Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění pozdějších předpisů

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,53 mm s vnitřní stěnou pokrytou vrstvou poly[(fenyl)(kyanpropyl)][dimethyl]siloxanu R (tloušťka vrstvy 3 μm),

• helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 2 ml/min a dělicím poměru 1 : 12,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 180 °C, teplota vstřikovacího prostoru a teplota detektoru na 250 °C.

Nastříkne se po 1 μl zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku nečistoty C není větší než polovina plochy píku nečistoty C na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (10 μg/g).

Enantiomerní čistota. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí v 10,0 ml směsi objemových dílů ethanolu R a hexanu R (40 + 60). 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 10,0 mg levodropropizinu CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi objemových dílů ethanolu R a hexanu R (40 + 60). 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 10,0 mg levodropropizinu nečistoty A CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi objemových dílů ethanolu R a hexanu R (40 + 60). 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí směsí objemových dílů ethanolu R a hexanu R (40 + 60) na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 1 ml porovnávacího roztoku (a) se smíchá s 1 ml porovnávacího roztoku (b).

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem OD pro chirální separace R,

• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů diethylaminu R, ethanolu R a hexanu R (0,2 + 5 + 95); průtoková rychlost je 0,8 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Nastříkne se po 20 μl všech roztoků. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) rozlišení mezi pikem nečistoty A (první pík) a pikem levodropropizinu není menší než 2,0 a retenční časy hlavních píků na chromatogramech zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (a) jsou shodné.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku nečistoty A není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (2 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 0,500 g se suší 4 h ve vakuu nad oxidem fosforečným R při 60 °C a tlaku 0,15 kPa až 0,25 kPa.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,100 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba při druhém inflexním bodu. 1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 11,82 mg C13H20N2O2.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. (2R)-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol (dextrodropropizin),

[image omitted]

B. 1-fenylpiperazin,

[image omitted] a enantiomer

C. [(2RS)-oxiran-2-yl]methanol (glycidol).

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Lidocaini hydrochloridum zní:

„

† Lidocaini hydrochloridum monohydricum [image omitted]

Monohydrát lidokainiumchloridu

Synonymum. Lidocaini hydrochloridum

[image omitted]

C14H23ClN2O.H2O	Mr 288,82 Mr bezvodého 270,80	CAS 6108-05-0

Je to monohydrát (2,6-dimethylbenzamidomethyl)diethylamoniumchloridu^1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C14H23ClN2O.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, B a F.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D, E a F, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 74 °C až 79 °C, stanoví se bez předchozího vysušení.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru monohydrátu lidokainiumchloridu CRL.

C. 0,2 g se rozpustí v 10 ml vody R a přidá se 10 ml trinitrofenolu RS. Vzniklá sraženina se promyje vodou R a usuší se; taje při asi 230 °C (2.2.14).

D. K asi 5 mg se přidá 0,5 ml kyseliny dusičné dýmové R, odpaří se do sucha na vodní lázni, zbytek se ochladí a rozpustí v 5 ml acetonu R. Přidá se 0,2 ml hydroxidu draselného v lihu RS; vznikne zelené zbarvení.

E. K 5 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 5 ml vody R, zalkalizuje se hydroxidem sodným zředěným RS a vzniklá sraženina se na filtru promyje vodou R. Polovina sraženiny se rozpustí v 1 ml lihu 96% R a přidá se 0,5 ml roztoku dusičnanu kobaltnatého R (100 g/l); vznikne modrozelená sraženina.

F. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a. bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,5; měří se roztok připravený zředěním 1 ml roztoku S vodou prostou oxidu uhličitého R na 10 ml.

Nečistota A.

Roztok (a). 0,25 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. Tento roztok se použije k přípravě zkoušeného roztoku.

Roztok (b). 50 mg 2,6-dimethylanilinu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 100 ml. Tento roztok se použije k přípravě porovnávacího roztoku.

Použijí se tři zkumavky s plochým dnem. Do první se odměří 2 ml roztoku (a), do druhé 1 ml roztoku (b) a 1 ml methanolu R a do třetí 2 ml methanolu R (slepá zkouška). Do každé zkumavky se přidá po 1 ml čerstvě připraveného roztoku dimethylaminobenzaldehydu R (10 g/l) v methanolu R a 2 ml kyseliny octové ledové R a nechá se stát 10 min při pokojové teplotě. Intenzita žlutého zbarvení zkoušeného roztoku je mezi intenzitou zbarvení roztoku získaného při slepé zkoušce a intenzitou zbarvení porovnávacího roztoku (100 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g se rozpustí ve vodě R, zředí se jí na 25 ml a provede se předfiltrace. 10 ml předfiltrátu vyhovuje limitní zkoušce E na těžké kovy (5 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 5,5 % až 7,0 %; stanoví se s 0,250 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,220 g se rozpustí v 50 ml lihu 96 % R, přidá se 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS. Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 27,08 mg sloučeniny C14H23ClN2O.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 2,6-dimethylanilin.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Lisinoprilum dihydricum zní:

„

Lisinoprilum dihydricum [image omitted]

Dihydrát lisinoprilu

[image omitted]

C21H31N3O5.2H2O	Mr 441,52 Mr bezvodého 405,49	CAS 83915-83-7

Je to dihydrát {N^2-[(1S)-3-fenyl-1-karboxypropyl]-L-lysyl}-L-prolinu^1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C21H31N3O5.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v methanolu, prakticky nerozpustný v acetonu a v ethanolu.

Zkouška totožnosti

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety dihydrátu lisinoprilu CRL.

Zkoušky na čistotu

Specifická optická otáčivost (2.2.7). −43° až −47°; počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,5 g v octanu zinečnatém RS a zředěním stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v mobilní fázi A a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 20,0 mg dihydrátu lisinoprilu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v mobilní fázi A a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,5 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází A na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R,

• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,8 ml/min:

• mobilní fáze A - směs objemových dílů acetonitrilu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (3,12 g/l), jehož pH se upraví na hodnotu 5,0 roztokem hydroxidu sodného R (50 g/l), (30 + 970),

• mobilní fáze B - směs 200 ml acetonitrilu R a 800 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (3,12 g/l) jehož pH se upraví na hodnotu 5,0 roztokem hydroxidu sodného R (50 g/l),

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámka
0 - 35	100 → 70	0 → 30	lineární gradient
35 - 45	70	30	izokraticky
45 - 50	70 → 100	30 → 0	nastavení na počáteční podmínky
50 = 0	100	0	začátek dalšího gradientu

• spektrofotometrického detektoru, 210 nm.

Teplota kolony se udržuje na 50 °C.

Kolona se promývá do ustavení rovnováhy mobilní fází A nejméně 30 min. Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) při nástřiku 20 μl byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Získaný chromatogram odpovídá vzorovému chromatogramu dodanému s dihydrátem lisinoprilu pro test způsobilosti CRL v tom, že pík lisinoprilu je mezi píky lisinoprilu nečistoty A a lisinoprilu nečistoty E. Měří se výšky píků lisinoprilu nečistoty A a lisinoprilu nečistoty E nad základní linií (A1 a A2) a výšky nejnižších bodů nad základní linií oddělujících tyto píky od píku lisinoprilu (B1 a B2). Zkoušku lze hodnotit, jestliže hodnota A1 je větší než devítinásobek hodnoty B1 a hodnota A2 je větší než devítinásobek hodnoty B2.

