Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění pozdějších předpisů

Porovnávací roztok (d). 0,5 g mannitolu CRL a 0,5 g sorbitolu CRL se rozpustí v 5 ml vody R a zředí se jí na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,3 m a vnitřního průměru 7,8 mm naplněné katexem silně kyselým (vápníková forma) R (9 μm), udržované při teplotě (85 ±1) °C,

• mobilní fáze, kterou je odplyněná voda R; průtoková rychlost je 0,5 ml/min,

• refraktometrického detektoru udržovaného při konstantní teplotě.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (d) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času mannitolu.

Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je retenční čas mannitolu asi 22 min a relativní retenční čas sorbitolu vzhledem k mannitolu je asi 1,25. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky mannitolu a sorbitolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) jsou nejméně 2.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času mannitolu.

Z ploch píků a deklarovaného obsahu mannitolu CRL se vypočítá obsah C6H14O6 v procentech.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• kde je to vhodné, nejvyšší koncentrace bakteriálních endotoxinů,

• kde je to vhodné, zda je látka vhodná k výrobě parenterálních lékových forem.

Nečistoty

A. D-glucitol (sorbitol).

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Mefloquini hydrochloridum zní:

„

† Mefloquini hydrochloridum [image omitted]

Meflochiniumchlorid

[image omitted] a enantiomer

C17H17ClF6N2O	Mr 414,77	CAS 51773-92-3

Je to (2RS)-2-{(RS)-2,8-bis(trifluormethyl)-4-chinolylmethyl}piperidiniumchlorid^1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C17H17ClF6N2O.

Vlastnosti

Bílý nebo slabě žlutý krystalický prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu, dobře rozpustný v lihu 96%.

Taje při asi 260 °C, za rozkladu.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a E.

Alternativní sestava zkoušek: B, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru meflochiniumchloridu CRL. Pokud se získaná spektra liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka i referenční látka v methanolu R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R. Před použitím se vrstva promyje směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (20 + 80) a 15 min se suší při 100 °C až 105 °C.

Zkoušený roztok. 8 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok (a). 8 mg meflochiniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 2,5 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 1 ml porovnávacího roztoku (b) se smíchá s 1 ml roztoku chinidiniumsulfatu R (0,016 g/l) v methanolu R.

Na vrstvu se nanese po 20 μl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové bezvodé R, methanolu R a dichlormethanu R (10 + 10 + 80) po dráze 10 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu teplého vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Potom se slabě postříká čerstvě připravenou směsí objemových dílů kyseliny sírové R a zkoumadla jodoplatičitého R (1 + 40) a pak se postříká peroxidem vodíku koncentrovaným R. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

C. Asi 10 mg se smíchá v kelímku s 45 mg oxidu horečnatého těžkého R a žíhá se do získání prakticky bílého zbytku. Po ochlazení se přidají 2 ml vody R, 0,05 ml fenolftaleinu RS1 a asi 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS do získání bezbarvého roztoku a směs se zfiltruje. K filtrátu se přidá čerstvě připravená směs, obsahující 0,1 ml alizarinu S RS a 0,1 ml dusičnanoxidu zirkoničitého RS, promíchá se a po 5 min stání se porovná zbarvení roztoku s kontrolním roztokem připraveným současně stejným způsobem. Zbarvení zkoušeného roztoku je žluté a zbarvení kontrolního roztoku je červené.

D. K asi 20 mg se přidá 0,2 ml kyseliny sírové R; roztok vykazuje v ultrafialovém světle při 365 nm modrou fluorescenci.

E. Vyhovuje zkoušce (b) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,50 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ7 (2.2.2, Metoda I).

Optická otáčivost (2.2.7). -0,2° až +0,2°; měří se úhel optické otáčivosti roztoku S.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 8 mg meflochiniumchloridu CRL a 8 mg chinidiniumsulfatu R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové předkolony délky 0,025 m a vnitřního průměru 4 mm a nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm, které jsou obě naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je směs připravená následujícím způsobem: 1 g tetraheptylamoniumbromidu R se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R, roztoku hydrogensíranu sodného R (1,5 g/l) a acetonitrilu R (200 + 400 + 400). Průtoková rychlost je 0,8 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Při průtoku mobilní fáze 2 ml/min se kolona promývá do ustavení rovnováhy po dobu asi 30 min.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy chinidinu asi 2 min, meflochinu asi 4 min, nečistoty B asi 15 min a nečistoty A asi 36 min.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky chinidinu a meflochinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je nejméně 8,5.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající desetinásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku s relativním retenčním časem vzhledem k meflochinu asi 0,7 není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %), plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %) a součet ploch těchto píků není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,02 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 3,0 %; stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,350 g se rozpustí v 15 ml kyseliny mravenčí bezvodé R, přidá se 40 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 41,48 mg C17H17ClF6N2O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 2,8-bis(trifluormethyl)-4-chinolylketon,

[image omitted] a enantiomer

B. (RS)-2,8-bis(trifluormethyl)-4-chinolylmethanol,

[image omitted] a enantiomer

C. (RS)-[2,8-bis(trifluormethyl)-4-chinolyl][(2RS)-2-piperidyl]methanol.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Methaqualonum doplňuje článek Methenaminum, který zní:

„

Methenaminum [image omitted]

Methenamin

Synonymum. Hexamethylentetraminum

[image omitted]

C6H12N4	Mr 140,19	CAS 100-97-0

Je to 1,2,5,7-tetraazatricyklo[3,3,1,1^3,7]dekan^1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 100,5 % sloučeniny C6H12N4.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96% a v dichlormethanu.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: A.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá Ph. Eur. referenčnímu spektru methenaminu CRL.

B. K 1 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 1 ml kyseliny sírové R, ihned se zahřeje k varu a nechá se ochladit. K 1 ml roztoku se přidají 4 ml vody R, 5 ml acetylacetonu RS1 a zahřívá se 5 min na vodní lázni; vzniká intenzivní žluté zbarvení.

C. K 1 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a ihned se zahřeje k varu. Roztok vyhovuje zkoušce na amonné soli a soli těkavých bází (2.3.1).

D. 10 mg se rozpustí v 5 ml vody R a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou zředěnou RS. Přidá se 1 ml roztoku jodobismutičnanu draselného RS; ihned vznikne oranžová sraženina.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R, připravené z vody destilované R,a zředí se stejným rozpouštědlem na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 5 ml roztoku S se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS nebo hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

Volný formaldehyd. 0,8 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 8 ml. Přidají se 2 ml dusičnanu stříbrného amoniakálního RS. Po 5 min není šedá barva roztoku intenzivnější než barva porovnávacího roztoku připraveného současně a stejným způsobem se směsí 8 ml čerstvě připraveného základního roztoku formaldehydu (5 μg CH2O/ml) a 2 ml dusičnanu stříbrného amoniakálního RS (50 μg/g).

