Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997)

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 5,0 g zkoušené látky. Tento limit se nevztahuje na zkoušený materiál, u něhož byl použit oxid titaničitý k zneprůhlednění materiálu.

Doplňkové zkoušky

Všechny tyto zkoušky nebo jejich část se provádějí pouze tehdy, jestliže je to opodstatněno uvedeným složením zkoušeného materiálu.

Fenolické antioxidanty. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),

• mobilní fáze, kterou jsou jednotlivé následující směsi:

• mobilní fáze 1 při průtoku 2 ml/min, která je směsí objemových dílů vody R a acetonitrilu R (30 + 70),

• mobilní fáze 2 při průtoku 1,5 ml/min, která je směsí objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a acetonitrilu R (10 + 30 + 60),

• mobilní fáze 3 při průtoku 1,5 ml/min, která je směsí objemových dílů vody R, 2-propanolu R a methanolu R (5 + 45 + 50),

• spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Chromatografický systém musí zajistit:

• rozlišení nejméně 8 mezi píky odpovídajícími butylhydroxytoluenu R a stabilizátoru polymerů R1 s mobilní fází 1,

• rozlišení nejméně 2 mezi píky odpovídajícími stabilizátoru polymerů R2 a stabilizátoru polymerů R3 s mobilní fází 2,

• rozlišení nejméně 2 mezi píky odpovídajícími stabilizátoru polymerů R4 a stabilizátoru polymerů R9 s mobilní fází 3.

Zkoušený roztok S21. 50,0 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. Připraví se kontrolní roztok z kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Zkoušený roztok S22. 50,0 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Odparek se rozpustí v 5,0 ml dichlormethanu R. Připraví se kontrolní roztok z kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Z následujících porovnávacích roztoků se připraví pouze ty roztoky, které jsou potřebné pro analýzu fenolických antioxidantů uvedených ve složení zkoušené látky.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg butylhydroxytoluenu R a 60,0 mg stabilizátoru polymerů R1 se rozpustí v 10 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R3 a 60,0 mg stabilizátoru polymerů R2 se rozpustí v 10 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R4 a 60,0 mg stabilizátoru polymerů R9 se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 25,0 mg butylhydroxytoluenu R se rozpustí v 10 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (e). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R1 se rozpustí v 10 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (f). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R5 se rozpustí v 10 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (g). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R3 se rozpustí v 10 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (h). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R2 se rozpustí v 10 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (i). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R4 se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (j). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R9 se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Jestliže zkoušená látka obsahuje butylhydroxytoluen R nebo stabilizátor polymerů R1, použije se mobilní fáze 1 a nastříkne se 20 µl roztoku S21, 20 µl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 µl porovnávacího roztoku (a) a buď 20 µl roztoku (d), nebo (e), nebo 20 µl roztoků (d) a (e).

Jestliže zkoušená látka obsahuje jeden nebo více následujících antioxidantů:

• stabilizátor polymerů R2,

• stabilizátor polymerů R3,

• stabilizátor polymerů R4,

• stabilizátor polymerů R5,

• stabilizátor polymerů R9,

použije se mobilní fáze 2 a nastříkne se 20 µl roztoku S21, 20 µl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 µl porovnávacího roztoku (b) a 20 µl každého porovnávacího roztoku antioxidantu v tomto seznamu, který je uveden ve složení zkoušené látky.

Jestliže zkoušená látka obsahuje stabilizátor polymerů R4 nebo stabilizátor polymerů R9 nebo oba tyto stabilizátory, použije se mobilní fáze 3 a nastříkne se 20 µl roztoku S22, 20 µl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 µl porovnávacího roztoku (c) a buď 20 µl porovnávacího roztoku (i), nebo (j), nebo 20 µl roztoků (i) a (j).

Ve všech případech se chromatogram zaznamenává po dobu 30 min; chromatogramy odpovídající roztokům S21 a S22 mají pouze píky antioxidantu uvedených ve složení a menší píky, které se také objevují na chromatogramech odpovídajících kontrolním roztokům. Plochy píků roztoků S21 a S22 jsou menší než odpovídající plochy píků na chromatogramech porovnávacích roztoků (d) až (j).

Nefenolické antioxidanty. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok S23. 100 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Odparek se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu okyseleném R.

