. Nechá se usušit a vyvíjí se podruhé dichlormethanem R po dráze 17 cm. Vrstva se nechá usušit a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Postříká se jodem v lihu RS a po 10 min až 15 min se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku S24 není intenzivnější než skvrny na odpovídajících polohách na chromatogramech porovnávacích roztoků. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (p) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

Přísada polymerů 22. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 10 ml toluenu R a 10 ml roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu R (10 g/l) ve směsi objemových dílů toluenu R a ethanolu R (35 + 65). Vaří se 3 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit a v případě potřeby se zfiltruje.

Porovnávací roztok. 30 mg přísady polymerů 22 CRL se rozpustí v 50 ml toluenu R. 1 ml tohoto roztoku se přidá k 25 ml kontrolního roztoku S2 a odpaří se ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 10 ml toluenu R a 10 ml roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu R (10 g/l) ve směsi objemových dílů toluenu R a ethanolu R (35 + 65). Vaří se 3 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit a v případě potřeby se zfiltruje.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem aminopropylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů ethanolu R a hexanu R (11 + 89); průtoková rychlost je 2 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 227 nm.

Nastříkne se po 20 μl každého roztoku. Chromatogramy se zaznamenávají po dobu 10 min. Jestliže jsou chromatogramy zaznamenávány za předepsaných podmínek, rozlišení mezi píky odpovídajícími „diolu“ a rozpouštědlu porovnávacího roztoku je nejméně 7.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku je plocha odpovídající píku „diolové“ složky přísady polymerů 22 CRL menší než odpovídající pík na chromatogramu porovnávacího roztoku.

Amidy a stearany. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití dvou desek s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R.

Zkoušený roztok. Použije se zkoušený roztok S24 popsaný ve zkoušce Nefenolické antioxidanty.

Porovnávací roztok (q). 20 mg kyseliny stearové (přísada polymerů 19 CRL) se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R.

Porovnávací roztok (r). 40 mg oleamidu (přísada polymerů 20 CRL) se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu R.

Porovnávací roztok (s). 40 mg erukamidu (přísada polymerů 21 CRL) se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu R.

Na dvě vrstvy se nanese po 10 μl zkoušeného roztoku S24. Na první vrstvu se nanese 10 μl porovnávacího roztoku (q) a na druhou vrstvu se nanese po 10 μl porovnávacích roztoků (r) a (s).

První vrstva se vyvíjí směsí objemových dílů ethanolu R a trimethylpentanu R (25 + 75) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem dichlorfenolindofenolatu sodného R (2 g/l) v ethanolu R a zahřívá se několik minut v sušárně při 120 °C, dokud se skvrny nevybarví. Skvrna odpovídající přísadě polymerů 19 na chromatogramu zkoušeného roztoku S24 odpovídá polohou (RF asi 0,5) skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (q), ale není intenzivnější než tato skvrna.

Druhá vrstva se vyvíjí hexanem R po dráze 13 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a znovu se vyvíjí směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Vrstva se nechá usušit a postříká se roztokem kyseliny fosfomolybdenové R (40 g/l) v ethanolu R. Zahřívá se v sušárně při 120 °C, dokud se neobjeví skvrny. Skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku S24 odpovídající přísadě polymerů 20 nebo přísadě polymerů 21 mají shodnou polohu (RF asi 0,2) s odpovídajícími skvrnami na chromatogramech porovnávacích roztoků (r) a (s), ale nejsou intenzivnější než tyto skvrny.

3.1.4 Polyethylen bez přísad pro obaly parenterálních a očních přípravků [image omitted]

Polyethylen bez přísad se získává polymerací ethylenu za vysokého tlaku a za přítomnosti kyslíku nebo iniciátorů vzniku volných radikálů jako katalyzátoru.

Vlastnosti

Kuličky, granule, prášek nebo, po zpracování, průsvitné fólie různé tloušťky nebo obaly. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v horkých aromatických uhlovodících, prakticky nerozpustný v ethanolu, v hexanu a v methanolu. Měkne při teplotách nad 65 °C.

Relativní hustota (2.2.5) materiálu je 0,910 až 0,937.

