Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění pozdějších předpisů

Rozpadavost. Pokud se nejedná o přípravky s řízeným uvolňováním nebo prodlouženým místním účinkem, vyhovují zkoušce rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků (2.9.2). Čípky s lipofilním základem se kontrolují po 30 min a čípky se základem rozpustným ve vodě se kontrolují po 60 min, není-li předepsáno a schváleno jinak.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Capsulae rectales

Rektální tobolky

Synonymum. Rektální kapsle

Jsou to tuhé jednodávkové přípravky obecně podobné měkkým tobolkám popsaným v článku Capsules, od nichž se liší možností použití lubrifikačního potahu. Jsou protáhlého tvaru, hladké a mají jednotný vnější vzhled.

Výroba

Použije se vhodná zkouška k ověření příslušného uvolňování léčivé látky (léčivých látek) z přípravku s řízeným uvolňováním nebo prodlouženým místním účinkem.

Zkoušení

Rozpadavost. Pokud se nejedná o přípravky s řízeným uvolňováním, nebo prodlouženým místním účinkem, vyhovují zkoušce rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků (2.9.2). Rektální tobolky se hodnotí po 30 min, není-li předepsáno a schváleno jinak.

Solutiones, emulsiones et suspensiones rectales

Rektální roztoky, emulze a suspenze

Synonymum. Klyzmata

Jsou to tekuté přípravky určené k rektálnímu podání s celkovým nebo místním účinkem nebo k diagnostickým účelům.

Jsou to jednodávkové přípravky obsahující jednu nebo více léčivých látek rozpuštěných nebo dispergovaných ve vodě, glycerolu, makrogolech nebo v jiných vhodných rozpouštědlech. V emulzích se mohou oddělovat fáze, které jsou protřepáním snadno znovu homogenizovatelné. Suspenze mohou obsahovat sediment, který se snadno roztřepe; takto vzniklá suspenze je natolik stabilní, aby bylo umožněno podání správné dávky.

Rektální roztoky, emulze a suspenze mohou obsahovat pomocné látky, např. k úpravě viskozity přípravku, úpravě a stabilizaci pH, zvýšení rozpustnosti léčivé látky (látek) nebo ke stabilizaci přípravku. Tyto pomocné látky nemají nepříznivě ovlivňovat léčebný účinek nebo v použitých koncentracích být příčinou přílišné místní dráždivosti.

Rektální roztoky, emulze a suspenze se dodávají v obalech o obsahu 2,5 ml až 2000 ml. Obal je upraven k podání přípravku do konečníku nebo je přiložen vhodný aplikátor.

Pulveres et tabulettae rectales pro solutionibus et suspensionibus

Prášky a tablety pro rektální roztoky a suspenze

Jsou to jednodávkové přípravky, které se rozpouštějí nebo dispergují ve vodě bezprostředně před podáním. Mohou obsahovat pomocné látky k usnadnění rozpouštění nebo dispergace nebo k zabránění shlukování částic.

Po rozpuštění nebo dispergaci vyhovují požadavkům na rektální roztoky nebo rektální suspenze, jak je to vhodné.

Zkoušení

Rozpadavost. Tablety pro rektální roztoky nebo suspenze se rozpadají do 3 min při zkoušce rozpadavosti tablet a tobolek (2.9.1), ale používá se voda R o teplotě 15 °C až 25 °C.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• návod na přípravu rektálního roztoku nebo suspenze,

• podmínky a doba uchovávání roztoku nebo suspenze po přípravě.

Rectalia semisolida

Polotuhé rektální přípravky

Jsou to masti, krémy nebo gely.

Jsou často dodávány jako jednodávkové přípravky v obalech s vhodným aplikátorem.

Polotuhé rektální přípravky vyhovují požadavkům článku Unguenta.

Spumae rectales

Rektální pěny

Rektální pěny vyhovují požadavkům článku Spumae medicatae.

Tampona rectalia medicata

Rektální tampony

Jsou to pevné jednodávkové přípravky určené k zavedení do konečníku na určenou dobu.

Vyhovují požadavkům článku Tampona medicata.

“

• 1. V příloze části 6 Speciání část, kapitola 6.2 Léčivé přípravky, kapitola 6.2.1 Obecné články lékových forem, články Spumae medicatae, Styli, Tabulettae a Tampona medicata znějí:

„

Spumae medicatae [image omitted]

Léčivé pěny

Synonyma. Musci medicati, pěny s léčivy

Doplňující požadavky na léčivé pěny různých typů jsou uvedeny v dalších obecných článcích, např. Rectalia, Vaginalia a Liquida ad usum dermicum.

Jsou to přípravky tvořené velkým objemem plynu dispergovaného v tekutině, obsahující zpravidla jednu nebo několik léčivých látek, povrchově aktivní látku umožňující tvorbu pěny a různé další pomocné látky. Pěny s léčivy jsou obvykle určeny k aplikaci na kůži nebo sliznice.

Léčivé pěny se obvykle tvoří při aplikaci tekutých přípravků z tlakového balení. Tlaková nádoba je vybavena ventilem a rozprašovačem na pěnu.

Léčivé pěny určené k použití na vážně poškozenou kůži a na velké otevřené rány jsou sterilní.

Léčivé pěny dodávané v tlakovém balení vyhovují požadavkům článku Praeparata pharmaceutica in vasis cum pressu.

Výroba

Sterilní léčivé pěny se vyrábějí za použití materiálů a metod určených k zajištění sterility a k zabránění kontaminace a množení mikroorganismů; odpovídající doporučení jsou ve stati Metody přípravy sterilních výrobků (5.1.1).

Zkoušení

Relativní hustota pěny. Tlaková nádoba se uchovává nejméně 24 h při teplotě asi 25 °C. Při manipulaci je třeba přípravek chránit před zahřátím. K výstupu rozprašovače na pěnu se připojí pevná trubička délky 70 mm až 100 mm a vnitřního průměru 1 mm. Nádobou se zatřepe, aby se zajistila homogenita tekuté fáze, a 5 ml až 10 ml pěny se odstříkne do odpadu. Odváží se miska s plochým dnem o objemu asi 60 ml a výšky asi 35 mm a konec trubičky připojené k výstupu tlačítka ventilu se přiloží ke dnu misky a za krouživého pohybu se po stlačení ventilu miska rovnoměrně naplní pěnou. Jakmile pěnění ustane, zarovná se povrch pěny vhodnou stěrkou a přebytek pěny se odstraní. Vážením se potom určí hmotnost pěny a hmotnost stejného objemu vody R naplněné do misky.

Relativní hustota pěny je dána vztahem:

• m/e,

v němž značí:

m - hmotnost zkoušeného přípravku pěny v gramech,

e - hmotnost stejného objemu vody R v gramech.

Zkouška se provede třikrát, přičemž žádný z výsledků se neliší od průměrné hodnoty o více než 20 %.

[image omitted]

Obr. 1 Zařízení pro stanovení doby napěnění

Doba napěnění. Zařízení, viz obrázek 1, tvoří byreta na 50 ml o vnitřním průměru 15 mm s dělením po 0,1 ml uzavřená jednocestným kohoutem s otvorem 4 mm. Vyznačení objemu 30 ml je nejméně 210 mm nad osou kohoutu. Dolní část byrety je spojena s výstupem z rozprašovače na pěnu pomocí hadičky z plastu, která je dlouhá nejvýše 50 mm a má vnitřní průměr 4 mm. Tlaková nádoba byla před měřením uchovávána nejméně 24 h při teplotě asi 25 °C. S nádobou se zatřepe, aby se tekutá fáze zhomogenizovala, a 5 ml až 10 ml pěny se odstříkne do odpadu. Po připojení výstupu z rozprašovače na pěnu k výpusti byrety se jedním stlačením ventilu vystříkne asi 30 ml pěny. Kohout se uzavře a současně se začne odečítat čas. Sledují se změny objemu pěny v byretě. Každých 10 s se zaznamená zvětšující se objem až do největšího objemu.

Zkouška se provede třikrát. Žádný z časů potřebných k dosažení největšího objemu není delší než 5 min.

Sterilita (2.6.1). Je-li přípravek označen jako sterilní, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Označování

V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zda je přípravek sterilní.

Styli [image omitted]

Tyčinky

Doplňující požadavky na tyčinky různých typů lze nalézt v dalších obecných článcích, např. Nasalia.

Jsou to tuhé přípravky určené k místnímu podání. Jsou to válcovité nebo kónické přípravky tvořené jednou nebo více léčivými látkami samotnými nebo jsou tato léčiva rozpuštěna nebo dispergována ve vhodném základu, který se může rozpouštět nebo tát při teplotě těla.

Uretrální tyčinky a tyčinky určené k vložení do ran jsou sterilní.

Výroba

Při výrobě, balení, skladování a distribuci tyčinek se využívá vhodných způsobů k zajištění jejich mikrobiální čistoty a zabránění kontaminace a množení mikroorganismů; odpovídající doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).

Uretrální a jiné sterilní tyčinky jsou vyráběny za použití materiálů a metod určených k zajištění sterility; odpovídající doporučení jsou ve stati Metody přípravy sterilních výrobků (5.1.1).

Při přípravě tyčinek se využívají způsoby zajišťující, aby přípravek vyhověl zkoušce na hmotnostní stejnoměrnost nebo, kde je to vhodné, zkoušce na obsahovou stejnoměrnost.

Zkoušení

Sterilita (2.6.1). Uretrální tyčinky a tyčinky určené k vložení do ran vyhovují zkoušce na sterilitu.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• množství léčivé látky (léčivých látek) v jedné tyčince,

• u uretrálních tyčinek a tyčinek určených k vložení do ran, že přípravek je sterilní.

Tabulettae [image omitted]

Tablety

Synonymum. Compressi

Požadavky tohoto článku se nevztahují nutně na přípravky, které jsou označeny jako tablety, ale jsou podávány jinak než perorálně. Požadavky na tyto přípravky lze nalézt v případě potřeby v jiných obecných článcích, např. Rectalia a Vaginalia. Požadavky tohoto článku se nevztahují na články pastilky, lyofilizáty, pasty a gumy k orálnímu užití. Je-li předepsáno a schváleno jinak, požadavky tohoto článku se nevztahují na tablety pro veterinární použití.