Je-li třeba, upraví se pH mobilní fáze na hodnotu 4,5 kyselinou fosforečnou R a záznam chromatogramu se opakuje. U některých kolon je nutné pro dostatečné rozdělení píků lisinoprilu nečistoty A, lisinoprilu a lisinoprilu nečistoty E upravit hodnotu pH na 4,0. Pokud se po této úpravě posunou retenční časy píků lisinoprilu nečistoty C a lisinoprilu nečistoty D tak, že vyhodnocení je obtížné, zvýší se obsah mobilní fáze B z 30 % na 40 % v rozmezí 35 min až 45 min od startu a tato koncentrace se udržuje po dobu 10 min. Před dalším nástřikem se kolona promývá mobilní fází A (100 %) po dobu 10 min.

Nastříkne se odděleně po 20 μl zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku odpovídajícího lisinoprilu nečistotě E není větší než 0,3násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku lisinoprilu nečistoty E, není větší než 0,3násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); součet ploch všech těchto píků není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píku rozpouštědla, k pikům eluovaným v prvních třech minutách a k pikům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 8,0 % až 9,5 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,350 g se rozpustí v 50 ml vody destilované R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 40,55 mg C21H31N3O5.

Nečistoty

[image omitted] a enantiomer

A. kyselina (RS)-2-amino-4-fenylbutanová,

[image omitted]

B. kyselina 4-toluensulfonová^2),

[image omitted]

C. kyselina (S)-2-[(3S,8aS)-3-(4-aminobutyl)-1,4-dioxo-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrrolo[1,2-a]piperazin-2-yl]-4-fenylbutanová ((S,S,S)-diketopiperazin),

[image omitted]

D. kyselina (S)-2-[(3S,8aR)-3-(4-aminobutyl)-1,4-dioxo-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrrolo[1,2-a]piperazin-2-yl]-4-fenylbutanová ((R,S,S)-diketopiperazin),

[image omitted]

E. {N^2-[(1R)-3-fenyl-1-karboxypropyl]-L-lysyl}-L-prolin^3) ((R,S,S)-izomer lisinoprilu),

[image omitted]

F. {N^2-[(1S)-3-cyklohexyl-1-karboxypropyl]-L-lysyl}-L-prolin^4) (cyklohexylový analog).

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Lorazepamum doplňuje článek Lovastatinum, který zní:

„

† Lovastatinum [image omitted]

Lovastatin

[image omitted]

C24H36O5	Mr 404,55	CAS 75330-75-5

Je to [(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-1-naftyl]-(S)-2-methylbutanoat^1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C24H36O5.

Výroba

Kde je to vhodné, vyhovuje požadavkům článku Producta fermentationis.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v acetonu, mírně rozpustný v ethanolu.

Zkoušky totožnosti

A. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety lovastatinu CRL.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,200 g se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 20,0 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok H6 nebo HŽ6 (2.2.2, Metoda II).

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +325° až +340°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,125 g v acetonitrilu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 20 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek relativní retenční čas nečistoty A je asi 0,8; nečistoty B je asi 0,6; nečistoty C je asi 1,2; nečistoty D je asi 2,3 (retenční čas lovastatinu je asi 7 min). Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než 0,6násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně 3 h za vysokého vakua při 60 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 20,0 mg se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 10,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí acetonitrilem R na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 10,0 mg lovastatinu CRL se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí acetonitrilem R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). K 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se přidá 1 mg simvastatinu CRL a zředí se acetonitrilem R na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min:

• mobilní fáze A - acetonitril R,

• mobilní fáze B - roztok kyseliny fosforečné R 0,1 % (V/V),

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
0 - 5	60	40	izokraticky
5 - 7	60 → 65	40 → 35	lineární gradient
7 - 13	65 → 90	35 → 10	lineární gradient
13 - 15	90	10	izokraticky
15 - 17	90 → 60	10 → 40	lineární gradient
17 - 20	60	40	ustalování

• spektrofotometrického detektoru, 238 nm.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (c). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na získaném chromatogramu je rozlišení mezi píky simvastatinu a lovastatinu nejméně 5,0. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je relativní retenční čas simvastatinu asi 1,1 (retenční čas lovastatinu je asi 7 min). Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a) a citlivost se nastaví tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku (b).

Obsah C24H36O5 se vypočte z ploch píků na chromatogramech zkoušeného roztoku (b) a porovnávacího roztoku (a) a z deklarovaného obsahu C24H36O5 v lovastatinu CRL.

Uchovávání

Uchovává se pod dusíkem při teplotě 2 °C až 8 °C.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. [(1S,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl]ethyl}-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-1-naftyl]-(S)-2-methylbutanoat^2) (mevastatin),

[image omitted]

B. kyselina (3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-2,6-dimethyl-8-{[(2S)-2-methylbutanoyl]oxy}-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1-naftyl]-3,5-dihydroxyheptanová (hydroxykyselina lovastatinu),

[image omitted]

C. [(1S,3R,7S,8S,8aR)-3,7-dimethyl-8-{2-[(2R)-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-1-naftyl]-(S)-2-methylbutanoat^3) (dehydrolovastatin),

[image omitted]

D. (2R,4R)-2-{2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-2,6-dimethyl-8-{[(S)-2-methylbutanoyl]oxy}-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1-naftyl]ethyl}-6-oxotetrahydropyran-4-yl-{(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-2,6-dimethyl-8-{[(S)-2-methylbutanoyl]oxy}-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1-naftyl]-3,5-dihydroxyheptanoat}^4) (dimer lovastatinu).

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Lysini hydrochloridum doplňuje článek Lythri herba, který zní:

„

Lythri herba [image omitted]

Kyprejová nať

Synonymum. Herba lythri salicariae

Je to celý nebo řezaný usušený kvetoucí vrcholek druhu Lythrum salicaria L. Obsahuje nejméně 5,0 % tříslovin, vyjádřeno jako pyrogalol (C6H6O3; Mr 126,1), vztaženo na vysušenou drogu.

Vlastnosti

Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

Zkoušky totožnosti

A. Lodyha tuhá, čtyřhranná, v horní části větvená, hnědozelená, podélně rýhovaná, pýřitá. Listy vstřícné, křižmostojné, zřídka v přeslenu po třech, květenství (svazečky) v úžlabí vstřícných listenů tvoří koncový klas. Listy jsou přisedlé, kopinaté, na bázi srdčité, 5 cm až 15 cm dlouhé a 1 cm až 2,5 cm široké, naspodu pýřité; sousední žilky anastomozují u okraje čepele. Kalich (češule) trubkovitý, vytrvalý, chlupatý, 4 mm až 8 mm dlouhý, šest široce trojúhelníkovitých lístků kališních se střídá se šesti šídlovitými přívěsky, které jsou dvakrát delší než kališní lístky. Koruna šestičetná, korunní lístky fialově růžové, úzce kopisťovité. Tyčinek dvanáct ve dvou kruzích po šesti (tyčinky nestejně dlouhé, jeden kruh tyčinek je ukryt v květu, druhý je delší a z koruny vyniká). Plody, jsou-li v droze přítomné, jsou malé tobolky uzavřené ve vytrvalém kalichu (češuli).

B. Droga se upráškuje (355). Prášek je zelenožlutý. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: jednobuněčné nebo dvoubuněčné, jednořadé krycí chlupy dolní části lodyhy a spodní strany listů, z buněk se stěnami ztlustlými, jemně tečkovanými; četné jednobuněčné nebo dvoubuněčné, jednořadé krycí chlupy kalichu (češule), z tenkostěnných, jemně tečkovaných buněk; průhledné růžově fialové úlomky korunních lístků; četné drúzy šťavelanu vápenatého; pylová zrna se třemi klíčními póry a tenkou jemně zrnitou exinou; úlomky pokožky svrchní strany listů s velkými mnohohrannými buňkami se stěnami vlnitě zprohýbanými; úlomky pokožky spodní strany listů s menšími mnohohrannými buňkami a anomocytickými průduchy (2.8.3).

