Vyhláška, kterou se provádějí některá ustanovení zákona o chemických látkách a chemických přípravcích a o změně některých zákonů, týkající se klasifikace, balení a označování nebezpečných chemických látek a chemických přípravků

• 1.7 Použití kritérií pro hodnocení nebezpečných vlastností

Klasifikace zahrnuje fyzikálně-chemické, toxikologické a ekotoxikologické vlastnosti látek a přípravků.

Klasifikace látek a přípravků se provádí podle bodu 1.6 na základě kritérií uvedených v bodech 2 až 5 (látky) a v bodech 2, 3, 4.2.4 a 5 (přípravky) této přílohy. Je nutno zvažovat všechny druhy nebezpečí.

Například klasifikace podle bodu 3.2.1 neznamená, že klasifikace podle bodů, jako jsou 3.2.2 nebo 3.2.4, může být vynechána.

Volba výstražného symbolu (výstražných symbolů) a standardní věty (standardních vět) označujících specifickou rizikovost se provádí na základě klasifikace, aby bylo zabezpečeno, že v označení je uveden specifický charakter potenciálního nebezpečí, zjištěný při klasifikaci.

Bez ohledu na kritéria uvedená v bodech 2.2.3, 2.2.4 a 2.2.5 podléhají látky a přípravky ve formě aerosolů požadavkům uvedeným ve zvláštním právním předpisu.^6)

• 1.7.1 Použití kritérií hodnocení pro látky

V této příloze uvedená kritéria hodnocení lze použít přímo, pokud byly dotyčné údaje získány zkušebními metodami srovnatelnými s metodami podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství.^2) V ostatních případech musí být dostupné údaje vyhodnoceny porovnáním použitých zkušebních metod se zkušebními metodami uvedenými v přímo použitelném předpisu Evropských společenství^2) a s kritérii specifikovanými v této příloze pro stanovení příslušné klasifikace a označení.

V některých případech mohou být pochybnosti o použití příslušných kritérií, zejména je-li vyžadováno odborné posouzení, a obavy z možných nesrovnalostí. V těchto případech je výrobce nebo dovozce povinen dočasně klasifikovat a označit látku na základě vyhodnocení údajů kompetentní osobou. Lze předložit návrh na zařazení položky s dočasnou klasifikací do Seznamu. K návrhu je nutno přiložit příslušné vědecké údaje ( bod 4.1).

Obdobně lze rovněž postupovat v případě, že jsou zjištěny informace, týkající se pochybnosti o přesnosti údajů u stávající položky v Seznamu.

• 1.7.1.1 Klasifikace látek obsahujících nečistoty, přísady nebo jednotlivé složky

Jsou-li identifikovány nečistoty, přísady nebo jednotlivé složky látek, je nutno je brát v úvahu, jestliže jejich koncentrace je vyšší nebo rovna následujícím limitním koncentracím:

– 0,1 % pro látky klasifikované jako vysoce toxické, toxické, karcinogenní (kategorie 1 nebo 2), mutagenní (kategorie 1 nebo 2), toxické pro reprodukci (kategorie 1 nebo 2) nebo nebezpečné pro životní prostředí (přiřazený výstražný symbol pro „N“ pro vodní prostředí, nebezpečné pro ozonovou vrstvu),

– 1 % pro látky klasifikované jako zdraví škodlivé, žíravé, dráždivé, senzibilizující, karcinogenní (kategorie 3), mutagenní (kategorie 3), toxické pro reprodukci (kategorie 3) nebo nebezpečné pro životní prostředí (bez přiřazení výstražného symbolu pro „N“, tj. škodlivé pro vodní organismy, může vyvolat dlouhodobé nepříznivé účinky),

pokud nejsou v Seznamu v příloze č. 1 uvedeny nižší hodnoty.

Vyjma látek specificky uvedených v Seznamu v příloze č. 1 se klasifikace provádí podle požadavků uvedených v § 4, 5 a 6 zákona.

V případě azbestu (indexové číslo 650-013-00-6 dle Seznamu) nelze toto obecné pravidlo používat do doby, než bude v Seznamu uveden koncentrační limit pro azbest. Látky s obsahem azbestu musí být klasifikovány a označeny podle bodu 1.5.

Kromě výše uvedených požadavků se výrobky obsahující azbest označí údaji podle přílohy č. 8.

• 1.7.2 Použití kritérií hodnocení pro přípravky

Kritéria hodnocení uvedená v této příloze lze použít přímo, jestliže byly dotyčné údaje získány použitím zkušebních metod srovnatelných s metodami podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství,^2) s výjimkou kritérií v bodu 4, pro něž lze použít pouze konvenční výpočtovou metodu uvedenou v příloze č. 3 části druhé. Konvenční výpočtová metoda je rovněž použitelná v souvislosti s kritérii uvedenými v bodu 5, vyjma toxicity ve vodním prostředí, v závislosti na podmínkách uvedených v příloze č. 3 části třetí oddílu C. Pro přípravky na ochranu rostlin, upravené zvláštní právním předpisem,^3) jsou pro klasifikaci a označení přijatelné rovněž údaje získané jinými mezinárodně uznávanými metodami (viz specifické ustanovení uvedené v bodě 1.6 této přílohy). V ostatních případech se pro stanovení příslušné klasifikace a označení musí údaje vyhodnotit porovnáním použitých zkušebních metod s metodami podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství^2) a s pravidly uvedenými v této příloze.

Je-li nebezpečnost pro zdraví a pro životní prostředí hodnocena na základě použití konvenční výpočtové metody podle § 5 a 6 zákona a přílohy č. 3, jsou jednotlivé používané koncentrační limity uvedeny buď:

1) v Seznamu, nebo

2) v příloze č. 3, pokud látka nebo látky nejsou v Seznamu uvedeny, nebo jsou zde uvedeny bez koncentračních limitů:

• pro nebezpečnost pro zdraví (příloha č. 3 část druhá):

– v tabulkách I až VI pro přípravky vyjma plynných,

– v tabulkách IA až VIA pro plynné přípravky;

• pro nebezpečnost pro životní prostředí (příloha č. 3 část třetí):

– v tabulkách 1 až 4 pro nebezpečnost pro vodní prostředí,

– v tabulce 5 pro nebezpečnost pro ozonovou vrstvu.

V případě přípravků obsahujících směsi plynů se klasifikace na základě účinků na zdraví nebo životní prostředí provádí výpočtovou metodou na základě jednotlivých koncentračních limitů uvedených v Seznamu, nebo, pokud tyto limity v Seznamu nejsou uvedeny, stanoví se klasifikace na základě kriterií uvedených v příloze č. 3.

• 1.7.2.1 Přípravky nebo látky uvedené v bodě 1.7.1.1, použité jako složky jiného přípravku

Označení těchto přípravků musí být v souladu s ustanoveními § 20 zákona. V některých případech však informace uvedené v označení přípravku nebo látky, uvedených v bodě 1.7.1.1, nejsou dostačující pro další výrobce, kteří chtějí použít tento přípravek nebo látku jako součást svého přípravku (přípravků), k provedení správné klasifikace a označení svého přípravku (přípravků).

V těchto případech a na základě oprávněného požadavku poskytne osoba odpovědná za uvedení původního přípravku nebo látky, popsaných v bodě 1.7.1.1, na trh, co nejdříve všechny nezbytné údaje o přítomných nebezpečných látkách tak, aby bylo možno provést správnou klasifikaci a označení nového přípravku. Tyto údaje jsou také potřebné k tomu, aby umožnily osobě odpovědné za uvedení nového přípravku na trh splnit další požadavky zákona.

• 1. KLASIFIKACE NA ZÁKLADĚ FYZIKÁLNĚ - CHEMICKÝCH VLASTNOSTÍ

• 2.1 Úvodní poznámky

Pokud jsou k dispozici odpovídající informace, které ukazují, že se fyzikálně-chemické vlastnosti látek a přípravků (vyjma organických peroxidů) liší od informací získaných zkušebními metodami podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství^2)^pak je nutno tyto látky a přípravky klasifikovat podle nebezpečí, které představují (pokud existuje), pro osoby, které s těmito látkami a přípravky zacházejí, nebo pro jiné osoby.

• 2.2 Kritéria pro klasifikaci, volbu výstražných symbolů, označení nebezpečnosti a volbu standardních vět označujících specifickou rizikovost

• 2.2.1 Výbušný

Látky a přípravky se klasifikují jako výbušné a přiřazuje se jim výstražný symbol pro „E“ na základě výsledků zkoušek uvedených v přímo použitelném předpisu Evropských společenství^2), pokud jsou tyto látky a přípravky jako výbušné uváděny na trh. Látky a přípravky se povinně označí jednou R-větou, která se volí na základě těchto kritérií:

R 2 Nebezpečí výbuchu při úderu, tření, ohni nebo působením jiných zdrojů zapálení

– látky a přípravky, s výjimkou látek a přípravků uvedených u věty R 3

R 3 Velké nebezpečí výbuchu při úderu, tření, ohni nebo působením jiných zdrojů zapálení

– látky a přípravky, které jsou zvláště citlivé, jako jsou soli pikrové kyseliny nebo pentaerythritoltetranitrát (PETN).

• 2.2.2 Oxidující

Látky a přípravky se klasifikují jako oxidující a přiřazuje se jim výstražný symbol pro „O“ na základě výsledků zkoušek uvedených v přímo použitelném předpisu Evropských společenství.^2) Látky a přípravky se povinně označují jednou R-větou, která se volí na základě výsledků zkoušek, avšak podle těchto kritérií:

R 7 Může způsobit požár

– organické peroxidy, které mají hořlavé vlastnosti, i když nejsou ve styku s jiným hořlavým materiálem.

R 8 Dotek s hořlavým materiálem může způsobit požár

– jiné oxidující látky a přípravky, včetně anorganických peroxidů, které mohou způsobit požár nebo zvýšit nebezpečí požáru při styku s hořlavým materiálem.

R 9 Výbušný při smíchání s hořlavým materiálem

– jiné látky a přípravky, včetně anorganických peroxidů, které se stávají výbušnými při smíchání s hořlavým materiálem, např. některé chlorečnany.