Jsou to pevné přípravky s obsahem jedné dávky léčivé látky nebo látek v jedné tabletě. Jsou určeny k perorálnímu podání, obvykle se získávají slisováním stejných objemů částic. Některé tablety se polykají celé, některé se žvýkají, některé se před podáním rozpouštějí nebo dispergují ve vodě a některé se ponechají v ústech, kde se z nich uvolňuje léčivá látka.

Částice jsou tvořeny jednou nebo více léčivými látkami s pomocnými látkami nebo bez nich. Pomocnými látkami jsou plniva, pojiva, vlhčiva, rozvolňovadla, látky kluzné, látky modifikující uvolňování léčiv, barviva schválená oprávněnou autoritou a chuťové a aromatické přísady.

Tablety jsou obvykle válcovitého tvaru, ploché nebo čočkovité, hrany mohou být zkosené. Mohou mít rýhy k usnadnění jejich rozdělení a mohou být označeny nápisem nebo značkami. Tablety mohou být obalené.

Obaly pro tablety, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).

Rozlišuje se několik druhů tablet:

• neobalené tablety,

• obalené tablety,

• šumivé tablety,

• tablety pro přípravu roztoku,

• tablety pro přípravu disperze,

• enterosolventní tablety,

• tablety s řízeným uvolňováním,

• tablety působící v ústech.

Výroba

Tablety se vyrábějí lisováním stejných objemů částic nebo shluků částic vyrobených granulačními metodami. Při výrobě tablet a zejména jader pro obalené tablety se zajistí vhodná mechanická pevnost, aby se při manipulaci nedrobily a nelámaly. To lze ověřit měřením oděru neobalených tablet (2.9.7) a jejich pevnosti (2.9.8).

Žvýkací tablety se vyrábějí tak, aby bylo dosaženo jejich vhodných vlastností pro tento způsob podání. Tablety s půlicí rýhou se mohou rozdělit na dvě stejné poloviny.

Při výrobě, balení, uchovávání a distribuci tablet se používá vhodných způsobů k zajištění jejich mikrobiální čistoty; příslušná doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).

Zkoušení

Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Není-li předepsáno a schváleno jinak, tablety s obsahem léčivé látky menším než 2 mg nebo méně než 2 % celkové hmotnosti vyhovují zkoušce A na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Obsahuje-li přípravek více léčivých látek, požadavky zkoušky se vztahují jen na ty látky, které odpovídají uvedeným podmínkám.

Hmotnostní stejnoměrnost (2.9.5). Neobalené tablety, pokud není předepsáno a schváleno jinak, a filmem potažené tablety vyhovují zkoušce na hmotnostní stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Je-li zkouška na obsahovou stejnoměrnost předepsána pro všechny obsažené léčivé látky, nevyžaduje se zkouška na hmotnostní stejnoměrnost.

Disoluce. Vhodnou zkouškou se prokáže příslušné uvolňování léčivé látky (látek), např. jedna ze zkoušek popsaných ve stati Zkouška disoluce pevných jednodávkových lékových forem (2.9.3).

V případě, že je předepsána zkouška disoluce, nevyžaduje se zkouška rozpadavosti.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněny před rozdrcením a mechanickým nárazem.

Tabulettae non obductae

Neobalené tablety

Jsou to jednovrstevné tablety vzniklé prostým lisováním částic a vícevrstevné tablety skládající se ze soustředných nebo souběžných vrstev získaných postupným lisováním částic různého složení. Použité pomocné látky nejsou výslovně určeny k řízení uvolňování léčivé látky v trávicích tekutinách.

Neobalené tablety mají obecné znaky tablet. Na lomu pozorovaném pod lupou je patrna stejnoměrná struktura (jednovrstevné tablety) nebo vrstevnatá struktura (vícevrstevné tablety), ale nejsou patrny žádné známky obalování.

Zkoušení

Rozpadavost. Neobalené tablety vyhovují zkoušce na rozpadavost tablet a tobolek (2.9.1) za použití vody R jako tekutiny. Do každé trubice se přidá disk. Přístroj se uvede do chodu na 15 min, pokud není předepsáno a schváleno jinak, a potom se kontroluje stav tablet. Jestliže se tablety přilepily na disky, zkoušku nelze hodnotit, opakuje se zkouška s dalšími šesti tabletami bez disků. Tablety vyhovují zkoušce, jestliže se rozpadlo všech šest tablet.

U žvýkacích tablet se tato zkouška nevyžaduje.

Tabulettae obductae

Obalené tablety

Synonyma. Obalované tablety, dražé, potahované tablety

Obalené tablety jsou tablety tvořené jádry pokrytými jednou vrstvou (potahované tablety, filmem potažené tablety) nebo více vrstvami (dražované tablety nebo tablety s nalisováným obalem) ze směsi různých látek, jako jsou přírodní nebo syntetické pryskyřice, gumy, želatina, neaktivní a nerozpustná plniva, cukry, změkčovadla (plastifikátory), polyalkoholy, vosky, povolená a oprávněnou autoritou schválená barviva, někdy chuťové a aromatické přísady a léčivé látky. Látky určené k obalování jsou obvykle nanášeny ve formě roztoků nebo disperzí za podmínek umožňujících odpaření rozpouštědla. Je-li obalovou vrstvou velmi tenká vrstva polymeru, jedná se o filmem potažené tablety.

Obalené tablety mají hladký povrch, který je často zbarven a může být leštěný. Na lomu pozorovaném pod lupou je patrné jádro obklopené jednou nebo více souvislými vrstvami rozdílné struktury.

Zkoušení

Rozpadavost. Obalené tablety s výjimkou potahovaných tablet, vyhovují následující zkoušce rozpadavosti tablet a tobolek (2.9.1) za použití vody R jako tekutiny. Do každé trubice se přidá disk. Přístroj se uvede do chodu na 60 min, pokud není předepsáno a schváleno jinak, a potom se pozoruje stav tablet. Jestliže tablety nevyhovují zkoušce, opakuje se zkouška s dalšími šesti tabletami a místo vody R se použije kyselina chlorovodíková 0,1 mol/l RS. Tablety vyhovují zkoušce, jestliže se v kyselém prostředí rozpadlo všech šest tablet.

Potahované tablety vyhovují výše uvedené zkoušce s tím, že přístroj se uvede do chodu na 30 min, není-li předepsáno a schváleno jinak.

Jestliže se obalené nebo potahované tablety přilepily na disky, zkoušku nelze hodnotit, opakuje se zkouška s dalšími šesti tabletami bez disků. Tablety vyhovují zkoušce, jestliže se rozpadlo všech šest tablet.

U obalených žvýkacích tablet se tato zkouška nevyžaduje.

Tabulettae effervescentes

Šumivé tablety

Jsou to neobalené tablety obsahující kyselé látky a uhličitany nebo hydrogenuhličitany, které za přítomnosti vody prudce reagují za vzniku oxidu uhličitého. Jsou určeny k rozpuštění nebo dispergaci ve vodě před podáním.

Zkoušení

Rozpadavost. Jedna tableta se umístí do nádoby s 200 ml vody R při 15 °C až 25 °C a sleduje se vznik bublinek. Když se zastaví uvolňování plynu z tablety nebo jejích částí, tableta je rozpadlá, a to buď rozpuštěná, nebo dispergovaná ve vodě tak, že nezbyly žádné shluky částic. Zkouška se opakuje s dalšími pěti tabletami. Tablety vyhovují zkoušce, když se každá ze šesti tablet rozpadla za popsaných podmínek do 5 min, není-li předepsáno a schváleno jinak.

Tabulettae pro solutione

Tablety pro přípravu roztoku

Synonymum. Rozpustné tablety

Jsou to neobalené nebo filmem potažené tablety. Jsou určeny k rozpuštění ve vodě před podáním. Vzniklý roztok může slabě opalizovat v závislosti na vlastnostech pomocných látek použitých při výrobě tablet.

Zkoušení

Rozpadavost. Tablety pro přípravu roztoků se rozpadají do 3 min při zkoušce rozpadavosti tablet a tobolek (2.9.1) za použití vody R při teplotě 15 °C až 25 °C.

Tabulettae pro dispersione

Tablety pro přípravu disperze

Jsou to neobalené nebo filmem potažené tablety, určené před podáním k dispergaci ve vodě za vzniku homogenní disperze.

Zkoušení

Rozpadavost. Tablety pro disperze se rozpadají do 3 min při zkoušce rozpadavosti tablet a tobolek (2.9.1) za použití vody R při teplotě 15 °C až 25 °C.

Jemnost disperze. Do 100 ml vody R se dají dvě tablety a míchá se, dokud se zcela nerozptýlí. Vznikne rovnoměrná disperze, která projde sítem (710 mm).

Tabulettae cum liberatione modificata

Tablety s řízeným uvolňováním

Synonyma. Tablety s modifikovanou liberaci, retardované tablety, retardety

Jsou to obalené nebo neobalené tablety připravené pomocí vybraných pomocných látek nebo vybraných postupů použitých samostatně nebo v kombinaci tak, aby se dosáhlo vhodné rychlosti, místa nebo času uvolňování účinné látky (látek).

Tablety s řízeným uvolňováním zahrnují tablety s prodlouženým uvolňováním, tablety se zpožděným uvolňováním, tablety s pulzujícím uvolňováním a tablety se zrychleným uvolňováním.

Tabulettae enterosolventes

Enterosolventní tablety

Synonymum. Acidorezistentní tablety

Je to druh tablet s řízeným uvolňováním odolných vůči žaludeční tekutině a uvolňujících léčivou látku (léčivé látky) ve střevní tekutině. Obvykle se připravují ze zrněných prášků nebo částic již potažených acidorezistentním obalem nebo v jiných případech pokrytím tablet acidorezistentním obalem.

Tablety s acidorezistentním obalem mají charakter obalených tablet.