Chloridy (2.4.4). 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 μg/g). Sírany (2.4.13). 15 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na sírany (100 μg/g).

Amonium (2.4.1). 2 ml čerstvě připraveného roztoku S se zředí vodou R na 13 ml. Přidají se 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na amonium (50 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/ml). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (2 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 2,0 %; 1,000 g se suší v exsikátoru.

Stanovení obsahu

0,100 g se rozpustí ve 30 ml methanolu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 14,02 mg C6H12N4.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Methylatropinii bromidum zní:

„

†† Methylatropinii bromidum [image omitted]

Methylatropiniumbromid

Synonyma. Atropini methobromidum, Methylatropini bromidum

[image omitted]

C18H26BrNO3	Mr 384,31	CAS 2870-71-5

Je to (1R,3r,5S)-3-[(RS)-(2-fenyl-3-hydroxypropanoyl)oxy]-8,8-dimethyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]oktan-bromid^1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C18H26BrNO3.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly. Je snadno rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96%.

Taje při asi 219 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a E.

Alternativní sestava zkoušek; A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Zkouška Optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru methylatropiniumbromidu CRL.

C. K 5 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidají 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS; nevznikne žádná sraženina.

D. K asi 1 mg se přidá 0,2 ml kyseliny dusičné dýmové R a odpaří se na vodní lázni do sucha. Zbytek se rozpustí ve 2 ml acetonu R a přidá se 0,1 ml roztoku hydroxidu draselného R (30 g/l) v methanolu R; vzniká fialové zbarvení.

E. Vyhovuje zkoušce (a) na bromidy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,25 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok H9 (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Přidá se 0,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je červený.

Optická otáčivost (2.2.7). -0,25° až +0,05°; měří se úhel optické otáčivosti roztoku ve 2dm trubici, připravený rozpuštěním 2,50 g ve vodě R a zředěním vodou R na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. 0,2 g se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 5 ml.

Porovnávací roztok. 0,5 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů vody R a methanolu R (1 + 9) na 100 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů methanolu R, kyseliny mravenčí bezvodé R, vody R a ethylacetatu R (10 + 15 + 15 + 60) po dráze 15 cm. Vrstva se suší při 100 °C až 105 °C do vymizení pachu rozpouštědel, nechá se ochladit a postříká se jodobismutitanem draselným zředěným RS do objevení skvrn. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %).

Apomethylatropin. 0,10 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) v maximech při 252 nm a 257 nm. Poměr absorbance v maximu při 257 nm k absorbanci v maximu při 252 nm není menší než 1,19.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 0,500 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se se zbytkem ze zkoušky Ztráta sušením.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). 1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 38,43 mg C18H26BrNO3.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Venenum.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Metoclopramidum zní:

„

† Metoclopramidum [image omitted]

Metoklopramid

[image omitted]

C14H22ClN3O2	Mr 299,81	CAS 364-62-5

Je to 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid^1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C14H22ClN3O2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý jemný prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, mírně rozpustný v dichlormethanu, mírně až těžce rozpustný v lihu 96%.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A a C, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 145 °C až 149 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety metoklopramidu CRL.

C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, část A, viz Zkoušky na čistotu. Vrstva se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm před postříkáním dimethylaminobenzaldehydem RS1. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 2,5 g se rozpustí v 25 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS. Čerstvě připravený roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky

A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

Zkoušený roztok (a). 40 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). 0,160 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg metoklopramidu CRL a 10 mg sulpiridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg N,N-diethylethylendiamin R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 25 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, dioxanu R, methanolu R a dichlormethanu R (2 + 10 + 14 + 90) po dráze 12 cm. Vrstva se suší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm (zkouška totožnosti C). Potom se vrstva postříká dimethylaminobenzaldehydem RS1 a opět se suší na vzduchu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) žádná skvrna, odpovídající nečistotě E (není viditelná v ultrafialovém světle při 254 nm), není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

B. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,2 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 10,0 mg metoklopramidu nečistoty A CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se smíchá s 0,1 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze připravené takto: 6,8 g dihydrogenfosforečnanu draselného R se rozpustí v 700 ml vody R, přidá se 0,2 ml N,N-dimethyloktylaminu R a pH roztoku se upraví kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu 4,0, zředí se vodou R na 1000 ml, přidá se 250 ml acetonitrilu R a zamíchá se; průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 240 nm.

Nastříkne se po 10 μl každého roztoku a citlivost systému se nastaví tak, aby výšky hlavních píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je rozlišení mezi dvěma hlavními píky nejméně 2,0. Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající osminásobku retenčního času metoklopramidu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %) a součet ploch těchto píků není větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,6 %). Nepřihlíží se k pikům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 5 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 29,98 mg C14H22ClN3O2.

Uchovávání

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 4-acetamido-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid^2),

[image omitted]

B. methyl-4-acetamido-5-chlor-2-methoxybenzoat^3),

[image omitted]

C. kyselina 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoová,

[image omitted]

D. methyl-4-acetamido-2-methoxybenzoat^4),

[image omitted]

E. N,N-diethylethylendiamin,

[image omitted]

F. 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid^5),

[image omitted]

G. N-[2-(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]diethylaminoxid^6),

[image omitted]

H. kyselina 4-acetamido-2-hydroxybenzoová.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Mometasoni furoas doplňuje článek Moranteli hydrogenotartras, který zní:

„

† Moranteli hydrogenotartras [image omitted]

Moranteliumhydrogentartarat

[image omitted]

C16H22N2O6S	Mr 370,42	CAS 26155-31-7

Je to 1-methyl-2-[(E)-2-(3-methyl-2-thienyl)vinyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrimidiniumhydrogentartarat^1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C16H22N2O6S.

Vlastnosti

Bílý nebo světle žlutý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě a v lihu 96%, prakticky nerozpustný v ethylacetatu.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 167 °C až 172 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru moranteliumhydrogentartaratu CRL.

C. Asi 10 mg se rozpustí v 1 ml roztoku vanadičnanu amonného R (5 g/l), odpaří se do sucha a pak se přidá 0,1 ml kyseliny sírové R; vznikne fialovočervené zbarvení.

D. Asi 10 mg se v dělící nálevce rozpustí v 1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l RS a vytřepe se s 5 ml dichlormethanu R. Organická vrstva se odstraní a vodná vrstva se zneutralizuje několika kapkami kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Tento roztok vyhovuje zkoušce (b) na vínany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,25 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ6 nebo Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 2,8 až 3,2; měří se roztok S.

Příbuzné látky.

A. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Zkouška se provádí za ochrany před světlem.

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 2,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 10 ml porovnávacího roztoku (a) se před nástřikem vystaví působení denního světla po dobu 15 min.