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 1,0 g práškované drogy (355) se smíchá s 10 ml methanolu R a zahřívá se 5 min ve vodní lázni při 65 °C za častého protřepávání. Po ochlazení se zfiltruje. Filtrát se zředí methanolem R na 10 ml.

Porovnávací roztok. 0,5 mg kyseliny chlorogenové R, 1 mg hyperosidu R, 1 mg rutinu R a 1 mg vitexinu R se rozpustí v 10 ml methanolu R.

Na vrstvu se nanese do pruhů po 10 μl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové bezvodé R, kyseliny mravenčí bezvodé R, vody R a ethylacetatu R (7,5 + 7,5 + 18 + 67) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší při 100 °C až 105 °C a ještě teplá se postříká roztokem difenylboryloxyethylaminu R (10 g/l) v methanolu R a pak roztokem makrogolu 400 R (50 g/l) v methanolu R a nechá se uschnout volně na vzduchu. Po asi 30 min se pozoruje v ultrafialovém světle při 365 nm. Na chromatogramu porovnávacího roztoku je v dolní třetině žlutohnědě fluoreskující skvrna (rutin), ve střední třetině světle modře fluoreskující skvrna (kyselina chlorogenová) a nad ní žlutohnědě fluoreskující skvrna (hyperosid) a zeleně fluoreskující skvrna (vitexin). Na chromatogramu zkoušeného roztoku je světle zeleně fluoreskující skvrna, v poloze vyšší než je skvrna odpovídající rutinu na chromatogramu porovnávacího roztoku, žlutě fluoreskující skvrna odpovídající polohou skvrně kyseliny chlorogenové na chromatogramu porovnávacího roztoku, žlutě fluoreskující skvrna odpovídající polohou skvrně hyperosidu na chromatogramu porovnávacího roztoku a světle zeleně fluoreskující skvrna odpovídající polohou skvrně vitexinu na chromatogramu porovnávacího roztoku.

Zkoušky na čistotu

Cizí příměsi (2.8.2). Vyhovuje požadavkům zkoušky Cizí příměsi.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 12,0 %; 1,000 g práškované drogy (355) se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 7,0 %.

Stanovení obsahu

Provede se Stanovení tříslovin v rostlinných drogách (2.8.14) s 0,750 g práškované drogy (180).

Uchovávání

Chráněna před světlem.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Macrogola zní:

„

Macrogola [image omitted]

Makrogoly

Jsou to směsi polymerů s obecným vzorcem H-(OCH2-CH2)n-OH odpovídající průměrné relativní molekulové hmotnosti jmenovité hodnoty (n) uvedené v označení na obalu. Může být přidána vhodná stabilizační přísada.

Vlastnosti

Čiré viskózní bezbarvé nebo téměř bezbarvé hygroskopické tekutiny nebo bílé nebo téměř bílé pevné látky voskového nebo parafinového vzhledu. Jsou mísitelné nebo velmi snadno rozpustné ve vodě, v lihu 96% a v dichlormethanu, prakticky nerozpustné v mastných a minerálních olejích.

Zkoušky totožnosti

A. Zkouška Viskozita, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. K 1 g se ve zkumavce přidá 0,5 ml kyseliny sírové R, uzavře se zátkou opatřenou zahnutou trubicí a zahřívá se do vzniku bílého dýmu, který se zavádí trubicí do 1 ml chloridu rtuťnatého RS; vzniká objemná bílá krystalická sraženina.

C. K 0,1 g se přidá 0,1 g thiokyanatanu draselného R a 0,1 g dusičnanu kobaltnatého R a pečlivě se promíchá skleněnou tyčinkou. Přidá se 5 ml dichlormethanu R a protřepe se; kapalná fáze se zbarví modře.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 12,5 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ6 (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. 5,0 g se rozpustí v 50 ml vody prosté oxidu uhličitého R a přidá se 0,15 ml modři bromthymolové RS1; roztok je žlutý nebo zelený. Ke změně zbarvení indikátoru do modra se spotřebuje nejvýše 0,1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

Viskozita (2.2.9). Viskozita se vypočte s hodnotou hustoty uvedenou v tabulce 1.

Tab. 1

Typ makrogolu	Kinematická viskozita (mm2s-1)	Dynamická viskozita (mPa.s)	Hustota (g/cm3)
300	71 až 94	80 až 105	1,120
400	94 až 116	105 až 130	1,120
600	13,9 až 18,5	15 až 20	1,080
1000	20,4 až 27,7	22 až 30	1,080
1500	31 až 46	34 až 50	1,080
3000	69 až 93	75 až 100	1,080
3350	76 až 110	83 až 120	1,080
4000	102 až 158	110 až 170	1,080
6000	185 až 250	200 až 270	1,080
8000	240 až 472	260 až 510	1,080
20 000	2500 až 3200	2700 až 3500	1,080
35 000	10 000 až 13 000	11 000 až 14 000	1,080

U makrogolů, jejichž relativní molekulová hmotnost je vyšší než 400, se stanovuje viskozita jejich roztoků o koncentraci 500 g/l.

Teplota tuhnutí (2.2.18). Viz tabulka 2.

Tab. 2

Typ makrogolu	Teplota tuhnutí (°C)
600	15 až 25
1000	35 až 40
1500	42 až 48
3000	50 až 56
3350	53 až 57
4000	53 až 59
6000	55 až 61
8000	55 až 62
20 000	nejméně 57
35 000	nejméně 57

Hydroxylové číslo. Do suché kuželové baňky opatřené zpětným chladičem se přenese množství zkoušené látky m v g, viz tabulka 3. Přidá se 25,0 ml ftalanhydridu RS, míchá se do rozpuštění a pak se vaří 60 min pod zpětným chladičem na varné desce a nechá se ochladit. Chladič se opláchne nejprve 25 ml pyridinu R a potom 25 ml vody R, přidá se 1,5 ml fenolftaleinu RS a titruje se hydroxidem sodným 1 mol/l VS do světle růžového zbarvení (n1 ml). Provede se slepá zkouška (n2 ml). Hydroxylové číslo se vypočítá podle vztahu:

56,1 . n2- n1m.

Je-li u makrogolů s relativní molekulovou hmotností větší něž 1000 obsah vody větší než 0,5 %, suší se zkoušený vzorek vhodné hmotnosti 2 h při 100 °C až 105 °C a stanovení hydroxylového čísla se provede s vysušeným vzorkem.

Tab. 3

Typ makrogolu	Hydroxylové číslo	m (g)
300	340 až 394	1,5
400	264 až 300	1,9
600	178 až 197	3,5
1000	107 až 118	5,0
1500	70 až 80	7,0
3000	34 až 42	12,0
3350	30 až 38	12,0
4000	25 až 32	14,0
6000	16 až 22	18,0
8000	12 až 16	24,0
20 000	-	-
35 000	-	-

Redukující látky. 1 g se rozpustí v 1 ml roztoku resorcinolu R (10 g/l), je-li třeba za mírného zahřátí. Přidají se 2 ml kyseliny chlorovodíkové R. Po 5 min není roztok intenzivněji zbarvený než porovnávací roztok Č3 (2.2.2, Metoda I).

Formaldehyd.