Výroba

U tablet připravených ze zrněných prášků nebo částic již pokrytých acidorezistentním obalem se použije vhodná zkouška k ověření příslušného uvolňování léčivé látky (léčivých látek).

Zkoušení

Rozpadavost. U tablet s acidorezistentním obalem se provede zkouška rozpadavosti (2.9.1) s následující úpravou. Jako tekutina se použije kyselina chlorovodíková 0,1 mol/l RS. Přístroj bez disků se uvede do chodu na dobu 2 h nebo jinou povolenou a oprávněnou autoritou schválenou dobu a potom se sleduje stav tablet. Doba rezistence vůči kyselému prostředí se mění podle složení zkoušených tablet. Obvykle jsou to 2 h až 3 h, ale i při schválení odchylky není doba menší než 1 h. Žádná tableta nevykazuje známky rozpadu (kromě úlomků obalu) nebo praskliny, které by umožnily únik obsahu. Pak se nahradí kyselina tlumivým roztokem fosforečnanovým o pH 6,8 a do každé trubice se přidá disk. Přístroj se uvede do chodu na 60 min a potom se sleduje stav tablet. Jestliže se přilepily na disky, zkoušku nelze hodnotit, opakuje se zkouška s dalšími šesti tabletami bez disků. Tablety vyhovují zkoušce, jestliže se rozpadlo všech šest tablet.

Disoluce. Ke stanovení množství uvolňované léčivé látky (léčivých látek) z tablet, které byly vyrobeny z granulí nebo částic již potažených enterosolventním potahem se použije vhodná zkouška, např. Zkouška disoluce pevných lékových forem (2.9.3).

Výroba

Požadované uvolňování léčivé látky (léčivých látek) nebo přísad se ověří vhodnou zkouškou.

Tabulettae orales

Tablety působící v dutině ústní

Jsou to obvykle neobalené tablety. Jsou určeny k pomalému uvolňování a místnímu účinku léčivé látky (látek) nebo k uvolňování a vstřebávání léčivé látky (léčivých látek) v určité části úst.

Tablety působící v dutině ústní se zpravidla nazývají:

• sublingvální tablety,

• bukální tablety,

• muko-adhezivní tablety,

• žvýkací tablety.

Tampona medicata [image omitted]

Tampony s léčivy

Synonymum. Léčivé tampony

Doplňující požadavky na tampony s léčivy různých typů jsou uvedeny v dalších obecných článcích, např. Rectalia, Vaginalia a Auricularia.

Jsou to pevné jednodávkové přípravky určené ke vložení do tělních dutin na omezenou dobu. Jsou tvořeny vhodným materiálem, jako je celulosa, kolagen nebo silikon, napuštěným jednou nebo více léčivými látkami.

Výroba

Při výrobě, balení, skladování a distribuci tamponů s léčivy se využívá vhodných způsobů k zajištění jejich mikrobiální čistoty; odpovídající doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).

Označování

V označení na obalu se uvede množství léčivé látky (léčivých látek) v jednom tamponu.

“

• 1. V příloze části 6 Speciání část, kapitola 6.2 Léčivé přípravky, kapitola 6.2.1 Obecné články lékových forem, článek Unguenta zní:

„

Unguenta [image omitted]

Polotuhé přípravky k aplikaci na kůži

Požadavky tohoto článku platí pro všechny polotuhé přípravky k aplikaci na kůži. V polotuhých přípravků určených k aplikaci na specifické povrchy kůže nebo sliznice jsou doplňující požadavky uvedeny v příslušných článcích, např. Auricularia, Ocularia, Nasalia, Rectalia a Vaginalia.

Jsou to polotuhé přípravky určené k aplikaci na kůži nebo sliznice s místním účinkem, k penetraci léčivých látek kůží nebo se změkčovacím, popřípadě ochranným účinkem. Mají homogenní vzhled.

Polotuhé přípravky k aplikaci na kůži jsou tvořeny jednoduchým nebo složeným základem, v němž je zpravidla rozpuštěna, emulgována nebo suspendována jedna nebo více léčivých látek. Složením základu lze ovlivňovat účinnost přípravku a uvolňování léčivé látky (látek).

Základy mohou obsahovat přírodní nebo syntetické látky; mohou to být jednofázové nebo vícefázové systémy. Podle povahy základu mají přípravky hydrofilní nebo hydrofobní (lipofilní) vlastnosti; mohou obsahovat vhodné pomocné látky, jako jsou protimikrobní přísady, antioxidanty, stabilizátory, emulgátory a látky zvyšující viskozitu.

Polotuhé přípravky určené k aplikaci na velké otevřené rány a na vážně poškozenou kůži jsou sterilní.

Obaly pro polotuhé přípravky k aplikaci na kůži, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).

Rozlišuje se několik druhů polotuhých přípravků k aplikaci na kůži:

• masti,

• krémy,

• gely,

• pasty,

• kataplazmata.

Výroba

Při vývoji polotuhého přípravku určeného k aplikaci na kůži, obsahujícího protimikrobní přísadu má být prokázána účinnost této přísady k uspokojení oprávněné autority. Vhodná metoda zkoušení spolu s kritérii pro posouzení konzervačních vlastností v daném složení přípravku je popsána ve stati Účinnost protimikrobních konzervačních látek (5.1.3).

Při výrobě, balení, skladování a distribuci polotuhých přípravků k aplikaci na kůži se využívají vhodné způsoby zajištění jejich mikrobiální čistoty; odpovídající doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.5).

Sterilní polotuhé přípravky k aplikaci na kůži jsou vyráběny za použití materiálů a metod určených k zajištění sterility a zabránění kontaminace a množení mikroorganismů; odpovídající doporučení jsou ve stati Metody přípravy sterilních výrobků (5.1.1).

Při výrobě polotuhých přípravků k aplikaci na kůži obsahujících dispergované částice se měřením zajišťuje vhodná velikost těchto částic vzhledem k určenému použití.

Zkoušení

Využitelná hmotnost nebo objem (2.9.28). Polotuhé přípravky k aplikaci na kůži dodané v jednodávkovém obalu vyhovují zkoušce.

Sterilita (2.6.1). Je-li přípravek označen jako sterilní, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech nebo, jestliže přípravek obsahuje vodu a jiné vypařující se látky, uchovává se ve vzduchotěsných obalech. Obaly jsou přednostně stlačitelné kovové tuby, z nichž lze přípravek vytlačovat. Je-li přípravek sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• název všech protimikrobních přísad,

• kde je to vhodné, zda je přípravek sterilní.

Unguenta cum monophasali vehiculo

Masti

Jsou tvořeny jednofázovým základem, v němž mohou být dispergovány tuhé nebo kapalné látky.

Hydrofobní masti

Hydrofobní (lipofilní) masti mohou absorbovat pouze malé množství vody. Typické použité látky jsou tuhý, měkký nebo tekutý parafín, rostlinné oleje, živočišné tuky, syntetické glyceridy, vosky a tekuté polyalkylsiloxany.

Masti emulgující vodu

Vodu emulgující masti mohou absorbovat větší množství vody. Jejich základem jsou takové hydrofobní masti, v nichž jsou přítomny emulgátory typu voda v oleji (v/o), jako jsou vosk z ovčí vlny, alkoholy vosku z ovčí vlny, estery sorbitanu, monoglyceridy a mastné alkoholy.

Hydrofilní masti

Hydrofilní masti jsou přípravky se základem mísícím se s vodou. Základ je obvykle tvořen směsí tekutých a tuhých polyethylenglykolů (makrogolů). Mohou obsahovat přiměřené množství vody.

Cremores

Krémy

Krémy jsou vícefázové přípravky obsahující lipofilní a vodnou fázi.

Hydrofobní krémy

Hydrofobní krémy mají jako kontinuální (vnější) fázi lipofilní fázi. Obsahují emulgátory typu voda v oleji (v/o), jako tuk z ovčí vlny, estery sorbitanu a monoglyceridy.

Hydrofilní krémy

Hydrofilní krémy mají jako kontinuální (vnější) fázi vodnou fázi. Obsahují emulgátory typu olej ve vodě (o/v), jako sodná nebo triethanolamoniová mýdla, sírany mastných alkoholů a polysorbátů, je-li třeba, kombinované s emulgátory typu voda v oleji (v/o).

Gelata

Gely

Gely jsou tvořeny tekutinami, které gelovatí za přítomnosti vhodných gelotvorných látek.

Hydrofobní gely

Hydrofobní gely (oleogely) jsou přípravky, jejichž základ je obvykle tvořen tekutým parafinem s polyethylenem nebo mastnými oleji tvořícími gel s koloidním oxidem křemičitým nebo s oxidem hlinitým nebo zinečnatým mýdlem.

Hydrofilní gely

Hydrofilní gely (hydrogely) jsou přípravky, jejichž základ obvykle tvoří voda, glycerol nebo propylenglykol tvořící gel s vhodnou gelotvornou látkou, jako je tragant, škrob, deriváty celulosy, karboxyvinylpolymery a křemičitany hořečnato-hlinité.

Pastae

Pasty

Pasty jsou polotuhé přípravky obsahující vysoký podíl tuhé látky jemně dispergované v základu.

Cataplasmae

Kataplazmata

Kataplazmata jsou tvořena hydrofilním základem zadržujícím teplo, ve kterém jsou dispergovány pevné nebo tekuté účinné látky. Obvykle se roztírají v silné vrstvě na vhodný obvaz a před aplikací se zahřívají.

“

• 1. V příloze části 6 Speciání část, kapitola 6.2 Léčivé přípravky, kapitola 6.2.1 Obecné články lékových forem, články Vaccina ad usum veterinarium a Vaginalia znějí:

„Vaccina ad usum veterinarium

Vakcíny pro veterinární použití [image omitted]

Synonymum. Veterinární očkovací látky

Ustanovení v tomto článku se používají v lékopisných článcích na vakcíny pro vetrinární použití. Nevztahují se nezbytně na vakcíny pro veterinární užití, které nejsou předmětem těchto článků. V případě složených vakcín se ke každé složce, která je předmětem lékopisného článku, vztahují opatření tohoto článku přizpůsobená podle potřeby, jak je popsáno níže, viz Zkoušky na čistotu (Bezpečnost), Hodnocení bezpečnosti veterinárních vakcín (5.2.6) a Hodnocení účinnosti veterinárních vakcín (5.2.7).

