Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění pozdějších předpisů

Při styku s oxidovatelnými organickými látkami, některými kovy a v alkalickém prostředí se prudce rozkládá.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Hydroxyzini dihydrochloridum a Hyetellosum znějí:

„

† Hydroxyzini dihydrochloridum [image omitted]

Hydroxyziniumdichlorid

Synonymum. Hydroxyzini hydrochloridum

[image omitted] a enantiomer

C21H29Cl3N2O2	Mr 447,83	CAS 2192-20-3

Je to (RS)-1-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-1,4-diiumdichlorid^1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C21H29Cl3N2O2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický hygroskopický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě a v lihu 96%, těžce rozpustný v acetonu.

Taje při asi 200 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety hydroxyziniumdichloridu CRL.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. 0,50 g se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,50 g hydroxyziniumdichloridu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,50 g mekloziniumchloridu R se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se smíchá s 1 ml porovnávacího roztoku (a).

Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, lihu 96% R a toluenu R (1 + 24 + 75) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se jodobismutitanem draselným RS2. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje polohou, velikostí a zbarvením s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené hlavní skvrny.

C. 0,1 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 15 ml. Přidá se 15 ml nasyceného roztoku trinitrofenolu R v lihu 96% R a nechá se 15 min stát. Vzniklá sraženina se odfiltruje a rekrystalizuje z lihu 96% R. Pro začátek krystalizace je nezbytné třít stěny zkumavky skleněnou tyčinkou. Krystaly tají (2.2.14) při 189 °C až 192 °C.

D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 10,0 mg hydroxyziniumdichloridu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 3,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 200,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 25,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 μm),

• mobilní fáze, kterou je směs připravená následovně: 0,5 g methasulfonanu sodného R se rozpustí ve směsi objemových dílů triethylaminu R, acetonitrilu R a vody R (14 + 300 + 686); pH se upraví na hodnotu 2,7 za použití kyseliny sírové R. Průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 230 nm,

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a) a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Nad základní linií chromatogramu porovnávacího roztoku (a) se změří výška (A) píku ležícího těsně před hlavním pikem a výška (B) nejnižšího bodu křivky, oddělující tento pík od píku hydroxyzinu. Zkoušku lze hodnotit, jestliže hodnota A je desetkrát vyšší než B.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (b) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 2,5násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než třetina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %). Nepřihlíží se k pikům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 5,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí v 10 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 40 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 22,39 mg C21H29Cl3N2O2.

Uchovávání

Ve vzduchtěsných obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted] a enantiomer

A. (RS)-1-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]piperazin,

[image omitted]

B. 2-{2-[4-(difenylmethyl)piperazin-1-yl]ethoxy}ethanol^2) (dekloxyzin).

Hyetellosum [image omitted]

Hyetelosa

Synonyma. Hydroxyethylcellulosum, hydroxyethylcelulosa

CAS 9004-62-0

Je to částečně O-(2-hydroxyethylovaná) celulosa^1).

Vlastnosti

Bílý nažloutle bílý nebo šedavě bílý prášek nebo granule. Je dobře rozpustná v horké vodě a ve studené vodě dává koloidní roztok. Je prakticky nerozpustná v acetonu, v lihu 96% a v toluenu.

Zkoušky totožnosti

A. 10 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se zahřeje k varu; roztok zůstane čirý.

B. K 10 ml roztoku S se přidá 0,3 ml kyseliny octové zředěné RS a 2,5 ml roztoku taninu R (100 g/l); vznikne nažloutle bílá vločkovitá sraženina, která se rozpouští v amoniaku zředěném RS1.

C. 1 g se ve zkumavce asi 160 mm dlouhé pečlivě smíchá se 2 g jemně upráškovaného síranu manganatého R. Do horní části zkumavky 2 cm hluboko se vloží proužek filtračního papíru, který je napuštěn čerstvě připravenou směsí objemových dílů roztoku diethanolaminu R (200 g/l) a roztoku nitroprussidu sodného R (50 g/l) (1 + 11), jejíž pH bylo upraveno kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS na hodnotu asi 9,8. Zkumavka se ponoří 8 cm hluboko do lázně se silikonovým olejem vyhřáté na 190 °C až 200 °C; proužek filtračního papíru se během 10 min zbarví modře. Současně se provede slepá zkouška.

D. 0,2 g se bez zahřátí úplně rozpustí v 15 ml roztoku kyseliny sírové R (700 g/l). Roztok se za promíchávání převede do 100 ml ledové vody R a zředí se jí na 250 ml. K 1 ml tohoto roztoku se ve zkumavce za opatrného promíchávání a chlazení ve vodě s ledem přidá po kapkách 8 ml kyseliny sírové R. Poté se roztok zahřívá přesně 3 min na vodní lázni a ihned se ochladí ve vodě s ledem. K ochlazené směsi se opatrně přidá 0,6 ml ninhydrinu RS2, dobře se promíchá a nechá se stát při 25 °C; ihned vznikne růžové zbarvení, které se během 100 min nezmění na fialové.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. Množství odpovídající 1,0 g vysušené látky se za promíchávání disperguje v 50 ml vody prosté oxidu uhličitého R a po 10 min se zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 100 ml a míchá se do úplného rozpuštění.

Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze III (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 8,5; měří se roztok S.

Zdánlivá viskozita. 75 % až 140 % hodnoty uvedené v označení na obalu. Množství odpovídající 2,00 g vysušené zkoušené látky se za promíchávání přenese do 50 ml vody R, zředí se jí na 100,0 g a míchá se do úplného rozpuštění. Stanoví se viskozita (2.2.10) pomocí rotačního viskozimetru při 25 °C a při:

• smykové rychlosti 100 s^-1 pro látku s předpokládanou viskozitou pod 100 mPa.s,

• smykové rychlosti 10 s^-1 pro látku s předpokládanou viskozitou 100 mPa.s až 20 000 mPa.s,

• smykové rychlosti 1 s^-1 pro látku s předpokládanou viskozitou nad 20 000 mPa.s.

Jestliže je použití smykové rychlosti 1 s^-1, 10 s^-1 nebo 100 s^-1 nevhodné, použije se smyková rychlost vyšší a smyková rychlost nižší a výsledku se dosáhne interpolací.

Chloridy (2.4.4). 1 ml roztoku S se zředí vodou R na 30 ml. 15 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (1,0 %).

Dusičnany. Jestliže hyetelosa má zdánlivou viskozitu 1000 mPa.s nebo nižší, vyhovuje zkoušce A.

A. 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. K 1 ml tohoto roztoku se přidá 19 ml vody R, 2 ml amoniaku 26% R, 0,5 ml roztoku síranu manganatého R (10 g/l) a 1 ml roztoku sulfanilamidu R (10 g/l). Přidá se 0,1 g granulovaného zinku R, nechá se 30 min stát ve vodě s ledem za občasného zamíchání a potom se zfiltruje přes filtr ze slinutého skla (40). 10 ml filtrátu ve zkumavce se okyselí 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové R, přidá se 0,5 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (10 g/l) a nechá se 15 min stát; fialově červené zbarvení roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 15 ml základního roztoku dusičnanů (10 μg NO3/ml) a 5 ml vody R (3,0 %).

Jestliže hyetelosa má zdánlivou viskozitu větší než 1000 mPa.s, vyhovuje zkoušce B.