Zkoušený roztok. K 1,00 g se přidá 0,25 ml kyseliny chromotropové sodné soli RS, ochladí se ve vodě s ledem a přidá se 5,0 ml kyseliny sírové R. Po 15 min se pomalu doplní vodou R na 10 ml.

Porovnávací roztok 0,430 g formaldehydu R se zředí vodou R na 100 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100 ml. V 10ml odměrné baňce se smíchá 1,00 ml tohoto roztoku s 0,25 ml kyseliny chromotropové sodné soli RS, ochladí se ve vodě s ledem a přidá se 5,0 ml kyseliny sírové R. Nechá se stát 15 min a pak se pomalu doplní vodou R na 10 ml.

Kontrolní roztok. 1,00 ml vody R se smíchá s 0,25 ml kyseliny chromotropové sodné soli RS v 10ml odměrné baňce, ochladí se ve vodě s ledem a přidá se 5,0 ml kyseliny sírové R. Roztok se pak pomalu doplní vodou R na 10 ml.

Měří se absorbance při 567 nm proti kontrolnímu roztoku; absorbance zkoušeného roztoku není vyšší než absorbance porovnávacího roztoku (15 μg/g).

Ethylenglykol a diethylenglykol. Zkouška se provádí u makrogolů, jejichž relativní molekulová hmotnost je menší než 1000. Nejvýše 0,4 %; počítáno jako součet obsahu ethylenglykolu a diethylenglykolu. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28).

Zkoušený roztok. 5,00 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok. 0,10 g ethylenglykolu R a 0,50 g diethylenglykolu R se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí acetonem R na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• skleněné kolony délky 1,8 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R impregnovanou 5 % makrogolů 20 000 R,

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Je-li třeba, stabilizuje se kolona 15 h zahříváním při 200 °C. Teplota nástřikového prostoru a detektoru se udržuje na 250 °C. Počáteční teplota kolony se upraví tak, aby retenční čas diethylenglykolu byl 14 min až 16 min.

Natříkne se po 2 μl každého roztoku a teplota kolony se zvýší o asi 30 °C rychlostí 2 °C/min, ale nepřevýší 170 °C. Provede se pět opakovaných nástřiků, aby se ověřila reprodukovatelnost odezvy.

Změří se plochy píků odpovídajících ethylenglykolu a diethylenglykolu na chromatogramech zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku. Vypočítá se obsah ethylenglykolu a diethylenglykolu ve zkoušeném roztoku.

Zbytkový ethylenoxid a dioxan (2.4.25). Nejvýše 1 μg/g ethylenoxidu a nejvýše 10 μg/g dioxanu. Při stanovení obsahu dioxanu se při výpočtu použije korekční faktor 1/5.

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (2 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 2,0 % pro makrogoly, jejichž jmenovitá molekulová hmotnost je nejvýše 1000 a nejvýše 1,0 % pro makrogoly, jejichž jmenovitá molekulová hmotnost je více než 1000; stanoví se s 2,00 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• název a koncentrace přidané stabilizační přísady,

• typ makrogolu.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Macrogola doplňuje článek Magaldratum, který zní:

„

Magaldratum [image omitted]

Magaldrat

Al5Mg10(OH)31(SO4)2 . nH2O	Mr bezvodého 1097,32	CAS 74978-16-8

Je to směs hydroxidů a síranů hlinitých a hořečnatých. Její složení přibližně odpovídá vzorci Al5Mg10(OH)31(SO4)2 . nH2O. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 90,0 % až 105,0 % sloučeniny Al5Mg10(OH)31(SO4)2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě a v lihu 96%, dobře rozpustný ve zředěných minerálních kyselinách.

Zkoušky totožnosti

A. 0,6 g se rozpustí ve 20 ml kyseliny chlorovodíkové 3 mol/l RS, přidá se asi 30 ml vody R a zahřeje se k varu. pH se upraví amoniakem zředěným RS1 na hodnotu 6,2, vaří se další 2 min a zfiltruje se. Sraženina i filtrát se uchovají. Ke 2 ml filtrátu se přidají 2 ml chloridu amonného RS a zneutralizuje se roztokem připraveným rozpuštěním 2 g uhličitanu amonného R a 2 ml amoniaku zředěného RS1 ve 20 ml vody R; nevzniká sraženina. Přidá se hydrogenfosforečnan sodný RS; vznikne bílá krystalická sraženina, která se nerozpouští v amoniaku zředěném RS1.

B. Sraženina získaná ve zkoušce totožnosti A vyhovuje zkoušce na hliník (2.3.1).

C. Filtrát získaný ve zkoušce totožnosti A vyhovuje zkoušce (a) na sírany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Rozpustné chloridy. 1 g se disperguje v 50 ml vody R, 5 min se vaří, po ochlazení se doplní na 50,0 ml, promíchá se a zfiltruje. Ke 25,0 ml filtrátu se přidá 0,2 ml chromanu draselného RS a titruje se dusičnanem stříbrným 0,1 mol/l VS do trvale fialově červeného zbarvení. Spotřebuje se nejvýše 5,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS (3,5 %).

Rozpustné sírany. Ke 2,5 ml filtrátu získaného ve zkoušce Rozpustné chloridy se přidá 30 ml vody R, zneutralizuje se kyselinou chlorovodíkovou R na papír lakmusový modrý R, přidají se 3 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS, 3 ml roztoku chloridu barnatého R (120 g/l) a zředí se vodou R na 50 ml. Promíchá se a nechá se 10 min stát; opalescence takto připraveného roztoku není intenzivnější než opalescence porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití 1 ml kyseliny sírové 0,01 mol/l RS místo 2,5 ml filtrátu (1,9 %).

Sírany. 16,0 % až 21,0 %, počítáno na vysušenou látku. Připraví se chromatografický sloupec o vnitřním průměru 1 cm, obsahující 15 ml katexu R (150 μm až 300 μm) předem promytého 30 ml vody R. 0,875 g se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny octové ledové R a 10 ml vody R a zředí se vodou R na 25 ml. 5 ml tohoto roztoku se přenese na sloupec a eluuje se 15 ml vody R. K eluátu se přidá 5 ml roztoku octanu hořečnatého R (536 g/l), 32 ml methanolu R a 0,2 ml alizarinu S RS. Potom se přidá z byrety asi 5,0 ml chloridu barnatého 0,05 mol/l VS, dalších 0,2 ml alizarinu S RS a pomalu se pokračuje v titraci do zmizení žlutého zbarvení a vzniku fialově červeného odstínu.

1 ml chloridu barnatého 0,05 mol/l VS odpovídá 4,803 mg SO4.

Hydroxid hlinitý. 32,1 % až 45,9 %, počítáno na vysušenou látku. 0,800 g se rozpustí v 10 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS1 a zahřeje se na vodní lázni. Po ochlazení se zředí vodou R na 50,0 ml. K 10,0 ml tohoto roztoku se přidává amoniak zředěný RS1 do vzniku sraženiny. Potom se přidá co nejmenší množství kyseliny chlorovodíkové zředěné RS právě potřebné k rozpuštění vzniklé sraženiny, zředí se vodou R na 20 ml a provede se chelatometrická titrace hliníku (2.5.11).

1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 7,80 mg Al(OH)3.

Hydroxid hořečnatý. 49,2 % až 66,6 %, počítáno na vysušenou látku. 0,100 g se rozpustí ve 2 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a provede se chelatometrická titrace hořčíku (2.5.11).

1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 5,832 mg Mg(OH)2.