Jsou to přípravky obsahující antigenní látky a podávají se k vyvolání specifické a aktivní imunity proti onemocněním způsobeným bakteriemi, toxiny, viry nebo parazity. Živé nebo inaktivované vakcíny vyvolávají aktivní imunitu, která může být pasivně přenesena mateřskými protilátkami proti imunogenům, jež vakcíny obsahují, a někdy též proti antigenně příbuzným organismům. Vakcíny mohou obsahovat živé nebo inaktivované mikroorganismy, parazity nebo antigenní frakce či látky vytvářené těmito organismy. Jsou neškodné, přitom si uchovávají všechny nebo alespoň část svých antigenních vlastností. Vakcíny mohou také obsahovat kombinace těchto složek. Ke zvýšení imunizačních vlastností vakcíny se mohou použít vhodná adjuvancia.

Terminologie užívaná v článcích na vakcíny pro veterinární použití je uvedena v obecné stati (5.2.1).

Bakteriální vakcíny a bakteriální toxoidy

Bakteriální vakcíny a bakteriální toxoidy se připravují z kultur vypěstovaných na vhodných pevných nebo tekutých živných půdách či jiným vhodným způsobem. Požadavky uvedené v této části se nevztahují na bakteriální vakcíny připravené na buněčných kulturách nebo živých zvířatech. Použitý kmen bakterií mohl být změněn genetickým inženýrstvím. U každé použité bakteriální kultury je pečlivě kontrolována totožnost, antigenní účinnost a čistota.

Bakteriální vakcíny obsahují inaktivované nebo živé bakterie nebo jejich antigenní složky. Tyto přípravky jsou buď tekuté o různém stupni zákalu, nebo mohou být lyofilizovány.

Bakteriální toxoidy se připravují z toxinů snížením jejich toxicity na velmi nízkou úroveň nebo úplným odstraněním toxicity fyzikálními či chemickými prostředky při zachování odpovídající imunizační účinnosti. Toxiny se získávají z vybraných kmenů specifikovaných mikroorganismů, které vyrostly na vhodných živných půdách, nebo se získávají jinými vhodnými prostředky, například chemickou syntézou.

Toxoidy mohou být:

• tekuté,

• vysrážené síranem draselno-hlinitým nebo jiným vhodným činidlem,

• purifikované a/nebo adsorbované na fosforečnan hlinitý, hydroxid hlinitý, fosforečnan vápenatý nebo jiné sorbenty uvedené v příslušném článku.

Bakteriální toxoidy jsou čiré nebo lehce opalizující tekutiny. Adsorbované toxoidy jsou suspenze nebo emulze. Některé toxoidy mohou být lyofilizované.

Pokud není uvedeno jinak, vztahují se ustanovení a požadavky dále uvedené stejně na bakteriální vakcíny, na bakteriální toxoidy a na přípravky obsahující kombinaci bakteriálních buněk a toxoidů.

Virové vakcíny

Virové vakcíny se připravují kultivací ve vhodných buněčných kulturách (5.2.4), tkáních, mikroorganismech, ptačích embryích nebo (pokud není možné jinak) živých zvířatech nebo jinými vhodnými prostředky. Použitý kmen viru mohl být změněn genetickým inženýrstvím. Jsou to tekuté nebo lyofilizované přípravky jednoho nebo více virů, virových subjednotek nebo peptidů.

Živé virové vakcíny se připravují z virů, které mají oslabenou virulenci nebo mají přirozeně nízkou virulenci pro cílový druh.

Inaktivované virové vakcíny se zpracovávají validovaným postupem inaktivace viru a mohou být purifikovány a koncentrovány.

Vektorové vakcíny

Vektorové vakcíny jsou tekuté nebo lyofilizované přípravky, které obsahují jeden nebo více typů živých mikroorganismů (bakterií nebo virů), které nejsou patogenní nebo mají nízkou patogenitu pro cílový druh a do kterých byl vložen jeden nebo více genů kódujících antigeny, které stimulují imunitní odpověď chránící proti jiným mikroorganismům.

Výroba

Metody přípravy, které se liší podle typu vakcíny, jsou voleny tak, aby se zachovala totožnost a imunogenita antigenu a aby se zabránilo kontaminaci cizími agens.

Látky živočišného původu užité při výrobě vakcín pro veterinární použití vyhovují požadavkům obecné stati (5.2.5). Jiné látky použité k přípravě vakcín pro veterinární použití vyhovují požadavkům lékopisu (pokud existuje odpovídající článek) a připravují se způsobem, který zabraňuje kontaminaci vakcíny živými organismy nebo toxiny.

Substráty pro výrobu

Buněčné kultury použité k výrobě vakcín pro veterinární použití vyhovují požadavkům obecné stati (5.2.4).

Kde článek odkazuje na chovy kuřat prostých specifikovaných patogenů (SPF), vyhovují tyto chovy požadavkům, které jsou popsány v obecné stati Chovy kuřat prostých specifikovaných patogenů, která jsou určena pro výrobu a kontrolu jakosti vakcín (5.2.2).

Pro výrobu inaktivovaných vakcín, kde organismy vakcíny jsou kultivovány v embryích, pocházejí tato embrya buď z SPF chovu (5.2.2), nebo ze zdravého ne-SPF chovu bez přítomnosti určitých agens a jejich protilátek, jak je specifikováno v příslušném článku. Může být nutné prokázat účinnost postupu inaktivace proti specifikovaným možným kontaminantám. Ve výrobě matečného inokula a ve všech pasážích mikroorganismů k přípravě pracovního inokula se používají embrya z SPF chovů (5.2.2).

Pokud je ve výrobě vakcín pro veterinární použití nevyhnutelné použít zvířata nebo zvířecí tkáně, musí být tato zvířata prostá specifikovaných patogenů z hlediska použitého druhu těchto zvířat a cílového zvířete pro vakcínu.

Tkáňová média

Zaznamená se alespoň kvalitativní složení média použitého pro přípravu výchozí kultury a pro výrobu. Jakost všech uvedených složek se specifikuje. Pokud jsou média nebo jejich složky označeny jako výrobní vlastnictví, je to uvedeno a je zaznamenán vhodný popis. Složky živočišného původu jsou specifikovány zdrojem živočišného druhu a zemí původu a vyhovují požadavkům obecné stati (5.2.5). Použitý postup přípravy médií, včetně sterilizačních postupů, se dokumentuje.

Přidání antibiotik při výrobním postupuje obvykle omezeno na tekutiny buněčných kultur a jiná média, na inokulum kuřecích embryí, materiál získaný z kůže nebo jiných tkání.

Bakteriální zásobní inokulum

Všeobecné požadavky. Je stanoven rod a druh, a pokud je to možné, též kmen bakterií, které jsou určeny k výrobě vakcíny. Pokud je to možné, používá se systém jednotné inokulace. Každé matečné inokulum se zkouší, jak je popsáno dále. Pro každé matečné inokulum se vedou tyto záznamy: původ, datum izolace, průběh pasážování (včetně čištění a charakterizačních postupů) a podmínky uchovávání. Každé matečné inokulum má přidělen specifický kód k identifikačním účelům.

Pomnožování. Před zahájením výroby je stanoven minimální a maximální počet subkultur každého matečného inokula. Dále se dokumentují metody pro přípravu očkovacích kultur a přípravu suspenze pro očkování, technika inokulace násady, titr a koncentrace použitého inokula a použité živné půdy. Mělo by být dokázáno, že se těmito subkulturami nemění charakteristické znaky kultury (např. disociace nebo antigenita). Jsou zdokumentovány podmínky, za kterých je každé zásobní inokulum uchováváno.

Totožnost a čistota. Každé matečné inokulum prokazatelně obsahuje pouze uvedený bakteriální druh a kmen. Zaznamená se krátký popis metod k prokázání totožnosti každého kmene biochemickými, sérologickými a morfologickými charakteristikami a co možná největší rozlišení od příbuzných kmenů a také metody ke zjištění čistoty kmene. Jestliže se prokáže, že matečné inokulum obsahuje nějaké jiné živé organismy, než je uvedený druh a kmen, je toto inokulum nevhodné pro výrobu vakcíny.

Virové zásobní inokulum

Všeobecné požadavky. U virů používaných ve výrobě je zaveden systém jednotné inokulace. Každé matečné inokulum se zkouší, jak je popsáno dále. O každém matečném inokulu se vedou tyto záznamy: původ, datum izolace, průběh pasážování, včetně čištění a charakterizačních postupů, a podmínky uchovávání. Každé matečné inokulum má přidělen specifický kód k identifikačním účelům. K výrobě vakcíny se obvykle nepoužívá virus po více než pěti pasážích z matečného inokula. Ve zkouškách matečného inokula dále popsaných, pokud není uvedeno jinak, se obvykle na počátku zkoušky použijí organismy po nejvýše pěti pasážích z matečného inokula.

Tam, kde je matečné inokulum obsaženo v permanentně infikovaných matečných buňkách, provádí se další zkoušky na vhodném objemu viru z rozrušených matečných buněk. Kde se provedly odpovídající zkoušky na rozrušených buňkách k validaci vhodnosti matečných tkáňových buněk, nemusí se tyto zkoušky opakovat.

Pomnožování. Matečné inokulum a všechny následující pasáže se pomnožují v buňkách, embryích nebo zvířatech, u nichž bylo prokázáno, že jsou vhodné pro výrobu vakcín (viz výše). Kde je to vhodné, použijí se látky živočišného původu vyhovující požadavkům obecné stati (5.2.5).

Totožnost. Použijí se vhodné metody k prokázání totožnosti vakcinačního kmene a jeho co možná největšího rozlišení od příbuzných kmenů.

Bakterie a houby. Matečné inokulum vyhovuje zkoušce na sterilitu (2.6.1).

