Real Decreto 2043/1994, de 14 de octubre, sobre inspección y verificación de buenas prácticas de laboratorio

Finalidad: comprobar que el laboratorio tiene aparatos, correctamente ubicados y en funcionamiento, en cantidad suficiente y de capacidad adecuada para responder a las exigencias de los ensayos que se realicen en la instalación, y comprobar que los materiales, reactivos y muestras se etiquetan, usan y almacenan correctamente.

El inspector debe comprobar que:

1.º Los aparatos se mantienen limpios y en buen estado de funcionamiento.

2.º Se llevan registros del funcionamiento, mantenimiento, estandarización y calibración de los aparatos.

3.º Los materiales y los reactivos químicos se etiquetan correctamente y se almacenan a las temperaturas adecuadas teniéndose en cuenta las fechas de caducidad. Las etiquetas de los reactivos deben indicar su origen, identidad y concentración u otra información pertinente.

4.º Los especímenes se identifican satisfactoriamente según la naturaleza del sistema experimental y la fecha de la toma.

5.º Los aparatos y materiales empleados no causan interferencias con los sistemas experimentales y están adecuadamente elegidos para la finalidad del estudio.

Finalidad: Comprobar que existen procedimientos adecuados para el manejo y control de los distintos sistemas experimentales requeridos para los estudios realizados en la instalación, por ejemplo sistemas experimentales químicos y físicos, sistemas experimentales celulares y microbianas, plantas o animales.

El inspector debe comprobar que:

1.º Cuando lo requieran los protocolos, se haya determinado la estabilidad de la sustancia a ensayar y de las sustancias de referencia y que se hayan utilizado las sustancias de referencia especificadas en los protocolos de las pruebas.

2.º Existen PNT aplicables a las actividades de laboratorio, y que se observan sus disposiciones.

3.º En los sistemas automáticos, los datos generados en forma de gráficos, trazado de registros o impresos de salida de un ordenador, se tratan como documentos de datos primarios y se archivan.

Teniendo en cuenta los puntos respectivos mencionados anteriormente relativos al cuidado, alojamiento o confinamiento de los sistemas experimentales biológicos, el inspector debe comprobar que:

1.º Los sistemas experimentales son los especificados en los protocolos del estudio.

2.º La identificación de los sistemas experimentales se efectúa de forma adecuada.

3.º En todo el estudio, la identificación de los animales se efectúa de forma adecuada e inequívoca.

4.º La identificación de los alojamientos o los recipientes de los sistemas experimentales se efectúa de forma apropiada, con toda la información necesaria.

5.º Existe una separación adecuada de los estudios que se realizan con las mismas especies de animales (o los mismos sistemas experimentales biológicos) pero con sustancias diferentes.

6.º Existe una separación adecuada de las especies animales (y de otros sistemas experimentales biológicos) en el espacio o en el tiempo.

7.º El medio ambiente de los sistemas experimentales es el especificado en el protocolo o en los PNT en cuanto a puntos como temperatura o ciclos de iluminación/oscuridad.

8.º Los registros referentes a la recepción, manejo, alojamiento o confinamiento, cuidado y evaluación de la salud son adecuados para los sistemas experimentales.

9.º Se llevan registros de los exámenes, medidas de cuarentena, morbilidad, mortalidad, comportamiento, diagnóstico y tratamiento de los sistemas experimentales animales y vegetales, o de otros aspectos análogos, según proceda para cada sistema experimental biológico.

Finalidad: determinar si el laboratorio cuenta con procedimientos para: 1. Tener la seguridad de que la identidad, actividad, cantidad y composición de las sustancias de ensayo y de referencia se ajustan a las respectivas especificaciones. 2. Efectuar la recepción y el almacenamiento adecuados de las sustancias de ensayo y de referencia.

El inspector debe comprobar que:

1.º Existen PNT para registrar la recepción y para el manejo, muestreo, uso y almacenamiento de las sustancias de ensayo y referencia.

2.º Se etiquetan debidamente los contenedores de sustancias de ensayo y los de sustancias de referencia.

3.º Las condiciones de almacenamiento son las adecuadas para mantener la concentración, pureza y estabilidad de las sustancias de ensayo y las sustancias de referencia.

4.º Existen PNT para determinar la identidad, pureza, composición y estabilidad, así como para impedir la contaminación de las sustancias de ensayo y de las sustancias de referencia, cuando corresponda.

5.º Existen PNT para determinar la homogeneidad y estabilidad de mezclas que contengan sustancias de ensayo y sustancias de referencia cuando corresponda.

6.º Se llevan registros de la composición, caracterización, concentración y estabilidad de mezclas que contengan sustancias de ensayo y de referencia, según corresponda.

7.º se etiquetan los recipientes que contengan mezclas (o diluciones) de las sustancias de ensayo y las de referencia y que se lleven registros de la homogeneidad y estabilidad de los respectivos contenidos, según corresponda.