Sodík. Nejvýše 0,10 %; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. 2,00 g se naváží do 100ml odměrné baňky umístěné ve vodě s ledem, přidá se 5 ml kyseliny dusičné R, promíchá se, nechá se zahřát na pokojovou teplotu a zředí se vodou R na 100 ml. Je-li třeba, roztok se zfiltruje. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku sodíku (200 μg Na/ml) zředěním podle potřeby kyselinou dusičnou zředěnou RS.

Měří se absorbance při 589 nm za použití sodíkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí ve 30 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS1 a protřepává se 2 min s 50 ml isobutylmethylketonu R. Nechá se stát, vodní vrstva se oddělí a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí ve 30 ml vody R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (30 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (2 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). 10,0 % až 20,0 %; 1,000 g se suší 4 h v sušárně při 200 °C.

Stanovení obsahu

K 1,500 g se přidá 50,0 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l VS. Nadbytek kyseliny chlorovodíkové se titruje hydroxidem sodným 1 mol/l VS do hodnoty pH 3,0 za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Současně se provede slepá zkouška.

1 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l VS odpovídá 35,40 mg Al5Mg10(OH)31(SO4)2.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Magnesii hydrogenoaspartas dihydricus zní:

„

Magnesii hydrogenoaspartas dihydricus [image omitted]

Dihydrát magnesiumhydrogenaspartatu

Synonymum. Magnesii aspartas dihydricus

[image omitted]

C8H12MgN2O8.2H2O	Mr 324,53 Mr bezvodého 288,50

Je to magnesium-bis[hydrogen-(S)-2-aminobutandioat]^1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C8H12MgN2O8.

Výroba

Je-li vyráběn postupem zahrnujícím fermentační kroky, vyhovuje požadavkům článku Producta fermentationis.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly. Je snadno rozpustný ve vodě.

Zkoušky totožnosti

A. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Látky reagující s ninhydrinem, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

C. Asi 15 mg se žíhá, až se získá bílý zbytek. Ten se rozpustí v 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, zneutralizuje se hydroxidem sodným zředěným RS na papír lakmusový červený R a podle potřeby se zfiltruje; roztok vyhovuje zkoušce na hořčík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 6,0 až 8,0, měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +20,5° až +23,0°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,50 g v roztoku kyseliny chlorovodíkové R (515 g/l) a zředěním stejnou kyselinou na 25,0 ml.

Látky reagující s ninhydrinem. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok (a). 0,10 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí vodou R na 50 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg dihydrátu magnesiumhydrogenaspartatu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí vodou R na 20 ml.

Porovnávací roztok (c). 10 mg dihydrátu magnesiumhydrogenaspartatu CRL a 10 mg kyseliny glutamové CRL se rozpustí ve 2 ml vody R a zředí se jí na 25 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku, usuší se na vzduchu a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, vody R a 1-butanolu R (20 + 20 + 60) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se ninhydrinem RS a zahřívá se 15 min při 100 °C až 105 °C. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou dvě zřetelně oddělené hlavní skvrny.

Chloridy (2.4.4). 10 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (200 μg/g).

Sírany (2.4.13). 12 ml roztoku S se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (500 μg/g). Zkouška se hodnotí po 30 min.

Amonium (2.4.1). 50 mg vyhovuje limitní zkoušce B na amonium (200 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije 0,1 ml základního roztoku amonia (100 μg NH4/ml).

Železo (2.4.9). 0,20 g se v dělicí nálevce rozpustí v 10 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, třikrát se 3 min třepe vždy s 10 ml isobutylmethylketonu R1. Ke spojeným organickým vrstvám se přidá 10 ml vody R a 3 min se třepe. Vodná vrstva vyhovuje limitní zkoušce na železo (50 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se mírným zahřátím rozpustí ve 20 ml vody R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 10,0 % až 14,0 %. 0,100 g chráněn před vlhkostí se rozpustí v 10 ml formamidu R1 při 50 °C, přidá se 10 ml methanolu bezvodého R a ochladí. Provede se slepá zkouška.

Stanovení obsahu

0,260 g se rozpustí v 10 ml vody R a provede se chelatometrická titrace hořčíku (2.5.11).

1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 28,85 mg C8H12MgN2O8.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Nečistoty

A. kyselina (S)-2-aminobutandiová (kyselina L-asparagová).

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Magnesii lactas dihydricus doplňuje článek Magnesii peroxidum, který zní:

„

Magnesii peroxidum [image omitted]

Peroxid hořečnatý

CAS 1335-26-8

Je to směs peroxidu horečnatého a oxidu hořečnatého. Obsahuje 22,0 % až 28,0 % sloučeniny MgO2 (Mr 56,30).

Vlastnosti

Bílý nebo slabě žlutý amorfní lehký prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě a v lihu 96%. Rozpouští se ve zředěných minerálních kyselinách.

Zkoušky totožnosti

A. Asi 15 mg se rozpustí ve 2 ml kyseliny dusičné zředěné RS a neutralizuje se hydroxidem sodným zředěným RS; roztok vyhovuje zkoušce na hořčík (2.3.1).

B. 0,1 g se rozpustí ve 2 ml kyseliny sírové zředěné RS a zředí se vodou R na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se třepe s 5 ml etheru R a 0,5 ml dichromanu draselného RS1; etherová vrstva se zbarví modře.

Zkoušky na čistotu

Roztok S1. 5,0 g se opatrně rozpustí ve 40 ml kyseliny chlorovodíkové RS. Roztok se opatrně odpaří až na objem 10 ml a zředí se směsí stejných objemových dílů kyseliny octové RS a vody destilované R na 100 ml. Je-li třeba, roztok se zfiltruje přes předem vyžíhaný a zvážený porcelánový nebo křemenný filtrační kelímek takové porozity, aby se získal čirý filtrát. Zbytek se uchová pro zkoušku Látky nerozpustné v kyselině.

Roztok S2. 5 ml roztoku S1 se zředí vodou destilovanou R na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S1 není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok H4 (2.2.2, Metoda II).

Látky nerozpustné v kyselině. Zbytek získaný při přípravě roztoku S1 se promyje, usuší a vyžíhá při 600 °C; váží nejvýše 5 mg (0,1 %).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 2,0 g se přidá 100 ml vody prosté oxidu uhličitého R, 5 min se zahřívá k varu a horký roztok se přefiltruje přes filtr ze slinutého skla (40). Po ochlazení se filtrát zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 100 ml. K 15 ml filtrátu se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok se zbarví červeně. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS. Filtrát se uchová pro zkoušku Rozpustné látky.

Rozpustné látky. 50 ml filtrátu získaného ve zkoušce Kysele nebo zásaditě reagující látky se odpaří do sucha a vysuší se při 100 °C až 105 °C. Zbytek váží nejvýše 15 mg (1,5 %).

Chloridy (2.4.4). 50 mg se rozpustí v 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zředí se vodou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (0,1 %).

Sírany (2.4.13). 3 ml roztoku S2 se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (0,5 %).

Arsen (2.4.2). 5 ml roztoku S1 vyhovuje limitní zkoušce A na arsen (4 μg/g).

Vápník (2.4.3). 1 ml roztoku S2 se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na vápník (1,0 %).

Železo (2.4.9). 2 ml roztoku S2 se zředí vodou R na 10 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na železo (500 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). K 20 ml roztoku S1 se přidá 15 ml kyseliny chlorovodíkové RS, 2 min se třepe s 25 ml isobutylmethylketonu R a nechá se stát. Vodná fáze se oddělí a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 1,5 ml kyseliny octové R a zředí se vodou R na 30 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (30 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Stanovení obsahu

80,0 mg se opatrným třepáním rozpustí v předem na 20 °C ochlazené směsi 10 ml kyseliny sírové R a 90 ml vody R a titruje se manganistanem draselným 0,02 mol/l VS do růžového zbarvení.