B. 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. K 1 ml tohoto roztoku se přidá 19 ml vody R, 2 ml amoniaku 26% R, 0,5 ml roztoku síranu manganatého R (10 g/l) a 1 ml roztoku sulfanilamidu R (10 g/l). Přidá se 0,1 g granulovaného zinku R, nechá se 30 min stát ve vodě s ledem za občasného zamíchání a potom se zfiltruje přes filtr ze slinutého skla (40). 10 ml filtrátu ve zkumavce se okyselí 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové R, přidá se 0,5 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (10 g/l) a nechá se 15 min stát; fialově červené zbarvení roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 1 ml základního roztoku dusičnanů (10 μg NO3/ml) a 19 ml vody R (0,2 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Glyoxal. K 1,0 g se ve zkumavce se zabroušenou zátkou přidá 10,0 ml ethanolu R. Zkumavka se uzavře, mechanicky se třepe 30 min a odstřeďuje se. Ke 2,0 ml supernatantní tekutiny se přidá 5,0 ml roztoku methylbenzothiazolinonhydrazonhydrochloridu R (4 g/l) v roztoku kyseliny octové ledové R 80% (V/V) ve vodě R a homogenizuje se třepáním. Po 2 h není roztok intenzivněji zbarven než porovnávací roztok připravený současně stejným způsobem za použití 2,0 ml základního roztoku glyoxalu (20 μg C2H2O2/ml) místo 2,0 ml supernatantní tekutiny (200 μg/g).

Ethylenoxid. Nejvýše 1 μg/g; stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28).

Zkoušený vzorek. 1,00 g zkoušené látky (MT) se přenese do 5ml lahvičky a přidá se 1 ml vody R. Bobtná ve vodě, ale nerozpouští se.

Porovnávací vzorek (a). 1,00 g (MR) zkoušené látky se přenese do 5ml lahvičky a přidá se 0,2 ml (odpovídá 225 mg) ochlazeného ethylenoxidu RS a 0,8 ml vody R. Bobtná ve vodě, ale nerozpouští se.

Porovnávací vzorek (b). K 0,1 ml ethylenoxidu RS v 5ml lahvičce se přidá 0,1 ml čerstvě připraveného roztoku acetaldehydu R (10 mg/l).

Lahvičky se ihned uzavřou zátkou s butylkaučukovou membránou a zátka se upevní hliníkovým nebo polytetrafluorethylenovým uzávěrem.

Podmínky statického head-space nástřiku jsou následující:

• rovnovážná teplota: 70 °C,

• doba ohřevu: 45 min,

• teplota převodové kapiláry: 75 °C,

• nosný plyn: helium pro chromatografii R nebo dusík pro chromatografii R,

• doba tlakování: 30 s,

• nástřik: 1 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kapilární skleněné nebo křemenné kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,32 mm s vnitřním povrchem potaženým 1,0 μm vrstvou polydimethylsiloxanu R,

• helia pro chromatografii R nebo dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové lineární rychlosti asi 20 cm/s a dělicím poměru 1 : 20,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje 5 min na 50 °C, pak se zvyšuje rychlostí 30 °C/min do 230 °C a 5 min se udržuje na 230 °C, přičemž teplota nástřikového prostoru se udržuje na 150° C a teplota detektoru na 250 °C.

Nastříkne se 1,0 ml plynné fáze porovnávacího vzorku (b) a nastaví se citlivost systému tak, aby výšky dvou hlavních píků na chromatogramu byly nejméně 15 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky acetaldehydu a ethylenoxidu na chromatogramu porovnávacího vzorku (b) je nejméně 3,5.

Nastříkne se odděleně po 1,0 ml plynné fáze zkoušeného vzorku a porovnávacího vzorku (a). Na chromatogramu zkoušeného vzorku plocha žádného píku odpovídajícího ethylenoxidu není větší než polovina plochy píku ethylenoxidu na chromatogramu porovnávacího vzorku (a).

Obsah ethylenoxidu v μg/g se vypočítá podle vztahu:

Ar . MEO . C0,25 . AR . MT . AT . MR,

kde C= CEOMEO . 10,

v němž značí:

AT - plochu píku ethylenoxidu na chromatogramu zkoušeného vzorku,

AR - plochu píku ethylenoxidu na chromatogramu porovnávacího vzorku (a),

MEO - hmotnost absorbovaného ethylenoxidu (použitého pro přípravu etylenoxidu RS) v gramech,

MT - hmotnost zkoušené látky ve zkoušeném vzorku v gramech,

MR - hmotnost zkoušené látky v porovnávacím vzorku (a) v gramech,

C - korekční faktor, viz vzorec,

CEO - obsah ethylenoxidu v mg/ml stanovený titračně.

2-Chlorethanol. Nejvýše 10 μg/g; stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28).

Zkoušený vzorek. K 50 mg zkoušené látky (MT) se do 20ml lahvičky přidají 2 μl 2-propanolu R.

Porovnávací vzorek. K 50 mg (MR) zkoušené látky se do 20ml lahvičky přidají 2 μl 2-chlorethanolu RS.

Lahvičky se ihned uzavřou zátkou s butylkaučukovou membránou a zátka se upevní hliníkovým nebo polytetrafluorethylenovým uzávěrem.

Podmínky head-space nástřiku jsou obvykle následující:

Baňka se propláchne heliem při průtokové rychlosti 20 ml/min. Lahvičky se zahřívají 40 min při 110 °C. Doba trvání nástřiku je 5 min. Plynové extrakty se převedou do odlučovače tvořeného z trubičky 13,6 cm dlouhé a vnitřního průměru 4 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzen kopolymerem R (150 μm) udržovaného při 50 °C.

Odlučovač se rychle zahřeje na 210 °C a promývá se heliem s průtokovou rychlostí 5 ml/min a tlakuje se plynem analytická kolona.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kapilární křemenné kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,53 mm s vnitřním povrchem potaženým 1,0 um vrstvou makrogolu 20 000 R pro chromatografii,

• helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové lineární rychlosti asi 60 cm/s,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje 6 min na 60 °C, pak se zvyšuje rychlostí 5 °C/min do 110 °C, potom se zvyšuje rychlostí 8 °C/min do 230 °C a 5 min se udržuje na 230 °C, přičemž teplota nástřikového prostoru se udržuje na 150 °C a teplota detektoru na 260 °C.

Zaznamenají se chromatogramy zkoušeného vzorku a porovnávacího vzorku.

Obsah 2-chlorethanolu v μg/g se vypočítá podle vztahu:

AT . CAR . MT-AT . MR,

v němž značí:

AT - plochu píku 2-chlorethanolu na chromatogramu zkoušeného vzorku,

AR - plochu píku 2-chlorethanolu na chromatogramu porovnávacího vzorku,

MT - hmotnost zkoušené látky ve zkoušeném vzorku v gramech,

MR - hmotnost zkoušené látky v porovnávacím vzorku v gramech,

C - obsah 2-chlorethanolu v mikrogramech ve 2,0 μl 2-chlorethanolu RS.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 10,0 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 4,0 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Označování

V označení na obalu se uvede zjevná viskozita 2% roztoku v milipascalsekundách.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Ichthammolum zní:

„

Ichthammolum [image omitted]

Ichthamol

Synonymum. Ichthamolum

CAS 8029-68-3

Je to produkt, který se získává destilací určitých živičných krystalických břidlic, následnou sulfonací získaného destilátu a jeho neutralizací amoniakem.

Látka obsahuje 50,0 % až 56,0 % sušiny. Počítáno na sušinu, obsahuje 4,5 % až 7,0 % celkového amoniaku (NH3; Mr 17,03) a nejméně 10,5 % organicky vázané síry; nejvýše 20,0 % celkové síry je ve formě síranu.