Mykoplazmata (2.6.7). Matečné inokulum vyhovuje zkoušce na mykoplazmata.

Nepřítomnost cizích virů. Přípravy monoklonálních nebo polyklonálních protilátek, obsahujících vysoké hladiny neutralizačních protilátek proti viru zásobního inokula, se provádějí po šaržích za použití antigenu, který není získán z žádné úrovně pasáže izolace viru, z níž bylo připraveno matečné inokulum. Každá šarže séra se 30 min zahřívá na 56 °C, aby se inaktivoval komplement. U každé šarže se prokáže, že neobsahuje protilátky na možné kontaminace virové kultury a že nemá žádné nespecifické inhibující účinky na schopnost viru infikovat a dále se množit v buňkách (nebo embryích, pokud je to vhodné). Pokud se takové sérum nemůže získat, použijí se jiné specifické metody k odstranění nebo neutralizaci virového inokula.

Použitím minimálního množství monoklonální nebo polyklonální protilátky se vzorek matečného inokula ošetří tak, že virus vakcíny je neutralizován tak dalece, jak je možné, nebo je odstraněn. Konečná směs virus-sérum by měla, pokud je to možné, obsahovat titr viru odpovídající nejméně deseti dávkám vakcíny v 0,1 ml u aviárních vakcín a v 1 ml u ostatních vakcín. Tato směs se zkouší na nepřítomnost cizích virů, jak je popsáno dále.

Pro aviární vakcíny se provede zkouška na cizí viry s použitím embryí (2.6.3), zkouška na viry leukózy (2.6.4), důkaz cizích virů zkouškou na buněčných kulturách (2.6.5) a důkaz cizích antigenu zkouškou na kuřatech (2.6.6).

Pro ostatní vakcíny se směs naočkuje do kultur požadovaného typu buněk na plochu nejméně 70 cm^2. Kultury mohou být očkovány v jakémkoli stupni růstu až do 70% nárůstu. Nejméně jedna nádoba s buňkami každého typu se uchová jako kontrolní. Kultury se denně prohlížejí po dobu jednoho týdne. Na konci tohoto období se kultury třikrát zmrazí a opět rozmrazí, odstředí, aby se odstranily odumřelé buňky, a přeočkují se do stejného typu buněk, jak je uvedeno výše. Tento postup se dvakrát opakuje. K provedení dalších zkoušek se v konečné pasáži získá dostatečné množství buněk ve vhodných nádobách.

Cytopatická a hemadsorpční agens se zkoušejí metodami popsanými v obecné stati o zkoušení buněčných kultur (5.2.4). Metody, jako je imunofluorescence, se použijí k důkazu specifické kontaminace pro zkoušky v buněčných kulturách. Matečné inokulum se naočkuje do:

• primárních buněk druhu, z něhož virus pochází,

• buněk citlivých na viry, patogenní pro druh, pro který je určena vakcína,

• buněk citlivých na pestiviry.

Jestliže se prokáže, že matečné inokulum obsahuje nějaké jiné živé organismy, než je uvedený druh a kmen, nebo cizorodé virové antigeny, je toto inokulum nevhodné pro výrobu vakcíny.

Inaktivace

Inaktivované vakcíny se podrobují validovanému inaktivačnímu postupu. Dále popsané zkoušení inaktivační kinetiky se provádí jednou pro daný výrobní postup. Zbytek tohoto oddílu se vztahuje ke každé výrobě. Při provádění zkoušek na inaktivaci je nutno si uvědomit, že ve výrobních podmínkách mohou být organismy fyzikálně chráněny před inaktivační látkou.

Inaktivační kinetika. Mělo by se prokázat, že ve výrobních podmínkách inaktivační agens a inaktivační postup inaktivují mikroorganismus vakcíny. O inaktivační kinetice by se měly získat náležité údaje. Obvykle by čas potřebný k inaktivaci neměl být delší než 67 % trvání celého inaktivačního postupu.

Aziridin. Jestliže se jako inaktivační agens použije nějaká sloučenina aziridinu, mělo by se prokázat, že na konci inaktivačního postupu nezůstane žádné inaktivační agens. Toho se může dosáhnout neutralizací inaktivačního agens thiosíranem a průkazem zbytkového thiosíranu v inaktivované sklizni na konci inaktivačního postupu.

Formaldehyd. Jestliže se jako inaktivační agens použije formaldehyd, pak se provede zkouška na volný formaldehyd, jak je předepsáno ve zkouškách na čistotu.

Ostatní inaktivační agens. Když se použijí jiné metody inaktivace, provedou se patřičné zkoušky, aby se prokázalo, že inaktivační agens bylo odstraněno nebo sníženo na přijatelnou úroveň reziduí.

Zkoušení inaktivace. Zkouška na plnou inaktivaci se provádí ihned po ukončení inaktivačního postupu a je-li to vhodné, po neutralizaci nebo odstranění inaktivačního agens. Obsahuje-li vakcína adjuvans, které znemožňuje provést zkoušku na inaktivaci v konečné šarži, provede se místo šaržové zkoušky mezioperační zkouška na inaktivaci se směsí antigenů bezprostředně před přidáním adjuvans.

• a) Bakteriální vakcíny. Vybraná zkouška je vhodná pro použité vakcinační bakterie a sestává nejméně ze dvou pasáží v produkční živné půdě. Pokud byla k výrobě použita pevná živná půda, je vhodné použít tekutou půdu nebo jinou půdu předepsanou ve specifickém článku. Přípravek vyhovuje, jestliže nebyl nalezen žádný živý mikroorganismus.

• b) Bakteriální toxoidy. Zkouška na detoxikaci se provede ihned po výrobě toxoidu a případně po neutralizaci nebo odstranění inaktivačního agens. Vybraná zkouška je vhodná pro přítomný toxin nebo toxiny a je z dostupných zkoušek nejcitlivější. Pokud je riziko, že se navrátí toxicita, provede se další zkouška v konečné části výroby, ve které citlivost zkoušky nemůže být zpochybněna.

• c) Virové vakcíny. Vybraná zkouška, vhodná pro použitý vakcinační virus, sestává nejméně ze dvou pasáží v buňkách, kuřecích embryích nebo, pokud není k dispozici jiná vhodná citlivá metoda, na zvířatech. Počet buněk, kuřecích embryí nebo zvířat je dostatečný k zajištění požadované citlivosti zkoušky. Pro zkoušky v buněčných kulturách se nejméně 150 cm^2 buněčné vrstvy inokuluje 1,0 ml inaktivované sklizně. Přípravek vyhovuje, jestliže nebyl nalezen žádný živý virus nebo jiný mikroorganismus.

Výběr složení vakcíny a výběr vakcinačního kmene

Pro výběr složení vakcíny a výběr vakcinačního kmene se vyhodnotí důležitá hlediska, včetně bezpečnosti, účinnosti a stability. Všeobecné požadavky na hodnocení bezpečnosti a účinnosti jsou uvedeny ve stati Hodnocení bezpečnosti veterinárních vakcín (5.2.6) a v části Hodnocení účinnosti veterinárních vakcín (5.2.7). Tyto požadavky mohou být více upřesněny v odpovídajících článcích.

Důkaz stability se získává prokázáním navržené doby použitelnosti. Těmito důkazy se rozumějí výsledky titrací virů, počtu bakterií nebo zkoušek účinnosti prováděných v pravidelných intervalech až do doby tří měsíců po době použitelnosti nejméně na třech reprezentativních, po sobě vyrobených šaržích skladovaných v doporučených skladovacích podmínkách. Dále se případně berou v úvahu výsledky stanovení vlhkosti (lyofilizované přípravky), fyzikální zkoušky adjuvans, chemické zkoušky takových látek, jako jsou např. pomocné konstituens a protimikrobní konzervanční látky a hodnota pH.

Kde je to vhodné, provádí se stabilitní studie rekonstituované vakcíny, při níž se použije přípravek rozpuštěný podle navrženého doporučení.

Konečná várka vakcíny

Konečná várka vakcíny se připraví kombinací jedné nebo více šarží antigenu, který vyhověl všem platným požadavkům a dalších pomocných látek, jako je adjuvans, stabilizátory, protimikrobní konzervační látky a rozpouštědla. Protimikrobní konzervační látky. Protimikrobní konzervační látky slouží k prevenci znehodnocení nebo k prevenci nežádoucích účinků způsobených mikrobiální kontaminací během používání vakcín. Nejsou obsaženy v lyofilizovaných produktech, ale je-li to oprávněno, vzhledem k maximální doporučené době použití po rekonstituci, mohou být součástí rozpouštědel pro vícedávkové lyofllizované přípravky. V jednodávkových tekutých přípravcích není obecně přítomnost protimikrobních konzervačních látek přijatelná, ale může být přijatelná, když se např. stejná vakcína plní do jednodávkových i vícedávkových obalů. Ve vícedávkových tekutých přípravcích se hodnotí potřeba účinné protimikrobní konzervace vzhledem k pravděpodobné kontaminaci během používání a maximální doporučené době použití po probodnutí obalu.

Účinnost protimikrobních konzervačních látek po dobu platnosti se během vývojových studií prokazuje pro oprávněnou autoritu.

Účinnost protimikrobních konzervačních látek se hodnotí, jak je popsáno v obecné stati (5.1.3). U vícedávkových přípravků se u vzorků navíc sleduje účinnost protimikrobní ochrany požadavku nejdelší doba použití, která začíná od probodnutí obalu. Pokud nemohou být splněny požadavky A ani požadavky B, pak se v oprávněných případech u vakcín pro veterinární použití použijí tyto požadavky: Po inkubaci za 24 h a 7 dnů nedochází ke zvýšení počtu bakterií, ve 14 dnech dojde ke snížení počtu o 3 log, po 28 dnech nedochází ke zvýšení počtu bakterií. Po inkubaci za 14 dní a po 28 dnech nedochází ke zvýšení počtu hub.

Použití antibiotik jako protimikrobních konzervačních látek není přijatelné.