1 ml manganistanu draselného 0,02 mol/l VS odpovídá 2,815 mg MgO2.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Magnesii sulfas zní:

„

Magnesii sulfas heptahydricus^1) [image omitted]

Heptahydrát síranu hořečnatého

Synonymum. Magnesium sulfuricum

MgSO4 . 7H2O	Mr 246,47 Mr bezvodého 120,36	CAS 10034-99-8

Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 100,5 % sloučeniny MgSO4.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo lesklé bezbarvé krystaly. Je snadno rozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný ve vroucí vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Vyhovuje zkouškám na sírany (2.3.1).

B. Vyhovuje zkoušce na hořčík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,05 ml červeně fenolové RS. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS nebo hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

Chloridy (2.4.4). 1,7 ml roztoku S zředěného vodou R na 15 ml vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (300 μg/g).

Arsen (2.4.2). 0,5 g vyhovuje limitní zkoušce A na arsen (2 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Železo (2.4.9). 5 ml roztoku S zředěného vodou R na 10 ml vyhovuje limitní zkoušce na železo (20 μg/g).

Ztráta sušením (2.2.32). 48,0 % až 52,0 %; 0,500 g se suší v sušárně 1 h při 110 °C až 120 °C a pak při 400 °C do konstantní hmotnosti.

Stanovení obsahu

0,450 g se rozpustí ve 100 ml vody R a provede se chelatometrická titrace hořčíku (2.5.11).

1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 12,04 mg MgSO4.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Maltitolum a Maltitolum liquidum znějí:

„

Maltitolum [image omitted]

Maltitol

[image omitted]

C12H24O11	Mr 344,32	CAS 585-88-6

Je to 4-O-α-D-glukopyranosyl-D-glucitol^1) (D-maltitol). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C12H24O11.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v ethanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: A.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety maltitolu CRL.

B. Teplota tání (2.2.14). 148 °C až 151 °C.

C. Specifická optická otáčivost (2.2.7). +105,5° až +108,5°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 5,00 g ve vodě R a zředěním stejným rozpouštědlem na 100,0 ml.

D. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 25 mg maltitolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 25 mg maltitolu CRL a 25 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, ethylacetatu R a 1-propanolu R (10 + 20 + 70) po dráze 17 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se kyselinou 4-aminobenzoovou RS. Suší se v proudu studeného vzduchu do vymizení pachu acetonu a pak se 15 min zahřívá při 100 °C až 105 °C. Po ochlazení se postříká roztokem jodistanu sodného R (2 g/l), usuší se v proudu studeného vzduchu a 15 min se zahřívá při 100 °C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 5,0 g se rozpustí se ve vodě R a zředí se jí na 50 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Měrná vodivost (2.2.38). Nejvýše 20 μS.cm^-1. 20,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R, připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100,0 ml. Vodivost tohoto roztoku se měří za mírného míchání magnetickým míchadlem při teplotě 20 °C.

Redukující cukry. 5,0 g se rozpustí mírným zahřátím v 6 ml vody R. Po ochlazení se přidá 20 ml citronanu měďnatého RS a několik skleněných kuliček. Zahřívá se tak, aby k varu došlo za 4 min a nechá se 3 min vařit. Rychle se ochladí a přidá se 100 ml roztoku kyseliny octové ledové R 2,4% (V/V) a 20,0 ml jodu 0,025 mol/l VS. Za stálého míchání se přidá 25 ml směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (6 + 94) a po rozpuštění sraženiny se přebytek jodu titruje thiosíranem sodným 0,05 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS jako indikátoru, který se přidá před koncem titrace. Spotřebuje se nejvýše 12,8 ml thiosíranu sodného 0,05 mol/l VS (0,2 %, počítáno jako glukosový ekvivalent).

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem uvedeným v odstavci Stanovení obsahu.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku maltitolu na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času maltitolu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,1 %).

Olovo (2.4.10). Vyhovuje limitní zkoušce na olovo v cukrech (0,5 μg/g).

Nikl (2.4.15). Vyhovuje limitní zkoušce na nikl v polyolech (1 μg/g).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Mikrobiální znečištění. Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků, celkový počet živých aerobních mikroorganismů (2.6.12) je nejvýše 10^2 bakterií a nejvýše 10^2 hub v gramu, stanoví se počítáním na pevných půdách. Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli a Salmonella (2.6.13).

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li:

• nejvýše 4 m.j. endotoxinu v gramu pro parenterální přípravky, obsahující méně než 100 g/l maltitolu,

• nejvýše 2,5 m.j. endotoxinu v gramu pro parenterální přípravky, obsahující 100 g/l nebo více maltitolu.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 5,0 g se rozpustí ve 20 ml vody R a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,5 g maltitolu CRL se rozpustí ve 2,0 ml vody R a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 10,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí vodou R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 0,5 g maltitolu CRL a 0,5 g sorbitolu CRL se rozpustí v 5 ml vody R a zředí se jí na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,3 m a vnitřního průměru 7,8 mm naplněné katexem silně kyselým (vápníková forma) R (9 μm), udržované při teplotě (85 ±1) °C,

• mobilní fáze, kterou je odplyněná voda R. Průtoková rychlost je 0,5 ml/min,

• refraktometrického detektoru udržovaného při konstantní teplotě.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (d) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času maltitolu.

Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je retenční čas maltitolu asi 16 min a relativní retenční časy vzhledem k maltitolu jsou: sorbitolu asi 1,8 a maltotriitolu asi 0,8. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky maltitolu a sorbitolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) je nejméně 2.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času maltitolu.

Z ploch píků a deklarovaného obsahu maltitolu CRL se vypočítá obsah C12H24O11 (D-maltitol) v procentech.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• kde je to vhodné, nejvyšší koncentrace bakteriálních endotoxinů,

• kde je to vhodné, zda je látka vhodná k výrobě parenterálních lékových forem.

Nečistoty

A. D-glucitol (sorbitol),

[image omitted]

B. 4-O-[α-D-glukopyranosyl-(1→4)-α-D-glukopyranosyl]-D-glucitol^2) (maltotriitol).

Maltitolum liquidum [image omitted]

Roztok maltitolu

Je to vodný roztok hydrogenovaného, částečně hydrolyzovaného škrobu. Obsahuje 68,0 % až 85,0 % bezvodé látky, složené ze směsi převážně 4-O-α-D-glukopyranosyl-D-glucitolu^1) (D-maltitolu) s D-glucitolem (D-sorbitolem) a hydrogenovanými oligosacharidy a polysacharidy. Obsahuje nejméně 50,0 % D-maltitolu (C12H24O11) a nejvýše 8,0 % D-sorbitolu (C6H14O6), počítáno na bezvodé látky. Obsahuje 95,0 % až 105,0 % obsahu D-maltitolu uvedeného v označení na obalu.

Vlastnosti

Čirá bezbarvá sirupovitá kapalina. Je mísitelný s vodou a s glycerolem.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A.

Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

A. Hodnotí se chromatogramy získané ze Stanovení obsahu. Retenční čas hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá retenčnímu času hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

B. Ke 3 ml čerstvě připraveného roztoku pyrokatecholu R (100 g/l) se za chlazení ve vodě s ledem přidá 6 ml kyseliny sírové R. Ke 3 ml ochlazené směsi se přidá 0,3 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, a opatrně se 30 s zahřívá nad otevřeným plamenem; vzniká růžové zbarvení.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. 0,35 g se zředí vodou R na 100 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg maltitolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg maltitolu CRL a 20 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, ethylacetatu R a 1-propanolu R (10 + 20 + 70) po dráze 17 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se kyselinou 4-aminobenzoovou RS. Suší se v proudu studeného vzduchu do vymizení pachu acetonu a pak se 15 min zahřívá při 100 °C až 105 °C. Po ochlazení se postříká roztokem jodistanu sodného R (2 g/l), usuší se v proudu studeného vzduchu a 15 min se zahřívá při 100 °C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 7,0 g se zředí vodou R na 50 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Měrná vodivost (2.2.38). Nejvýše 10 μS.cm^-1; měří se neředěný zkoušený přípravek za mírného míchání magnetickým míchadlem při teplotě 20 °C.

Redukující cukry. K 5,0 g se přidá 6 ml vody R, 20 ml citronanu měďnatého RS a několik skleněných kuliček. Zahřívá se tak, aby k varu došlo za 4 min a nechá se 3 min vařit. Rychle se ochladí a přidá se 100 ml roztoku kyseliny octové ledové R 2,4% (V/V) a 20,0 ml jodu 0,025 mol/l VS. Za stálého míchání se přidá 25 ml směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (6 + 94) a po rozpuštění sraženiny se titruje přebytek jodu thiosíranem sodným 0,05 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS jako indikátoru, který se přidá před koncem titrace. Spotřebuje se nejvýše 12,8 ml thiosíranu sodného 0,05 mol/l VS (0,2 %, počítáno jako glukosový ekvivalent).

Olovo (2.4.10). Vyhovuje limitní zkoušce na olovo v cukrech (0,5 μg/g).

Nikl (2.4.15). Vyhovuje limitní zkoušce na nikl v polyolech (1 μg/g).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 15,0 % až 32,0 %; stanoví se s 0,100 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 1,00 g se smíchá s 20 ml vody R a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 50,0 mg maltitolu CRL se rozpustí ve 2 ml vody R a zředí se jí na 5,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 8,0 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve 2 ml vody R a zředí se jí na 5,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 50 mg maltitolu CRL a 50 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve 2 ml vody R a zředí se jí na 5,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,3 m a vnitřního průměru 7,8 mm naplněné katexem silně kyselým (vápníková forma) R (9 μm), udržované při teplotě (85 ±2) °C,

• mobilní fáze, kterou je odplyněná voda R; průtoková rychlost je 0,5 ml/min,

• refraktometrického detektoru udržovaného při konstantní teplotě.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času maltitolu.

Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je retenční čas maltitolu asi 16 min a relativní retenční čas sorbitolu vzhledem k maltitolu je asi 1,8. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky sorbitolu a maltitolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je nejméně 2.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a) a 20 μl porovnávacího roztoku (b) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času maltitolu.

Z ploch píků a deklarovaného obsahu maltitolu CRL a sorbitolu CRL se vypočítá obsah C12H24O11 (D-maltitol) a C6H14O6 (D-sorbitol) v procentech.

Označování

V označení na obalu se uvede obsah D-maltitolu.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Maltitolum liquidum doplňují články Maltodextrinum, Malvae sylvestris flos a Mangani sulfas monohydricus, které znějí:

„

Maltodextrinum [image omitted]

Maltodextrin

Je to směs glukosy, disacharidů a polysacharidů, získaná částečnou hydrolýzou škrobu. Stupeň hydrolýzy, vyjádřený jako glukosový ekvivalent (DE), je nejvýše 20 a neliší se o více než 2 DE jednotky od hodnoty uvedené v označení na obalu.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý slabě hygroskopický prášek nebo granule. Je snadno rozpustný ve vodě.

Zkoušky totožnosti

A. 0,1 g se rozpustí ve 2,5 ml vody R a zahřívá se s 2,5 ml vínanu měďnatého RS; vznikne červená sraženina.

B. Vhodná tyčinka s reaktivní vložkou, obsahující glukosaoxidasu, peroxidasu a vodík poskytující látku, jako je tetramethylbenzidin, se ponoří na 1 s do roztoku zkoušené látky (5 g/l). Pozoruje se barva reaktivní vložky; do 60 s se žlutá barva změní na zelenou nebo modrou.

C. Je to prášek nebo granule.

D. Zkouška Glukosový ekvivalent, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. Rozpustí se 12,5 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50,0 ml.

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 7,0; měří se směs 30 ml roztoku S a 1 ml roztoku chloridu draselného R (223,6 g/l).

Oxid siřičitý (2.5.29). Nejvýše 20 μg/g.

Těžké kovy (2.4.8). 4 ml roztoku S se zředí vodou R na 30 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce E na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 10 ml základního roztoku olova (1 (μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 6,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Glukosový ekvivalent. Přesně zvážené množství zkoušeného vzorku, odpovídající 2,85 g až 3,15 g redukujících cukrů, počítáno jako glukosový ekvivalent, se přesně naváží do 500ml odměrné baňky. Rozpustí se ve vodě R a zředí se jí na 500,0 ml. Roztok se převede do 50ml byrety. Do 250ml baňky se pipetuje 25,0 ml vínanu měďnatého RS a přidá se 18,5 ml roztoku vzorku z byrety, zamíchá se a přidají se varné kamínky. Baňka se umístí na horkou desku, předem připravenou tak, aby roztok začal vřít během 2 min ±15 s. Nechá se vřít přesně 120 s, přidá se 1 ml roztoku modři methylenové R (1 g/l) a titruje se roztokem vzorku (V1) do vymizení modrého zbarvení. Během titrace se roztok udržuje ve varu.

Roztok vínanu měďnatého se standardizuje pomocí roztoku glukosy R (6,00 g/l) (V0).

Glukosový ekvivalent (DE) se vypočítá ze vztahu:

DE=300∙V0∙100V1∙M∙D,

v němž značí:

V0 - celkový objem standardního roztoku glukosy v mililitrech,

V1 - celkový objem zkoušeného roztoku v mililitrech,

M - hmotnost vzorku v gramech,

D - procentuální obsah suché hmoty v látce.

Mikrobiální znečištění. Celkový počet živých aerobních mikroorganismů (2.6.12) je nejvýše 10^3 bakterií a nejvýše 10^2 plísní v gramu, stanoví se počítáním na pevných půdách. Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli a Salmonella (2.6.13).

Označování

V označení na obalu se uvede glukosový ekvivalent (DE).

Malvae sylvestris flos [image omitted]

Květ slézu

Synonyma. Flos malvae sylvestris, Flos malvae

Je to usušený květ druhu Malva sylvestris L. nebo jeho pěstovaných odrůd, celý nebo jeho úlomky.

Vlastnosti

Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

Zkoušky totožnosti

A. Podkvětní kalíšek trojlistý, listeny kalíšku podlouhlé nebo oválně vejčité, nesrostlé, kratší než lístky kalicha. Kalich pětičetný, trojúhelníkovité kališní ušty jsou v dolní části srostlé, na vnější straně hvězdovitě chlupaté. Pětičetná koruna je třikrát až čtyřikrát delší než kalich. Lístky korunní jsou hluboce vykrojené, na bázi klínovité, srostlé s tyčinkami. Četné tyčinky jednobratré, srostlé nitkami v trubku, nitky hvězdovitě chlupaté, příležitostně jsou jednotlivé chlupy viditelné pod lupou; četné plodolisty uzavřené v kruhu tyčinek jsou lysé nebo často pýřité, svraštělé, vybíhají v jednoduchou čnělku zakončenou četnými nitkovitými bliznami. U pěstovaných odrůd jsou kalíšek trojčetný až sedmičetný, kalich pětičetný až osmičetný a koruna pětičetná až desetičetná.