Vlastnosti

Hustá černohnědá kapalina, mísitelná s vodou a s glycerolem. Je těžce rozpustný v lihu 96%, v etheru, v mastných olejích a v tekutém parafinu. Tvoří homogenní směsi s voskem z ovčí vlny a s vazelínou.

Zkoušky totožnosti

A. 1,5 g se rozpustí v 15 ml vody R (roztok A). Ke 2 ml roztoku A se přidají 2 ml kyseliny chlorovodíkové R; vznikne pryskyřičná sraženina. Tekutina nad sraženinou se slije. Sraženina je částečně rozpustná v etheru R.

B. 2 ml roztoku A ze zkoušky A vyhovují zkoušce na amonné soli a soli těkavých bází (2.3.1).

C. Směs roztoku A a hydroxidu sodného zředěného RS získaná ve zkoušce B se odpaří a vyžíhá. Zbytek se smíchá s 5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS; uvolňující se páry barví papír s octanem olovnatým R hnědě nebo černě. Roztok se zfiltruje; filtrát vyhovuje zkoušce (a) na sírany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10,0 ml čirého filtrátu získaného ve zkoušce Celkový amoniak se přidá 0,05 ml červeně methylové RS. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,02 mol/l VS nebo hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS.

Relativní hustota (2.2.5). 1,040 až 1,085; stanoví se se směsí stejných objemových dílů zkoušené látky a vody R.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,3 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Sušina. Do odvážené váženky obsahující 2 g písku R předem vysušeného do konstantní hmotnosti, se přenese 1,000 g zkoušené látky a malá skleněná tyčinka. Zahřívá se 2 h na vodní lázni za častého míchání a suší se v sušárně při 100 °C až 105 °C tak dlouho, dokud rozdíl dvou po sobě následujících vážení není větší než 2,0 mg. Druhé vážení následuje po opakovaném hodinovém sušení.

Celkový amoniak. 2,50 g se rozpustí ve 25 ml teplé vody R, převede se do 250ml odměrné baňky, přidá se 200 ml chloridu sodného RS a zředí se vodou R na 250,0 ml. Roztok se zfiltruje a prvních 20 ml filtrátu se odstraní. Ke 100,0 ml čirého filtrátu se přidá 25 ml formaldehydu RS předem zneutralizovaného na fenolftalein RS1 a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS do slabě růžového zabarvení.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 1,703 mg NH3.

Organicky vázaná síra. 0,500 g se v asi 50ml porcelánové misce smíchá se 4 g uhličitanu sodného bezvodého R a s 3 ml dichlormethanu R a zahřívá se za stálého míchání, dokud se všechen dichlormethan neodpaří. Potom se přidá 10 g hrubě práškovaného dusičnanu měďnatého R, důkladně se promíchá a směs se velmi opatrně zahřívá nad malým plamenem. Po proběhnutí reakce se zvýší teplota a zahřívá se tak dlouho, až reakční směs zčerná. Po vychladnutí se miska umístí do velké kádinky a přidá se 20 ml kyseliny chlorovodíkové R. Po proběhnutí reakce se přidá 100 ml vody R, zahřeje se k varu a zahřívá se, dokud se všechen oxid měďnatý nerozpustí. Roztok se zfiltruje, filtrát se zředí 400 ml vody R, zahřeje se k varu a přidá se 20 ml chloridu barnatého RS1. Nechá se stát 2 h a zfiltruje se. Filtr se sraženinou se po promytí vodou R usuší a žíhá při asi 600 °C, dokud se dvě následující vážení neliší o více než 0,2 % hmotnosti zbytku.

1 g zbytku odpovídá 0,1374 g celkové síry, jejíž obsah se vyjádří v procentech.

Obsah organicky vázané síry v procentech se vypočítá odečtením obsahu síry ve formě síranu od celkového obsahu síry.

Síra ve formě síranu. 2,000 g se rozpustí ve 100 ml vody R, přidají se 2 g chloridu měďnatého R rozpuštěné v 80 ml vody R, zředí se vodou R na 200,0 ml, promíchá se a zfiltruje. 100,0 ml filtrátu se zahřeje téměř k varu, přidá se 1 ml kyseliny chlorovodíkové R a po kapkách 5 ml chloridu barnatého RS1 a zahřeje se na vodní lázni. Zfiltruje se, sraženina se promyje vodou R, vysuší se a žíhá při teplotě asi 600 °C, dokud se dvě následující vážení neliší o více než 0,2 % hmotnosti zbytku.

1 g zbytku odpovídá 0,1374 g síry ve formě síranů.

Vypočítá se obsah síry ve formě síranů v procentech.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Idoxuridinum doplňuje článek Ifosfamidum zní:

„

Ifosfamidum [image omitted]

Ifosfamid

[image omitted] a enantiomer

C7H15Cl2N2O2P	Mr 261,09	CAS 3778-73-2

Je to (RS)-N,3-bis(2-chlorethyl)-1,3,2-oxazafosfinan-2-amin-2-oxid^1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C7H15Cl2N2O2P.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický hygroskopický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě a snadno rozpustný v dichlormethanu.

Zkouška totožnosti

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. tablety ifosfamidu CRL.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. 5 ml roztoku S se zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 50 ml. K 10 ml tohoto roztoku se přidá 0,1 ml červeně methylové RS. Ke změně zbarvení indikátoru do červena se spotřebuje nejvýše 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS. K dalším 10 ml roztoku se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS. Ke změně zbarvení indikátoru do růžova se spotřebuje nejvýše 0,3 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°, měří se úhel optické otáčivosti roztoku S.

Příbuzné látky

A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 1,00 g se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a vody R a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 25 mg ifosfamidu nečistoty A CRL a 25 mg chlorethylamoniumchloridu R (nečistota C) se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a vody R a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 15 mg ifosfamidu nečistoty B CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a vody R a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 5 mg ethanolaminu R (nečistoty D) a 20 mg ifosfamidu nečistoty A CRL a 80 mg chlorethylamoniumchloridu R (nečistota C) se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a vody R a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 100 ml.

Na vrstvu se nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, methanolu R, kyseliny octové bezvodé R a dichlormethanu R (10 + 15 + 25 + 50) po dráze 15 cm. Vrstva se 45 min suší při 115 °C. Na dno komory se umístí odpařovací miska obsahující směs stejných objemových dílů roztoku manganistanu draselného R (3,2 g/l) a kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, komora se uzavře a nechá se 10 min stát. Deska ještě horká se vloží do komory tak, aby stacionární fáze nepřišla do styku s roztokem. Komora se uzavře. Vrstva se vystaví na 20 min působení par chloru. Vrstva se vyjme a vystaví se působení proudu studeného vzduchu tak dlouho, až je chlor odstraněn (asi 20 min) a až část vrstvy pod startem nereaguje s kapkou škrobu s jodidem draselným RS za vzniku modrého zbarvení. Zamezí se dalšímu působení proudu studeného vzduchu. Vrstva se ponoří na 5 s do roztoku tetramethylbenzidinu R (1 g/l) v lihu 96% R. Vrstva se usuší a pozoruje se. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající nečistotě A nebo nečistotě C není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,25 %); žádná skvrna odpovídající nečistotě B není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,15 %); žádná další skvrna není intenzivnější než hlavní skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,15 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou tři zřetelně oddělené skvrny.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 0,200 g se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 5 mg ifosfamidu nečistoty E CRL a 5 mg ifosfamidu nečistoty F CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg ifosfamidu nečistoty E CRL a 10 mg ifosfamidu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 100 ml.