• 2.2.2.1 Poznámky týkající se peroxidů

Výbušné vlastnosti organického peroxidu nebo přípravku obsahujícího organický peroxid ve formě, v níž se uvádí na trh, se klasifikují na základě metod uvedených v přímo použitelném předpisu Evropských společenství^2) podle kritérií uvedených v bodě 2.2.1.

Metody uvedené v přímo použitelném předpisu Evropských společenství^2) pro stanovení oxidačních vlastností nelze použít pro organické peroxidy.

Organické peroxidy ve formě látek, které již nejsou klasifikovány jako výbušné, se klasifikují jako nebezpečné na základě své struktury (např. R-O-O-H, R1-O-O-R2).

Přípravky, které již nejsou klasifikovány jako výbušné, se klasifikují za použití výpočetní metody založené na koncentraci přítomného aktivního kyslíku, uvedené v bodě 7.2.

Každý organický peroxid nebo přípravek s obsahem organického peroxidu, který již není klasifikován jako výbušný, se klasifikuje jako oxidující, jestliže peroxid nebo přípravek s obsahem peroxidu obsahuje:

– více než 5 % organických peroxidů, nebo

– více než 0,5 % aktivního kyslíku z organických peroxidů a více než 5 % peroxidu vodíku.

• 2.2.3 Extrémně hořlavý

Látky a přípravky se klasifikují jako extrémně hořlavé a přiřazuje se jim výstražný symbol pro „F+“ na základě výsledků zkoušek uvedených v přímo použitelném předpisu Evropských společenství^2). R- věta se volí podle těchto kritérií:

R 12 Extrémně hořlavý

– kapalné látky a přípravky, které mají bod vzplanutí nižší než 0 °C a bod varu (nebo v případě rozmezí bodu varu počáteční bod varu) nižší nebo roven 35 °C,

– plynné látky a přípravky, které jsou hořlavé při styku se vzduchem za teploty a tlaku okolí.

• 2.2.4 Vysoce hořlavý

Látky a přípravky se klasifikují jako vysoce hořlavé a přiřazuje se jim výstražný symbol pro „F“ na základě výsledků zkoušek uvedených v přímo použitelném předpisu Evropských společenství^2). R- věty se volí podle těchto kritérií:

R 11 Vysoce hořlavý

– pevné látky a přípravky, které se mohou snadno vznítit při krátkém styku se zdrojem zapálení a které po odstranění zdroje zapálení dále hoří, nebo jich ubývá,

– kapalné látky a přípravky s bodem vzplanutí nižším než 21 °C, které však nejsou extrémně hořlavé.

R 15 Při styku s vodou uvolňuje extrémně hořlavé plyny

– látky a přípravky, které při styku s vodou nebo vlhkým vzduchem uvolňují extrémně hořlavé plyny v nebezpečném množství, minimálně rychlostí jeden litr/ kg/ hod.

R 17 Samovznětlivý na vzduchu

– látky a přípravky, které se mohou zahřát a následně vznítit ve styku se vzduchem při teplotě okolí bez přívodu energie.

• 2.2.5. Hořlavý

Látky a přípravky se klasifikují jako hořlavé na základě výsledků zkoušek uvedených v přímo použitelném předpisu Evropských společenství.^2) R-věta se volí podle těchto kritérií:

R 10 Hořlavý

– kapalné látky a přípravky s bodem vzplanutí vyšším nebo rovným 21 °C, ale nižším nebo rovným 55 °C.

V praxi se však ukázalo, že přípravek s bodem vzplanutí vyšším nebo rovným 21 °C a nižším nebo rovným 55 °C není nutné klasifikovat jako hořlavý, jestliže přípravek nemůže žádným způsobem podporovat hoření a neexistují-li důvody k obavám z nebezpečí pro osoby, které s těmito přípravky zacházejí, nebo pro jiné osoby.

• 2.2.6 Další fyzikálně - chemické vlastnosti

Další R-věty se přiřazují látkám a přípravkům klasifikovaným podle bodů 2.2.1 až 2.2.5, nebo podle bodů 3, 4 a 5, podle těchto kritérií:

R 1 Výbušný v suchém stavu

Pro výbušné látky a přípravky uváděné na trh v roztoku nebo ve zvlhčené formě; např. nitrocelulóza obsahující více než 12,6 % dusíku.

R 4 Vytváří vysoce výbušné kovové sloučeniny

Pro látky a přípravky, které mohou vytvářet citlivé výbušné sloučeniny kovů, např. pikrová kyselina, styfnová kyselina.

R 5 Zahřívání může způsobit výbuch

Pro tepelně nestálé látky a přípravky, které nejsou klasifikované jako výbušné, např. kyselina chloristá o koncentraci vyšší než 50 %.

R 6 Výbušný za přístupu i bez přístupu vzduchu

Pro látky a přípravky, které jsou nestálé za teploty okolí, např. acetylén.

R 7 Může způsobit požár

Pro reaktivní látky a přípravky: např. fluor, hydrosulfit sodný.

R 14 Prudce reaguje s vodou

Pro látky a přípravky, které prudce reagují s vodou, např. acetylchlorid, alkalické kovy, chlorid titaničitý.

R 16 Výbušný při smíchání s oxidačními látkami

Pro látky a přípravky, které explozivně reagují s oxidačním činidlem, např. červený fosfor.

R 18 Při používání může vytvářet hořlavé nebo výbušné směsi par se vzduchem.

Pro přípravky, které samotné nejsou klasifikovány jako hořlavé, ale obsahují těkavé složky, jež jsou hořlavé na vzduchu.

R 19 Může vytvářet výbušné peroxidy

Pro látky a přípravky, které mohou při skladování tvořit výbušné peroxidy, např. diethylether, 1,4-dioxan.

R 30 Při používání se může stát vysoce hořlavým

Pro přípravky, které nejsou samotné klasifikovány jako hořlavé, ale mohou se stát hořlavými v důsledku ztráty nehořlavých těkavých složek.

R 44 Nebezpečí výbuchu při zahřátí v uzavřeném obalu

Pro látky a přípravky, které samotné nejsou klasifikovány jako výbušné podle bodu 2.2.1, avšak v praxi mohou mít výbušné vlastnosti, pokud jsou zahřívány v dostatečně pevně uzavřeném prostoru. Například některé látky, které by se rozkládaly výbušně při zahřívání v ocelovém bubnu, nevykazují tyto vlastnosti při zahřívání v méně pevných nádobách.

Další standardní věty označující specifickou rizikovost jsou uvedeny v bodě 3.2.8.

• 1. KLASIFIKACE NA ZÁKLADĚ TOXIKOLOGICKÝCH VLASTNOSTÍ

• 3.1 Úvodní poznámky

• 3.1.1 Klasifikace se týká jak akutních, tak dlouhodobých účinků látek a přípravků, vyvolaných jednorázovou expozicí, nebo opakovanou či dlouhodobou expozicí.

Jestliže lze prokázat epidemiologickými studiemi, vědecky ověřenými případovými studiemi, jak je specifikováno v této příloze, nebo statisticky podloženými zkušenostmi, jako je hodnocení údajů z toxikologických informačních středisek, nebo z údajů o nemocech z povolání, že toxikologické účinky na člověka se liší od účinků předpokládaných z aplikace metod popsaných v bodě 1.6 této přílohy, pak se látka nebo přípravek klasifikuje podle účinků na člověka. Je třeba zamezit pokusům na lidech a nepoužívat je k vyvrácení pozitivních údajů získaných na zvířatech.

Ochrana zvířat používaných pro experimentální a vědecké účely je stanovena zvláštní právním předpisem.^5) Pro několik toxikologických ukazatelů existují validované metody in vitro testů podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství,^2) a tyto testy je nutno v případě potřeby použít.

• 3.1.2 Klasifikace látek musí být provedena na základě dostupných experimentálních údajů podle následujících kritérií, která berou v úvahu velikost těchto účinků:

• a) pro akutní toxicitu (letální a nevratné účinky po jediné expozici) se použijí kritéria uvedená v bodech 3.2.1 až 3.2.3,

• b) pro subakutní, subchronickou a chronickou toxicitu se použijí kritéria uvedená v bodech 3.2.2 až 3.2.4,

• c) pro žíravé a dráždivé účinky se použijí kritéria uvedená v bodech 3.2.5 a 3.2.6,

• d) pro senzibilizační účinky se použijí kritéria uvedená v bodě 3.2.7,

• e) pro specifické účinky na zdraví (karcinogenita, mutagenita a toxicita pro reprodukci) se použijí kritéria uvedená v bodě 4.

• 3.1.3 U přípravků se klasifikace nebezpečnosti pro zdraví provádí:

• a) nejsou-li k dispozici experimentální údaje, na základě konvenční výpočtové metody uvedené v příloze č. 3 části druhé. V tomto případě je klasifikace založena na jednotlivých koncentračních limitech:

– buď převzatých ze Seznamu, nebo

– z přílohy č. 3 části druhé v případech, kdy látka nebo látky v Seznamu nejsou uvedeny, nebo jsou zde uvedeny bez koncentračních limitů, nebo

• b) jsou-li k dispozici experimentální údaje, podle kritérií popsaných v bodě 3.1.2 s výjimkou vlastností karcinogenních, mutagenních a toxických pro reprodukci, uvedených v bodě 3.1.2 písm. e), které musí být hodnoceny konvenční výpočtovou metodou uvedenou v příloze č. 3 části druhé oddílu A bodech 7-9 a oddílu B bodu 6).

Poznámka: Bez dotčení požadavků zvláštního právního předpisu^3) a pouze v případě, že osoba odpovědná za uvedení nebezpečného přípravku na trh může vědecky prokázat, že toxikologické vlastnosti přípravku nelze stanovit metodami uvedenými v bodě 3.1.3 písm. a) nebo na základě stávajících výsledků testů na zvířatech, lze použít metody popsané v bodě 3.1.3 písm. b) za předpokladu, že jsou posouzeny nebo specificky autorizovány podle zvláštního právního předpisu^5).

Při použití kterékoliv z metod pro hodnocení nebezpečnosti přípravku musí být vzaty v úvahu všechny nebezpečné účinky na zdraví, uvedené v příloze č. 3 části druhé oddílu B.

• 3.1.4 Jestliže se klasifikace provádí na základě experimentálních výsledků získaných pokusy na zvířatech, mají tyto výsledky platnost pro člověka, pokud odrážejí příslušným způsobem nebezpečnost pro člověka.