V inaktivovaných vakcínách, kde by mohly pomocné složky interferovat ve zkoušce inaktivace, se tato zkouška provede při výrobě konečné várky vakcíny, po kombinaci různých šarží antigenů, ale před přidáním jakékoli pomocné látky. Potom se může zkouška inaktivace u konečné várky a šarže vynechat.

Určité zkoušky se mohou spíše provádět v konečné várce vakcíny než na šarži nebo šaržích z ní připravených. Jsou to zkoušky na protimikrobní konzervační látky, na volný formaldehyd, na bezpečnost a účinnost inaktivovaných vakcín.

Šarže

Pokud není v článku předepsáno jinak, plní se konečná várka vakcíny asepticky do sterilních zabezpečených obalů, které se potom uzavírají tak, aby se vyloučila kontaminace.

Fyzikální zkoušky. Vakcína obsahující olejové adjuvans se zkouší vhodnou metodou na viskozitu a výsledky jsou v rozmezí určeném pro přípravek. Prokáže se stabilita emulze.

Chemické zkoušky. Provede se stanovení koncentrace takových složek, jako je hliník a protimikrobní konzervační látky, aby se prokázalo, že jsou v rozmezí určeném pro přípravek.

Hodnota pH. U tekutých přípravků a rozpouštědel se stanoví hodnota pH a prokáže se, že je v rozmezí určeném pro přípravek.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Kde je to vhodné, stanoví se u lyofilizovaných přípravků obsah vody a prokáže se, že je v rozmezí určeném pro přípravek.

Pouze ta šarže, která vyhověla všem požadavkům uvedeným ve zkouškách totožnosti, zkouškách na čistotu a ve stanovení účinnosti nebo též požadavkům jednotlivých lékopisných článků, může být uvolněna k použití. Se souhlasem oprávněné autority mohou být vynechány určité zkoušky šarže, jestliže mezioperační zkoušky dávají stejnou nebo lepší záruku, že šarže vyhovuje, nebo byly provedeny alternativní zkoušky validované se zřetelem na lékopisné metody.

Zkoušky na čistotu

Jednotlivé články rovněž určují zkoušky, které mají být provedeny u každé jednotlivé vakcíny.

Formaldehyd (2.4.18). Použije se metoda B, jestliže byl použit disiřičitan sodný k neutralizaci přebytečného formaldehydu. Jestliže byl při výrobě použit formaldehyd, není obsah volného formaldehydu vyšší než 0,5 g/l, pokud nebyla prokázána bezpečnost vyšší koncentrace.

Fenol (2.5.15). Pokud vakcína obsahuje fenol, není jeho obsah vyšší než 5 g/l.

Sterilita (2.6.1). Předepisuje-li to článek, vyhovují vakcíny zkoušce na sterilitu. Je-li objem tekutiny v obalu vyšší než 100 ml, použije se, je-li to možné metoda membránových filtrů. Nemůže-li se metoda membránových filtrů použít, provede se metoda přímého očkování.

Pokud je objem každého obalu 20 ml nebo více, je nejmenší množství použité do každé živné půdy 10 % obsahu nebo 5 ml, podle toho, co je méně.

Přiměřené množství vzorků (2.6.1) ke zkoušení je 1 % ze šarže - nejméně čtyři a nejvíce deset.

Mykoplazmata (2.6.7). Předepisuje-li to článek, vakcína vyhovuje zkoušce na mykoplazmata.

Bezpečnost. Všeobecně se vstřikují doporučeným způsobem dvě dávky inaktivované vakcíny a/nebo deset dávek živé vakcíny. Pro složené vakcíny, pokud to popis povoluje, se může zkouška provést s oddělenými složkami. Není-li to možné, bude nutné pro účely zkoušky snížit předepsaný počet dávek živé vakcíny, pokud by vstříknutí deseti dávek znamenalo podání neúnosně vysokého množství inaktivované složky. Zvířata se pozorují po nejdelší dobu uvedenou ve specifickém článku. Nejsou pozorovány žádné abnormální lokální či systémové reakce.

Uchovávání

Chráněny před světlem, při teplotě (5 ± 3) °C, pokud není v článku určeno jinak. Pokud není stanoveno jinak, není povoleno zmrazit tekuté přípravky.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• že přípravek je určen pro veterinární použití,

• objem přípravku a počet dávek v obalu,

• způsob podání,

• použitý typ nebo typy bakterií či virů a u živých vakcín nejnižší počet živých bakterií nebo nejnižší titr viru,

• kde je to vhodné, u inaktivovaných vakcín minimální účinnost v mezinárodních jednotkách,

• kde je to vhodné, název a množství použité protimikrobní konzervační látky nebo jiné látky přidané do vakcíny,

• název každé přidané látky, která může způsobit vedlejší reakce,

• u lyofilizovaných vakcín:

• název nebo složení a objem tekutiny která se má přidat k rekonstituci,

• doba, za kterou je nutno spotřebovat vakcínu po rekonstituci,

• u vakcín s olejovým adjuvans uvést, že pokud se vakcína náhodou vstříkne člověku, je nutné ihned vyhledat lékaře,

• živočišný druh, pro který je vakcína určena,

• indikace vakcíny,

• návod k použití,

• doporučené dávky pro různé druhy zvířat.

Vaginalia

Vaginální přípravky [image omitted]

Jsou to tekuté, polotuhé nebo tuhé přípravky určené k aplikaci do pochvy, zpravidla k místnímu účinku. Obsahují jednu nebo více léčivých látek ve vhodném základu.

Obaly pro vaginální přípravky, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).

Rozlišuje se několik druhů vaginálních přípravků:

• vaginální kuličky,

• vaginální tablety,

• vaginální tobolky,

• vaginální roztoky, emulze a suspenze,

• tablety pro přípravu vaginálních roztoků a suspenzí,

• polotuhé vaginální přípravky,

• vaginální pěny,

• vaginální tampony s léčivy.

Výroba

Při výrobě, balení, uchovávání a distribuci vaginálních přípravků se používá vhodných způsobů k zajištění jejich mikrobiální čistoty; příslušná doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).

Zkoušení

Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Není-li předepsáno a schváleno jinak, pevné a tuhé jednodávkové přípravky s obsahem léčivé látky menším než 2 mg nebo nižším než 2 % celkové hmotnosti vyhovují zkoušce A (vaginální tablety) nebo zkoušce B (vaginální kuličky, vaginální tobolky) na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Obsahuje-li přípravek více léčivých látek, požadavky zkoušky se vztahují jen na ty látky, které odpovídají výše uvedeným podmínkám.

Hmotnostní stejnoměrnost (2.9.5). Pevné a tuhé jednodávkové přípravky vyhovují zkoušce na hmotnostní stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Je-li zkouška na obsahovou stejnoměrnost předepsána pro všechny obsažené léčivé látky, nevyžaduje se zkouška na hmotnostní stejnoměrnost.

Využitelná hmotnost nebo objem (2.9.28). Tekuté a polotuhé vaginální přípravky dodané v jednodávkovém obalu vyhovují zkoušce.

Disoluce. Použije se vhodná zkouška k ověření příslušného uvolňování léčivé látky (látek) z pevného nebo tuhého jednodávkového přípravku, např. jedna ze zkoušek uvedených ve stati Zkouška disoluce pevných jednodávkových lékových forem (2.9.3).

Provádí-li se zkouška disoluce, neprovádí se zkouška rozpadavosti.

Globuli vaginales

Vaginální kuličky

Synonyma. Globuli, Suppositoria vaginalia, poševní kuličky

Jsou to tuhé jednodávkové přípravky různého tvaru, obvykle vejčitého. Mají objem a konzistenci vhodné k aplikaci do pochvy. Léčivá látka (léčivé látky) je dispergována nebo rozpuštěna ve vhodném základu, který může být rozpustný nebo dispergovatelný ve vodě nebo tající při teplotě těla. Kde je to nutné, mohou být přidány pomocné látky, jako jsou rozpouštědla, adsorbenty, povrchově aktivní látky, kluzné látky, protimikrobní přísady a barviva schválená oprávněnou autoritou.

Výroba

Vaginální kuličky se obvykle vyrábějí litím do formy. Pokud je to požadováno, zajistí se měřením vhodná a kontrolovaná velikost částic účinné látky. Je-li třeba, nechají se léčivé látky předem projít vhodným sítem.

Jsou-li vaginální kuličky připravovány litím, hmota s léčivými látkami se zahřátím roztaví a nalije do vhodných forem. Ochlazením vaginální kuličky ztuhnou. Pro tento způsob přípravy jsou vhodné různé pomocné látky, jako např. tuhý tuk, makrogoly, kakaový olej a různé gelotvorné směsi tvořené např. želatinou, vodou a glycerolem.

Použije se vhodná zkouška k ověření příslušného uvolňování léčivé látky (léčivých látek) z přípravku s prodlouženým místním účinkem.

Kde je to vhodné, provede se zkouška pevnosti čípků a vaginálních kuliček (2.9.24).

Zkoušení

Rozpadavost. Pokud se nejedná o přípravky s prodlouženým místním účinkem, vyhovují Zkoušce rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků (2.9.2). Hodnotí se stav vaginálních kuliček po 60 min, není-li předepsáno a schváleno jinak.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Tabulettae vaginales

Vaginální tablety

Jsou to pevné jednodávkové přípravky. Obvykle odpovídají definici neobalených nebo potahovaných tablet uvedené v článku Tabulettae.

Výroba

Použije se vhodná zkouška k ověření vhodného uvolňování účinné látky (látek) z přípravku s prodlouženým místním účinkem.

Zkoušení

Rozpadavost. Pokud se nejedná o přípravky s prodlouženým místním účinkem, vyhovují Zkoušce rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků (2.9.2). Hodnotí se stav vaginálních tablet po 30 min, pokud není předepsáno a schváleno jinak.

Capsulae vaginales

Vaginální tobolky Synonymum. Vaginální kapsle

Jsou to tuhé jednodávkové přípravky. Jsou podobné měkkým tobolkám, od nichž se liší velikostí a tvarem. Vaginální tobolky mají různý tvar, nejčastěji vejčitý. Vaginální tobolky jsou hladké a přípravek má jednotný vzhled.