Zkoušky totožnosti

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

A. K 0,25 g se přidá 10 ml toluenu R a vaří se asi 15 min pod zpětným chladičem. Několik kapek roztoku se nanese na tabletu chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří v sušárně při 80 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Spektrum látky vykazuje absorpční maxima zejména při 2920 cm^-1 až 2850 cm^-1, 1465 cm^-1, 730 cm^-1, 720 cm^-1; získané spektrum se shoduje se spektrem typového vzorku zvoleného podle zkoušeného materiálu. Jestliže je zkoušený materiál ve formě fólie, lze přímo změřit spektrum odříznutého kousku vhodné velikosti.

B. Zkouška Přísady, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem, přidá se 500 ml vody na injekci R a vaří se 5 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit, sleje se a část roztoku se ponechá pro zkoušku Vzhled roztoku. Zbytek se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Roztok S1 se použije nejdéle do 4 h od přípravy.

Roztok S2. 2,0 g se převedou do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 80 ml toluenu R a vaří se 1 h 30 min pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se na 60 °C a za stálého míchání se přidá 120 ml methanolu R. Roztok se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Baňka a filtr se promyjí 25 ml směsi 40 ml toluenu R a 60 ml methanolu R, promývací tekutina se přidá k filtrátu a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 250 ml. Připraví se kontrolní roztok.

Roztok S3. 100 g se převede do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 250 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a vaří se 1 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Roztok se nechá ochladit a sleje se.

Vzhled roztoku. Roztok S1 je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení na modré se spotřebuje nejvýše 1,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. K dosažení změny žlutého zbarvení indikátoru na oranžové se spotřebuje nejvýše 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S1 při 220 nm až 340 nm je nejvýše 0,2.

Redukující látky. Ke 20 ml roztoku S1 se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se 3 min pod zpětným chladičem a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 0,5 ml.

Látky rozpustné v hexanu. 10 g se převede do 250ml kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 100 ml hexanu R a vaří se 4 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se v ledové lázni a rychle se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16), teplota roztoku se udržuje na 0 °C (doba filtrace nesmí překročit 5 min; pokud je třeba, zrychlí se filtrace přetlakem). 20 ml filtrátu v předvážené skleněné misce se odpaří na vodní lázni do sucha. Zbytek se suší 1 h v sušárně při 100 °C až 105 °C. Hmotnost zbytku se neliší o více než 10 % od typového vzorku a nepřevyšuje 5 %.

Přísady. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Odparek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu R. Připraví se kontrolní roztok za použití kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Porovnávací roztok. 20 mg přísady polymerů 15 CRL a 20 mg přísady polymerů 08 CRL se rozpustí dichlormethanu R a zředí se stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl obou roztoků a vyvíjí se hexanem R po dráze 13 cm. Vrstva se nechá usušit a vzduchu a vyvíjí se podruhé směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Usuší se na vzduchu a postříká se roztokem kyseliny fosfomolybdenové R (40 g/l) v lihu 96% R a zahřívá se při 120 °C do objevení skvrn na chromatogramu porovnávacího roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není žádná skvrna, kromě skvrny, která může být na čele rozpouštědla z prvního vyvíjení a která odpovídá oligomerům. Nepřihlíží se ke skvrnám odpovídajícím skvrnám na chromatogramu kontrolního roztoku. Na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Extrahovatelné těžké kovy (2.4.8). 50 ml roztoku S3 se odpaří na vodní lázni na objem asi 5 ml a zředí se vodou R na 20 ml. 12 ml roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (2,5 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2,5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 5,00 g zkoušené látky.

3.1.5 Polyethylen s přísadami pro obaly parenterálních a očních přípravků [image omitted]

Získává se polymerací ethylenu za tlaku v přítomnosti katalyzátoru nebo kopolymerací ethylenu s nejvýše 25 % vyšších alkenových homologů (C3 až C10).

Výroba

Do polymerů se přidává určitý počet přísad, aby se optimalizovaly jejich chemické, fyzikální a mechanické vlastnosti, aby se tyto polymery přizpůsobily pro určené použití. Všechny tyto přísady se vybírají z připojeného seznamu, který určuje pro každý výrobek nejvyšší povolený obsah.