• 3.1.5 Akutní orální toxicitu látek nebo přípravků uváděných na trh lze stanovit buď metodou umožňující vyhodnocení hodnoty LD50, nebo stanovením diskriminační dávky (metoda pevně stanovené dávky), nebo stanovením rozsahu expozice, v němž se očekává lethalita (metoda třídy akutní toxicity).

• 3.1.5.1 Diskriminační dávka je dávka, která vyvolá evidentní toxicitu, ale ne mortalitu, a musí být jednou ze 4 dávek uvedených v přímo použitelném předpisu Evropských společenství^2) (5, 50, 500 nebo 2 000 mg na kilogram tělesné hmotnosti).

Pojem „evidentní toxicita“ se používá k označení toxických účinků po expozici testovanou látkou, které jsou tak závažné, že by expozice další nejvyšší stanovenou dávkou pravděpodobně vedla k mortalitě.

Výsledky testování při dané dávce, následující po metodě pevně stanovené dávky, mohou být následující:

– méně než 100 % přežití,

– 100 % přežití, ale evidentní toxicita,

– 100 % přežití, ale bez evidentní toxicity.

U kritérií uvedených v bodech 3.2.1, 3.2.2 a 3.2.3 jsou uvedeny pouze finální výsledky testů. Dávka 2 000 mg.kg^-^1 se primárně používá k získání informací o toxických účincích látek s nízkou akutní toxicitou, které nejsou klasifikovány na základě akutní toxicity.

Metoda pevně stanovené dávky vyžaduje v některých případech testování s vyššími nebo nižšími dávkami, pokud již nebylo provedeno testování při odpovídající hladině dávky podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství,^2) testovací metoda B1 bis, tabulka hodnocení.

• 3.1.5.2 Rozsah expozice, ve kterém se očekává letalita, se odvodí z pozorované nepřítomnosti nebo přítomnosti látky, jíž se mortalita týká, po provedení metody třídy akutní toxicity. Pro počáteční testování se použije jedna ze tří pevně stanovených výchozích dávek (25, 200 nebo 2000 mg na kg tělesné hmotnosti).

Metoda třídy akutní toxicity vyžaduje v některých případech testování s vyššími nebo nižšími hladinami dávek, pokud již nebylo provedeno testování při relevantní hladině dávek, jak je uvedeno v blokových schématech v testovací metodě B.1 ter, podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství.^2)

• 3.2 Kritéria pro klasifikaci, volbu výstražných symbolů, označení nebezpečnosti a volbu standardních vět označujících specifickou rizikovost

• 3.2.1 Vysoce toxický

Látky a přípravky se klasifikují jako vysoce toxické a přiřazuje se jim výstražný symbol pro „T+“ a R- věty podle níže uvedených kritérií.

R 28 Vysoce toxický při požití

Výsledky akutní toxicity:

– LD50 orálně, potkan: ≤ 25 mg.kg^-^1,

– méně než 100 % přežití při 5 mg.kg^-1 orálně, potkan, metodou pevně stanovené dávky, nebo

– vysoká mortalita při dávkách ≤ 25 mg kg^-1 orálně, potkan metodou třídy akutní toxicity (interpretace výsledků testů je uvedena v blokových schématech v příloze č. 2 k testovací metodě B.1 ter., podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství.^2)

R 27 Vysoce toxický při styku s kůží

Výsledky akutní toxicity:

– LD50 dermálně, potkan nebo králík: ≤ 50 mg.kg^-1

R 26 Vysoce toxický při vdechování

Výsledky akutní toxicity:

– LC50 inhalačně, potkan, pro aerosoly nebo částice: ≤ 0,25 mg.l^-1 za 4 hod.,

– LC50 inhalačně, potkan, pro plyny a páry: ≤ 0,50 mg.l^-1 za 4 hod.

R 39 Nebezpečí velmi vážných nevratných účinků

– existují závažné důkazy, že při jedné expozici příslušnou cestou, zpravidla ve výše uvedeném rozsahu dávek, jsou pravděpodobná jiná nevratná poškození, než jsou ta, která jsou uvedena v bodě 4.

Pro označení cesty příjmu nebo expozice se používá jedna z následujících kombinovaných vět: R 39/26, R 39/27, R 39/28, R 39/26/27, R 39/26/28, R 39/27/28, R 39/26/27/28.

• 3.2.2 Toxický

Látky a přípravky se klasifikují jako toxické a přiřazuje se jim výstražný symbol pro „T“ a R -věty podle následujících kritérií:

R 25 Toxický při požití

Výsledky akutní toxicity:

– LD50 orálně, potkan: 25 mg.kg^-1 < LD50 ≤ 200 mg.kg^-1,

– diskriminační dávka, orálně, potkan, 5 mg.kg^-1: 100 % přežití, ale evidentní toxicita, nebo

– vysoká mortalita v rozmezí dávek > 25 mg.kg^-1 a ≤ 200 mg.kg^-^1, orálně, potkan, metodou třídy akutní toxicity (pro interpretaci výsledků viz bloková schémata v příloze č. 2 k testovací metodě B.1 ter., podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství.^2)

R 24 Toxický při styku s kůží

Výsledky akutní toxicity:

– LD50 dermálně, potkan nebo králík: 50 mg.kg^-1< LD50 ≤ 400 mg.kg^-1

R 23 Toxický při vdechování

Výsledky akutní toxicity:

– LC50 inhalačně, potkan, pro aerosoly nebo částice:

0,25 mg.kg^-1 < LC50 ≤ 1 mg.l^-^1 za 4 hod.,

– LC50 inhalačně, potkan, pro plyny a páry:

0,5 mg.l^-1< LC50 ≤ 2 mg.l^-^1 za 4 hod.

R 39 Nebezpečí velmi vážných nevratných účinků

– Existují závažné důkazy, že při jedné expozici příslušnou cestou, zpravidla ve výše uvedené oblasti dávek, je pravděpodobné nevratné poškození jiné, než účinky uvedené v bodě 4.

Pro označení cesty příjmu nebo expozice se používá jedna z následujících kombinovaných vět: R 39/23, R 39/24, R 39/25, R 39/23/24, R 39/23/25, R 39/24/25, R 39/23/24/25.

R 48 Při dlouhodobé expozici nebezpečí vážného poškození zdraví

– závažné poškození (zřetelná funkční porucha nebo morfologická změna, která má toxikologický význam) je pravděpodobně způsobeno opakovanou nebo dlouhodobou expozicí příslušnou cestou.

Látky a přípravky se klasifikují alespoň jako toxické, pozorují-li se tyto účinky při úrovních nižších o jeden řád (tj. desetinásobně), než je stanoveno pro R 48 v bodě 3.2.3.

Pro označení cesty příjmu nebo expozice se používá jedna z následujících kombinovaných vět: R 48/23, R 48/24, R 48/25, R 48/23/24, R 48/23/25, R 48/24/25, R 48/23/24/25.

• 3.2.3 Zdraví škodlivý

Látky a přípravky se klasifikují jako zdraví škodlivé a přiřazuje se jim výstražný symbol pro „Xn“ a R-věty podle následujících kritérií:

R 22 Zdraví škodlivý při požití

Výsledky akutní toxicity:

– LD50 orálně, potkan: 200 mg.kg^-1< LD50 ≤ 2000 mg.kg^-^1,

– diskriminační dávka, orálně, potkan: 50 mg.kg^-1: 100 % přežití, ale evidentní toxicita,

– méně než 100 % přežití při 500 mg.kg^-^1 potkan, orálně při použití metody pevně stanovené dávky. Viz tabulka hodnocení u testovací metody B.1 bis., podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství,^2) nebo

– vysoká mortalita v rozmezí dávek > 2 0 0 mg.kg^-^1 a ≤ 2000 mg.kg^-^1, orálně, potkan, metodou třídy akutní toxicity (pro interpretaci výsledků viz bloková schémata v příloze č. 2 k testovací metodě B.1 ter., podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství.^2)

R 21 Zdraví škodlivý při styku s kůží

Výsledky akutní toxicity:

– LD50 dermálně, potkan nebo králík: 400 mg.kg^-^1 < LD50 ≤ 2000 mg.kg^-1

R 20 Zdraví škodlivý při vdechování

Výsledky akutní toxicity:

– LC50 inhalačně, potkan, pro aerosoly nebo částice:

1 mg.l^-1 < LC50 ≤ 5 mg.l^-1 za 4 hod.,

– LC50 inhalačně, potkan, pro plyny nebo páry:

2 mg.l^-1 < LC50 ≤ 20 mg.l^-1 za 4 hod.

R 65 Zdraví škodlivý: při požití může vyvolat poškození plic

Kapalné látky a přípravky, které vzhledem ke své nízké viskozitě představují nebezpečí pro dýchací orgány člověka.

• a) Pro látky a přípravky s obsahem alifatických, alicyklických a aromatických uhlovodíků o celkové koncentraci vyšší nebo rovné 10 %, které mají některou z níže uvedených vlastností:

– dobu průtoku menší než 30 sekund v 3 mm kelímku ISO dle ČSN EN ISO 2431 (67 3013) „Nátěrové hmoty - Stanovení výtokové doby výtokovými pohárky“ nebo

– kinematickou viskozitu naměřenou viskozimetrem s kalibrovanou skleněnou kapilárou dle ČSN EN ISO 3104 (65 6216) „Ropné výrobky – Průhledné a neprůhledné kapaliny – Stanovení kinematické viskozity a výpočet dynamické viskozity“ menší než 7.10^-^6 m^2.s^-^1 při 40 °C, nebo

– dynamickou viskozitu naměřenou rotačním viskozimetrem dle ČSN EN ISO 3219 (64 0347) „Plasty. Polymery/pryskyřice v kapalném nebo emulgovaném stavu. Stanovení viskozity rotačním viskozimetrem s definovanou smykovou rychlostí“ menší než 7.10^-^6 Pa.s při 40 °C.

Látky nebo přípravky, které splňují tato kritéria, není nutno klasifikovat, mají-li průměrné povrchové napětí větší než 33 mN/m při 25 °C, naměřeno tenziometrem podle du Nuoy nebo metodami podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství.^2)

Pro látky a přípravky, na základě praktických zkušeností u člověka.