Na vrstvu se nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů dichlormethanu R a acetonu R (1 + 10) po dráze 15 cm. Vrstva se 45 min suší při 115 °C. Postupuje se způsobem uvedeným ve zkoušce A na Příbuzné látky. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající nečistotě E nebo nečistotě F není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,25 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Chloridy (2.4.4). 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Čerstvě připravený roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12).). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se použijí do 24 h.

Roztok A. 50,0 mg ethylparabenu R se rozpustí v 25 ml lihu 96% R, zředí se vodou R na 100,0 ml a promíchá se.

Zkoušený roztok. K 0,150 g se přidá 10,0 ml roztoku A a zředí se vodou R na 250,0 ml.

Porovnávací roztok. K 15,0 mg ifosfamidu CRL se přidá 1,0 ml roztoku A a zředí se vodou R na 25,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm a naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R a vody R (30 + 70); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 195 nm.

Šestkrát se nastříkne po 1 μl porovnávacího roztoku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi pikem ifosfamidu a pikem ethylparabenu je nejméně 6,0 a relativní směrodatná odchylka plochy píku ifosfamidu je nejvýše 2,0 %.

Nastříkne se 1 μl zkoušeného roztoku a vypočítá se procentuální obsah C7H15Cl2N2O2P z plochy odpovídajícího píku na získaném chromatogramu a z deklarovaného obsahu ifosfamidu CRL.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech.

Nečistoty

Příbuzné látky, zkouška A

Kvalifikované nečistoty

[image omitted]

A. 3-[(2-chlorethyl)amino]propyl-dihydrogen-fosfat^2),

[image omitted]

B. bis{3-[(2-chlorethyl)amino]propyl}-dihydrogen-difosfat^3),

[image omitted]

C. 2-chlorethylamin^4),

Jiné detegovatelné nečistoty

[image omitted]

D. 2-aminoethanol^4).

Příbuzné látky, zkouška B

[image omitted]

E. (2-chlorethyl)(3-chlorpropyl)amin,

[image omitted] a enantiomer

F. (RS)-2-chlor-3-(2-chlorethyl)-1,3,2-oxazafosfinan-2-oxid.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Imipenemum zní:

„

Imipenemum monohydricum [image omitted]

Monohydrát imipenemu

Synonyma. Imipenemum, imipenem

[image omitted] · H2O

C12H17N3O4S.H2O	Mr 317,36	CAS 74431-23-5

Je to monohydrát kyseliny (5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-{[2-[(iminomethyl)amino]ethyl]-thio}-7-oxo-1-azabi-cyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboxylové^1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C12H17N3O4S.

Vlastnosti

Bílý téměř bílý nebo světle žlutý prášek. Je mírně rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru imipenemu CRL.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,500 g se rozpustí v tlumivém roztoku fosforečnanovém o pH 7,0 (3) a zředí se jím na 50 ml. Roztok neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než nejpodobnější porovnávací barevný roztok intenzity 6 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 7,0; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,500 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 100,0 ml.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +84° až +89°, počítáno na bezvodou látku a měřeno při 25 °C; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,125 g v tlumivém roztoku fosforečnanovém o pH 7,0 (3) a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) popsaná ve zkoušce Stanovení obsahu.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku: plocha píku thienamycinu není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku thienamycinu, není větší než 0,3násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %), součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píku thienamycinu, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 5 % až 8 %, stanoví se s 0,200 g zkoušené látky. Použije se jodosiřičité činidlo obsahující imidazol místo pyridinu a ke každému stanovení čistá nádobka.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,17 m.j. endotoxinu v miligramu.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Roztoky se uchovávají v ledové lázni a použijí se do 8 h od přípravy.

Zkoušený roztok. 40,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a roztoku hydrogenfosforečnanu draselného R (0,135 g/l), předem zneutralizovaného kyselinou fosforečnou, zředěnou RS na hodnotu pH 6,8 (0,7 + 99,3), a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 40,0 mg imipenemu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a roztoku hydrogenfosforečnanu draselného R (0,135 g/l), předem zneutralizovaného kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu pH 6,8 (0,7 + 99,3), a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku hydrogenfosforečnanu draselného R (0,135 g/l), předem zneutralizovaného kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu pH 6,8 (0,7 + 99,3), a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 20 ml zkoušeného roztoku, jehož pH bylo předem upraveno na hodnotu 10 hydroxidem sodným RS, se 5 min zahřívá při 80 °C.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku hydrogenfosforečnanu draselného R (8,7 g/l), předem zneutralizovaného kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu pH 7,3 (0,7 + 99,3). Průtoková rychlost je 1,0 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Citlivost detektoru se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek je retenční čas imipenemu asi 9 min a relativní retenční čas thienamycinu vztažený k imipenemu asi 0,8. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi pikem imipenemu a pikem thienamycinu je nejméně 3,5. Nastříkne se šestkrát po 20 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku imipenemu je nejvýše 1,0 %. Nastřikuje se střídavě zkoušený roztok a porovnávací roztok (a).

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, při teplotě 2 °C až 8 °C. Pokud je látka sterilní, uchovává se ve sterilních, vzduchotěsných, zabezpečených obalech.

Označování

V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zdaje látka:

• sterilní,

• prostá bakteriálních endotoxinů.

Nečistoty

[image omitted]

A. kyselina (5R,6S)-3-[(2-aminoethyl)thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-2-karboxylová^2) (thienamycin).

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Imipramini hydrochloridum zní:

„

† Imipramini hydrochloridum [image omitted]

Imipraminiumchlorid

Synonymum. Imipraminium chloratum

[image omitted]

C19H25ClN2	Mr 316,87	CAS 113-52-0

Je to [3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl))propyl]dimethylamoniumchlorid^1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C19H25ClN2.

Vlastnosti

Bílý nebo slabě žlutý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě a v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, C a F.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D, E a F, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 170 °C až 174 °C.

B. 20 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 10,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 251 nm a prodlevu při 270 nm. Specifická absorbance v maximu je asi 260.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety imipraminiumchloridu CRL.

D. Asi 5 mg se rozpustí ve 2 ml kyseliny dusičné R; vzniká intenzivně modré zbarvení.

E. Asi 50 mg se rozpustí ve 3 ml vody R a přidá se 0,05 ml roztoku hydrochinonu R (25 g/l) v methanolu R; během 15 min nevzniká červené zbarvení.

F. Asi 20 mg vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. Ke 3,0 g se přidá 20 ml vody prosté oxidu uhličitého R, rychle se rozpustí třepáním a rozmělněním skleněnou tyčinkou a zředí se stejným rozpouštědlem na 30 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1). Ihned po přípravě se zředí stejným objemem vody R. Tento roztok není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ6 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 3,6 až 5,0; měří se roztok S ihned po přípravě.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. 0,25 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. Připravuje se těsně před použitím.

Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 50 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 mg iminodibenzylu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100 ml. Připravuje se těsně před použitím.

Na vrstvu se nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R, vody R, kyseliny octové ledové R a ethylacetatu R (5 + 5 + 35 + 55) po dráze 12 cm. Vrstva se nechá 5 min sušit a potom se postříká roztokem dichromanu draselného R (5 g/l) ve směsi objemových dílů kyseliny sírové R a vody R(1 + 4) a ihned se pozoruje. Na chromatogramu zkoušeného roztoku je modrá hlavní skvrna. Žádná skvrna odpovídající iminodibenzylu na chromatogramu zkoušeného roztoku není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %). Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny a skvrny odpovídající iminodibenzylu, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 4 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí v 50 ml lihu 96% R a přidá se 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 31,69 mg C19H25ClN2.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Iodum zní:

„

† Iodum [image omitted]

Jod

I2	Mr 253,81	CAS 7553-56-2

Obsahuje 99,5 % až 100,5 % I.