Mohou obsahovat nejvýše tři antioxidanty, jedno nebo několik maziv nebo separačních činidel a také oxid titaničitý jako zneprůhledňující činidlo, pokud je třeba uchovávanou látku chránit před světlem. Seznam přísad a jejich nejvyšší povolený obsah:

• butylhydroxytoluen (přísada polymerů 07), nejvýše 0,125 %,

• (pentaerytrityl)-tetrakis[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propionat] (přísada polymerů 09), nejvýše 0,3 %,

• 1,3,5-tris[3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzyl]-s-triazin-2,4,6-(1H,3H,5H)-trion (přísada polymerů 13), nejvýše 0,3 %,

• oktadecyl-[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propanoat] (přísada polymerů 11), nejvýše 0,3 %,

• ethylen-bis[3,3-bis(3-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)butanoat] (přísada polymerů 08), nejvýše 0,3 %,

• dioktadecyldisulfid, (přísada polymerů 15), nejvýše 0,3 %,

• 2,2',2'',6,6',6''-hexa-terc.butyl-4,4',4''-[(2,4,6-trimethyl-1,3,5-benzentriyl)trismethylen]trifenol (přísada polymerů 10), nejvýše 0,3 %,

• 2,2'-bis(oktadecyloxy)-5,5'-spirobi(1,3,2)-dioxafosfinan (přísada polymerů 14), nejvýše 0,3 %,

• didodecyl-3,3'-thiodipropionat (přísada polymerů 16), nejvýše 0,3 %,

• dioktadecyl-3,3'-thiodipropionat (přísada polymerů 17), nejvýše 0,3 %,

• tris(2,4-di-terc.butylfenyl)fosfit (přísada polymerů 12), nejvýše 0,3 %,

(celkový obsah shora uvedených antioxidačních přísad je nejvýše 0,3 %)

• hydrotalcit, nejvýše 0,5 %,

• alkanamidy, nejvýše 0,5 %,

• alkenamidy, nejvýše 0,5 %,

• křemičitan sodno-hlinitý, nejvýše 0,5 %,

• oxid křemičitý, nejvýše 0,5 %,

• benzoan sodný, nejvýše 0,5 %,

• estery nebo soli mastných kyselin, nejvýše 0,5 %,

• fosforečnan sodný, nejvýše 0,5 %,

• parafinový olej, nejvýše 0,5 %,

• oxid zinečnatý, nejvýše 0,5 %,

• oxid hořečnatý, nejvýše 0,2 %,

• stearan vápenatý nebo stearan zinečnatý nebo jejich směs, nejvýše 0,5 %,

• oxid titaničitý, nejvýše 4 %, pouze materiály pro obaly očních přípravků.

Dodavatel materiálu musí být schopen prokázat, že kvalitativní a kvantitativní složení typového vzorku je vyhovující v každé výrobní šarži.

Vlastnosti

Prášek, kuličky, granule nebo, po zpracování, průsvitné fólie různé tloušťky nebo obaly. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v horkých aromatických uhlovodících, prakticky nerozpustný v ethanolu, v hexanu a v methanolu. Měkne při teplotách mezi 70 °C až 140 °C.

Relativní hustota (2.2.5) materiálu je 0,890 až 0,965.

Zkoušky totožnosti

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

A. K 0,25 g se přidá 10 ml toluenu R a vaří se asi 15 min pod zpětným chladičem. Několik kapek získaného roztoku se nanese na tabletu chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří v sušárně při 80 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Spektrum zkoušeného materiálu vykazuje maxima zvláště při 2920 cm^-1 až 2850 cm^-1, 1465 cm^-1, 1375 cm^-1, 1170 cm^-1, 730 cm^-1 a 720 cm^-1; získané spektrum se shoduje se spektrem typového vzorku zvoleného podle zkoušeného materiálu. Jestliže je zkoušený materiál ve formě fólie, lze přímo změřit spektrum odříznutého kousku vhodné velikosti.

B. Doplňkové zkoušky odpovídající přítomným přísadám, viz Zkoušky na čistotu, jsou zároveň zkouškami totožnosti.

C. Asi 20 mg se smíchá v platinovém kelímku s 1 g hydrogensíranu draselného R a zahřívá se, dokud úplně neroztaje. Nechá se ochladit a přidá se 20 ml kyseliny sírové zředěné RS a mírně se zahřeje. Výsledný roztok se zfiltruje a k filtrátu se přidá 1 ml kyseliny fosforečné R a 1 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R. Jestliže je látka zneprůhledněna oxidem titaničitým, vzniká oranžovožluté zbarvení.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem, přidá se 500 ml vody na injekci R a vaří se 5 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit a sleje se. Část roztoku se ponechá pro zkoušku Vzhled roztoku a zbytek se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Roztok S1 se použije do 4 h od přípravy.