R 68 Možné nebezpečí nevratných účinků

– existují závažné důkazy, že nevratné poškození jiného druhu, než je uvedeno v bodu 4, je pravděpodobně způsobeno jednorázovou expozicí příslušnou cestou, obvykle ve výše uvedeném rozsahu dávek.

Pro označení cesty příjmu nebo expozice se použije jedna z následujících kombinovaných vět: R 68/20, R 68/21, R 68/22, R 68/20/21, R 68/20/22, R 68/21/22, R 68/20/21/22.

R 48 Při dlouhodobé expozici nebezpečí vážného poškození zdraví

– vážné poškození (zřetelná funkční porucha nebo morfologická změna, které má toxikologickou významnost) je pravděpodobně vyvoláno opakovanou nebo dlouhodobou expozicí příslušnou cestou.

Látky a přípravky se klasifikují alespoň jako zdraví škodlivé, pozorují-li se tyto účinky řádově na úrovni:

– orálně, potkan ≤ 50 mg.kg^-^1 (tělesné hmotnosti) za den,

– dermálně, potkan nebo králík ≤ 100 mg.kg^-^1 (tělesné hmotnosti) za den,

– inhalačně, potkan ≤ 0,25 mg.l^-^1 za 6 hodin/den.

Tyto řídicí hodnoty je možno použít přímo, jestliže byly pozorovány těžké léze při subchronickém (90denním) testu toxicity. Při interpretaci výsledků subakutního (28denního) testu toxicity je třeba tyto hodnoty zvýšit přibližně třikrát. Je-li k dispozici test chronické toxicity (dvouletý), je zapotřebí hodnotit případ od případu. Jsou-li k dispozici výsledky studií pro více než jednu dobu expozice, obvykle se použijí výsledky studie o nejdelší době trvání.

Pro označení cesty příjmu nebo expozice se používá jedna z těchto kombinovaných vět: R 48/20, R 48/21, R 48/22, R 48/20/21, R 48/20/22, R 48/21/22, R 48/20/21/22.

• 3.2.3.1 Poznámky k těkavým látkám

U určitých látek s vysokou koncentrací nasycených par může být vhodné uvést vlivy, které vyvolávají obavy. Takové látky nemusí být klasifikovány podle kritérií pro účinky na zdraví uvedené v této příloze (bod 3.2.3), ani podle kritérií zahrnutých v bodě 3.2.8. Jestliže však existuje odpovídající důkaz, že takové látky mohou představovat nebezpečí při obvyklém zacházení a používání, může být v jednotlivých případech nezbytná klasifikace podle Seznamu.

• 3.2.4 Poznámky k používání věty R 48

Používání této R-věty se vztahuje na specifickou oblast biologických účinků, v níže uvedeném smyslu. Pro použití této R-věty se považuje za rozhodující vážné poškození zdraví zahrnující smrt, zřetelná porucha funkce nebo morfologické změny, které jsou toxikologicky významné. Zejména je důležité, jsou-li tyto změny nevratné. Rovněž je důležité nezvažovat pouze specifické závažné změny v jednom orgánu nebo biologickém systému, ale také generalizované změny méně závažného charakteru postihující více orgánů, nebo závažné změny celkového zdravotního stavu.

Při posuzování, zda existují důkazy pro tyto typy účinků, se vychází z těchto kritérií:

• 3.2.4.1 Skutečnosti, které indikují, že je nutno použít větu R 48:

• a) případy úmrtí způsobené látkou

• b) 1) závažné funkční změny centrálního nebo periferního nervového systému, včetně zraku, sluchu a čichu, zjištěné klinickými vyšetřeními nebo jinými vhodnými metodami, například elektrofyziologicky,

2) závažné funkční změny jiných orgánů, například plic;

• c) jakékoli odpovídající změny klinické biochemie, hodnot parametrů krve a moči, které signalizují závažné dysfunkce orgánů. Za zvláště závažné se považují hematologické změny, jestliže důkazy naznačují, že jsou způsobeny sníženou tvorbou krevních buněk v kostní dřeni;

• d) závažná poškození orgánů zjištěná při mikroskopickém vyšetřování pitevního materiálu:

1) rozsáhlé nebo těžké nekrózy, fibrózy nebo tvorba granulomů v životně důležitých orgánech s regenerační kapacitou (například v játrech),

2) závažné morfologické změny, které jsou potenciálně vratné, ale představují jasný důkaz poškození funkce orgánu (například závažné tukové změny v játrech, těžká akutní tubulární nefróza ledvin, ulcerující gastritída (vředová choroba), nebo

3) důkaz značného odumírání buněk v životně důležitých orgánech, neschopných regenerace (například fibróza myokardu nebo odumření nervu) nebo v populacích kmenových buněk, (například aplázie nebo hypoplázie kostní dřeně).

Výše uvedené důkazy se nejčastěji získávají z pokusů na zvířatech. Při posuzování údajů získaných z praktických zkušeností je třeba věnovat zvláštní pozornost úrovni expozice.

• 3.2.4.2 Skutečnosti, které indikují, že není nutno použít větu R 48

Použití této R-věty je omezeno na „vážné poškození zdraví při dlouhodobé expozici“. Lze pozorovat mnoho účinků dotyčné látky na člověka i na zvířata, které neopravňují použít větu R 48. Tyto účinky jsou relevantní při pokusu o stanovení hladiny chemické látky, při níž nedochází k účinku.

Příklady dobře dokumentovaných změn, které obvykle neopravňují ke klasifikaci větou R 48, bez ohledu na jejich statistickou významnost, zahrnují:

• a) klinická pozorování nebo změny v přibývání tělesné hmotnosti, příjmu potravy nebo vody, která mohou mít určitou toxikologickou významnost, avšak samotná neprokazují „vážné poškození“,

• b) malé změny parametrů klinické biochemie, hematologie nebo moči, které mají neurčitou nebo minimální toxikologickou významnost,

• c) změny hmotnosti orgánů bez známek poškození jejich funkce,

• d) reakce představující přizpůsobení (např. migrace makrofágů v plicích, hypertrofie jater a indukce tvorby enzymů, hyperplastické reakce na dráždivé látky). Místní účinky na kůži, vyvolané opakovanou dermální aplikací látky, kterou je vhodnější klasifikovat větou R 38 „dráždí kůži“, nebo

• e) kde byl prokázán mechanismus toxicity, specifický pro daný druh (např. specifické metabolické cesty).

• 3.2.5 Žíravý

Látky nebo přípravky se klasifikují jako žíravé a přiřazuje se jim výstražný symbol pro „C“ na základě níže uvedených kritérií:

– látky nebo přípravky se považují za žíravé, jestliže při nanesení na zdravou neporušenou kůži zvířete dojde k rozrušení kožní tkáně v celé tloušťce alespoň u jednoho zvířete v průběhu provádění testu dráždivosti pro kůži podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství^2), nebo v průběhu ekvivalentní metody,

– klasifikaci lze provést na základě výsledků validovaného in vitro testu, např. testu podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství^2) (B.40 Žíravé účinky na kůži: test na principu měření transkutánního elektrického odporu na kůži potkana a test využívající modelu lidské kůže),

– látky nebo přípravky se rovněž považují za žíravé v případě, kdy lze výsledky předpovědět, např. z reakcí silných kyselin nebo zásad, představovaných hodnotami pH 2 nebo nižšími nebo pH 11,5 nebo vyššími). Je nutno brát v úvahu také alkalické nebo kyselé rezervy. Jestliže úvaha o alkalické nebo kyselé rezervě napovídá, že látka nebo přípravek nemusí být žíravé, pak je nutno provést další testování, které toto potvrdí, přednostně za použití příslušných validovaných in vitro testů. Zvažování kyselé nebo alkalické rezervy nelze samotné použít pro vyloučení klasifikace látek nebo přípravků jako žíravé.

R-věty se přiřadí podle těchto kritérií:

R 35 Způsobuje těžké poleptání

– Jestliže po nanesení na zdravou neporušenou kůži zvířete dojde k porušení kožní tkáně v celé tloušťce při expozici trvající nejvýše 3 minuty, nebo lze-li tento výsledek předpokládat.

R 34 Způsobuje poleptání

– Jestliže při nanesení na zdravou neporušenou kůži zvířete dojde k porušení kožní tkáně v celé tloušťce při expozici trvající nejvýše čtyři hodiny, nebo lze-li tento výsledek předpokládat.

– Organické hydroperoxidy, vyjma případů, kdy jsou k dispozici důkazy, že tento účinek nemají.

Poznámky: Je-li klasifikace založena na výsledcích validovaných in vitro testů, použijí se věty R 35 nebo R 34. Rozlišení mezi nimi se provede v závislosti na kapacitě testovací metody.

Je-li klasifikace založena pouze na zvážení extrémní hodnoty pH, použije se věta R 35.

• 3.2.6 Dráždivý

Látky a přípravky se klasifikují jako dráždivé, přiřazuje se jim výstražný symbol pro „Xi“ podle těchto kritérií:

• 3.2.6.1 Zánět kůže

R-věty se přiřazují podle níže uvedených kritérií:

R 38 Dráždí kůži

– Látky a přípravky, které vyvolávají významný zánět kůže, jenž přetrvává po dobu nejméně 24 hodin po skončení nejvýše 4-hodinové expozice při stanovení na králíku metodou testu dráždivosti pro kůži podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství^2).

Zánět kůže je významný, jestliže:

• a) průměrná hodnota případů buď tvorby erytémů (zarudnutí) a krust (strupu), nebo tvorby edémů (otoků) je větší nebo rovna 2, počítáno ze všech testovaných zvířat, nebo

• b) v případě, kdy se test podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství^2) provádí na třech zvířatech a tvorba buď erytémů nebo krust, nebo tvorba otoků je rovna průměrné hodnotě 2 nebo větší, při výpočtu jednotlivě pro každé zvíře, byla pozorována u dvou nebo více zvířat.

V obou případech se pro výpočet daných průměrných hodnot použijí všechny hodnoty odečtené v jednotlivých odečítacích časech (24, 48 a 72 hodin).