Vlastnosti

Šedofialové křehké destičky nebo malé krystaly s kovovým leskem. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, těžce rozpustný v glycerolu, velmi snadno rozpustný v koncentrovaných roztocích jodidů. Jod sublimuje již za pokojové teploty.

Zkoušky totožnosti

A. Několik částic zkoušené látky se zahřívá ve zkumavce; vznikají fialové páry, které sublimují za vzniku modravě černého krystalického sublimátu.

B. K nasycenému roztoku se přidá škrob RS; vznikne modré zbarvení, které zahřátím mizí. Po ochlazení se zbarvení opět objeví.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 3,0 g se rozetřou s 20 ml vody R, směs se zfiltruje, filtr se promyje a filtrát se zředí vodou R na 30 ml. K filtrátu se přidá 1 g zinku práškového R. Po odbarvení se směs zfiltruje, filtr se promyje vodou R a filtrát se zředí vodou R na 40 ml.

Bromidy a chloridy. K 10 ml roztoku S se přidají 3 ml amoniaku 17,5% RS a 6 ml dusičnanu stříbrného RS2. Směs se zfiltruje, filtr se promyje vodou R a filtrát se zředí vodou R na 20 ml. K 10 ml tohoto roztoku se přidá 1,5 ml kyseliny dusičné R; po 1 min roztok neopalizuje intenzivněji než porovnávací roztok připravený současně smícháním 10,75 ml vody R, 0,25 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l RS, 0,2 ml kyseliny dusičné zředěné RS a 0,3 ml dusičnanu stříbrného RS2 (250 μg/g).

Netěkavé látky. 1,00 g se zahřívá v porcelánové misce na vodní lázni do odpaření jodu. Zbytek sušený při 100 °C až 105 °C váží nejvýše 1 mg (0,1 %).

Stanovení obsahu

0,200 g se přenese do baňky obsahující 1 g jodidu draselného R a 2 ml vody R a přidá se 1 ml kyseliny octové zředěné RS. Po úplném rozpuštění zkoušené látky se přidá 50 ml vody R a titruje se thiosíranem sodným 0,1 mol/l VS za použití škrobu RS jako indikátoru.

1 ml thiosíranu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 12,69 mg I.

Uchovávání

Separandum.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Isoleucinum doplňuje článek Isomaltum, který zní:

„

Isomaltum [image omitted]

Isomalt

[image omitted]

C12H24O11 (Mr 344,31), C12H24O11.2H2O	(Mr 380,34)	CAS 64519-82-0

Je to směs obsahující 98,0 % až 102,0 % 6-O-α-D-glukopyranosyl-D-glucitolu (6-O-α-D-glukopyranosyl-D-sorbitolu^1), 1,6-GPS) a 1-O-α-D-glukopyranosyl-D-mannitolu^2) (1,1-GPM) a obsah ani jedné ze dvou složek není menší než 3,0 %, počítáno na bezvodou látku. Obsah 1,6-GPS a obsah 1,1-GPM v procentech se uvede v označení na obalu.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek nebo zrna. Je snadno rozpustný ve vodě a velmi těžce rozpustný v ethanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: A.

Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

A. Stanovení obsahu je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R. Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok. 50 mg isomaltu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 1 μl každého roztoku a opatrně se startovní body vysuší teplým vzduchem. Vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové R, kyseliny propionové R, vody R, ethylacetatu R a pyridinu R (5 + 5 + 10 + 50 + 50) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu a ponoří se na 3 s do roztoku jodistanu sodného R (1 g/l). Vrstva se usuší v proudu horkého vzduchu, a ponoří se na 3 s do směsi objemových dílů kyseliny octové R, anisaldehydu R, kyseliny sírové R a ethanolu R (1 + 1 + 5 + 90). Vrstva se suší v proudu horkého vzduchu dokud se neobjeví barevné skvrny. Barva pozadí může být zvýrazněna proudem teplého vzduchu. Pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou dvě modrošedé skvrny s hodnotou RF asi 0,13 (1,6-GPS) a 0,16 (1,1-GPM). Skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají polohou a zbarvením skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku.

C. K 3 ml čerstvě připraveného roztoku pyrokatecholu R (100 g/l) se přidá 6 ml kyseliny sírové R za chlazení ve vodě s ledem. K 3 ml chlazené směsi se přidá 0,3 ml roztoku zkoušené látky (100 g/l). Opatrně se zahřívá nad přímým plamenem asi 30 s; vzniká růžové zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Vodivost (2.2.38). Nejvýše 20μS.cm^-1. 20,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100,0 ml. Vodivost se měří za mícháním magnetickou míchačkou při teplotě 20 °C.

Redukující cukry. 3,3 g se rozpustí mírným zahřátím v 10 ml vody R, ochladí se a přidá se 20 ml citronanu měďnatého RS a několik skleněných kuliček. Zahřívá se tak, aby po 4 min bylo dosaženo varu, vaří se 3 min a po rychlém ochlazení se přidá 100 ml roztoku kyseliny octové ledové R 2,4% (V/V) a 20,0 ml jodu 0,025 mol/l VS. Za nepřetržitého třepání se přidá 20 ml směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (6 + 94) a po rozpuštění sraženiny nadbytek jodu se titruje thiosíranem sodným 0,05 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS jako indikátoru přidaného před koncem titrace. Spotřebuje se ne méně než 12,8 ml thiosíranem sodným 0,05 mol/l VS (0,3 %, počítáno jako glukosa).

Příbuzné látky. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího mannitolu nebo sorbitolu není větší než polovina plochy odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %); plocha žádného píku, kromě dvou hlavních píků odpovídajících 1,1-GMP a 1,6-GPS a píků odpovídajících mannitolu a sorbitolu, není větší než polovina plochy píku sorbitolu na chromato-gramu porovnávacího roztoku (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě píků odpovídajících 1,1-GMP a 1,6-GPS, není větší než 2násobek plochy píku sorbitolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (2 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než desetina plochy píku sorbitolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,1 %).

Olovo v cukrech (2.4.10). Vyhovuje limitní zkoušce na olovo v cukrech (0,5 μg/g).

Nikl (2.4.15). Vyhovuje limitní zkoušce na nikl v polyolech (1 μg/g).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 7,0 %; stanoví se s 0,3 g zkoušené látky jako rozpouštědlo se použije směs 20 ml methanolu bezvodého R a 20 ml formamidu R při (50 ±5 ) °C.

Stanovení obsahu

Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 1,00 g se rozpustí ve 20 ml vody R a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok. V 50ml baňce se rozpustí 1,00 g isomaltu CRL se rozpustí ve 20 ml vody R. V jiné baňce se rozpustí 100 mg sorbitolu CRL a 100 mg mannitolu CRL v 5 ml vody R a zředí se jí na 10,0 ml. Smísí se 1,0 ml tohoto roztoku mannitolu/sorbitolu se 20 ml roztoku isomaltu CRL a zředí se vodou R na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové předkolony délky 30 mm a vnitřního průměru 4,6 mm a nerezové ocelové kolony délky 0,3 m a vnitřního průměru 7,8 mm naplněnými katexem silně kyselým (vápníkové formy) R (9 μm) a udržované při teplotě

(80 ±1) °C,

• mobilní fáze. kterou je odplyněná voda R; průtoková rychlost je 0,5 ml/min,

• diferenčního refraktometru udržovaného při konstantní teplotě.