Porovnávací roztok (k). 60 mg stabilizátoru polymerů R6 se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (l). 60 mg dioktadecyldisulfidu R se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (m). 60 mg stabilizátoru polymerů R7 se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (n). 60 mg stabilizátoru polymerů R8 se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (o). 60 mg stabilizátoru polymerů R7 a 60 mg stabilizátoru polymerů R8 se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně 20 µl zkoušeného roztoku S23, 20 µl porovnávacího roztoku (o) a po 20 µl porovnávacích roztoků odpovídajících všem fenolickým a nefenolickým antioxidantům zmíněným v typovém složení zkoušeného materiálu. Vyvíjí se hexanem R po dráze 18 cm. Nechá se uschnout a vyvíjí se podruhé dichlormethanem R po dráze 17 cm. Vrstva se nechá usušit a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Postříká se jodem v lihu RS a po 10 min až 15 min se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku S23 není intenzivnější než skvrny na odpovídajících polohách na chromatogramech porovnávacích roztoků. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (o) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

Amidy a stearany. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití dvou desek s vrstvou silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. Roztok S23.

Porovnávací roztok (p). 20 mg kyseliny stearové R se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R.

Porovnávací roztok (q). 40 mg oleamidu R se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu R.

Porovnávací roztok (r). 40 mg erukamidu R se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu R.

Na dvě vrstvy se nanese po 10 µl roztoku S23. Na první vrstvu se nanese 10 µl porovnávacího roztoku (p) a na druhou vrstvu se nanese po 10 µl porovnávacích roztoků (q) a (r).

První vrstva se vyvíjí směsí objemových dílů ethanolu R a trimethylpentanu R (25 + 75) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem dichlorfenolindofenolatu sodného R (2 g/l) v ethanolu R a zahřívá se v sušárně několik minut při 120 °C, dokud se skvrny nevybarví. Skvrny odpovídající kyselině stearové na chromatogramu zkoušeného roztoku S23 mají shodnou polohu (RF asi 0,5), ale nejsou intenzivnější než skvrna se stejnou polohou na chromatogramu porovnávacího roztoku (p).

Druhá vrstva se vyvíjí hexanem R po dráze 13 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a znovu se vyvíjí směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Vrstva se nechá usušit a postříká se roztokem kyseliny fosfomolybdenové R (40 g/l) v ethanolu R. Zahřívá se v sušárně při 120 °C, dokud se skvrny nevybarví. Skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku S23 odpovídající erukamidu nebo oleamidu mají shodnou polohu (R Fasi 0,2) s odpovídajícími skvrnami na chromatogramech porovnávacích roztoků (q) a (r), ale nejsou intenzivnější.

Přísady

• Butylhydroxytoluen R, nejvýše 0,125 %,

• dioktadecyldisulfid R, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R1, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R2, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R3, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R4, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R5, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R6, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R7, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R8, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R9, nejvýše 0,3 %.

Celkový obsah shora uvedených antioxidačních přísad je nejvýše 0,3 %.

• Hydrotalcit, nejvýše 0,5 %,

• alkanamidy, nejvýše 0,5 %,

• alkenamidy, nejvýše 0,5 %,

• křemičitan sodno-hlinitý, nejvýše 0,5 %,

• oxid křemičitý, nejvýše 0,5 %,

• benzoan sodný, nejvýše 0,5 %,

• estery nebo soli mastných kyselin, nejvýše 0,5 %,

• fosforečnan sodný, nejvýše 0,5 %,

• parafinový olej, nejvýše 0,5 %,

• oxid zinečnatý, nejvýše 0,5 %,

• mastek, nejvýše 0,5 %,

• stearan vápenatý nebo stearan zinečnatý nebo jejich směs, nejvýše 0,5 %,

• oxid titaničitý, nejvýše 4 %.

• 3.1.6 Polypropylen pro obaly a uzávěry parenterálních a očních přípravků

Je to homopolymer propylenu nebo kopolymer propylenu s nejvýše 20 % ethylenu nebo směs polypropylenu s nejvýše 20 % polyethylenu. Může obsahovat přísady.

Vlastnosti

Prášek, kuličky, granule nebo průsvitné fólie různé tloušťky. Je prakticky nerozpustný ve vodě, v ethanolu, v hexanu a v methanolu, dobře rozpustný v horkých uhlovodících. Měkne při teplotách nad 120 °C.

Zkoušky totožnosti

A. K 0,25 g se přidá 10 ml toluenu R a vaří se asi 15 min pod zpětným chladičem. Několik kapek horkého roztoku se nanese na destičku chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří v sušárně při 80 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Spektrum vykazuje absorpční maxima při 1375 cm^-1,1170 cm^-1 995 cm^-1,970 cm^-1; získané spektrum se shoduje se spektrem materiálu zvoleného podle typu vzorku. Jestliže je zkoušený materiál ve formě fólie, lze přímo změřit spektrum odříznutého kousku o vhodné velikosti.