8.º Cuando el ensayo dure más de cuatro semanas, que se han tomado muestras de cada lote de sustancias de ensayo y de sustancias de referencia para su análisis, y que se han conservado durante un período adecuado.

9.º Que los procedimientos para mezcla de sustancias se han concebido de forma que prevengan errores de identificación o la contaminación recíproca.

Finalidad: determinar si el laboratorio cuenta con procedimientos normalizados de trabajo (PNT) escritos para todos los aspectos importantes de sus actividades teniendo en cuenta que se trata de uno de los principales medios que tiene la dirección para controlar las actividades de laboratorio.

Estos PNT tienen una relación directa con los aspectos más corrientes de los ensayos realizados por el laboratorio.

El inspector debe comprobar que:

1.º Cada zona del laboratorio tiene inmediatamente a su alcance ejemplares acreditados conteniendo los PNT que le correspondan.

2.º Existen procedimientos para la revisión y actualización de los PNT.

3.º Toda enmienda o modificación de los PNT ha sido fechada. 4.º Se mantienen archivos retrospectivos de los PNT; existen PNT para las siguientes actividades, aunque no necesariamente limitados a las mismas:

1.ª Recepción, identificación, etiquetado, manejo, muestreo, uso y almacenamiento de las sustancias de ensayo y las sustancias de referencia.

2.ª Mantenimiento, limpieza y calibración de los aparatos de medición y del equipo de control de las condiciones ambientales.

3.ª Preparación de los reactivos y composición de las dosis a administrar.

4.ª Mantenimiento de registros e informes, así como almacenamiento y recuperación de los mismos.

5.ª Preparación de las zonas que contengan los sistema experimentales y control para calibrar sus condiciones ambientales.

6.ª Recepción, traslado, ubicación, caracterización, identificación y cuidado de los sistemas experimentales.

7.ª Manejo de los sistemas experimentales antes del estudio, durante el mismo y a su terminación.

8.ª Evacuación de los desechos y restos.

9.ª Empleo de agentes plaguicidas y de limpieza.

Finalidad; verificar que existen protocolos por escrito y que dichos protocolos y la ejecución del estudio se ajustan a los principios buenas prácticas de laboratorio.

El inspector debe comprobar que:

1.º El protocolo fue firmado por el director del estudio.

2.º Toda enmienda al protocolo fue firmada y fechada.

3.º Fue registrada la fecha en que el promotor dio su acuerdo para el protocolo (cuando así corresponda).

4.º Las mediciones, observaciones y exámenes se ajustan al protocolo y a los PNT correspondientes.

5.º Los resultados de estas mediciones, observaciones y exámenes se registraron directamente, prontamente, con exactitud y de manera legible y fueron firmados (o visados) y fechados.

6.º Se asegura la identificación de los datos generados o almacenados en ordenador y son adecuados los procedimientos para protegerlos contra enmiendas no autorizadas o pérdidas. 7.º Todas las enmiendas a los datos primarios, incluidas las almacenadas en ordenador, no anulan los registros precedentes, indican la razón de la enmienda y están firmadas y fechadas.

8.º El soporte lógico (software) empleado en el estudio es fiable, exacto y de validez verificable.

9.º Se han investigado y evaluado todos los imprevistos que se manifiesten en los datos primarios.

Finalidad: determinar si los informes finales se elaboran en conformidad con los principios buenas prácticas de laboratorio.

Cuando se presente un informe final, el inspector debe comprobar que:

1.º Ha sido firmado y fechado por el director del estudio y los demás colaboradores científicos.

2.º El director del estudio ha firmado una declaración asumiendo la responsabilidad de la validez del estudio y confirmando que éste se ha realizado en conformidad con los principios buenas prácticas de laboratorio.

3.º El informe incluye una declaración de calidad, firmada y fechada.

4.º Las enmiendas, si las hubiera, han sido efectuadas por el personal competente.

5.º El informe indica la ubicación de todas las muestras ejemplares y datos primarios en los archivos.

ñ) Almacenamiento y conservación de los registros.

Finalidad: determinar si la instalación ha generado registros e informes satisfactorios y si se han adoptado

disposiciones adecuadas para el almacenamiento y conservación de los registros y material de información.

El inspector debe comprobar:

1.º Los archivos y su equipo para el almacenamiento de los protocolos, datos primarios, informes finales, muestras y especímenes.

2.º El procedimiento para la recuperación de los materiales de información archivados.

3.º Los procedimientos por los que sólo se permite el acceso a los archivos al personal autorizado y se lleva un registro de las personas a las que se concede acceso a datos primarios, diapositivas, etc.

4.º Que se lleve un inventario de los materiales de información, lo que se saca de los archivos y lo que se devuelve.