Nastříkne se po 20 μl každého roztoku a chromatogram se zaznamenává, dokud není sorbitol zcela eluován (asi 25 min). Je-li chromatogram zaznamenáván za předepsaných podmínek, retenční čas 1,1-GPM je asi 12,3 min a relativní retenční časy vzhledem k 1,1-GPM jsou: 1,6-GPM asi 1,2, mannitolu asi 1,6, sorbilolu asi 2,0 a isomaltosy asi 0,8.

Vypočítá se obsah isomaltu (1,1-GPM a 1,6-GPM) z ploch píků 1,1-GPM a 1,6-GPM a z deklarovaného obsahu 1,1-GPM a 1,6-GPM v isomaltu CRL.

Označování

V označení na obalu se uvede obsah 1,6-GPM a 1,1-GPM v procentech.

Nečistoty

[image omitted]

A. 6-D-glukopyranosyl-(1→5)-β-D-threo-2-pentulofuranosa^3) (isomaltulosa),

B. D-mannitol,

C. D-glucitsol (sorbitol),

[image omitted]

D. D-xylofuranosyl-α-D-glukopyranosid (trehalulosa).

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Juniperi fructus zní:

„

Juniperi fructus [image omitted]

Plod jalovce

Synonyma. Juniperi pseudofructus, Fructus juniperi

Je to zralý usušený nepravý plod (galbulus) druhu Juniperus communis L. Obsahuje nejméně 10 ml silice v 1 kilogramu drogy, počítáno na bezvodou drogu.

Vlastnosti

Droga má výrazný aromatický pach, zvláště po rozdrcení.

Makroskopický a mikroskopický popis viz, Zkoušky totožnosti A a B.

Zkoušky totožnosti

A. Zdužnatělá šiška, podobající se bobuli (galbulus), je kulovitá o průměru až 10 mm, fialově hnědá až černohnědá, často modře ojíněná. Je tvořena třemi masitými plodními šupinami. Na temeni plodu je třípaprsčitý šev s nezřetelnými hrboly mezi jednotlivými paprsky. Na bázi plodu často zbytek stopky. Vnitřní, parenchymatická část je drolivá, nahnědlá, obsahuje tři, zřídka dvě malá podlouhlá ostře trojhranná nahoře zašpičatělá na spodu mírně zaoblená velmi tvrdá semena. Semena jsou přirostlá vnější stranou bazální části k parenchymu plodní šupiny. Semena jsou na zevní straně obklopena velkými, oválnými siličnými nádržkami s lepivou pryskyřicí.

B. Droga se upráškuje (355). Prášek je hnědý. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: úlomky pokožky plodních šupin z buněk se stěnami ztlustlými, tečkovanými, bezbarvými, vyplněnými hnědou hmotou; anomocytické průduchy (2.8.3) jen zřídka; úlomky pokožky z temene plodu s dutinami a zubovitými buňkami; úlomky hypodermis s buňkami ztlustlými, kolenchymatickými; úlomky mezokarpu s velkými tenkostěnnými, většinou okrouhlými parenchymatickými buňkami, s velkými mezibuněčnými dutinami a nepravidelnými, velkými žlutými idioblasty se štěrbinovitými dvůrky (soudečkové buňky); úlomky schizogenních siličných buněk; úlomky osemení se ztlustlými, tečkovanými bezbarvými sklereidami, z nichž každá obsahuje jeden nebo několik hranolovitých krystalů šťavelanu vápenatého; úlomky endospermu a zárodku s tenkostěnnými buňkami obsahujícími mastný olej a aleuronová zrna.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. Směs silice a xylenu ze Stanovení obsahu se zředí hexanem R na 5,0 ml.

Porovnávací roztok. 4,0 mg guajazulenu R a 50 μl cineolu R se rozpustí v 10 ml hexanu R.

Na vrstvu se nanese do pruhů 20 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů ethylacetatu R a toluenu R (5 + 95) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se anisaldehydem RS, zahřívá se 5 min až 10 min při 100 °C až 105 °C a pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu porovnávacího roztoku je v horní polovině červená skvrna (guajazulen) a v dolní polovině hnědofialová až šedofialová skvrna (cineol). Na chromatogramu zkoušeného roztoku je intenzivní fialová skvrna (monoterpeny a seskviterpeny) odpovídající polohou skvrně guajazulenu na chromatogramu porovnávacího roztoku, červenofialová skvrna v poloze těsně nad skvrnou cineolu na chromatogramu porovnávacího roztoku, šedofialová skvrna (terpinen-4-ol) v poloze těsně pod skvrnou cineolu na chromatogramu porovnávacího roztoku a těsně pod ní modrá skvrna. Na chromatogramu zkoušeného roztoku může být slabě fialová skvrna odpovídající polohou cineolu na chromatogramu porovnávacího roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou patrné další skvrny.

Zkoušky na čistotu

Cizí příměsi (2.8.2). Nejvýše 5 % nezralých nebo hnědých plodů a nejvýše 2 % ostatních cizích příměsí.

Voda, stanovení destilací (2.2.13). Nejvýše 12,0 %; stanoví se s 20,0 g čerstvě rozmačkané drogy.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 4,0 %.

Stanovení obsahu

Provede se Stanovení silic v rostlinných drogách (2.8.12). 20,0 g drogy rozmačkané bezprostředně před stanovením se destiluje 90 min rychlostí 3 ml/min až 4 ml/min v 500ml baňce s 200 ml vody R; do dělené trubice se přidá 0,5 ml xylenu R.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Kalii carbonas zní:

„

Kalii carbonas [image omitted]

Uhličitan draselný

K2CO3	Mr 138,21	CAS 584-08-7

Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny K2CO3.

Vlastnosti

Bílý zrnitý hygroskopický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. 1 g se rozpustí v 10 ml vody R; roztok je silně zásaditý (2.2.4).

B. 2 ml roztoku získaného ve zkoušce A vyhovují zkoušce na uhličitany a hydrogenuhličitany (2.3.1).

C. 1 ml roztoku získaného ve zkoušce A vyhovuje zkoušce (b) na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve 25 ml vody destilované R. Pomalu se přidá 14 ml kyseliny chlorovodíkové R. Až ustane šumění, povaří se několik minut a po ochlazení se zředí vodou destilovanou R na 50 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Chloridy (2.4.4). 0,50 g se rozpustí v 10 ml vody R a opatrně se po kapkách přidá 1 ml kyseliny dusičné R. Zahřeje se k varu, po ochlazení se přidá 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zředí se vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 (μ/g).

Sírany (2.4.13). 7,50 ml roztoku S se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (100 μg/g).

Vápník (2.4.3). K 5 ml roztoku S se přidá 1 ml amoniaku 26% R. Zahřeje se k varu a po ochlazení se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na vápník (100 μg/g).

Železo (2.4.9). 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na železo (10 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 10 ml roztoku S se zředí vodou R na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (2 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 5,0 %; 0,300 g se suší 5 h v sušárně při 120 °C až 125 °C.

Stanovení obsahu

0,500 g se rozpustí v 50 ml vody prosté oxidu uhličitého R a titruje se kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20) do druhého inflexního bodu.

1 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l VS odpovídá 69,1 mg K2CO3.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Ketamini hydrochloridum zní:

„

† Ketamini hydrochloridum [image omitted]

Ketaminiumchlorid

[image omitted] a enantiomer

C13H17Cl2NO	Mr 274,19	CAS 1867-66-9

Je to (RS)-[1-(2-chlorfenyl)-2-oxocyklohexyl]methylamoniumchlorid^1). Obsahuje 99,0% až 101,0 % sloučeniny C13H17Cl2NO.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě a v methanolu, dobře rozpustný v lihu 96%.