Roztok S2. 2,0 g se převedou do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 80 ml toluenu R a vaří se 90 min pod zpětným chladičem za stálého míchání. Nechá se ochladit na 60 °C a za stálého míchání se přidá 120 ml methanolu R. Roztok se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Baňka a filtr se promyjí 25 ml směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (40 + 60), promývací tekutina se přidá k filtrátu a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 250,0 ml. Připraví se kontrolní roztok.

Roztok S3. 100 g se převede do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 250 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a vaří se 1 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Nechá se ochladit a roztok se sleje.

Vzhled roztoku. Roztok S1 je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebuje nejvýše 1,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. K dosažení počátku změny žlutého zbarvení indikátoru na oranžové se spotřebuje nejvýše 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S1 při 220 nm až 340 nm je nejvýše 0,2.

Redukující látky. Ke 20 ml roztoku S1 se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se pod zpětným chladičem 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 0,5 ml.

Látky rozpustné v hexanu. 10 g se převede do 250ml kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 100 ml hexanu R a vaří se 4 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se v ledové lázni a rychle se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16), teplota roztoku se udržuje na 0 °C. (Doba filtrace nesmí překročit 5 min; pokud je třeba, zrychlí se filtrace přetlakem.) 20 ml filtrátu v předvážené skleněné misce se odpaří na vodní lázni do sucha. Zbytek se suší v sušárně 1 h při 100 °C až 105 °C. Hmotnost získaného zbytku se neliší o více než 10 % od zbytku získaného z typového vzorku a nepřevyšuje 5 %.

Extrahovatelný hliník. Nejvýše 1 μg Al/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku hliníku (200 μg Al/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 396,15 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 396,25 nm. Ověří se nepřítomnost hliníku v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný chrom. Nejvýše 0,05 μg Cr/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku chromu (100 μg Cr/ml) zředěním směsí objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (2 + 8).

Měří se emisní intenzita při 205,55 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 205,50 nm. Ověří se nepřítomnost chromu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný titan. Nejvýše 1 μg Ti/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku titanu (100 μg Ti/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 336,12 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 336,16 nm. Ověří se nepřítomnost titanu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný vanad. Nejvýše 0,1 μg V/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku vanadu (1 mg V/ml) zředěním směsí objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (2 + 8).

Měří se emisní intenzita při 292,40 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 292,35 nm. Ověří se nepřítomnost vanadu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný zinek. Nejvýše 1 μg Zn/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku zinku (10 μg Zn/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Změří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch--acetylen.

Extrahovatelné zirkonium. Nejvýše 0,1 μg Zr/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku zirkonia (1 mg Zr/ml) zředěním směsí objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (2 + 8).

Měří se emisní intenzita při 343,82 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 343,92 nm. Ověří se nepřítomnost zirkonia v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelné těžké kovy (2.4.8). 50 ml roztoku S3 se odpaří na vodní lázni na objem asi 5 ml a zředí se vodou R na 20,0 ml. 12 ml roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (2,5 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2,5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 5,00 g zkoušené látky. Tento limit se nevztahuje na materiál, u něhož byl použit oxid titaničitý k zneprůhlednění materiálu.

Doplňkové zkoušky

Všechny tyto zkoušky nebo jejich část se provádějí pouze tehdy, jestliže je to opodstatněno uvedeným složením materiálu.

Fenolické antioxidanty. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je jedna ze tří následujících směsí:

• mobilní fáze 1, která je směsí objemových dílů vody R a acetonitrilu R (30 + 70); průtoková rychlost je 2 ml/min,

• mobilní fáze 2, která je směsí objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a acetonitrilu R (10 + 30 + 60); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

• mobilní fáze 3, která je směsí objemových dílů vody R, 2-propanolu R a methanolu R (5 + 45 + 50); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Chromatografický systém musí zajistit:

• rozlišení nejméně 8,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 07 a přísadě polymerů 08 s mobilní fází 1,

• rozlišení nejméně 2,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 09 a přísadě polymerů 10 s mobilní fází 2,

• rozlišení nejméně 2,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 11 a přísadě polymerů 12 s mobilní fází 3.