Zánět kůže je rovněž významný, jestliže přetrvává alespoň u dvou zvířat na konci doby pozorování. Zvažují se jednotlivé účinky, např. hyperplazie, šupinatost, změna zbarvení, trhliny, krusty a vypadání srsti.

Příslušné údaje lze rovněž získat z neakutních studií na zvířatech (viz poznámky k větě R 48, uvedené v bodě 3.2.4.2 písm. d)). Tyto údaje se považují za významné, jsou-li účinky srovnatelné s účinky výše popsanými.

– Látky a přípravky, které vyvolávají významný zánět kůže, diagnostikovaný obvykle na základě praktického pozorování u člověka po bezprostředním dlouhodobém nebo opakovaném styku.

– Organické peroxidy, vyjma případů, kdy jsou k dispozici důkazy svědčící o opaku.

Paresthesie:

Paresthesie vyvolaná u člověka kontaktem kůže s pyrethroidními pesticidy se nepovažuje za dráždivý účinek opravňující ke klasifikaci jako Xi s větou R 38. Látkám, u nichž je zjištěno, že mají tento účinek, se přiřadí věta S 24.

• 3.2.6.2 Oční léze

R-věty se přiřadí podle následujících kritérií:

R 36 Dráždí oči

– Látky a přípravky, které po aplikaci na oko zvířete vyvolají významné oční léze, k nimž dochází do 72 hodin po expozici a které přetrvávají nejméně 24 hodin.

Oční léze jsou významné, jestliže průměrné hodnoty v testu oční dráždivosti metodou podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství^2) dosahují některých z následujících hodnot:

– zakalení rohovky je větší nebo rovno 2, ale menší než 3,

– léze duhovky je větší nebo rovna 1, nepřesahuje však 1,5,

– zarudnutí spojivek je větší nebo rovno 2,5,

– otok spojivek (chemosis) je větší nebo roven 2,

nebo v případě, kdy byl proveden test metodou podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství^2) na třech zvířatech, jestliže léze u dvou nebo více zvířat jsou rovny některé z výše uvedených hodnot, vyjma hodnot pro lézi duhovky, kde hodnota musí být větší nebo rovna 1, ale menší než 2, a hodnota pro zarudnutí spojivek musí být větší nebo rovna 2,5.

V obou případech se pro výpočet příslušných průměrných hodnot použijí všechny hodnoty odečtené v jednotlivých odečítacích časech (24, 48 a 72 hodin).

– Látky nebo přípravky, které vyvolávají závažné oční léze, na základě praktických zkušeností u člověka.

Organické peroxidy, vyjma případů, kdy jsou k dispozici důkazy svědčící o opaku.

R 41 Nebezpečí vážného poškození očí

– Látky a přípravky, jejichž aplikace na oko zvířete vyvolá závažné oční léze, které se objevují do 72 hodin po expozici a které přetrvávají nejméně 24 hodin.

Oční léze jsou závažné, pokud průměrná hodnota počtu případů podráždění oka při testování metodou oční dráždivosti podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství^2), dosahuje některé z následujících hodnot:

– zakalení rohovky větší nebo rovno 3,

– léze duhovky větší než 1,5.

Totéž platí pro případy, kdy byl test proveden na třech zvířatech, pokud tyto léze u dvou nebo více zvířat nabývají některé z následujících hodnot:

– zakalení rohovky větší nebo rovno 3,

– léze duhovky rovno 2.

V obou případech se pro výpočet daných průměrných hodnot používá všech hodnot odečtených v jednotlivých odečítacích časech (24, 48 a 72 hodin).

Oční léze jsou také závažné, jestliže přetrvávají na konci doby pozorování.

Oční léze jsou také závažné, jestliže látka nebo přípravek vyvolá nevratné zbarvení očí.

– Látky a přípravky, které vyvolají závažné oční léze, diagnostikované na základě praktického pozorování u člověka.

Poznámka:

Jsou-li látka nebo přípravek klasifikovány jako žíravé s přiřazenou větou R 34 nebo R 35, považuje se nebezpečí závažného poškození očí za implicitní a věta R 41 se v označení neuvádí.

• 3.2.6.3 Dráždění dýchacích orgánů

Následující R-věta se přiřazuje na základě těchto kritérií:

R 37 Dráždí dýchací orgány

Látky a přípravky, které způsobují vážné podráždění dýchacích orgánů, založené na:

– praktickém pozorování u člověka,

– pozitivních výsledcích z příslušných testů na zvířatech.

Poznámky k používání věty R37

Při interpretaci praktických pozorování u člověka je nutno pečlivě rozlišovat mezi účinky, které vedou ke klasifikaci větou R 48 (viz bod 3.2.4), a účinky vedoucími ke klasifikaci větou R 37. Větou R 37 se obvykle klasifikují reverzibilní účinky a obvykle se omezuje na horní cesty dýchací.

Pozitivní výsledky z odpovídajících testů na zvířatech mohou zahrnovat údaje získané z testu obecné toxicity, včetně histopatologických údajů z dýchacích orgánů. Pro hodnocení dráždivosti horních cest dýchacích lze rovněž použít údaje z měření zpomaleného dýchání.

• 3.2.7 Senzibilizující

• 3.2.7.1 Senzibilizace vdechováním

Látky a přípravky se klasifikují jako senzibilizující, přiřazuje se jim výstražný symbol pro „Xn“ a věta R 42 podle těchto kritérií:

R 42 Může vyvolat senzibilizaci při vdechování

– jsou-li k dispozici důkazy, že látka nebo přípravek může vyvolat specifickou respirační přecitlivělost,

– jsou-li k dispozici pozitivní výsledky z příslušných testů na zvířatech, nebo

– v případě isokyanátu, pokud neexistují důkazy, že specifický isokyanát nevyvolává respirační přecitlivělost.

Poznámky k používání věty R 42

Důkazy u člověka

Důkaz, že látka nebo přípravek může vyvolat specifickou respirační přecitlivělost, je obvykle založen na zkušenostech u člověka. V této souvislosti se přecitlivělost obvykle projevuje jako astma. Je však nutno brát v úvahu i další projevy přecitlivělosti, jako je rýma a alveolitida. Podmínkou je klinický charakter alergické reakce. Nesmí však být demonstrovány imunologické mechanismy.

Při posuzování důkazů plynoucích z expozice člověka je nutno při rozhodování o klasifikaci rovněž zvažovat následující údaje:

– velikost exponované populace,

– míra expozice.

Výše uvedenými důkazy mohou být:

– chorobopis a údaje z příslušných testů správné funkce plic související s expozicí látce, potvrzené jinými podpůrnými důkazy, které mohou zahrnovat:

– podobnost chemické struktury se strukturou látek, o nichž je známo, že vyvolávají přecitlivělost dýchacích orgánů,

– imunologický test in vivo (např. skin prick test),

– imunologický test in vitro (např. serologická analýza),

– studie indikující jiné specifické, avšak neimunologické mechanismy účinku, např. dráždivost při opakované dolní hladině, farmakologicky zprostředkované účinky.

– údaje z testu pozitivních bronchiálních změn s látkou, provedeného podle přijatých pokynů pro stanovení specifické reakce přecitlivělosti.

V chorobopisu se uvedou jak lékařské údaje, tak i pracovní údaje, aby bylo možno stanovit vztah mezi expozicí specifické látce nebo přípravku a vývojem přecitlivělosti dýchacích orgánů. Příslušné informace zahrnují přitěžující faktory jak doma, tak na pracovišti, počátek a vývoj choroby, rodinnou anamnézu a způsob léčby dotyčného pacienta. V chorobopisu se rovněž uvedou údaje o jiných alergických chorobách nebo chorobách dýchacích cest od dětství a zda se jedná o kuřáka nebo nekuřáka.

Výsledky testů pozitivních bronchiálních změn se samotné považují za dostatečný důkaz pro klasifikaci. Je však známo, že ve skutečnosti je již provedeno mnoho výše uvedených hodnocení.

Věta R 42 se nepřiřazuje látkám, které vyvolaly astmatické symptomy při podráždění pouze u lidí s bronchiální přecitlivělostí.

Studie na zvířatech

Údaje získané z testů na zvířatech, které mohou indikovat, že látka nebo přípravek mohou u lidí vyvolat přecitlivělost při vdechování, mohou zahrnovat:

– IgE měření (např. na myši), nebo

– specifické pulmonární odezvy na morčeti.

• 3.2.7.2 Senzibilizace při styku s kůží

Látky a přípravky se klasifikují jako senzibilizující a přiřazuje se jim výstražný symbol pro „Xi“ a věta R 43 podle těchto kritérií:

R 43 Může vyvolat senzibilizaci při styku s kůží

Údaje získané z testů na zvířatech, které mohou indikovat, že látka nebo přípravek mohou u lidí vyvolat přecitlivělost při vdechování, mohou zahrnovat:

– ukazují-li praktické zkušenosti, že látka nebo přípravek jsou schopny při styku s kůží vyvolat senzibilizační reakci u podstatného počtu osob, nebo

– na základě pozitivních výsledků z odpovídajících testů na zvířatech.

Poznámky k používání věty R 43:

Důkaz u člověka

Pro klasifikaci látky nebo přípravku větou R 43 jsou dostačující následující důkazy (praktické zkušenosti):

– pozitivní údaje z příslušných náplasťových testů, obvykle na více než jedné kožní klinice, nebo

– epidemiologické studie vykazující alergickou kontaktní dermatitidu způsobenou látkou nebo přípravkem. Zvláštní pozornost je třeba věnovat situacím, při nichž vysoký podíl exponovaných osob vykazuje charakteristické symptomy, i v případě malého počtu těchto případů, nebo

– pozitivní údaje z experimentálních studií na člověku (viz také bod 3.1.1).

V případě, že existují podpůrné důkazy, jsou pro klasifikaci větou R 43 postačující tyto údaje:

– jednotlivé případy alergické kontaktní dermatitidy, nebo

– epidemiologické studie, kde nebyly s přiměřenou spolehlivostí vyloučeny náhodné okolnosti, zkreslení nebo záměna výsledků.

Za podpůrné důkazy lze považovat:

– údaje z testů na zvířatech provedených podle stávajících pokynů s výsledkem, který nesplňuje kritéria uvedená v části o studiích na zvířatech, ale je dostatečně blízko limitu, který je považován za významný, nebo

– údaje získané nestandardními metodami, nebo

– příslušné vztahy mezi strukturou a účinkem.