Porovnávací roztok (d). 15,0 mg kyseliny vinné R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii bazických látek R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů triethylaminu R a vody R s pH upraveným kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5, tetrahydrofuranu R a methanolu R (0,35 + 85 + 5 + 10); průtoková rychlost je 0,75 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 226 nm.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a po 20 μl každého porovnávacího roztoku a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) rozlišení mezi hlavním pikem a předešlým pikem (Z-izomer) není menší než 2.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného, kromě hlavního píku, píku rozpouštědla a píku kyseliny vinné, není větší než 0,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); součet ploch všech píků není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %). Nepřihlíží se k píku rozpouštědla, k píku kyseliny vinné a k píkům, jejichž plocha je menší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,02 %).

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R. Zkouška se provádí za ochrany před světlem.

Zkoušený roztok. 0,200 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,0 mg moranteliumhydrogentartaratu nečistoty F CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 5 ml tohoto roztoku se vystaví před nanášením působení denního světla po dobu 1 h.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové R, vody R a ethylacetatu R (25 + 25 + 55) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a potom se pozoruje v ultrafialovém světle při 365 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než hlavní skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,05 %). Potom se vrstva pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny. Vrstva se rovnoměrně postříká jodobismutitanem draselným RS a suší se 2 min v proudu teplého vzduchu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než hlavní skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,280 g se rozpustí ve 40 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 37,04 mg C16H22N2O6S.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 1-methyl-2-[(F)-2-(4-methyl-2-thienyl)vinyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin,

[image omitted]

B. 1-methyl-2-[(Z)-2-(4-methyl-2-thienyl)vinyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin,

[image omitted]

C. 1,2-dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin,

[image omitted] a enantiomer

D. (RS)-2-(1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)-1-(3-methyl-2-thienyl)ethanol^2),

[image omitted]

E. 3-methylthiofen-2-karbaldehyd,

[image omitted]

F. 1-methyl-2-[(E)-2-{3-[(E)-2-(3-methyl-2-thienyl)vinyl]-2-thienyl}vinyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Macidis etheroleum zní:

„

Myristicae fragrantis etheroleum [image omitted]

Muškátová silice

Synonyma. Myristicae fragrantis aetheroleum, Macidis etheroleum, Oleum macidis

Je to silice získaná z usušeného a nastrouhaného semene druhu Myristica fragrans HOUTT. destilací s vodní parou.

Vlastnosti

Bezbarvá nebo světle žlutá tekutina aromatického pachu.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: B.

Alternativní zkouška: A, viz Obecné zásady (1.2).

A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 1 ml se rozpustí v toluenu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok. 20 μl myristicinu R se rozpustí v 10 ml toluenu R.

Na vrstvu se nanese odděleně do pruhů po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů ethylacetatu R a toluenu R (5 + 95) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se zkoumadlem vanilinovým R. Vrstva se suší 10 min při 100 °C až 105 °C a pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu porovnávacího roztoku je v horní třetině růžová až červenohnědá skvrna (myristicin). Na chromatogramu zkoušeného roztoku je řada skvrn, z nichž jedna odpovídá polohou a zbarvením skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku, nad ní je nahnědlá skvrna (safrol) a fialová skvrna (uhlovodíky). Pod skvrnou myristicinu je pět modrých skvrn různé intenzity.

B. Hodnotí se chromatogramy ze zkoušky Chromatografický profil, viz Zkoušky na čistotu. Retenční časy hlavních píků na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají retenčním časům hlavních píků na chromatogramu porovnávacího roztoku.

Zkoušky na čistotu

Relativní hustota (2.2.5). 0,885 až 0,905.

Index lomu (2.2.6). 1,475 až 1,485.

Optická otáčivost (2.2.7). +8° až +18°.

Chromatografický profil. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

Zkoušený roztok. Zkoušená látka.

Porovnávací roztok. 15 μl α-pinenu R, 15 μl β-pinenu R, 15 μl sabinenu R, 5 μl kar-3-enu R, 5 μl limonenu R, 5 μl γ-terpinenu R, 5 μl terpinen-4-olu R, 5 μl safrolu R a 10 μl myristicinu R se rozpustí v 1 ml hexanu R.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• křemenné kapilární kolony délky 25 m až 60 m a vnitřního průměru asi 0,3 mm s vnitřní stěnou pokrytou makrogolem 20 000 R,

• helia pro chromatografii R jako nosného plynu, při průtokové rychlosti 1,5 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru,

• dělicího poměru 1/100,

• s následujícím teplotním programem:

	Čas (min)	Teplota (°C)	Rychlost (°C/min)	Poznámky
kolona	0 - 10	50		izotermicky
	10 - 75	50 → 180	2	lineární gradient
	75 - 130	180		izotermicky
nástřikový prostor		200 - 220
detektor		240 - 250

Nastříkne se 0,2 μl porovnávacího roztoku. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jednotlivé látky eluují v pořadí uvedeném ve složení porovnávacího roztoku. Zaznamenají se retenční časy těchto látek.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími β-pinenu a sabinenu je nejméně 1,5.

Nastříkne se 0,2 μl zkoušeného roztoku. Porovnáním retenčních časů píků na chromatogramu zkoušeného roztoku s retenčními časy píků na chromatogramu porovnávacího roztoku se identifikují látky přítomné ve zkoušeném roztoku.

Obsah jednotlivých látek v procentech se stanoví metodou normalizace.

Obsah látek v procentech se pohybuje v rozmezí:

α-pinen:	15 % až 28 %,
β-pinen:	13 % až 18 %,
sabinen:	14 % až 29 %,
kar-3-en:	0,5 % až 2,0 %,
limonen:	2,0 % až 7,0 %,
γ-terpinen:	2,0 % až 6,0 %,
terpinen-4-ol:	2,0 % až 6,0 %,
safrol:	nejvýše 2,5 %,
myristicin:	5,0 % až 12,0 %.

Uchovávání

Ve zcela naplněných vzduchotěsných obalech, chráněna před světlem a teplem.

Následující vzor chromatogramu je pouze pro informaci a tato část není součástí požadavků článku.

[image omitted]

Obr. 1 Vzorový chromatogram muškátové silice pro zkoušku chromatografický profil.

1 = α-pinen; 2 = β-pinen; 3 = sabinen; 4 = kar-3-en; 5 = limonen; 6 = γ-terpinen; 7 = terpinen-4-ol; 8 = safrol; 9 = myristicin

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Natrii acetas doplňuje článek Natrii alendronas trihydricus, který zní:

„

† Natrii alendronas trihydricus [image omitted]

Trihydrát natriumalendronatu

Synonymum. Natrii alendronas

[image omitted]

C4H12NNaO7P2.3H2O	Mr 325,12	CAS 121268-17-5

Je to trihydrát monosodné soli kyseliny (4-amino-1-hydroxybutan-1,1-diyl)bisfosfonové. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C4H12NNaO7P2 . 3H2O.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, velmi těžce rozpustný v methanolu, prakticky nerozpustný v dichlormethanu.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety trihydrátu natriumalendronatu CRL.

B. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 50 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok H7 nebo HŽ7 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,0; měří se roztok S.

Kyselina 4-aminobutanová. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R. Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,10 g kyseliny 4-aminobutanové R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 200 ml. Porovnávací roztok (b). 1 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně 5 μl zkoušeného roztoku a 5 μl porovnávacího roztoku (b). Vrstva se nechá usušit na vzduchu a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, kyseliny octové ledové R a 1-butanolu R (20 + 20 + 60) po dráze

15 cm. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu, postříká se ninhydrinem RS a zahřívá se 15 min při 100 °C až 105 °C. Skvrny odpovídající kyselině 4-aminobutanové na chromatogramu zkoušeného roztoku nejsou intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %).

Fosforečnany a fosforitany. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího fosforečnanu není větší než plocha píku fosforečnanu na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,5 %); plocha píku odpovídajícího fosforitanu není větší než plocha píku fosforitanu na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,5 %).

Těžké kovy (2.4.8), 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce F na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). 16,1 % až 17,1 %; stanoví se s 1,000 g sušením v sušárně při 140 °C až 145 °C.

Stanovení obsahu

Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 50,0 mg alendronatu sodného CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 3,0 g kyseliny fosforečné R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 2,5 g kyseliny fosforité R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 2,0 ml porovnávacího roztoku (b) se smíchají s 2,0 ml porovnávacího roztoku (c) a zředí se vodou R na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné anexem R1 (5 μm),

• mobilní fáze, která je roztokem 0,2 ml kyseliny mravenčí bezvodé R v 1000 ml vody R, s pH upraveným hydroxidem sodným 2 mol/l RS na hodnotu 3,5; průtoková rychlost je 1,2 ml/min,

• refraktometrického detektoru,

• injektorové smyčky, 100 μl.

Teplota kolony se udržuje na 35 °C.

Nastříkne se šestkrát porovnávací roztok (a). Zkoušku lze hodnotit, pokud relativní směrodatná odchylka plochy píku alendronatu sodného je nejvýše 1,0 %. Nastříkne se zkoušený roztok, porovnávací roztok (a) a porovnávací roztok (d). Retenční čas alendronatu sodného je asi 16 min a relativní retenční časy jsou: fosforečnanu asi 1,3 a fosforitanu asi 1,6. Chromatogramy se zaznamenávají po dobu dvojnásobku retenčního času hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku.

Z ploch píků a deklarovaného obsahu alendronatu sodného CRL se vypočte procentuální obsah C4H12NNaO7P2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. kyselina 4-aminobutanová,

B. fosforečnan,

C. fosforitan.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Natrii hydrogenocarbonas zní:

„

Natrii hydrogenocarbonas [image omitted]

Hydrogenuhličitan sodný

NaHCO3	Mr 84,01	CAS 144-55-8

Obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny NaHCO3.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%. Zahřátím v suchém stavu nebo v roztoku se postupně mění na uhličitan sodný.

Zkoušky totožnosti

A. K 5 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; vznikne slabě růžové zbarvení. Zahřátím se uvolňuje plyn a roztok se zbarví červeně.

B. Vyhovuje zkoušce na uhličitany a hydrogenuhličitany (2.3.1).

C. Roztok S vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5,0 g se rozpustí v 90 ml vody prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 100,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Uhličitany. Hodnota pH (2.2.3) čerstvě připraveného roztoku S není vyšší než 8,6.

Chloridy (2.4.4). K 7 ml roztoku S se přidají 2 ml kyseliny dusičné R a zředí se vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (150 µg/g).

Sírany (2.4.13). K suspenzi připravené z 1,0 g a 10 ml vody destilované R se přidává kyselina chlorovodíková R do neutrální reakce a asi 1 ml se přidá navíc a zředí se vodou destilovanou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (150 µg/g).

Amonium (2.4.1). 10 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na amonium (20 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití směsi 5 ml vody R a 10 ml základního roztoku amonia (1 µg NH4/ml).

Arsen (2.4.2). 0,5 g vyhovuje limitní zkoušce A na arsen (2 µg/g).

Vápník (2.4.3). K suspenzi připravené z 1,0 g a 10 ml vody destilované R se přidává kyselina chlorovodíková R až do neutrální reakce a zředí se vodou destilovanou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na vápník (100 µg/g).

Železo (2.4.9). 0,5 g se rozpustí v 5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a zředí se vodou R na 10 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na železo (20 µg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí ve směsi 2 ml kyseliny chlorovodíkové R a 18 ml vody R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 µg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 µg Pb/ml).

Stanovení obsahu

1,500 g se rozpustí v 50 ml vody prosté oxidu uhličitého R, přidá se 0,2 ml oranže methylové RS jako indikátoru a titruje se kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l VS.

1 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l VS odpovídá 84,0 mg NaHCO3.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Natrii hydrogenocarbonas doplňuje článek Natrii hydrogenophosphas, který zní:

„

Natrii hydrogenophosphas [image omitted]

Hydrogenfosforečnan sodný

Synonyma. Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii hydrogenophosphas anhydricus

Na2HPO4	Mr 141,96	CAS 7558-79-4

Je to bezvodý hydrogenfosforečnan sodný. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny Na2HPO4.

Vlastnosti

Bílý prášek, hygroskopický, dobře rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, je slabě alkalický (2.2.4).

B. Zkouška Ztráta sušením, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

C. Roztok S vyhovuje zkouškám (b) na fosforečnany (2.3.1).

D. Roztok S vyhovuje zkouškám (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5,0 g se rozpustí ve vodě destilované R a zředí se jí na 100,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Redukující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 5 ml kyseliny sírové zředěné RS a 0,25 ml manganistanu draselného 0,02 mol/l RS a zahřívá se 5 min na vodní lázni; zbarvení roztoku zůstane slabě červené.

Dihydrogenfosforečnan sodný. Ze spotřeby kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l VS (25 ml) a spotřeby hydroxidu sodného 1 mol/l VS (n1 ml a n2 ml) ze zkoušky Stanovení obsahu se vypočítá poměr:

n2 - 2525 - n1 ,

který je nejvýše 0,025.

Chloridy (2.4.4). 5 ml roztoku S se zředí kyselinou dusičnou zředěnou RS na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (200 µg/g).

Sírany (2.4.13). K 6 ml roztoku S se přidají 2 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a zředí se vodou destilovanou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (500 µg/g).

Arsen (2.4.2). 10 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na arsen (2 µg/g).