Zkoušený roztok S21. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. Připraví se kontrolní roztok z kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Zkoušený roztok S22. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml dichlormethanu R. Připraví se kontrolní roztok za použití kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Z následujících porovnávacích roztoků se připraví pouze ty roztoky, které jsou potřebné pro analýzu fenolických antioxidantů uvedených ve složení zkoušené látky.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg butylhydroxytoluenu CRL (přísady polymerů 07) a 60,0 mg přísady polymerů 08 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 60,0 mg přísady polymerů 09 CRL a 60,0 mg přísady polymerů 10 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 60,0 mg přísady polymerů 11 CRL a 60,0 mg přísady polymerů 12 CRL se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 25,0 mg butylhydroxytoluenu CRL (přísady polymerů 07) se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (e). 60,0 mg přísady polymerů 08 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (f). 60,0 mg přísady polymerů 13 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (g). 60,0 mg přísady polymerů 09 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (h). 60,0 mg přísady polymerů 10 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (i). 60,0 mg přísady polymerů 11 CRL se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (j). 60,0 mg přísady polymerů 12 CRL se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Jestliže zkoušená látka obsahuje přísadu polymerů 07 a/nebo přísadu polymerů 08, použije se mobilní fáze 1 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S21, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (a) a buď 20 μl porovnávacího roztoku (d) nebo (e), nebo po 20 μl porovnávacích roztoků (d) a (e).

Jestliže zkoušená látka obsahuje jeden nebo více následujících antioxidantů:

• přísada polymerů 09,

• přísada polymerů 10,

• přísada polymerů 11,

• přísada polymerů 12,

• přísada polymerů 13,

použije se mobilní fáze 2 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S21, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (b) a po 20 μl každého porovnávacího roztoku antioxidantů z tohoto seznamu, který je uveden ve složení zkoušené látky.

Jestliže zkoušená látka obsahuje přísadu polymerů 11 a/nebo přísadu polymerů 12, použije se mobilní fáze 3 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S22, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (c) a buď 20 μl porovnávacího roztoku (i) nebo (j) nebo po 20 μl porovnávacích roztoků (i) a (j).

Ve všech případech se chromatogramy zaznamenávají po dobu 30 min; chromatogramy odpovídající zkoušeným roztokům S21 a S22 mají pouze píky antioxidantů uvedených ve složení a menší píky, které se také objevují na chromatogramech odpovídajících kontrolních roztoků. Plochy píků zkoušených roztoků S21 a S22 jsou menší než odpovídající plochy píků na chromatogramech porovnávacích roztoků (d) až (j).

Nefenolické antioxidanty. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R.

Zkoušený roztok S23. 100 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu okyseleného R.

Porovnávací roztok (k). 60 mg přísady polymerů 14 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (l). 60 mg přísady polymerů 15 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (m). 60 mg přísady polymerů 16 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (n). 60 mg přísady polymerů 17 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí na dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (o). 60 mg přísady polymerů 16 CRL a 60 mg přísady polymerů 17 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně 20 μl zkoušeného roztoku S23, 20 μl porovnávacího roztoku (o) a po 20 μl porovnávacích roztoků odpovídajících všem fenolickým a nefenolickým antioxidantům zmíněným v typovém složení zkoušeného materiálu. Vyvíjí se hexanem R po dráze 18 cm. Vrstva se nechá usušit a vyvíjí se podruhé dichlormethanem R po dráze 17 cm. Vrstva se nechá usušit a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Postříká se jodem v lihu RS a po 10 min až 15 min se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku S23 není intenzivnější než skvrny v odpovídajících polohách na chromatogramech porovnávacích roztoků. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (o) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

Amidy a stearany. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití dvou desek s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R.

Zkoušený roztok. Použije se roztok S23 popsaný v části týkající se nefenolických antioxidantů.

Porovnávací roztok (p). 20 mg kyseliny stearové CRL (přísada polymerů 19) se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Porovnávací roztok (q). 40 mg přísady polymerů 20 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se stejným rozpouštědlem na 20 ml.

Porovnávací roztok (r). 40 mg přísady polymerů 21 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se stejným rozpouštědlem na 20 ml.