Studie na zvířatech

Za pozitivní výsledky testů na zvířatech se považují:

– v případě testovacích metod pro zjištění kožní senzibilizace s použitím adjuvantů podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství,^2) nebo v případě jiných testovacích metod s použitím adjuvantů reakce alespoň u 30 % zvířat;

• u všech ostatních testovacích metod reakce alespoň u 15 % zvířat.

• 3.2.7.3 Imunologická kontaktní kopřivka

Některé látky a přípravky, které splňují kritéria pro větu R 42, mohou navíc vyvolat imunologickou kontaktní kopřivku. V těchto případech je nutno uvést informace o imunologické kontaktní kopřivce použitím příslušných S-vět, obvykle vět S 24 a S 36/37; tyto informace je nutno rovněž uvést v bezpečnostním listu.

U látek a přípravků, které vyvolávají příznaky imunologické kontaktní kopřivky, avšak nesplňují kritéria pro větu R 42, je nutno zvážit klasifikaci větou R 43.

Pro identifikaci látek vyvolávajících imunologickou kontaktní kopřivku není znám vhodný model u zvířat. Z tohoto důvodu bude klasifikace obvykle založena na důkazech u člověka, které budou obdobné, jako jsou u senzibilizace kůže (R 43).

• 3.2.8 Další toxikologické vlastnosti

Látkám a přípravkům klasifikovaným podle výše uvedených bodů 2.2.1 až 3.2.7 nebo podle níže uvedených bodů 4 a 5 se přiřazují další R-věty na základě následujících kritérií (založeno na zkušenostech získaných při sestavování Seznamu).

R 29 Uvolňuje toxický plyn při styku s vodou

Pro látky a přípravky, které při styku s vodou nebo vlhkým vzduchem uvolňují vysoce toxické nebo toxické plyny v potenciálně nebezpečných množstvích, např. fosfid hliníku, sulfid fosforečný.

R 31 Uvolňuje toxický plyn při styku s kyselinami

Pro látky a přípravky, které reagují s kyselinami za vývoje toxických plynů v nebezpečných množstvích; např. chlornan sodný, polysulfid barnatý. Pro látky používané spotřebitelem je vhodnější používat větu S 50 (Nesměšujte s ....(specifikuje výrobce)).

R 32 Uvolňuje vysoce toxický plyn při styku s kyselinami

Pro látky a přípravky, které reagují s kyselinami za uvolňování vysoce toxických plynů v nebezpečných množstvích; např. soli kyanovodíku, azid sodný. Pro látky používané spotřebitelem je vhodnější používat větu S 50 (Nesměšujte s ....(specifikuje výrobce )).

R 33 Nebezpečí kumulativních účinků

Pro látky a přípravky, u nichž je pravděpodobná kumulace v lidském těle a mohou určitým způsobem ovlivnit zdravotní stav, avšak tyto účinky nejsou dostačující pro použití věty R 48.

Poznámky k použití této R-věty jsou uvedeny v bodě 4.2.3.3 pro látky a v příloze č. 7 bodě 3 pro přípravky.

R 64 Může poškodit kojené dítě

Pro látky a přípravky, které absorbují ženy a které mohou mít vliv na laktaci, nebo které mohou být přítomny (včetně metabolitů) v mateřském mléce v množství dostatečném k tomu, aby vyvolalo obavy o zdraví kojeného dítěte.

Informace o použití této R-věty jsou uvedeny v bodě 4.2.3.3 pro látky a v příloze č. 7 bodě 4 pro přípravky.

R 66 Opakovaná expozice může způsobit vysušení nebo popraskání kůže

Pro látky a přípravky, které mohou vyvolat obavy v důsledku vysušení, odlupování nebo popraskání kůže, které však nesplňují kritéria pro použití věty R 38, na základě:

– praktických pozorování po obvyklém zacházení a používání, nebo

– odpovídajících důkazů týkajících se jejich předvídaných účinků na kůži.

Informace o použití této R-věty jsou uvedeny rovněž v bodech 1.6 a 1.7.

R 67 Vdechování par může způsobit ospalost a závratě

Pro těkavé látky a přípravky obsahující tyto látky, které při vdechování vyvolávají jasné příznaky snížené činnosti centrálního nervového systému a které již nejsou klasifikovány z hlediska akutní toxicity při vdechování (R 20, R 23, R 26, R 68/20, R 39/23 nebo R 39/26).

Lze použít následující důkazy:

• a) údaje ze studií na zvířatech ukazující zřetelné příznaky snížené činnosti CNS, jako jsou omamné účinky, apatie, špatná koordinace (včetně ztráty správných reflexů) a porucha hybnosti buď:

– při poměrech koncentrace/doba expozice nepřesahujících 20 mg.l^-^1 za 4 hod., nebo

– pro které je poměr účinné koncentrace při ≤ 4 hodinách ke koncentraci nasycených par při 20 °C ≤ 1/10;

• b) praktické zkušenosti u člověka (např. omámení, ospalost, snížená (pomalá) reakce, ztráta reflexů, špatná koordinace, závratě) z dobře dokumentovaných zpráv za srovnatelných podmínek expozice k výše uvedeným účinkům na zvířatech.

Informace o použití této R-věty jsou uvedeny rovněž v bodech 1.6 a 1.7.

Informace o použití dalších doplňkových R-vět je uvedena v bodě 2.2.6.

• 1. KLASIFIKACE NA ZÁKLADĚ SPECIFICKÝCH ÚČINKŮ NA ZDRAVÍ

• 4.1 Úvodní poznámky

• 4.1.1 V tomto bodě je uveden postup pro klasifikaci látek, které mohou mít níže uvedené účinky. Klasifikace přípravků se provádí dle bodu 4.2.4.

• 4.1.2 Má-li osoba, která uvádí na trh tyto nebezpečné látky, k dispozici informace, které ukazují, že je třeba látku klasifikovat a označit na základě kritérií uvedených v bodech 4.2.1, 4.2.2 nebo 4.2.3, tato osoba látku přechodně označí v souladu s těmito kritérii na základě posouzení důkazů kompetentní osobou.

• 4.1.3 Osoba, která uvádí na trh tyto nebezpečné látky, je povinna zaslat bezpečnostní list v elektronické podobě do 30 dnů ode dne, kdy látku uvedla na trh poprvé, Ministerstvu zdravotnictví. V bezpečnostním listě se uvede bibliografie všech dotyčných odkazů, včetně všech nepublikovaných údajů požadovaných pro klasifikaci dotyčné látky podle zákona a podle kritérií uvedených v této vyhlášce. Předložený souhrnný dokument musí obsahovat přehled všech dosažitelných relevantních odkazů, včetně relevantních nepublikovaných údajů.

• 4.1.4 Má-li osoba, která uvádí na trh tyto nebezpečné látky, nové údaje, týkající se klasifikace a označení látky podle kritérií uvedených v bodech 4.2.1, 4.2.2 nebo 4.2.3, zašle co nejdříve tyto informace Ministerstvu zdravotnictví v bezpečnostním listu označeném jako revize.

• 4.2 Kritéria pro klasifikaci, označení nebezpečnosti a volbu standardních vět označujících specifickou rizikovost

• 4.2.1 Karcinogenní látky

Pro účely klasifikace a označení se tyto látky dělí do tří kategorií:

Kategorie 1

Látky, o nichž je známo, že jsou karcinogenní pro člověka. Existuje průkazná souvislost mezi expozicí člověka látce a vznikem rakoviny.

Kategorie 2

Látky, na něž je třeba pohlížet, jako by byly karcinogenní pro člověka. Existují dostatečné důkazy poskytující závažný předpoklad, že expozice člověka látce může mít za následek vznik rakoviny, obvykle na základě:

– příslušných dlouhodobých studií na zvířatech,

– jiných závažných informací.

Kategorie 3

Látky, které mohou u lidí vyvolat obavy vzhledem k možným karcinogenním účinkům, u kterých však dostupné informace nejsou dostačující pro uspokojivé posouzení. Existují některé důkazy z příslušných studií na zvířatech, avšak tyto důkazy nejsou dostačující pro zařazení látky do kategorie 2.

• 4.2.1.1 Používají se následující výstražné symboly a R-věty

Kategorie 1 a 2

Látkám klasifikovaným jako karcinogennní kategorie 1 a 2 se přiřazuje výstražný symbol pro „T “ a věta R 45

R 45 Může vyvolat rakovinu

Avšak látkám a přípravkům, které představují nebezpečí rakoviny pouze při vdechování, např. jako prach, páry nebo dýmy (jiné způsoby expozice, např. při požití nebo při styku s kůží žádné nebezpečí rakoviny nepředstavují), se přiřazuje výstražný symbol pro „T“ a věta R 49.

R 49 Může vyvolat rakovinu při vdechování

Kategorie 3

Látkám klasifikovaným jako karcinogenní kategorie 3 se přiřazuje výstražný symbol pro „Xn“ a věta R 40

R 40 Podezření na karcinogenní účinky

• 4.2.1.2 Poznámky ke kategorizaci karcinogenních látek

Zařazení látky do kategorie 1 se provádí na základě epidemiologických údajů; zařazení do kategorií 2 a 3 je založeno především na pokusech na zvířatech.

Pro klasifikaci látky jako karcinogenní kategorie 2 je zapotřebí buď pozitivních výsledků u dvou živočišných druhů, nebo zcela pozitivní důkazy u jednoho živočišného druhu, společně s doplňujícími důkazy, jako jsou údaje o genotoxicitě, metabolické nebo biochemické studie, vznik benigních nádorů, strukturální vztah k jiným známým karcinogenům, nebo údaje z epidemiologických studií svědčící o spojitosti.

Kategorie 3 se dělí na 2 subkategorie:

• a) látky, které jsou dobře prozkoumány, ale u nichž důkazy o vyvolání nádoru nejsou postačující pro zařazení do kategorie 2. Neočekává se, že by další pokusy poskytly další informace vztahující se ke klasifikaci;

• b) látky, které nejsou dostatečně prozkoumány. Dostupné údaje nejsou postačující, ale jsou znepokojující pro lidi. Tato klasifikace je dočasná; před provedením konečného rozhodnutí je zapotřebí provést další pokusy.