Taje při asi 260 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum zkoušené látky se odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. ketaminiumchloridu.

B. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 4,1; měří se 10 ml roztoku S zředěného vodou prostou oxidu uhličitého R na 20 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg ketaminu nečistoty A CRL se rozpustí v mobilní fázi (je-li třeba za použití ultrazvuku) a zředí se jí na 50,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 0,5 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 100,0 ml. Připravuje se v čas potřeby.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové předkolony délky 4 mm a vnitřního průměru 4,0 mm a nerezové ocelové kolony délky 0,125 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněných sférickým silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze připravené takto: 0,95 g hexansulfonanu sodného R se rozpustí v 1 l směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (25 + 75) a přidají se 4 ml kyseliny octové R; průtoková rychlost je 1,0 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 215 nm.

Nastříkne se po 20 μl každého roztoku. Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající desetinásobku retenčního času ketaminu. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení píků ketaminu nečistoty A a ketaminu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je nejméně 1,5 a jestliže retenční čas píku ketaminu je 3 min až 4,5 min. V případě potřeby se upraví koncentrace vody a acetonitrilu v mobilní fázi. Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k pikům s plochou menší než je 0,2násobek plochy píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 10 ml roztoku S se zředí vodou R na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (2 μg Pb/ml).

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí v 50 ml methanolu R a přidá se 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 27,42 mg C13H17Cl2NO.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 1-[(2-chlorfenyl)(methylimino)methyl]cyklopentanol^2),

[image omitted] a enantiomer

B. (RS)-2-(2-chlorfenyl)-2-hydroxycyklohexanon^3),

[image omitted]

C. 2-chlorfenyl(1-hydroxycyklopentyl)keton.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Lavandulae etheroleum doplňuje článek Lavandulae flos, který zní:

„

Lavandulae flos [image omitted]

Levandulový květ

Synonymum. Flos lavandulae

Je to usušený květ druhu Lavandula angustifolia P. MILL. (L. officinalis CHAIX.)

Obsahuje nejméně 13 ml silice v 1 kg drogy, vztaženo na bezvodou drogu.

Vlastnosti

Droga má výrazný aromatický pach.

Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, B a C, viz Obecné zásady (1.2).

A. Květ krátce stopkatý, kalich trubkovitý, modrošedý, nahoře poněkud rozšířený, pětičetný. Čtyři z uštů jsou velmi krátké, pátý je malý, okrouhlý, koruna modrá, horní pysk dvojlaločný, spodní pysk trojlaločný, čtyři dvoumocné tyčinky s vejčitými prašníky.

B. Droga se upráškuje (355). Prášek je modravě šedý. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: mnohobuněčné přeslenitě větvené krycí chlupy; žláznaté chlupy s krátkou nohou a osmibuněčnou hlavičkou (typ Lamiaceae); žláznaté chlupy s jednobuněčnou nebo mnohobuněčnou nohou a jednobuněčnou hlavičkou; žláznaté chlupy s dlouhou nepravidelnou (uzlinovitou) nohou a jednobuněčnou hlavičkou, která nasedá na intermediální buňku s hladkou kutikulou; podobné žláznaté chlupy s věncem malých kulovitých buněk umístěných těsně pod intermediální buňkou; úlomky bradavčité pokožky z vnitřní strany koruny; úlomky pokožky kalicha z buněk se stěnami vlnitě zprohýbanými, obsahující hranolovité krystaly šťavelanu vápenatého; kulovitá pylová zrna o průměru asi 45 μm se šesti štěrbinovitými klíčními póry a šesti lištovitými paprsčitě uspořádanými ztenčeninami.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 0,5 g práškované drogy (355) se smíchá s 5 ml hexanu R, protřepává se 5 min a pak se zfiltruje.

Porovnávací roztok. 10 μl linalolu R a 10 μl linalylacetatu R se rozpustí v 5 ml hexanu R.

Na vrstvu se nanese do pruhů po 10 μl obou roztoků. Vyvíjí se směsí objemových dílů ethylacetatu R a toluenu R (5 + 95) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu. Postříká se anisaldehydem RS, zahřívá se 5 min až 10 min při 100 °C až 105 °C a pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu porovnávacího roztoku je v dolní třetině šedomodrá skvrna (linalol) a ve střední třetině šedomodrá skvrna (linalylacetat). Na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou skvrny odpovídající polohou a zbarvením skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku, mezi skvrnami odpovídajícími linalolu a linalylacetatu je červenofialová skvrna (epoxydihydrokaryofylen). Na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou ještě další skvrny.

D. Hodnotí se chromatogramy ze Zkoušky na čistotu, Jiné druhy a odrůdy rodu Lavandula. Retenční časy pěti hlavních píků na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají retenčním časům píků na chromatogramu porovnávacího roztoku. Největší jsou píky linalolu a linalylacetatu.

Zkoušky na čistotu

Cizí příměsi (2.8.2). Nejvýše 3 % stonků a nejvýše 2 % ostatních cizích příměsí.

Jiné druhy a odrůdy rodu Lavandula. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28).

Zkoušený roztok. 0,2 ml směsi silice a xylenu ze zkoušky Stanovení silic v rostlinných drogách se hexanem R zředí na 5 ml, přidá se 1 g síranu sodného bezvodého R, protřepe se a použije se supernatantní tekutina.

Porovnávací roztok. 0,1 g limonenu R, 0,2 g cineolu R, 0,05 g kafru R, 0,4 g linalolu R, 0,6 g linalylacetatu R a 0,2 g α-terpineolu R se rozpustí ve 100 ml hexanu R.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kapilární kolony délky asi 60 m a vnitřního průměru asi 0,25 mm s vnitřní stěnou pokrytou makrogolem 20 000 R,

• helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 1,5 ml/min,

• plamennoionizačního detektoru,

• dělicího poměru 1/100, s následujícím teplotním programem:

	Čas (min)	Teplota (°C)	Rychlost (°C/min)	Poznámka
kolona	0 - 15	70		izotermicky
15 - 70	70 → 180	2	lineární gradient
nástřikový prostor		220
detektor		220

Nastříknou se shodné objemy roztoků. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek, jednotlivé látky eluují v pořadí uvedeném ve složení porovnávacího roztoku. Zaznamenají se retenční časy těchto látek.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže počet teoretických pater je nejméně 30 000, počítáno pro pík limonenu při 110 °C a je-li rozlišení mezi píky limonenu a cineolu nejméně 1,5.

Porovnáním retenčních časů píků na chromatogramu zkoušeného roztoku s retenčními časy píků na chromatogramu porovnávacího roztoku se identifikuje šest látek přítomných ve zkoušeném roztoku (nepřihlíží se k pikům odpovídajícím hexanu a xylenu).

Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího kafru není větší než 1 % celkové plochy píků.

Voda, stanovení destilací (2.2.13). Nejvýše 10,0 %; stanoví se s 20,0 g drogy.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 9,0 %.