Na dvě vrstvy se nanese po 10 μl zkoušeného roztoku S23. Na první vrstvu se nanese 10 μl porovnávacího roztoku (p) a na druhou vrstvu se nanese po 10 μl porovnávacích roztoků (q) a (r). První vrstva se vyvíjí směsí objemových dílů ethanolu R a trimethylpentanu R (25 + 75) po dráze 10 cm. Vrstva se nechá usušit na vzduchu, postříká se roztokem dichlorfenolindofenolatu sodného R (2 g/l) v ethanolu R a zahřívá se v sušárně několik minut při 120 °C, aby se skvrny staly intenzivnějšími. Skvrna odpovídající přísadě polymerů 19 na chromatogramu zkoušeného roztoku S23 má shodnou polohu (RF asi 0,5) s odpovídající skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (p), ale není intenzivnější než tato skvrna.

Druhá vrstva se vyvíjí hexanem R po dráze 13 cm. Vrstva se nechá usušit na vzduchu a znovu se vyvíjí směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Vrstva se nechá usušit a postříká se roztokem kyseliny fosfomolybdenové R (40 g/l) v ethanolu R. Zahřívá se v sušárně při 120 °C, dokud se skvrny neobjeví. Skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku S23, odpovídající přísadě polymerů 20 nebo přísadě polymerů 21, mají shodnou polohu (RF asi 0,2) s odpovídajícími skvrnami na chromatogramech porovnávacích roztoků (q) a (r), ale nejsou intenzivnější než tyto skvrny.

3.1.6 Polypropylen pro obaly a uzávěry parenterálních a očních přípravků [image omitted]

Je to homopolymer propylenu nebo kopolymer propylenu s nejvýše 25 % ethylenu nebo směs polypropylenu s nejvýše 25 % polyethylenu. Může obsahovat přísady.

Výroba

Do polymerů se přidává určitý počet přísad, aby se optimalizovaly jejich chemické, fyzikální a mechanické vlastnosti, aby se tyto polymery přizpůsobily pro určené použití. Všechny tyto přísady se vybírají z připojeného seznamu, který určuje pro každý výrobek nejvyšší povolený obsah.

Mohou obsahovat nejvýše tři antioxidanty, jedno nebo několik maziv nebo separačních činidel a také oxid titaničitý jako zneprůhledňující činidlo, pokud je třeba uchovávanou látku chránit před světlem. Seznam přísad a jejich nejvyšší povolený obsah:

• butylhydroxytoluen (přísada polymerů 07), nejvýše 0,125 %,

• (pentaerytrityl)-tetrakis[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propionat] (přísada polymerů 09), nejvýše 0,3 %,

• 1,3,5-tris[3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzyl]-s-triazin-2,4,6,-(1H,3H,5H)- trion (přísada polymerů 13), nejvýše 0,3 %,

• oktadecyl-[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propionat (přísada polymerů 11), nejvýše 0,3 %,

• ethylen-bis[3,3-bis(3-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)butanoat] (přísada polymerů 08), nejvýše 0,3 %,

• dioktadecyldisulfid (přísada polymerů 15), nejvýše 0,3 %,

• 2,2',2' ',6,6',6' '-hexa-terc.butyl-4,4',4' '-[(2,4,6-trimethyl-1,3,5-benzen-triyl)trismethylen]trifenol (přísada polymerů 10), nejvýše 0,3 %,

• 2,2'-bis(oktadecyloxy)-5,5'-spirobi(1,3,2-dioxafosfinan) (přísada polymerů 14), nejvýše 0,3 %,

• didodecyl-3,3'-thiodipropionat (přísada polymerů 16), nejvýše 0,3 %,

• dioktadecyl-3,3'-thiodipropionat (přísada polymerů 17), nejvýše 0,3 %,

• tris(2,4-di-terc.butylfenyl)fosfit (přísada polymerů 12), nejvýše 0,3 %,

(celkový obsah shora uvedených antioxidačních přísad je nejvýše 0,3 %)

• hydrotalcit, nejvýše 0,5 %,

• alkanamidy, nejvýše 0,5 %,

• alkenamidy, nejvýše 0,5 %,

• křemičitan sodno-hlinitý, nejvýše 0,5 %,

• oxid křemičitý, nejvýše 0,5 %,

• benzoan sodný, nejvýše 0,5 %,

• estery nebo soli mastných kyselin, nejvýše 0,5 %,

• fosforečnan sodný, nejvýše 0,5 %,

• parafinový olej, nejvýše 0,5 %,

• oxid zinečnatý, nejvýše 0,5 %,

• mastek, nejvýše 0,5 %,

• oxid hořečnatý, nejvýše 0,2 %,

• stearan vápenatý nebo stearan zinečnatý nebo jejich směs, nejvýše 0,5 %,

• oxid titaničitý, nejvýše 4 %, pouze materiály pro obaly očních přípravků.