B. Droga se upráškuje (355). Prášek je modrošedý. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: jednobuněčné ztlustlé krycí chlupy až 2 mm dlouhé; malé jednobuněčné svazčité krycí chlupy, mírně zakřivené, buď jednotlivé, nebo v malých paprsčitě uspořádaných chomáčcích po dvou až šesti; žláznaté hlavičkovité chlupy s mnohobuněčnou hlavičkou; úlomky mezofylu s cévami provázenými drúzami šťavelanu vápenatého; kulovitá pylová zrna o průměru asi 150 μm s hrubě ostnitou exinou.

Po navlhčení lihem 96% R jsou v úlomcích koruny patrné protáhlé buňky obsahující sliz.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 1 g práškované drogy (355) se míchá 15 min s 10 ml lihu R 60% (V/V) a pak se zfiltruje.

Porovnávací roztok. Roztok červeně chinaldinové R (0,5 g/l) v lihu 96% R.

Na vrstvu se nanese do pruhů 10 μl zkoušeného roztoku a 5 μl porovnávacího roztoku.

Vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové R, vody R a 1-butanolu R (15 + 30 + 60) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu porovnávacího roztoku je v horní části střední třetiny oranžově červená skvrna. Na chromatogramu zkoušeného roztoku, v poloze pod skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou ve střední třetině dvě fialové skvrny; hlavní skvrna (6´´-maloylmalvin) je umístěna pod fialovou skvrnou (malvin).

Zkoušky na čistotu

Cizí příměsi (2.8.2). Vyhovuje požadavkům zkoušky Cizí příměsi.

Číslo bobtnavosti (2.8.4). Nejméně 15; stanoví se s 0,2 g práškované drogy (710) navlhčené 0,5 ml ethanolu R.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 12,0 %; 1,000 g práškované drogy se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 14,0 %.

Popel nerozpustný v kyselině chlorovodíkové (2.8.1). Nejvýše 2,0 %.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Mangani sulfas monohydricus [image omitted]

Monohydrát síranu manganatého

MnSO4 . H2O	Mr 169,01	CAS 10034-96-5

Počítáno na vyžíhanou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % MnSO4.

Vlastnosti

Světle růžový krystalický slabě hygroskopický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (a) na sírany (2.3.1).

B. 50 mg se rozpustí v 5 ml vody R a přidá se 0,5 ml sulfidu amonného RS, tvoří se světle růžová sraženina, která se rozpustí přidáním 1 ml kyseliny octové bezvodé R.

C. Zkouška Ztráta žíháním, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve vodě destilované R a zředí se jí na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje silněji než porovnávací suspenze II (2.2.1).

Chloridy (2.4.4). 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 μg/g).

Železo (2.4.9). 10 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na železo (10 μg/g).

Zinek. K 10 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny sírové R a 0,1 ml hexakyanoželeznatanu draselného RS. Po 30 s opalescence tohoto roztoku není intenzivnější než opalescence směsi 5 ml základního roztoku zinku (10 μg Zn/ml), 5 ml vody R, 1 ml kyseliny sírové R a 0,1 ml hexakyanoželeznatanu draselného RS (50 μg/ml).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (2 μg Pb/ml).

Ztráta žíháním. 10,0 % až 12,0 %; stanoví se s 1,00 g při 500 °C.

Stanovení obsahu

0,150 g se rozpustí v 50 ml vody R. Přidá se 10 mg kyseliny askorbové R, 20 ml tlumivého roztoku s chloridem amonným o pH 10,0 a 0,2 ml roztoku černi eriochromové TR (2 g/l) v triethanolaminu R a titruje se edetanem disodným 0,1 mol/l VS do změny zbarvení z fialové na čistě modrou.

1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 15,10 mg MnSO4.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Mannitolum zní:

„

Mannitolum [image omitted]

Mannitol

[image omitted]

C6H14O6	Mr 182,17	CAS 69-65-8

Je to D-mannitol. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C6H14O6.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek nebo sypké granule. Je snadno rozpustný ve vodě, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: A.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety mannitolu CRL. Pokud se získaná spektra liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka i referenční látka ve vodě R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.

B. Teplota tání (2.2.14). 165 °C až 170 °C.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 25 mg mannitolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 25 mg mannitolu CRL a 25 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, ethylacetatu R a 1-propanolu R (10 + 20 + 70) po dráze 17 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se kyselinou 4-aminobenzoovou RS. Suší se v proudu studeného vzduchu do vymizení pachu acetonu a pak se 15 min zahřívá při 100 °C. Po ochlazení se postříká roztokem jodistanu sodného R (2 g/l), usuší se v proudu studeného vzduchu a 15 min se zahřívá při 100 °C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

D. Specifická optická otáčivost (2.2.7). +23° až +25°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený takto: 2,00 g zkoušené látky a 2,6 g tetraboritanu sodného R se rozpustí v asi 20 ml vody R ohřáté na 30 °C a třepe se nepřetržitě 15 min až 30 min bez dalšího zahřívání. Výsledný čirý roztok se zředí vodou R na 25,0 ml.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 5,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Měrná vodivost (2.2.38). Nejvýše 20 μS.cm^-1 . 20,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100,0 ml. Vodivost tohoto roztoku se měří za mírného míchání magnetickým míchadlem při teplotě 20 °C.

Redukující cukry. 5,0 g se rozpustí mírným zahřátím v 25 ml vody R. Po ochlazení se přidá 20 ml citronanu měďnatého RS a několik skleněných kuliček. Zahřívá se tak, aby k varu došlo za 4 min a nechá se 3 min vařit. Rychle se ochladí a přidá se 100 ml roztoku kyseliny octové ledové R 2,4% (V/V) a 20,0 ml jodu 0,025 mol/l VS. Za stálého míchání se přidá 25 ml směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (6 + 94) a po rozpuštění sraženiny se titruje přebytek jodu thiosíranem sodným 0,05 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS jako indikátoru, který se přidá před koncem titrace. Spotřebuje se nejvýše 12,8 ml thiosíranu sodného 0,05 mol/l VS (0,2 %, počítáno jako glukosový ekvivalent).

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem uvedeným v odstavci Stanovení obsahu.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku mannitolu na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (c) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času mannitolu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,1 %).

Olovo (2.4.10). Vyhovuje limitní zkoušce na olovo v cukrech (0,5 μg/g). Zkoušená látka se rozpustí ve 150,0 ml předepsané směsi rozpouštědel.

Nikl (2.4.15). Vyhovuje limitní zkoušce Nikl v polyolech (1 μg/g). Zkoušená látka se rozpustí ve 150,0 ml předepsané směsi rozpouštědel.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Mikrobiální znečištění. Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků, celkový počet živých aerobních mikroorganismů (2.6.12) je nejvýše 10^2 bakterií a nejvýše 10^2 hub v gramu, stanoví se počítáním na pevných půdách. Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli a Salmonella (2.6.13).

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li:

• nejvýše 4 m.j. endotoxinu v gramu pro parenterální přípravky obsahující méně než 100 g/l mannitolu,

• nejvýše 2,5 m.j. endotoxinu v gramu pro parenterální přípravky obsahující 100 g/l nebo více mannitolu.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 5,0 g se rozpustí ve 25 ml vody R a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,5 g mannitolu CRL se rozpustí ve 2,5 ml vody R a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 2,0 ml zkoušeného roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 5,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí vodou R na 100,0 ml.