5.º Que los registros y el material de información se conservan durante el tiempo necesario o adecuado, y que se hallan protegidos contra pérdidas o daños a causa del incendio, malas condiciones ambientales, etc.

4. Verificación de estudios.

Las inspecciones de laboratorios deben incluir, en particular, la realización limitada de verificaciones de estudios. Estas pueden consistir en exámenes breves de estudios en ejecución o concluidos. Cuando las autoridades reguladoras pidan verificación de estudios concretos, la realización del estudio en cuestión y los informes sobre el mismo deben someterse a un examen detallado. Dada la gran variedad de los tipos de estudios que pueden ser objeto de verificación, es preferible ofrecer sólo orientación de carácter general, por lo que los inspectores y demás participantes en la verificación de estudios tendrán siempre que proceder con juicio propio al decidir la naturaleza y amplitud de sus exámenes. Su objetivo debe ser reconstruir el estudio a partir del protocolo sirviéndose de los correspondientes PNT, datos primarios y demás material de información archivado.

En ciertos casos, es posible que los inspectores necesiten la asistencia de otros expertos para realizar una verificación eficaz, por ejemplo cuando haya que examinar cortes de tejido al microscopio.

Al efectuar la verificación de un estudio, el inspector debe:

1.º Conseguir los nombres, descripciones de empleo y exposiciones resumidas de la capacitación y experiencia de las personas importantes participantes en el estudio o estudios, tales como el director y los científicos principales.

2.º Comprobar que existe suficiente personal capacitado en las materias de interés para el estudio o estudios de que se trate.

3.º Identificar cada aparato o componente del equipo especial utilizado en el estudio, y examinar los registros de calibración, mantenimiento y servicio en el caso del equipo.

4.º Examinar los registros referentes a la estabilidad de las sustancias de ensayo, a los análisis de dichas sustancias y de los compuestos, a los análisis de los alimentos para los animales, etc.

5.º Tratar de determinar, por medio de entrevistas si es posible, los trabajos que tenían asignados las personas participantes en el estudio, durante el período de ejecución del mismo, para cerciorarse de que dichas personas tuvieron tiempo de llevar a cabo las tareas especificadas en el protocolo o el informe del estudio.

6.º Conseguir ejemplares de todos los documentos referentes a los procedimientos de control, o que formen parte integrantes del estudio, entre ellos:

En los estudios en que se utilicen animales (roedores u otros mamíferos). Los inspectores deben observar cierto porcentaje de ejemplares desde su llegada al laboratorio hasta la necropsia. Deben prestar especial atención a los registros referentes a: peso corporal de los animales, cantidad de agua y alimentos ingeridos, preparación y administración de dosis, etc.; observaciones clínicas y conclusiones resultantes de la necropsia; exámanes biológicos, y patología.

5. Conclusión de las inspecciones o las auditorías de estudios.

Cuando haya concluido la inspección de un laboratorio o la verificación de un estudio, el inspector debe estas dispuesto a discutir sus conclusiones con representantes de la instalación de ensayo y debe redactar un informe.

Es probable que la inspección de un gran laboratorio cualquiera revele una serie de ligeras desviaciones con respecto a los principios buenas prácticas de laboratorio pero, por lo general, esas desviaciones no deberán ser tan considerables que afecten a la validez de los estudios provenientes del laboratorio. En tales casos, es razonable que el inspector indique en el informe que el laboratorio desarrolla sus actividades ajustándose a los principios buenas prácticas de laboratorio según los criterios establecidos por el órgano de control correspondiente de buenas prácticas de laboratorio.

Ahora bien, el inspector debe comunicar detalladamente al laboratorio las insuficiencias o defectos detectados y recabar de la alta dirección del mismo seguridades de que se tomarán medidas para corregirlos. Es posible que el inspector tenga que volver a visitar el laboratorio al cabo de cierto tiempo para verificar que se han adoptado las medidas necesarias.

Si, en el curso de una verificación de estudio o una inspección de laboratorio, se detecta una desviación grave con respecto a los principios buenas prácticas de laboratorio que, en opinión del inspector, posiblemente haya afectado a la validez de ese estudio o de los estudios realizados en la instalación, el inspector debe dar cuenta al órgano de control correspondiente encargado del programa de cumplimiento de las buenas prácticas de laboratorio. Las medidas que adopte este órgano dependerán de la naturaleza y magnitud del incumplimiento y de las disposiciones legales y/o administrativas previstas en el marco de los programas para la vigilancia del cumplimiento de las buenas prácticas de laboratorio.

Cuando la verificación de un estudio se haya realizado a petición de una autoridad reguladora, se debe elaborar un informe completo de conclusiones y enviarlo a la autoridad interesada por conducto del correspondiente órgano de control encargado de la vigilancia de las buenas prácticas de laboratorio.