Železo (2.4.9). 10 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na železo (20 µg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 µg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije 5 ml základního roztoku olova (1 /µg/g) a 5 ml vody R.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %, 1,000 g se suší 4 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Stanovení obsahu

1,600 g (m) se rozpustí ve 25,0 ml vody prosté oxidu uhličitého R a přidá se 25,0 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l VS. Titruje se hydroxidem sodným 1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20) do prvního inflexního bodu (n1 ml). Pokračuje se v titraci do druhého inflexního bodu (celková spotřeba hydroxidu sodného 1 mol/l VS, n2 ml).

Obsah Na2HPO4 v procentech se vypočítá ze vzorce:

142025 - n1m100 - d ,

v němž značí:

d - ztrátu sušením v procentech.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Natrii laurilsulfas doplňuje článek Natrii molybdas dihydricus, který zní:

„

Natrii molybdas dihydricus [image omitted]

Dihydrát molybdenanu sodného

Na2MoO4 . 2H2O	Mr 241,95 Mr bezvodého 205,92	CAS 10102-40-6

Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 100,5 % sloučeniny Na2MoO4.

Vlastnosti

Bílý prášek nebo bezbarvé krystaly. Je snadno rozpustný ve vodě.

Zkoušky totožnosti

A. Zkouška Ztráta sušením, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. 0,2 g se rozpustí v 5 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny dusičné R a vody R a přidá se 0,1 g chloridu amonného R. Po přidání 0,3 ml hydrogenfosforečnanu sodného RS se pomalu zahřívá při 50 °C až 60 °C; vznikne žlutá sraženina.

C. 0,15 g se rozpustí ve 2 ml vody R; roztok vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Chloridy. 10 ml roztoku S se za míchání přidá k 10 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny dusičné R a vody R. Přidá se 1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS. Po 5 min není opalescence intenzivnější než opalescence porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití 2 ml základního roztoku chloridů (50 µg Cl/ml) (50 µg/g).

Fosforečnany. 2,0 g se zahřátím rozpustí ve 13 ml vody R. V ještě horkém roztoku se rozpustí 8,0 g dusičnanu amonného R1. Tento roztok se přidá ke 27 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny dusičné R a vody R. Po 3 h žluté zbarvení nebo opalescence roztoku není intenzivnější než zbarvení nebo opalescence porovnávacího roztoku připraveného současně takto: 1,0 g se rozpustí ve 12 ml vody R a přidá se 1 ml základního roztoku fosforečnanů (200 µg PO4/ml) (200 µg/g).

Amonium (2.4.1). 0,10 g vyhovuje limitní zkoušce B na amonium (10 µg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije 1 ml základního roztoku amonia (1 µg NH4/ml).

Těžké kovy. K 10 ml roztoku S se přidají 2 ml vody R, 6 ml roztoku hydroxidu sodného R (168 g/l) a 2 ml amoniaku 26% R (roztok A). K 0,5 ml zkoumadla thioacetamidového R se přidá směs 15 ml roztoku A a 5 ml vody R. Po 2 min není zbarvení roztoku intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně takto: k 0,5 ml zkoumadla thioacetamidového R se přidá směs 5 ml roztoku A, 1 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml) a 14 ml vody R (10 µg/g).

Ztráta sušením (2.2.32). 14,0 % až 16,0 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 140 °C.

Stanovení obsahu

0,100 g se rozpustí ve 30 ml vody R, přidá se 0,5 g methenaminu R a 0,1 ml roztoku kyseliny dusičné R (250 g/l). Zahřeje se na 60 °C a titruje se dusičnanem olovnatým 0,05 mol/l VS za použití 4-(2-pyridylazo)resorcinolu monosodné soli R jako indikátoru.

1 ml dusičnanu olovnatého 0,05 mol/l VS odpovídá 10,30 mg Na2MoO4.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Natrii picosulfas zní:

„

† Natrii picosulfas monohydricus [image omitted]

Monohydrát pikosíranu sodného

Synonymum. Natrium picosulfuricum, Natrii picosulfas

[image omitted]

C18H13NNa2O8S2.H2O	Mr 499,42	CAS 10040-45-6

Je to monohydrát disodné soli kyseliny 4,4'-(2-pyridylmethylen)bis(fenylsírové)^1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,5 % až 100,5 % sloučeniny C18H13NNa2O8S2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a E.

Alternativní sestava zkoušek: B, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety monohydrátu pikosíranu sodného CRL.

B. Chromatogramy získané při zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, se pozorují v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

C. K 5 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a zahřeje se k varu. Přidá se 1 ml chloridu barnatého RS1; vznikne bílá sraženina.

D. K asi 10 mg se přidají 3 ml kyseliny sírové R a 0,1 ml dichromanu draselného RS1; vzniká fialové zbarvení.

E. Roztok S vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě destilované R a zředí se jí na 50 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ7 (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,05 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Ke změně zbarvení indikátoru na růžové se spotřebuje nejvýše 0,25 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254 R.

Zkoušený roztok (a). 0,20 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg monohydrát pikosíranu sodného CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 2 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 0,20 g zkoušené látky se rozpustí ve 2 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové R (103 g/l). Směs se zahřeje rychle k varu a vaří se 10 s. Potom se ochladí ve vodě s ledem a zředí se methanolem R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny mravenčí bezvodé R, vody R, methanolu R a ethylacetatu R (2,5 + 12,5 + 25 + 60) po dráze 10 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu horkého vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Potom se vrstva postříká roztokem kyseliny chlorovodíkové R (200 g/l) v methanolu R a zahřívá se 10 min při 110 °C. Horká vrstva se postříká čerstvě připraveným roztokem obsahujícím chlorid železitý R (50 g/l) a hexakyanoželezitan draselný R (1 g/l) a pozoruje se vlhká vrstva. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou tři zřetelně oddělené skvrny. Čtvrtá skvrna může být na startu.

Chloridy (2.4.4). 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (200 μg/g).

Sírany (2.4.13). 7,5 ml roztoku S se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (400 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije 10 ml základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,0 % až 5,0 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,400 g se rozpustí v 80 ml methanolu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 48,14 mg C18H13NNa2O8S2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Separandum.

Nečistoty

A. natrium-4-[(2-pyridyl)(4-hydroxyfenyl)methyl]fenyl-sulfat^2),

B. 4,4'-[(2-pyridyl)methylen]difenol.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Natrii salicylas doplňuje článek Natrii stearylis fumaras, který zní:

„

Natrii stearylis fumaras [image omitted]

Natriumstearylfumarat

[image omitted]

C22H39NaO4	Mr 390,53	CAS 4070-80-8

Je to natrium-oktadecyl-(E)-but-2-endioat^1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 99,0 % až 101,5 % sloučeniny C22H39NaO4.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý jemný prášek s hrudkami plochých kruhovitých částic. Je prakticky nerozpustný ve vodě, těžce rozpustný v methanolu, prakticky nerozpustný v acetonu a v ethanolu.