Pro rozlišení mezi kategoriemi 2 a 3 slouží níže uvedené skutečnosti, které snižují význam pokusného vyvolání nádoru se zřetelem k možné expozici člověka. Tyto skutečnosti, zejména v kombinaci, by ve většině případů vedly k zařazení do kategorie 3, i když byly nádory vyvolány u zvířat:

– karcinogenní účinky pouze při velmi vysokých dávkách přesahujících „nejvyšší tolerovanou dávku“ (MTD). Nejvyšší tolerovaná dávka je charakterizována toxickými účinky, které, i když ještě nezkracují délku života, jsou doprovázeny fyzickými změnami, jako je přibližně 10 % zpomalení váhového přírůstku,

– výskyt nádorů, zejména při vysokých dávkách, pouze v některých orgánech určitých druhů, známých svou náchylností k vysoké spontánní tvorbě nádoru,

– výskyt nádorů pouze v místě aplikace u velmi citlivých testovacích systémů (např. i.p. nebo s.c. aplikace určitých lokálně účinných sloučenin), i když konkrétní výskyt neodpovídá možnému výskytu u člověka,

– chybějící genotoxicita u krátkodobých testů in vivo a in vitro,

– existence sekundárního mechanismu působení při překročení prahu nad určitou hladinu dávky (např. hormonální účinky na cílené orgány nebo na mechanismus fyziologické regulace, chronická stimulace tvorby buněk),

– existence mechanismu vzniku nádoru, specifického danému druhu (např. specifickými metabolickými cestami), bezvýznamného pro člověka.

Pro rozlišení mezi kategorií 3 a neklasifikací jsou důležité důkazy, které vylučují obavy o člověka:

– látku nelze zařadit do žádné z kategorií, pokud je dokonale znám mechanismus experimentální tvorby nádoru a existuje dostatečný důkaz, že tento proces nelze extrapolovat na člověka,

– pokud jsou dostupné pouze údaje o nádorech jater u určitých senzitivních druhů myší, bez jakýchkoliv dalších dodatečných důkazů, nelze látku zařadit do žádné z těchto kategorií,

– zvláštní pozornost je nutno věnovat případům, kdy jsou k dispozici údaje o nádorech, týkající se pouze výskytu novotvarů na určitých místech a u určitých druhů, kdy je dobře známo, že k němu dochází spontánně s vysokým výskytem.

• 4.2.2 Mutagenní látky

• 4.2.2.1 Pro účely klasifikace a označování se tyto látky dělí do tří kategorií:

Kategorie 1

Látky, o nichž je známo, že jsou mutagenní pro člověka.

Existují dostatečné důkazy pro vytvoření příčinného vztahu mezi expozicí člověka látce a poškozením dědičných vlastností.

Kategorie 2

Látky, na něž je třeba pohlížet, jako by byly mutagenní pro člověka.

Existují dostatečné důkazy, které do značné míry umožňují předpokládat, že expozice člověka této látce může mít za následek poškození dědičných vlastností, zpravidla na základě:

– příslušných studií na zvířatech,

– jiných závažných informací.

Kategorie 3

Látky, které mohou vyvolat u člověka obavy vzhledem k možným mutagenním účinkům. Existuje důkaz z příslušných studií mutagenity, není však dostatečný pro zařazení látky do kategorie 2

• 4.2.2.2 Používají se následující výstražné symboly a R-věty

Kategorie 1 a 2

Látkám klasifikovaným jako mutagenní kategorie 1 nebo 2 se přiřazuje výstražný symbol pro „T“ a věta R 46

R 46 Může vyvolat poškození dědičných vlastností

Kategorie 3

Látkám klasifikovaným jako mutagenní kategorie 3 se přiřazuje výstražný symbol pro „Xn“ a věta R 68

R 68 Možné nebezpečí nevratných účinků

• 4.2.2.3 Poznámky ke kategorizaci mutagenních látek

Definice pojmů

Mutace je trvalá změna množství nebo struktury genetického materiálu v organismu, jež má za následek změnu fenotypických znaků organismu. Alterace mohou zahrnovat jednotlivý gen, blok genů, nebo celý chromosom. Účinky zahrnující jednotlivé geny mohou být důsledkem změn na jednotlivých bazích DNA (bodové mutace), nebo rozsáhlých změn, včetně vymazání, v rámci genu. Účinky na celé chromosomy mohou zahrnovat změny struktury nebo změny počtu. Mutace zárodečných buněk u pohlavně reprodukujících organismů mohou být přenášeny na potomstvo. Mutagen je činitel, který způsobuje zvýšený výskyt mutací.

Látky jsou klasifikovány jako mutageny se specifickým odkazem na poškození dědičných vlastností. Typ výsledků vedoucí k zařazení látek do kategorie 3: „vyvolání geneticky závažných účinků v somatických buňkách“ se považuje jako upozornění na možný karcinogenní účinek.

Při hodnocení údajů o mutagenitě se bere v úvahu rovněž kvalita provedení a míra validace testovací metody.

Kategorie 1

Látky se zařazují do kategorie 1 na základě pozitivních důkazů z epidemiologických studií. Příklady těchto látek nejsou v současné době známé. Je známo, že je extrémně obtížné získat spolehlivé informace ze studií výskytu mutací v lidské populaci, nebo informace o možném nárůstu jejich četnosti.

Kategorie 2

Látky se zařazují do kategorie 2 na základě pozitivních výsledků testů, vykazujících mutagenní účinky, nebo jiné buněčné interakce vztahující se k mutagenitě v zárodečných buňkách savců in vivo, nebo mutagenní účinky v tělesných buňkách savců in vivo v kombinaci se zřejmým důkazem, že látka nebo odpovídající metabolit zasahují zárodečné buňky.

Pro zařazení do kategorie 2 se používají následující metody:

• a) Testy in vivo mutagenity v zárodečných buňkách:

– test mutace ve specifickém lokusu,

– test na přenosné translokace,

– test na dominantní letální mutace.

Tyto testy skutečně prokazují postižení plodu nebo vadu u vyvíjejícího se embrya.

• b) Testy in vivo ukazující závažnou interakci se zárodečnými buňkami (obvykle DNA)

– testy na abnormality chromosomů, při detekci cytogenetickými analýzami, včetně aneuploidie, způsobené nesprávnou segregací chromosomů,

– test na výměnu sesterských chromatid (SCE),

– test neplánované syntézy DNA (UDS),

– test (kovalentní) vazby mutagenů na DNA zárodečné buňky,

– testování jiných druhů poškození DNA.

Tyto testy poskytují důkazy nepřímé povahy. Pozitivní výsledky těchto testů by měly být podloženy pozitivními výsledky in vivo testů mutagenity somatických buněk u savců nebo u lidí (podle kategorie 3, metody uvedené u kategorie 3, písm. a)).

• c) Testy in vivo ukazující mutagenní účinky na somatické buňky savců (podle kategorie 3, písm. a)), v kombinaci s toxikokinetickými metodami, nebo jinými metodikami, schopnými prokázat, že sloučenina nebo odpovídající metabolit zasahují zárodečné buňky.

Pro testy uvedené v písmenech b) a c) se považují za podpůrný důkaz pozitivní výsledky testu „host-mediated assays“ podle zvláštního právního předpisu,^4) nebo prokázání jednoznačných účinků in vitro testů.

Kategorie 3

Látky se zařazují do kategorie 3 na základě pozitivních výsledků testů vykazujících mutagenní účinky, nebo jiné buněčné interakce vztahující se k mutagenitě u somatických buněk savců in vivo. Zejména buněčné interakce by měly být podloženy pozitivními výsledky z in vitro testů mutagenity.

Pro účinky na somatické buňky in vivo se používají tyto metody:

• a) Testy mutagenity v somatických buňkách in vivo

– mikronukleus test kostní dřeně nebo analýzy metafáze,

– analýzy metafáze periferních lymfocytů

– spot test u myší.

• b) In vivo testy interakce DNA somatických buněk

– test na SCE v somatických buňkách,

– test na UDS v somatických buňkách,

– test na (kovalentní) vazbu mutagenu na DNA somatických buněk,

– test na poškození DNA, např. alkalickou elucí, v somatických buňkách.

Látky vykazující pozitivní výsledky pouze u jednoho nebo více testů in vitro mutagenity se obvykle neklasifikují. V těchto případech se provede testování za použití testů in vivo. Podle výsledků mohou být látky zařazeny do kategorie 3. Pokud látky vykazující výrazné reakce v několika testech in vitro, nejsou k dispozici odpovídající údaje in vivo a látky vykazují podobnost se známými mutageny nebo karcinogeny, je nutno zvážit zařazení do kategorie 3.

• 4.2.3 Látky toxické pro reprodukci

• 4.2.3.1 Pro účely klasifikace a označování se tyto látky dělí do tří kategorií:

Kategorie 1

Látky, o nichž je známo, že poškozují fertilitu člověka

Existují dostatečné důkazy pro stanovení příčinné souvislosti mezi expozicí člověka látce a poškozením fertility.

Látky, o nichž je známo, že jsou příčinou vývojové toxicity u člověka

Existují dostatečné důkazy pro stanovení příčinné souvislosti mezi expozicí člověka látce a následnými účinky vývojové toxicity u potomstva.

Kategorie 2

Látky, které je nutno považovat za látky poškozující fertilitu u člověka

Existují dostatečné důkazy, že expozice člověka látce může mít za následek poškození fertility na základě:

– jasných důkazů ze studií poškození fertility u zvířat při nepřítomnosti toxických účinků, nebo důkaz o poškození fertility, ke kterému dochází účinkem stejných dávek jako u jiných toxických účinků, které však nejsou sekundárním nespecifickým účinkem jiných toxických účinků,

– jiných závažných informací.

Látky, které je nutno považovat za látky vyvolávající vývojovou toxicitu u člověka

Existují dostatečné důkazy, že expozice člověka látce může mít za následek vývojovou toxicitu, obvykle na základě:

– jasných výsledků z příslušných studií na zvířatech, kdy účinky byly pozorovány při nepřítomnosti příznaků významné toxicity ze strany samice, nebo v rozsahu stejné hladiny dávek jako jiné toxické účinky, které však nejsou sekundárním nespecifickým důsledkem jiných toxických účinků,

– jiných závažných informací.