Dodavatel materiálu musí být schopen prokázat, že kvalitativní a kvantitativní složení typového vzorku je vyhovující v každé výrobní šarži.

Vlastnosti

Prášek, kuličky, granule nebo, po zpracování, průsvitné fólie různé tloušťky nebo obaly. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v horkých aromatických uhlovodících, prakticky nerozpustný v ethanolu, v hexanu a v methanolu. Měkne při teplotách nad 120 °C.

Zkoušky totožnosti

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

A. K 0,25 g se přidá 10 ml toluenu R a vaří se asi 15 min pod zpětným chladičem. Několik kapek získaného roztoku se nanese na tabletu chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří v sušárně při 80 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Spektrum zkoušeného materiálu vykazuje maxima zvláště při 1375 cm^-1, 1170 cm^-1, 995 cm^-1 a 970 cm^-1; získané spektrum se shoduje se spektrem typového vzorku zvoleného podle zkoušeného materiálu. Jestliže je zkoušený materiál ve formě fólie, lze přímo změřit spektrum odříznutého kousku vhodné velikosti.

B. Doplňkové zkoušky odpovídající přítomným přísadám, viz Zkoušky na čistotu, jsou zároveň zkouškami totožnosti.

C. Asi 20 mg se smíchá v platinovém kelímku s 1 g hydrogensíranu draselného R a zahřívá se, dokud úplně neroztaje. Nechá se ochladit, přidá se 20 ml kyseliny sírové zředěné RS a mírně se zahřeje. Výsledný roztok se zfiltruje a k filtrátu se přidá 1 ml kyseliny fosforečné R a 1 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R. Jestliže je látka zneprůhledněna oxidem titaničitým, vzniká oranžovožluté zbarvení.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem, přidá se 500 ml vody na injekci R a vaří se 5 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit a sleje se. Část roztoku se ponechá pro zkoušku Vzhled roztoku a zbytek se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Roztok S1 se použije do 4 h od přípravy.

Roztok S2. 2,0 g se převedou do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 80 ml toluenu R a vaří se 1 h 30 min pod zpětným chladičem za stálého míchání. Nechá se ochladit na 60 °C a za stálého míchání se přidá 120 ml methanolu R. Roztok se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Baňka a filtr se promyjí 25 ml směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (40 + 60), promývací tekutina se přidá k filtrátu a zředí se stejným rozpouštědlem na 250 ml. Připraví se kontrolní roztok.

Roztok S3. 100 g se převede do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 250 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a vaří se 1 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Nechá se ochladit a roztok se sleje.

Vzhled roztoku. Roztok S1 neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a je bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebuje nejvýše 1,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. Κ dosažení počátku změny žlutého zbarvení indikátoru na oranžové se spotřebuje nejvýše 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S1 při 220 nm až 340 nm je nejvýše 0,2.

Redukující látky. Ke 20 ml roztoku S1 se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se pod zpětným chladičem 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 0,5 ml.

Látky rozpustné v hexanu. 10 g se převede do 250ml kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 100 ml hexanu R a vaří se 4 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se v ledové lázni a rychle se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16), teplota roztoku se udržuje na 0 °C. (Doba filtrace nesmí překročit 5 min; pokud je třeba, zrychlí se filtrace přetlakem.) 20 ml filtrátu v předvážené skleněné misce se odpaří na vodní lázni do sucha. Zbytek se suší 1 h v sušárně při 100 °C až 105 °C. Hmotnost získaného zbytku se neliší o více než 10 % od zbytku získaného z typového vzorku a nepřevyšuje 5 %.

Extrahovatelný hliník. Nejvýše 1 μg Al/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku hliníku (200 μg Al/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 396,15 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 396,25 nm. Ověří se nepřítomnost hliníku v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný chrom. Nejvýše 0,05 μg Cr/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku chromu (100 μg Cr/ml) zředěním směsí objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (2 + 8).