Zkoušky totožnosti

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru natriumstearylfumaratu CRL.

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

Silylační roztok. 2 ml N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid R se smíchá s 0,02 ml chlortrimethylsilanu R.

Zkoušený roztok. K 15,0 mg se do lahvičky se šroubovacím uzávěrem přidá 1 ml silylačního roztoku. Po uzavření lahvičky se zahřívá 1 h při asi 70 °C. Po reakci zůstane v lahvičce sraženina; roztok se zfiltruje přes nylonový filtr (velikost pórů 0,45 μm).

Porovnávací roztok. K 1,0 mg natriumstearylmaleinatu CRL a 1,0 mg natriumstearylfumaratu CRL se do lahvičky se šroubovacím uzávěrem přidá 1 ml silylačního roztoku. Po uzavření se zahřívá 1 h při asi 70 °C.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• křemenné kapilární kolony délky 15 m a vnitřního průměru 0,53 mm s vnitřní stěnou pokrytou poly(difenyl)(dimethyl)siloxanem R (tloušťka filmu 0,15 μm),

• helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 50 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru,

• dělicího poměru 1 : 25 s následujícím teplotním programem:

	Čas (min)	Teplota (°C)	Rychlost (°C/min)	Poznámky
kolona	0 - 1	180	-	izotermicky
	1 - 21	180 → 320	7	lineární gradient
	21 - 26	320	-	izotermicky
nástřikový prostor		250
detektor		320

Nastříkne se po 2 μl každého roztoku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku je rozlišení mezi píky nejméně 1,5. Procentuální obsah známých nečistot se vypočítá z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku metodou normalizace, píky se identifikují podle jejich relativních retenčních časů (viz tabulka 1). Obsah žádné nečistoty není větší než 0,5 % a součet obsahů všech nečistot není větší než 5,0 %.

Tab. 1

Nečistoty	Přibližné relativní retenční časy
stearylalkohol	0,30
stearylalkohol TMS-ether (trimethylsilyl-ether)	0,35
monopalmitylfumarat TMS-ester	0,80
monoheptadecylfumarat TMS-ester	0,85
monostearylmaleinat TMS-ester	0,90
monostearylfumarat TMS-ester	1 (Rt 9,3 min)
monononadecylfumarat TMS-ester	1,05
monoikosenylfumarat TMS-ester	1,15
distearylfumarat	2,25

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 5,0 %; stanoví se s 0,250 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g, přesně navážených, se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R, přidá se 30 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 39,05 mg C22H39NaO4.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Natrii tetraboras zní:

„

Natrii tetraboras decahydricus [image omitted]

Dekahydrát tetraboritanu sodného

Synonyma. Borax, Natrii tetraboras, Natrium tetraboricum

Na2B4O7 . 10H2O	Mr 381,37 Mr bezvodého 201,22	CAS 1303-96-4

Je to dekahydrát tetraboritanu disodného. Obsahuje 99,0 % až 103,0 % sloučeniny Na2B4O7. 10H2O.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek, bezbarvé krystaly nebo krystalická zvětrávající hmota. Je dobře rozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný ve vroucí vodě, snadno rozpustný v glycerolu.

Zkoušky totožnosti

A. K 1 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 0,1 ml kyseliny sírové R, 5 ml methanolu R a zapálí se. Plamen má zelený okraj.

B. K 5 ml roztoku S se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS. Roztok se zbarví červeně. Po přidání 5 ml glycerolu 85% R barva zmizí.

C. Roztok S vyhovuje zkoušce na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 4,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II). Hodnota pH (2.2.3). 9,0 až 9,6; měří se roztok S.

Sírany (2.4.13). 15 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na sírany (50 µg/g). Použije se 1,0 ml kyseliny octové R místo předepsaného 0,5 ml. Porovnávací roztok se připraví za použití směsi 3 ml základního roztoku síranů (10 µg SO4/ml) a 12 ml vody destilované R.

Amonium (2.4.1). 6 ml roztoku S se zředí vodou R na 14 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na amonium (10 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití směsi 2,5 ml základního roztoku amonia (1 µg NH4/ml) a 7,5 ml vody R.

Arsen (2.4.2). 5 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na arsen (5 µg/g).

Vápník (2.4.3). 15 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na vápník (100 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití směsi 6 ml základního roztoku vápníku (10 µg Ca/ml) a 9 ml vody destilované R.

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (25 µg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 µg Pb/ml).

Stanovení obsahu

20 g mannitolu R se rozpustí, je-li třeba zahřátím, ve 100 ml vody R. Po ochlazení se přidá 0,5 ml fenolftaleinu RS a neutralizuje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS do vzniku růžového zbarvení. K tomuto roztoku se přidají 3,00 g zkoušené látky a zahřívá se do úplného rozpuštění. Po ochlazení se titruje hydroxidem sodným 1 mol/l VS opět do vzniku růžového zbarvení.

1 ml hydroxidu sodného 1 mol/l VS odpovídá 0,1907 g Na2B4O7 . 10H2O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Natrii thiosulfas zní:

„

Natrii thiosulfas pentahydricus [image omitted]

Pentahydrát thiosíranu sodného

Synonyma. Natrii thiosulfas, Natrium thiosulfuricum

Na2S2O3.5H2O	Mr 248,17	CAS 10102-17-7

Obsahuje 99,0 % až 101,0 % Na2S2O3.5H2O.

Vlastnosti

Bezbarvé průsvitné krystaly, zvětrávající na suchém vzduchu. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%. Částečně se rozpouští ve vlastní krystalické vodě při asi 49 °C.

Zkoušky totožnosti

A. Odbarvuje jod RS.

B. K 0,5 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 0,5 ml vody R a 2 ml dusičnanu stříbrného RS2; tvoří se bílá sraženina, jejíž zbarvení se rychle mění na nažloutlé a potom na černé.

C. K 2,5 ml roztoku S se přidá 2,5 ml vody R a 1 ml kyseliny chlorovodíkové R; vysráží se síra a tvoří se plyn, který barví papír škrobový s jodičnanem draselným R na modro.

D. 1 ml roztoku S vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 6,0 až 8,4; měří se roztok S.

Sírany a siřičitany. 2,5 ml roztoku S se zředí vodou destilovanou R na 10 ml. Ke 3 ml tohoto roztoku se nejdříve přidají 2 ml jodu RS a potom se přidává jod RS po kapkách do vzniku velmi slabého stálého žlutého zbarvení. Roztok se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (2.4.13) (0,2 %).

Sulfidy. K 10 ml roztoku S se přidá 0,05 ml čerstvě připraveného roztoku nitroprussidu sodného R (50 g/l); roztok se nezbarví fialově.