Kategorie 3

Látky, které vyvolávají obavy z poškození plodnosti člověka

Obvykle na základě

– výsledků příslušných studií na zvířatech, které poskytují dostatečné důkazy pro vážné podezření poškození plodnosti, aniž by byly pozorovány zřetelné toxické účinky, nebo důkaz o poškození plodnosti, při přibližně stejných dávkách jako u jiných toxických účinků, které však nejsou vedlejším nespecifickým důsledkem těchto toxických účinků, avšak důkazy nejsou dostatečné pro zařazení do kategorie 2;

– jiných příslušných informací.

Látky, které vyvolávají obavy z možného poškození vývoje plodu

Obvykle na základě

– výsledků příslušných studií na zvířatech, které poskytují dostatečné důkazy pro vážné podezření poškození vývoje plodu, aniž by byla pozorována zřetelná toxicita u matky, při přibližně stejných dávkách jako u jiných toxických účinků, které však nejsou vedlejším nespecifickým důsledkem těchto toxických účinků, avšak důkazy nejsou dostatečné pro zařazení do kategorie 2;

– jiných příslušných informací.

• 4.2.3.2 Použití výstražných symbolů a R-vět

Kategorie 1

Pro látky, které poškozují fertilitu u člověka:

Látkám klasifikovaným jako toxické pro reprodukci kategorie 1 se přiřazuje výstražný symbol pro „T“ a věta R 60

R 60 Může poškodit reprodukční schopnost

Pro látky, které způsobují vývojovou toxicitu:

Látkám klasifikovaným jako toxické pro reprodukci kategorie 1 se přiřazuje výstražný symbol pro „T“ a věta R 61:

R 61 Může poškodit plod v těle matky

Kategorie 2

Pro látky, které je nutno považovat za látky poškozující fertilitu člověka:

Látkám klasifikovaným jako toxické pro reprodukci kategorie 2 se přiřazuje výstražný symbol pro „T“ a věta R 60

R 60 Může poškodit reprodukční schopnost

Pro látky, které je nutno považovat za látky způsobující vývojovou toxicitu člověka:

Látkám klasifikovaným jako toxické pro reprodukci kategorie 2 se přiřazuje výstražný symbol pro „T“ a věta R 61:

R 61 Může poškodit plod v těle matky

Kategorie 3

Pro látky, které vyvolávají obavy z možných účinků na fertilitu člověka:

Látkám klasifikovaným jako toxické pro reprodukci kategorie 3 se přiřazuje výstražný symbol pro „Xn“ a věta R 62

R 62 Možné nebezpečí poškození reprodukční schopnosti.

Pro látky, které vyvolávají obavy z možných účinků vývojové toxicity:

Látkám klasifikovaným jako toxické pro reprodukci kategorie 3 se přiřazuje výstražný symbol pro „Xn“ a věta R 63

R 63 Možné nebezpečí poškození plodu v těle matky.

Výstražné symboly, přiřazené podle tohoto bodu nebo bodů 4.2.1.1 a 4.2.2.2, se na obalu nebo štítku uvedou bez slovního vyjádření nebezpečnosti.

• 4.2.3.3 Poznámky ke kategorizaci látek toxických pro reprodukci

Reprodukční toxicita zahrnuje jak poškození mužské a ženské reprodukční funkce nebo kapacity (fertility), tak vznik nedědičných škodlivých účinků na potomstvo (vývojová toxicita). Dělí se na dvě hlavní skupiny:

• 1. účinky na mužskou nebo ženskou reprodukční schopnost (fertilitu),

• 1. vývojovou toxicitu

• 1. Účinky na mužskou nebo ženskou reprodukční schopnost zahrnují nepříznivé účinky na libido, sexuální chování, veškeré aspekty tvorby a vývoje spermií nebo vajíčka, nebo vliv na hormonální aktivitu a fyziologickou odezvu, které by mohly interferovat s rozmnožovací kapacitou, samotným oplodněním nebo vývojem oplodněného vajíčka, včetně implantace.

• 1. Vývojová toxicita se zvažuje v jejím co nejširším smyslu, aby zahrnula všechny účinky, které mohou zasahovat do normálního vývoje jak před narozením, tak po narození. Zahrnuje účinky vyvolané nebo projevené prenatálně a rovněž účinky projevené postnatálně. Zahrnuje toxické účinky na embryo nebo plod, jako je snížená tělesná hmotnost, retardace růstu a vývoje, toxický účinek na orgány, úmrtí, potrat, teratogenní účinky, funkční vady, peri- a postnatální vady a poškozený postnatální duševní nebo fyzický vývoj, až včetně normálního pubertálního vývoje.

Klasifikace látek jako toxické pro reprodukci je určena k použití u látek, které mají vnitřní nebo specifické vlastnosti, které vyvolávají tyto toxické účinky. Látky se neklasifikují jako toxické pro reprodukci, jsou-li tyto účinky způsobeny výhradně jako nespecifický sekundární důsledek jiných toxických účinků. Nejvíce dotčenými látkami jsou ty, které jsou toxické pro reprodukci při takových hladinách expozice, při nichž se nevytvářejí jiné příznaky toxicity.

Zařazení látky do kategorie 1 z hlediska účinků na fertilitu nebo z hlediska vývojové toxicity se provádí na základě epidemiologických údajů. Zařazení do kategorie 2 nebo 3 se provádí především na základě údajů získaných na zvířatech. Údaje ze studií in vitro nebo ze studií na ptačích vejcích se považují za „podpůrné důkazy“ a pouze výjimečně by mohly vést ke klasifikaci při absenci údajů in vivo.

Stejně jako u většiny jiných druhů toxických účinků se u látek vykazujících toxicitu pro reprodukci předpokládá, že mají prahovou hodnotu nižší, než je prahová hodnota, při které by se neprojevily nepříznivé účinky. I při prokázání zřetelných účinků u studií na zvířatech mohou být pochybnosti o jejich významnosti pro člověka z hlediska podaných dávek, například když se účinky projevily pouze při vysokých dávkách, nebo když jsou značné rozdíly v kinetice toxicity, nebo neodpovídá-li cesta příjmu. Z těchto nebo obdobných důvodů může být oprávněná klasifikace jako kategorie 3, nebo se neklasifikuje vůbec.

Pro látky s nízkou toxicitou se použije limitní test podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství^2). Jestliže hladina dávky nejméně 1000 mg.kg^-1 při orálním příjmu nevyvolá žádné příznaky toxicity pro reprodukci, nepovažuje se za potřebné provádění studií při jiných hladinách dávek. Jsou-li k dispozici údaje ze studií prováděných s vyššími hladinami dávek, než je výše uvedená limitní dávka, musí být tyto údaje vyhodnoceny společně s dalšími příslušnými údaji. Za normálních okolností se předpokládá, že účinky pozorované pouze při dávkách přesahujících limitní dávku nevedou nezbytně ke klasifikaci „toxický pro reprodukci“.

Účinky na reprodukční schopnost (fertilitu)

Pro klasifikaci látky jako kategorie 2 z důvodu poškození fertility je zapotřebí zřetelný důkaz u jednoho druhu zvířat s podpůrným důkazem o mechanismu působení nebo místě působení, chemický vztah k jiným známým antifertilitním agens nebo jiné informace získané u člověka, které vedou k závěru, že účinky budou pravděpodobně pozorovány u člověka. V případě, že existují tyto studie pouze u jednoho druhu bez dalších odpovídajících podpůrných důkazů, může se klasifikovat jako kategorie 3.

Poškození fertility se může vyskytnout jako nespecifický průvodní jev závažné celkové toxicity nebo při značné podvýživě. Proto lze provést klasifikaci jako kategorie 2 pouze v případě, že existuje určitá specifičnost toxicity pro reprodukční systém. Pokud bylo poškození fertility u studií na zvířatech způsobeno špatným pářením, pak pro klasifikaci jako kategorie 2 je nezbytné mít důkaz o mechanismu působení, aby bylo možno interpretovat pravděpodobnost nepříznivého účinku, jako je změna charakteru uvolňování hormonů, u člověka.

Vývojová toxicita (fetální toxicita)

Pro klasifikaci jako kategorie 2 je nutný zřejmý důkaz o nepříznivých účincích v dobře provedených studiích na jednom nebo více druzích. Protože nepříznivé účinky v březosti nebo po porodu se mohou vyskytnout jako sekundární důsledek toxicity pro samici, sníženého příjmu potravy nebo vody, stresů samice, nedostatku mateřské péče, určitých nedostatků ve skladbě potravy, nedostatečné spolupráce rodičovského páru, přidružených infekcí atd., je důležité, aby se tyto pozorované účinky vyskytovaly v dobře provedených studiích a při hladinách dávek, které nejsou spojeny se značnou toxicitou pro samici. Důležitá je také cesta expozice. Zejména intraperitoneální injekce dráždivého materiálu může mít za následek místní poškození dělohy a jejího obsahu, takže výsledky těchto studií je třeba interpretovat opatrně a samotné nevedou obvykle ke klasifikaci.

Klasifikace jako kategorie 3 je založena na obdobných kritériích jako u kategorie 2, ale může být použita tam, kde experimentální plán má nedostatky, v jejichž důsledku jsou výsledky méně přesvědčivé, nebo kdy nelze vyloučit možnost, že účinky mohou být způsobeny nespecifickými vlivy, jako je celková toxicita.

Obecně se látky klasifikují jako kategorie 3 nebo se neklasifikují vůbec, když zjištěnými účinky jsou pouze malé změny ve výskytu spontánních vad, malé změny v proporcích obecných variant, jak jsou pozorovány při hodnocení kostry, nebo malé rozdíly při hodnocení postnatálního vývoje.

Účinky v průběhu laktace

Látky, které jsou klasifikovány jako toxické pro reprodukci a které také vyvolávají obavy z hlediska jejich účinků na laktaci, je nutno označit také větou R 64 (viz kritéria uvedená v bodě 3.2.8).

Pro účely klasifikace se za „toxické pro reprodukci“ nepovažují toxické účinky na potomstvo, které vyplývají pouze z expozice mateřskému mléku, nebo toxické účinky plynoucí z přímé expozice dítěte, pokud tyto účinky nemají za následek poškozený vývoj potomka.