Výroba

Použije se vhodná zkouška k ověření příslušného uvolňování léčivé látky (léčivých látek) z přípravku s řízeným uvolňováním nebo prodlouženým místním účinkem.

Zkoušení

Rozpadavost. Pokud se nejedná o přípravky s řízeným uvolňováním nebo prodlouženým místním účinkem, vyhovují Zkoušce rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků (2.9.2). Hodnotí se stav vaginálních tobolek po 30 min, pokud není předepsáno a schváleno jinak.

Solutiones, emulsiones et suspensiones vaginales

Vaginální roztoky, emulze a suspenze

Jsou to tekuté přípravky určené k aplikaci do pochvy k místnímu účinku, k výplachům nebo k diagnostickému účinku. Mohou obsahovat vhodné pomocné látky, např. látky upravující viskozitu přípravku, stabilitu pH nebo zvyšující rozpustnost léčivé látky (léčivých látek) nebo látky zvyšující stabilitu přípravku. Tyto pomocné látky neovlivňují nepříznivě léčebný účinek přípravku a v použitých koncentracích nejsou příčinou přílišné místní dráždivosti.

Ve vaginálních emulzích se mohou oddělovat fáze, které jsou snadno protřepáním znovu homogenizovatelné. Vaginální suspenze mohou obsahovat sediment, který lze snadno roztřepat; takto vzniklá suspenze je natolik stabilní, aby bylo umožněno podání homogenního přípravku.

Vaginální roztoky, emulze a suspenze jsou dodávány v jednodávkových obalech. Obal je upraven k podání přípravku do pochvy nebo je přiložen vhodný aplikátor.

Při výrobě vaginálních suspenzí se měřením zajistí vhodná a kontrolovaná velikost částic s ohledem na způsob použití.

Tabulettae pro solutione aut suspensione vaginali

Tablety pro přípravu vaginálních roztoků a suspenzí

Jsou to jednodávkové přípravky, které se před podáním rozpouštějí nebo dispergují ve vodě. Mohou obsahovat pomocné látky k usnadnění rozpuštění nebo dispergace a k zabránění shlukování.

S výjimkou zkoušky na rozpadavost vyhovují tablety pro přípravu vaginálních roztoků a suspenzí článku Tabulettae. Po přípravě roztoku nebo suspenze rozpuštěním nebo dispergací vyhovují požadavkům na vaginální roztoky nebo vaginální suspenze, kde je to vhodné.

Rozpadavost. Tablety pro přípravu vaginálních roztoků nebo suspenzí se rozpadají do 3 min při zkoušce rozpadavosti tablet a tobolek (2.9.1) za použití vody R při teplotě 15 °C až 25 °C.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• způsob přípravy vaginálních roztoků nebo suspenzí,

• podmínky a doba uchovávání vaginálních roztoků a suspenzí po přípravě.

Vaginalia semisolida

Polotuhé vaginální přípravky

Jsou to masti, krémy nebo gely.

Jsou často dodávány jako jednodávkové přípravky v obalech s vhodným aplikátorem.

Polotuhé vaginální přípravky vyhovují požadavkům článku Unguenta.

Spumae vaginales

Vaginální pěny

Synonymum. Musci vaginales

Vyhovují požadavkům článku Spumae medicatae.

Tampona vaginala medicata

Vaginální tampony s léčivy

Jsou to tuhé jednodávkové přípravky určené k zavedení do pochvy na určenou dobu. Vyhovují požadavkům článku Tampona medicata.

“

• 1. V příloze části 6 Speciání část, kapitola 6.2 Léčivé přípravky, kapitola 6.2.2 Jednotlivé léčivé přípravky, se za článek Aloe extractum siccum normatum doplňuje článek Althaeae sirupus, který zní:

„

Althaeae sirupus N

Proskurníkový sirup

Synonymum. Sirupus althaeae

Je to koncentrovaný roztok sacharosy ve výluhu z proskurníkového kořene konzervovaný methylparabenem.

Příprava
Althaeae radix (5 600)	25,0 g
Ethanolum 96% (V/V)	20,0 g
Aqua purificata	400,0 g
Sacharosum	640,0 g
Methylparabenum	1,5 g

Proskurníkový kořen předem omytý studenou čištěnou vodou se ve skleněné, porcelánové nebo smaltované nádobě maceruje 2 h při pokojové teplotě ve směsi 10 g ethanolu 96% (V/V) a 400 g vody za občasného promíchávání. Výluh se zfiltruje vhodným filtrem; zbylá droga se nelisuje. K 360 g takto připraveného výluhu se přidá roztok methylparabenu v 10 g ethanolu 96% (V/V) a sacharosa a krátce se svaří na sirup. Ten se doplní horkou čerstvě převařenou čištěnou vodou na 1000 g.

Vlastnosti

Mírně opalizující nažloutlá hustá tekutina, charakteristického pachu a chuti.

Zkoušky totožnosti

A. K 5 ml se přidá 0,2 ml amoniaku RS1; roztok se zbarví žlutě.

B. Ke 2,5 ml se po částech přidá 10 ml lihu 96% R a protřepe se; směs se zfiltruje a zředí se 10 ml vody R. Ke 2 ml filtrátu se přidá asi 0,05 g resorcinolu R, 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové RS a zahřívá se na vodní lázni; tekutina se zbarví červeně (sacharosa).

C. Ke 2 ml se přidá 0,2 ml zkoumadla Milionova R a zahřeje se na vodní lázni; tekutina se zbarví červeně (parabeny).

Zkoušky na čistotu

Hustota. ρ20 = 1,30 g/cm^3 až 1,32 g/cm^3.

Index lomu. nD^20 = 1,445 až 1,456.

Škrobový sirup. 10 ml se vaří s asi 10 mg aktivního uhlí R a 10 ml vody R do odbarvení. Zfiltruje se a 1 ml bezbarvého filtrátu okyseleného 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové RS se přidá 10 ml ethanolu R; filtrát se nezakalí ani po silném protřepání.

Uchovávání

Chráněn před světlem, při teplotě 8 °C až 15 °C.

Označování

V označení na obalu se uvede název použité protimikrobní přísady.

“

• 1. V příloze části 6 Speciání část, kapitola 6.2 Léčivé přípravky, kapitola 6.2.2 Jednotlivé léčivé přípravky, článek Ichthammoli unguentum zní:

„

Ichthammoli unguentum corr2001N

Ichthamolová mast

Synonymum. Unguentum ichthamoli

Je to hydrofobní mast s ichthamolem.

Obsahuje nejméně 0,75 % celkové síry (S, Ar 32,066).

Příprava

Ichthammolum	100,0 g
Aqua purificata	50,0 g
Alcoholum adipis lanae unguentum	850,0 g

Ichthamol se smíchá s horkou čištěnou vodou, po vychladnutí se doplní čištěnou vodou do 150 g a tekutina se po částech přimíchává k masti s alkoholy tuku z ovčí vlny.

Vlastnosti

Hnědočerná mast, charakteristického pachu.

Zkoušky totožnosti

A. Asi 5 g se smíchá s 30 ml vroucí vody R a zahřívá se v kádince na vodní lázni tak dlouho, až se vrstva rozpuštěné masti vyjasní. Po ochlazení se vodná vrstva oddělí a zbytek se použije ve zkoušce C. Vodná vrstva se zfiltruje, odpaří na misce do sucha a odparek se rozpustí v 10 ml vody R. K jedné polovině roztoku se přidá hydroxid sodný 1 mol/l RS do alkalické reakce a zahřeje se; unikající páry páchnou po amoniaku a barví navlhčený papír lakmusový červený R modře (amoniak). Potom se roztok odpaří, odparek se spálí a k zuhelnatělému zbytku se přidá kyselina chlorovodíková 10% RS; vyvíjí se sirovodík (síra).

B. Ke druhé polovině roztoku ze zkoušky A se po částech přidává kyselina dusičná R, pokud se vylučuje tmavá pryskyřičná hmota. Tekutina se zfiltruje a k filtrátu se přidá chlorid barnatý RS1; vylučuje se bílá sraženina nerozpustná v kyselině chlorovodíkové 10% RS (sírany).

C. 0,1 g zbytku ze zkoušky A se rozpustí v 5 ml chloroformu R, přidá se 1 ml acetanhydridu R a 0,1 ml kyseliny sírové R a opatrně se promíchá; roztok se zbarví sytě zeleně (cholesterol).

Stanovení obsahu

Celková síra. 2,500 g se v platinovém kelímku smíchá s 2g uhličitanu sodného bezvodého R a 1,5 g dusičnanu draselného R, opatrně se spálí a žíhá tak dlouho, až je obsah kelímku bílý. Po vychladnutí se tavenina digeruje horkou vodou R, tekutina se zfiltruje a kelímek se několikrát propláchne horkou vodou R. Zbytek na filtru se rovněž promyje několikrát malým množstvím horké vody R. Spojené filtráty se zředí vodou R na 200 ml, okyselí se 25 ml kyseliny chlorovodíkové RS a roztok se zahřívá k varu, až ustane vývoj oxidu uhličitého. Potom se přidá 30 ml horkého chloridu barnatého RS1, digeruje se na vodní lázni a nechá se stát přes noc. Potom se sraženina zachytí kvantitativním filtrem nebo ve zváženém vyžíhaném filtračním kelímku, promyje se horkou vodou R do vymizení chloridových iontů, vysuší se, vyžíhá do konstantní hmotnosti a po vychladnutí v exsikátoru se zváží.

1 g zbytku (síranu barnatého) odpovídá 137,3 mg celkové síry, jejíž obsah se vyjádří v procentech.

Uchovávání

Viz článek Unguenta.

Chráněna před světlem.