Těžké kovy. K 10 ml roztoku S se přidá 0,05 ml sulfidu sodného RS a nechá se 2 min stát; hnědé zbarvení roztoku není intenzivnější než porovnávací roztok připravený současně stejným způsobem za použití 10 ml základního roztoku olova (1 µg Pb/ml) (10 µg/g).

Stanovení obsahu

0,500 g se rozpustí ve 20 ml vody R a titruje se jodem 0,05 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS jako indikátoru přidaného před koncem titrace.

1 ml jodu 0,05 mol/l VS odpovídá 24,82 mg Na2S2O3 . 5H2O.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Natrii valproas doplňuje článek Neohesperidin-dihydrochalconum, který zní:

„

Neohesperidin-dihydrochalconum [image omitted]

Neohesperidin-dihydrochalkon

[image omitted]

C28H36O15	Mr 612,58	CAS 20702-77-6

Je to 1-{4-[[2-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glukopyranosyl]oxy]-2,6-dihydroxyfenyl}-3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)propan-1-on^1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 96,0 % až 101,0 % sloučeniny C28H36O15.

Vlastnosti

Vzhled. Bílý nebo žlutobílý prášek.

Rozpustnost. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dimethylsulfoxidu, dobře rozpustný v methanolu a prakticky nerozpustný v dichlormethanu.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).

Porovnání s neohesperidin-dihydrochalkonem CRL.

B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu.

Hodnocení. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) odpovídá hlavní pík velikostí a retenčním časem hlavnímu píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. Měří se roztok připravený takto: 0,25 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž4 (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 0,10 g se rozpustí v dimethylsulfoxidu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 10,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí dimethylsulfoxidem R na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 50,0 mg neohesperidin-dihydrochalkonu CRL se rozpustí v dimethylsulfoxidu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 4,0 mg neohesperidin-dihydrochalkonu nečistoty B CRL se rozpustí v dimethylsulfoxidu R a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí dimethylsulfoxidem R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (d). Je-li nečistota F a nečistota G připravována in situ, suspenduje se 0,10 g zkoušené látky v 10,0 ml roztoku kyseliny sírové R (100 g/l). Vzorek se 5 min zahřívá na vodní lázni. V čas potřeby se 1,0 ml výsledného roztoku zředí dimethylsulfoxidem R na 50,0 ml.

Kolona:

• rozměry: délka 0,15 m, vnitřní průměr (d) 3,9 mm;

• stacionární fáze: sférický silikagel oktadecylsilanizovaný pro chromatografii R (4 μm) s obsahem uhlíku 7 %;

• teplota: 30 °C.

Mobilní fáze. Směs objemových dílů acetonitrilu R a roztoku připraveného přidáním 5,0 ml kyseliny octové ledové R k 1000,0 ml vody R (20 + 80).

Průtoková rychlost. 1,0 ml/min.

Detekce. Spektrofotometr, 282 nm.

Nástřik. Po 10 μl zkoušeného roztoku (a) a porovnávacích roztoků (a), (b), (c) a (d).

Doba záznamu. Pětinásobek retenčního času neohesperidin-dihydrochalkonu, který je asi 10 min.

Relativní retenční časy vztažené na neohesperidin-dihydrochalkon:

• nečistota B: asi 0,4;

• nečistota D: asi 0,7;

• nečistota F: asi 1,2;

• nečistota G: asi 3,7.

Test způsobilosti systému:

• rozlišení: nejméně 2,5 mezi prvním pikem (neohesperidin-dihydrochalcon) a druhým píkem (nečistota F) na chromatogramu porovnávacího roztoku (d);

• chromatogram porovnávacího roztoku (a) odpovídá chromatogramu neohesperidin-dihydrochalkonu CRL.

Limity:

• nečistota B: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 %);

• nečistota D: nejvýše dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (2 %);

• jakákoliv další nečistota: nejvýše 0,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %);

• celkový obsah nečistot, kromě nečistoty B: nejvýše 2,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (2,5 %);

• zanedbatelnost píků: nejvýše 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,05 %).

Těžké kovy (2.4.8). Nejvýše 10 μg/g; 2,0 g vyhovují limitní zkoušce D na těžké kovy. K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 12,0 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Příbuzné látky.

Nástřik. 10 μl; nastřikuje se zkoušený roztok (b) a porovnávací roztoky (a) a (d).

Test způsobilosti systému:

• rozlišení: nejméně 2,5 mezi prvním pikem (neohesperidin-dihydrochalkon) a druhým pikem (nečistota F) na chromatogramu porovnávacího roztoku (d);

• opakovatelnost: porovnávací roztok (a).

Vypočítá se obsah C28H36O15 v procentech za použití chromatogramu porovnávacího roztoku (a) a deklarovaného obsahu C28H36O15 v neohesperidin-dihydrochalkonu CRL. Provede se korekce na obsah vody ve zkoušené látce.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Nečistoty

[image omitted]

A. 1-{4-[[2-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glukopyranosyl]oxy]-2,6-dihydroxyfenyl}ethanon^2) (floroacetofenon-neohesperidosid),

[image omitted]

B. 7-{[2-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glukopyranosyl]oxy}-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-4H-chromen-4-on^3) (neodiosmin),

[image omitted] a enantiomer

C. (2RS)-7-{[2-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glukopyranosyl]oxy}-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-on^4) (neohesperidin),

[image omitted]

D. 1-{4-[[2-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glukopyranosyl]oxy]-2,6-dihydroxyfenyl}-3-(4-hydroxyfenyl)propan-1-on^5) (naringin-dihydrochalkon),

[image omitted]

E. X = Rh: 1-{4-[[6-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)- β-D-glukopyranosyl]oxy]-2,6-dihydroxyfenyl}-3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)propan-1-on^6) (hesperidin-dihydrochalkon),

F. X = H: 1-[4-(β-D-glukopyranosyloxy)-2,6-dihydroxyfenyl]-3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)propan-1-on (hesperetin-dihydrochalkon-7´-glukosid),

[image omitted]

G. 3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-1-(2,4,6-trihydroxyfenyl)propan-1-on (hesperetin-dihydrochalkon).

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Nifedipinum doplňuje článek Nimesulidum, který zní:

„

† Nimesulidum [image omitted]

Nimesulid

[image omitted]

C13H12N2O5S	Mr 308,31	CAS 51803-78-2

Je to N-(2-fenoxy-4-nitrofenyl)methansulfonamid^1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C13H12N2O5S.

Vlastnosti

Vzhled. Nažloutlý krystalický prášek.

Rozpustnost. Prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu a těžce rozpustný v ethanolu.

Taje při asi 149 °C.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).

Porovnání s nimesulidem CRL.

Příprava. Měří se látky ve formě tablet.

Pokud se získaná spektra liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka i referenční látka v acetonu R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.