Měří se emisní intenzita při 205,55 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 205,50 nm. Ověří se nepřítomnost chromu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný titan. Nejvýše 1 μg Ti/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku titanu (100 μg Ti/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 336,12 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 336,16 nm. Ověří se nepřítomnost titanu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný vanad. Nejvýše 0,1 μg V/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku vanadu (1 mg V/ml) zředěním směsí objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (2 + 8).

Měří se emisní intenzita při 292,40 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 292,35 nm. Ověří se nepřítomnost vanadu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný zinek. Nejvýše 1 μg Zn/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku zinku (10 μg Zn/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Změří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Ověří se nepřítomnost zinku v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelné těžké kovy (2.4.8). 50 ml roztoku S3 se odpaří na vodní lázni na objem asi 5 ml a zředí se vodou R na 20,0 ml. 12 ml roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (2,5 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2,5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 5,00 g zkoušené látky. Tento limit se nevztahuje na zkoušený materiál, u něhož byl použit oxid titaničitý k zneprůhlednění materiálu.

Doplňkové zkoušky

Všechny tyto zkoušky nebo jejich část se provádějí pouze tehdy, jestliže je to opodstatněno uvedeným složením materiálu.

Fenolické antioxidanty. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je jedna ze tří následujících směsí:

• mobilní fáze 1, která je směsí objemových dílů vody R a acetonitrilu R (30 + 70); průtoková rychlost je 2 ml/min,

• mobilní fáze 2, která je směsí objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a acetonitrilu R (10 + 30 + 60); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

• mobilní fáze 3, která je směsí objemových dílů vody R, 2-propanolu R a methanolu R (5 + 45 + 50); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Chromatografický systém musí zajistit:

• rozlišení nejméně 8,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 07 a přísadě polymerů 08 s mobilní fází 1,

• rozlišení nejméně 2,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 09 a přísadě polymerů 10 s mobilní fází 2,

• rozlišení nejméně 2,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 11 a přísadě polymerů 12 s mobilní fází 3.

Zkoušený roztok S21. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. Připraví se kontrolní roztok za použití kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Zkoušený roztok S22. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml dichlormethanu R. Připraví se kontrolní roztok z kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Z následujících porovnávacích roztoků se připraví pouze ty roztoky, které jsou potřebné pro analýzu fenolických antioxidantů uvedených ve složení zkoušené látky.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg butylhydroxytoluenu CRL (přísada polymerů 07) a 60,0 mg přísady polymerů 08 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 60,0 mg přísady polymerů 09 CRL a 60,0 mg přísady polymerů 10 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 60,0 mg přísady polymerů 11 CRL a 60,0 mg přísady polymerů 12 CRL se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 25,0 mg přísady polymerů 07 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (e). 60,0 mg přísady polymerů 08 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (f). 60,0 mg přísady polymerů 13 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (g). 60,0 mg přísady polymerů 09 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (h). 60,0 mg přísady polymerů 10 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (i). 60,0 mg přísady polymerů 11 CRL se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (j). 60,0 mg přísady polymerů 12 CRL rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Jestliže zkoušená látka obsahuje přísadu polymerů 07 a/nebo přísadu polymerů 08, použije se mobilní fáze 1 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S21, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (a) a buď 20 μl porovnávacího roztoku (d) nebo (e), nebo po 20 μl porovnávacích roztoků (d) a (e).

Jestliže zkoušená látka obsahuje jeden nebo více následujících antioxidantů:

• přísada polymerů 09,

• přísada polymerů 10,

• přísada polymerů 11,

• přísada polymerů 12,

• přísada polymerů 13,

použije se mobilní fáze 2 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S21, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (b) a po 20 μl každého porovnávacího roztoku antioxidantu z tohoto seznamu, který je uveden ve složení zkoušené látky.

Jestliže zkoušená látka obsahuje přísadu polymerů 11 a/nebo přísadu polymerů 12, použije se mobilní fáze 3 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S22, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (c) a buď 20 μl porovnávacího roztoku (i) nebo (j), nebo po 20 μl porovnávacích roztoků (i) a (j).

Ve všech případech se chromatogram zaznamenává po dobu 30 min; chromatogramy odpovídající zkoušeným roztokům S21 a S22 mají pouze píky antioxidantů uvedených ve složení a menší píky, které se také objevují na chromatogramech odpovídajících kontrolních roztoků. Plochy píků zkoušených roztoků S21 a S22 jsou menší než odpovídající plochy píků na chromatogramech porovnávacích roztoků (d) až (j).