Stanovení obsahu

Provede se Stanovení silic v rostlinných drogách (2.8.12). 20,0 g drogy se destiluje 2 h rychlostí 2 ml/min až 3 ml/min v 1000ml baňce s 500 ml vody R, do dělené trubice se přidá 0,5 ml xylenu R.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Levistici radix doplňuje článek Levocabastini hydrochloridum, který zní:

„

† Levocabastini hydrochloridum [image omitted]

Levokabastiniumchlorid

[image omitted]

C26H30ClFN2O2	Mr 456,99	CAS 79547-78-7

Je to (3S,4R)-4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-cis-4-kyancyklohexyl]-4-karboxy-3-methylpiperidiniumchlorid^1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C26H30ClFN2O2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, mírně rozpustný v methanolu, těžce rozpustný v lihu 96% a v roztoku hydroxidu sodného R (2 g/l).

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety levokabastiniumchloridu CRL.

B. 50 mg se rozpustí ve směsi 0,4 ml amoniaku 17,5% RS a 2 ml vody R. Smíchá se, nechá se 5 min stát a zfiltruje se. Filtrát se okyselí kyselinou dusičnou zředěnou RS; vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

C. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,250 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -102° až -106°, počítáno na vysušenou látku; stanoví se s roztokem S.

Příbuzné látky. Stanoví se kapilární elektroforézou (2.2.47). Roztoky se připraví těsně před použitím.

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného R (2 g/l) a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,5 mg levokabastiniumchloridu CRL a 2,5 mg levokabastinu nečistoty D CRL se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného R (2 g/l) a zředí se jím na 200,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí roztokem hydroxidu sodného R (2 g/l) na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí roztokem hydroxidu sodného R (2 g/l) na 10,0 ml.

Micelární elektrokinetická chromatografie se obvykle provádí za použití:

• křemenné kapiláry s efektivní délkou 0,5 m a vnitřním průměrem 75 μm,

• elektrolytu připraveného takto: 1,08 g dodecylsíranu sodného R a 0,650 g hydroxypropyl-β-cyklodextrinu R se rozpustí v 5 ml 2-propanolu R a zředí se na 50,0 ml tlumivým roztokemo pH 9,0 připraveným takto: 1,39 g kyseliny borité R se rozpustí ve vodě R a pH se upraví na hodnotu 9,0 hydroxidem sodným 1 mol/l RS (asi 9 ml) a zředí se vodou R na 100,0 ml,

• spektrofotometrického detektoru, 214 nm,

• doby nástřiku 5 s za tlaku nástřiku: 3450 Pa,

• gradientu proudu:

Čas (min)	Proud (μA)
0 - 0,17	0 → 75
0,17 - 15	75 → 130
15 - 40	130
40 - 60	130 → 200

Teplota kapiláry se udržuje na 50 °C.

Kapilára se ustaluje 2 min roztokem hydroxidu sodného R (2 g/l) a pak nejméně 5 min elektrolytem.

Nastříkne se porovnávací roztok (a). Pokud je elektroforegram zaznamenáván za předepsaných podmínek, jsou migrační časy: levokabastinu asi 28 min a nečistoty D asi 30 min. Zkoušku lze hodnotit, pokud je rozlišení mezi píky levokabastinu a nečistoty D nejméně 4. Pokud je to nutné, upraví se gradient proudu.

Nastříkne se roztok hydroxidu sodného R (2 g/l) jako kontrolní roztok, zkoušený roztok a porovnávací roztok (b). Na elektroforegramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na elektroforegramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na elektroforegramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %). Nepřihlíží se k pikům získaným s kontrolním roztokem a k pikům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na elektroforegramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g v platinovém kelímku.

Stanovení obsahu

0,175 g se rozpustí v 50 ml lihu 96%, přidá se 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi prvním a třetím inflexním bodem.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 22,85 mg C26H30ClFN2O2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

Kvalifikované nečistoty: A, B, C, D, E.

Jiné detegovatelné nečistoty: F, G, H, I.

[image omitted]

A. R^1 = R^2 = R^3 = H: kyselina (3S,4S)-4-fenyl-1-(4-fenyl-cis-4-kyancyklohexyl)-3-methylpiperidin-4-karboxylová^2),

B. R^1 = R^2 = H, R^3 = F: kyselina (3S,4R)-4-fenyl-1-[4-(2-fluorfenyl)-cis-4-kyancyklohexyl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová^3),

C. R^1 = H, R^2 = F, R^3 = H: kyselina (3S,4R)-4-fenyl-1-[4-(3-fluorfenyl)-cis-4-kyancyklohexyl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová^4),

[image omitted]

D. kyselina 4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-cis-4-kyancyklohexyl]piperidin-4-karboxylová^5),

[image omitted]

E. kyselina (3S,4R)-4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-trans-4-kyancyklohexyl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová^6),

[image omitted]

F. kyselina (3S,4R)-4-fenyl-3-methylpiperidin-4-karboxylová,

[image omitted]

G. kyselina (3S,4R)-4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-cis-4-karbamoylcyklohexyl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová^7),

[image omitted]

H. 1-(4-fluorfenyl)-4-oxocyklohexan-1-karbonitril,

[image omitted]

I. kyselina (3S,4S)-4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-cis-4-kyancyklohexyl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová^8).

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Levodopum doplňuje článek Levodropropizinum, který zní:

„

† Levodropropizinum [image omitted]

Levodropropizin

[image omitted]

C13H20N2O2	Mr 236,31	CAS 99291-25-5

Je to (2S)-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C13H20N2O2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v kyselině octové zředěné a v methanolu, těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Specifická optická otáčivost (2.2.7) je −30,0° až −33,5°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 1,50 g v roztoku kyseliny chlorovodíkové R (21 g/l) a zředěním stejným roztokem na 50,0 ml.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru levodropropizinu CRL.

Zkoušky na čistotu

Hodnota pH (2.2.3). 9,2 až 10,2; měří se roztok připravený takto: 2,5 g se suspenduje ve vodě prosté oxidu uhličitého R, potom se zahřeje do rozpuštění, ochladí se na pokojovou teplotu a zředí se stejným rozpouštědlem na 100 ml.

Nečistota B a příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 24,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 12,0 mg 1-fenylpiperazinu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). K 24,0 mg levodropropizinu CRL se přidá 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) a zředí se mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 0,5 ml zkoušeného roztoku se smíchá s 1 ml porovnávacího roztoku (a) a zředí se mobilní fázi na 100 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii bazických látek R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů methanolu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R 6,81 g/l (12 + 88) s upraveným pH na hodnotu 3,0 kyselinou fosforečnou R; průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Nastříkne se po 20 μl zkoušeného roztoku, porovnávacího roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) rozlišení mezi pikem levodropropizinu a píkem nečistoty B není menší než 2,0.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku nečistoty B není větší než plocha píku nečistoty B na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku nečistoty B, není větší než 0,2násobek plochy píku nečistoty B na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,02násobek plochy píku nečistoty B na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,01 %).

Nečistota C. Nejvýše 10 μg/g. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

Zkoušený roztok. 2,0 g se rozpustí ve zkumavce se zabroušenou zátkou v 5 ml dichlormethanu R, zkumavka se uzavře a na 30 min se vloží do ultrazvukové lázně. Potom se přidá 1,0 ml vody R a 1 min se intenzivně třepe. Odstředí se po dobu 5 min při asi 100 gn a použije se horní vrstva.

Porovnávací roztok (a). 0,20 g glycidolu R se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). Ke 2,0 g zkoušené látky se ve zkumavce se zabroušenou zátkou přidá 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) a 4,0 ml dichlormethanu R, zkumavka se uzavře a na 30 min se vloží do ultrazvukové lázně. Potom se přidá 1,0 ml vody R a 1 min se intenzivně třepe. Odstředí se po dobu 5 min při asi 100 gn a použije se horní vrstva.