Zkoušky na čistotu

Absorbance (2.2.25). Nejvýše 0,50 při 450 nm; měří se roztok připravený takto: 1,0 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v 8 ml acetonitrilu R a zředí se vodou R na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg nimesulidu nečistoty C CRL a 10 mg nimesulidu nečistoty D CRL se rozpustí v 20 ml acetonitrilu R a zředí se vodou R na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Kolona:

• rozměry: délka 0,125 m, vnitřní průměr 4,0 mm,

• stacionární fáze: silikagel oktadecylsilanizovaný pro chromatografii R.

Mobilní fáze. Připraví se směs objemových dílů acetonitrilu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu amonného R (1,15 g/l), jehož pH bylo upraveno amoniakem 17,5 % RS na hodnotu 7,0 (35 + 65).

Průtoková rychlost. 1,3 ml/min.

Detekce. Spektrofotometr, 230 nm.

Nástřik. Po 20 μl každého roztoku.

Doba záznamu. Sedminásobek retenčního času nimesulidu.

Test způsobilosti systému:

• rozlišení: nejméně 2,0 mezi dvěma hlavními píky na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Limity:

• jakákoliv nečistota: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %),

• celkový obsah všech nečistot: nejvýše pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %),

• zanedbatelnost píků: 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,01 %).

Těžké kovy (2.4.8). Nejvýše 20 μg/g; 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D. Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,240 g se rozpustí ve 30 ml acetonu R předem zneutralizovaného, přidá se 20 ml vody R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 30,83 mg C13H12N2O5S.

Uchovávání

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. R^1 = SO2-CH3, R^2 = H, R^3 = R^4 = NO2: N-(6-fenoxy-2,4-dinitrofenyl)methansulfonamid^2),

B. R^1 = SO2-CH3, R^2 = R^3 = R^4 = H: N-(2-fenoxyfenyl)methansulfonamid^3),

E. R^1 = R^2 = SO2-CH3, R^3 = R^4 = H: N-(2-fenoxyfenyl)bis(methansulfonyl)imid^4),

C. R^1 = R^2 = R^3 = R^4 = H: 2-fenoxyanilin,

D. R^1 = R^2 = R^4 = H, R^3 = NO2: 2-fenoxy-4-nitroanilin,

F. R^1 = R^2 = SO2-CH3, R^3 = NO2, R^4 = H: N-(2-fenoxy-4-nitrofenyl)bis(methansulfonyl)imid^5),

[image omitted]

G. 2-fenoxy-4-nitrofenol.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Nitrofurantoinum doplňuje článek Nitrogenii oxidum (NO), který zní:

„

Nitrogenii oxidum [image omitted]

Oxid dusnatý

NO	Mr 30,01	CAS 10102-43-9

Obsahuje nejméně 99,0 % (V/V) sloučeniny NO.

Vlastnosti

Bezbarvý plyn, který hnědne, je-li vystaven vlivu vzduchu. Při teplotě 20 °C a tlaku 101 kPa se 1 objemový díl plynu rozpustí v asi 21 objemových dílech vody.

Výroba

Oxid uhličitý. Nejvýše 3000 ml/m^3; stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28).

Zkoušený plyn. Zkoušená látka.

Porovnávací plyn. Použije se směs obsahující 3000 ml/m^3 oxidu uhličitého R1 v dusíku R.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 3,5 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzenem kopolymerem R,

• helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 15 ml/min,

• tepelně vodivostního detektoru,

• injektorové smyčky.

Teplota kolony se udržuje na 50 °C.

Nastříkne se zkoušený plyn a porovnávací plyn. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na získaných chromatogramech jsou zřetelně odděleny píky oxidu uhličitého a oxidu dusnatého.

Obsah oxidu uhličitého ve zkoušeném plynu se vypočítá za použití plochy píku oxidu uhličitého na chromatogramu porovnávacího plynu.

Dusík. Nejvýše 3000 ml/m^3; stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28).

Zkoušený plyn. Zkoušená látka.

Porovnávací plyn. Směs obsahující 3000 ml/m^3 dusíku R v heliu pro chromatografii R.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 3,5 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné molekulárním sítem pro chromatografii R (0,5 nm),

• helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 15 ml/min,

• tepelně vodivostního detektoru,

• injektorové smyčky.

Teplota kolony se udržuje na 50 °C.

Nastříkne se zkoušený plyn a porovnávací plyn. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na získaných chromatogramech jsou zřetelně odděleny píky dusíku a oxidu dusnatého.

Obsah dusíku ve zkoušeném plynu se vypočítá za použití plochy píku dusíku na chromatogramu porovnávacího plynu.

Oxid dusičitý. Nejvýše 400 ml/m^3; stanoví se za použití absorpčního spektrofotometru pro měření v ultrafialové oblasti spektra.

Zkoušený plyn. Zkoušená látka.

Porovnávací plyn (a). Dusík R1.

Porovnávací plyn (b). Směs obsahující 400 ml/m^3 oxidu dusičitého R v dusíku R.

Zařízení se skládá ze:

• zdroje ultrafialového až viditelného světla (analytické vlnové délky asi 400 nm),

• měrné průtokové plynové kyvety pro zkoušený plyn,

• uzavíratelné referenční plynové kyvety, obsahující dusík R1, která je paralelní s měrnou kyvetou,

• rotujícího přerušovače, umožňujícího střídavě vést světlo na měrnou kyvetu a referenční kyvetu,

• polovodičového detektoru, generujícího frekvenčně modulovaný výstup, jehož amplituda je mírou rozdílu absorpce měrné kyvety a referenční kyvety.

Postup se provádí následujícím způsobem:

• nastaví se nulová hodnota přístroje porovnávacím plynem (a) v měrné kyvetě; průtoková rychlost je 1 l/min,

• nastaví se rozsah protékajícím porovnávacím plynem (b) měrnou kyvetou; průtoková rychlost je 1 l/min,

• zkoušený plyn se nechá procházet měrnou kyvetou při průtokové rychlosti 1 l/min, odečte se hodnota z výstupu přístroje a je-li třeba, vypočítá se koncentrace oxidu dusičitého.

Oxid dusný. Nejvýše 3000 ml/m^3. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28).

Zkoušený plyn. Zkoušená látka.

Porovnávací plyn. Použije se směs obsahující 3000 ml/m^3 oxidu dusného R a dusíku R.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 3,5 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzen kopolymerem R.

• helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 15 ml/min,

• tepelně vodivostního detektoru,

• injektorové smyčky.

Teplota kolony se udržuje na 50 °C.

Nastříkne se zkoušený plyn a porovnávací plyn. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na získaných chromatogramech jsou zřetelně odděleny píky oxidu dusného a oxidu dusnatého.

Obsah oxidu dusného ve zkoušeném plynu se vypočítá z plochy píku oxidu dusného na chromatogramu porovnávacího plynu.

Voda. Nejvýše 100 ml/m^3; stanoví se za použití elektrolytického hygrometru (2.5.28).