“

• 1. V příloze části 6 Speciání část, kapitola 6.2 Léčivé přípravky, kapitola 6.2.2 Jednotlivé léčivé přípravky, článek Immunoglobulinum humanum anti-D zní:

„

Immunoglobulinum humanum anti-D [image omitted]

Lidský imunoglobulin anti-D

Je to tekutý nebo lyofilizovaný přípravek obsahující imunoglobuliny, zvláště imunoglobulin G. Přípravek je určen k nitrosvalovému podání. Získává se z plazmy D-negativních dárců krve imunizovaných proti antigenu D. Obsahuje specifické protilátky proti antigenu D červených krvinek a může také obsahovat malá množství jiných krevních skupinových antigenů. Může se přidat normální lidský imunoglobulin.

Vyhovuje článku Immunoglobulinum humanum normale s výjimkou minimálního počtu dárců a minimálního obsahu celkových bílkovin.

Výroba

Stabilita. U tekutých přípravků se u každé šarže provede na konečném výrobku zrychlená stabilitní zkouška zahříváním při 37 °C po 4 týdny; pokles anti-D účinnosti po zahřívání nepřekročí 20 % výchozí hodnoty.

Stanovení účinnosti

Provede se stanovení lidského imunoglobulinu anti-D (2.7.13). Stanovená účinnost není menší než deklarovaná účinnost. Intervaly spolehlivosti (P = 0,95) stanovené účinnosti jsou v rozmezí 80 % až 120 %.

Uchovávání

Viz článek Immunoglobulinum humanum normale.

Označování

Viz článek Immunoglobulinum humanum normale.

V označení na obalu se uvede počet mezinárodních jednotek v obalu.

“

• 1. V příloze části 6 Speciání část, kapitola 6.2 Léčivé přípravky, kapitola 6.2.2 Jednotlivé léčivé přípravky, se za článek Immunoglobulinum humanum anti-D doplňuje článek Immunoglobulinum humanum anti-D ad usum intravenosum, který zní:

„

Immunoglobulinum humanum anti-D ad usum intravenosum [image omitted]

Lidský imunoglobulin anti-D pro intravenózní podání

Je to tekutý nebo lyofilizovaný přípravek obsahující imunoglobuliny, zvláště imunoglobulin G. Získává se z plazmy D-negativních dárců imunizovaných proti antigenu D. Obsahuje specifické protilátky proti antigenu D červených krvinek a může také obsahovat malá množství jiných krevních skupinových protilátek. Může se přidat normální lidský imunoglobulin pro intravenózní podání.

Vyhovuje článku Immunoglobulinum humanum normale ad usum intravenosum s výjimkou minimálního počtu dárců, minimálního obsahu celkových bílkovin a limitu pro osmolalitu. U přípravků vyrobených metodou eliminující imunoglobuliny o jiné než anti-D specifitě, je-li to schváleno, není požadována zkouška na protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B; provede se vhodná zkouška na Fc funkci místo zkoušky uvedené ve stati 2.7.9, která není vhodná pro tento přípravek.

Výroba

Stabilita. U tekutých přípravků se u každé šarže provede na konečném výrobku zrychlená stabilitní zkouška zahříváním při 37 °C po 4 týdny; pokles anti-D účinnosti po zahřívání nepřekročí 20 % výchozí hodnoty.

Stanovení účinnosti

Provede se na stanovení lidského imunoglobulinu anti-D (2.7.13). Stanovená účinnost není menší než deklarovaná účinnost. Intervaly spolehlivosti (P = 0,95) stanovené účinnosti jsou v rozmezí 80 % až 120 %.

Uchovávání

Viz článek Immunoglobulinum humanum normale ad usum intravenosum.

Označování

Viz článek Immunoglobulinum humanum normale ad usum intravenosum.

V označení na obalu se uvede počet mezinárodních jednotek v obalu.

“

• 1. V příloze části 6 Speciání část, kapitola 6.2 Léčivé přípravky, kapitola 6.2.2 Jednotlivé léčivé přípravky, se za článek Immunoglobulinum humanum tetanicum doplňuje článek Immunoglobulinum humanum varicellae ad usum intravenosum, který zní:

„

Immunoglobulinum humanum varicellae ad usum intravenosum [image omitted]

Lidský imunoglobulin proti planým neštovicím pro intravenózní podání

Je to tekutý nebo lyofilizovaný přípravek obsahující imunoglobuliny, zvláště imunoglobulin G. Získává se z plazmy vybraných dárců obsahující protilátky proti lidskému herpesviru 3 (virus varicella-zoster 1). Může se přidat normální lidský imunoglobulin pro intravenózní podání. Vyhovuje článku Immunoglobulinum humanum normale ad usum intravenosum s výjimkou minimálního počtu dárců, minimálního celkového obsahu bílkovin a limitu pro osmolalitu.

Stanovení účinnosti

Účinnost se stanoví porovnáním titru protilátek zkoušeného přípravku s titrem protilátek referenčního přípravku kalibrovaného v mezinárodních jednotkách za použití imunoanalýzy vhodné citlivosti a specificity (2.7.1).

Mezinárodní jednotka je účinnost obsažená v deklarovaném množství mezinárodního standardu lidského imunoglobulinu proti planým neštovicím. Hodnotu účinnosti mezinárodního standardu v mezinárodních jednotkách vyhlašuje Světová zdravotnická organizace.

Deklarovaná účinnost je nejméně 25 m.j. v mililitru. Stanovená účinnost není menší než deklarovaná účinnost. Intervaly spolehlivosti (P = 0,95) stanovené účinnosti jsou v rozmezí 80 % až 125 %.

Uchovávání

Viz. článek Immunoglobulinum humanum normale ad usum intravenosum.

Označování

Viz. článek Immunoglobulinum humanum normale ad usum intravenosum.

V označení na obalu se uvede počet mezinárodních jednotek v obalu.

“

• 1. V příloze části 6 Speciání část, kapitola 6.2 Léčivé přípravky, kapitola 6.2.2 Jednotlivé léčivé přípravky, se za článek Ipecacuanhae pulvis normatus doplňuje článek Ipecacuanhae tinctura normata, který zní:

„

† Ipecacuanhae tinctura normata [image omitted]

Hlavěnková tinktura standardizovaná

Synonymum. Hlavěnková tinktura titrovaná

Vyrábí se z drogy Ipecacuanhae radix. Obsahuje nejméně 0,18 % a nejvýše 0,22 % alkaloidů, počítaných jako emetin (C29H40N204; Mr 480,64).

Výroba

Vyrábí se vhodným postupem uvedeným v článku Tincturae.

Vlastnosti

Je to žlutohnědá tekutina.

Zkouška totožnosti

Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 2,0 ml tinktury se smíchají se 2 ml vody R a 0,1 ml amoniaku 26% R a směs se protřepe 10 ml etheru R. Etherová vrstva se oddělí, vysuší se asi 2 g síranu sodného bezvodého R a zfiltruje se.

Porovnávací roztok. 2,5 mg emetiniumdichloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně do pruhů po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R, ethylacetatu R a toluenu R (2 + 15 + 18 + 65) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se roztokem jodu R (5 g/l) v lihu 96% R, zahřívá se 10 min při 60 °C a pozoruje se v denním světle. Na chromatogramech zkoušeného i porovnávacího roztoku je v dolní části žlutá skvrna (emetin). Na chromatogramu zkoušeného roztoku je pod skvrnou emetinu světle hnědá skvrna (cefaëlin). Vrstva se pozoruje v ultrafialovém světle při 365 nm. Skvrna odpovídající emetinu fluoreskuje intenzivně žlutě a skvrna odpovídající cefaëlinu fluoreskuje světle modře. Na chromatogramu zkoušeného roztoku při pozorování v ultrafialovém světle jsou další slabě fluoreskující skvrny.

Tinktura z drogy Cephaelis acuminata radix: na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou skvrny emetinu a cefaëlinu přibližně stejně velké.

Tinktura z drogy Cephaelis ipecacuanha radix: na chromatogramu zkoušeného roztoku je skvrna emetinu výrazně větší než skvrna cefaëlinu.

Zkoušky na čistotu

Obsah ethanolu (2.9.10). 95 % až 105 % obsahu uvedeného v označení.

Methanol a 2-propanol (2.9.11). Vyhovuje požadavkům zkoušky na methanol a 2-propanol uvedeným v článku Tincturae.

Stanovení obsahu

10,00 g tinktury se nanese na chromatografickou kolonu délky asi 200 mm a vnitřního průměru asi 15 mm naplněnou 8 g oxidu hlinitého zásaditého R. Po vsáknutí do vrstvy oxidu hlinitého se vnitřní stěna kolony omyje třikrát vždy 2 ml lihu 70% (V/V) R. Eluuje se po částech 40 ml lihu 70% (V/V) R, tak aby nedošlo k rozvíření nebo vysušení povrchu vrstvy oxidu hlinitého. Eluát se sbírá do 100ml baňky a odpaří se na vodní lázni na asi 10 ml. Po ochlazení se přidá 10,00 ml kyseliny chlorovodíkové 0,02 mol/l VS a 20 ml vody prosté oxidu uhličitého R. Přebytek kyseliny se titruje hydroxidem sodným 0,02 mol/l VS za použití červeně methylové směsného indikátoru RS.

1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,02 mol/l VS odpovídá 4,807 mg celkových alkaloidů, počítáno jako emetin (C29H40N2O4).

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněna před světlem.

Separandum.

“

• 1. V příloze části 6 Speciání část, kapitola 6.2 Léčivé přípravky, kapitola 6.2.2 Jednotlivé léčivé přípravky, se za článek Kalii iodidi oculoguttae doplňuje článek Liquiritiae extractum fluidum ethanolicum normatum, který zní:

„

Liquiritiae extractum fluidum ethanolicum normatum

Lékořicový extrakt tekutý lihový standardizovaný [image omitted]

Synonymum. Tekutý lékořicový lihový extrakt titrovaný

Vyrábí se z drogy Liquiritiae radix. Obsahuje 3,0 % až 5,0 % kyseliny glycyrrhizinové (C42H62O16, Mr 823).

Výroba

Vyrábí se z drogy a lihu R 70% (V/V) vhodným postupem pro tekuté extrakty uvedeným v článku Extrakta.

Vlastnosti

Tmavě hnědá čirá tekutina, nevýrazného charakteristického pachu a sladké chuti.

Zkoušky totožnosti