B. Doplňkové zkoušky odpovídající přítomným přísadám, viz Zkoušky na čistotu, jsou zároveň zkouškami totožnosti.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se materiál nařeže na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem, přidá se 500 ml vody R a vaří se 5 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit, sleje se a část roztoku se ponechá pro zkoušku vzhledu. Zbytek se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Roztok S1 se použije nejdéle do 4 hod přípravy.

Roztok S2. 2,0 g se převedou do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 80 ml toluenu R a vaří se 1 h 30 min pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se na 60 °C a za stálého míchání se přidá 120 ml methanolu R. Roztok se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Baňka a filtr se promyjí 25 ml směsi 40 ml toluenu R a 60 ml methanolu R promývací tekutina se přidá k filtrátu a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 250,0 ml. Připraví se kontrolní roztok.

Roztok S3. 100 g se převede do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 250 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a vaří se 1 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Roztok se nechá ochladit a sleje se.

Vzhled roztoku. Roztok S1 neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a je bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení na modré se spotřebuje nejvýše 1,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. K dosažení počátku barevného přechodu se spotřebuje nejvýše 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S1 při 220 nm až 350 nm je nejvýše 0,2.

Redukující látky. Ke 20 ml roztoku S1 se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se pod zpětným chladičem 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 0,5 ml.

Látky rozpustné v hexanu. 1,00 g se převede do 250ml kuželové borokřemičité baňky se zabroušeným hrdlem. Přidá se 100 ml hexanu R a vaří se 4 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se v ledové vodě a rychle se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16), teplota roztoku se udržuje na 0 °C. (Doba filtrace nemá překročit 5 min; pokud je třeba, zrychlí se filtrace přetlakem.) 20 ml filtrátu v převážené skleněné misce se odpaří na vodní lázni do sucha. Zbytek se suší 1 h při 100 °C až 105 °C. Hmotnost zbytku se neliší o více než 10 % od typového vzorku a je nejvýše 5 %.

Extrahovatelný hliník. Nejvýše 1 µg Al/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonové plazmě (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku hliníku (200 µg Al/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 396,15 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 396,25 nm. Ověří se nepřítomnost hliníku v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný chrom. Nejvýše 0,05 µg Cr/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonové plazmě (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku chrómu (100 jug Cr/ml) zředěním směsí objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (2 + 8).

Měří se emisní intenzita při 205,55 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 205,50 nm.

Ověří se nepřítomnost chrómu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelné těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S3 vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (2,5 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 µg Pb/ml). Extrahovatelný titan. Nejvýše 0,05 µg Ti/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonové plazmě (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku titanu (100 µg Ti/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 336,12 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 336,16 nm.

Ověří se nepřítomnost titanu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný vanad. Nejvýše 10 µg V/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonové plazmě (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku vanadu (1 mg V/ml) zředěním směsí objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (2 + 8).

Měří se emisní intenzita při 292,40 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 292,35 nm.

Ověří se nepřítomnost vanadu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný zinek. Nejvýše 1 µg Zn/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku zinku (10 µg Zn/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Změří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 5,0 g zkoušené látky. Tento limit se nevztahuje na zkoušený materiál, u něhož byl použit oxid titaničitý k zneprůhlednění materiálu.

Doplňkové zkoušky

Všechny tyto zkoušky nebo jejich část se provádějí pouze tehdy, jestliže je to opodstatněno uvedeným složením zkoušeného materiálu.

Fenolické antioxidanty. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 um),

• mobilní fáze, kterou jsou jednotlivé následující směsi:

• mobilní fáze 1 při průtoku 2 ml/min, která je směsí objemových dílů vody R a acetonitrilu R (30 + 70),

• mobilní fáze 2 při průtoku 1,5 ml/min, která je směsí objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a acetonitrilu R (10 + 30 + 60),

• mobilní fáze 3 při průtoku 1,5 ml/min, která je směsí objemových dílů vody R, 2-propanolu R a methanolu R (5 + 45 + 50),

• spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Chromatografický systém musí zajistit:

• rozlišení nejméně 8 mezi píky odpovídajícími butylhydroxytoluenu R a stabilizátoru polymerů R1 s mobilní fází 1,

• rozlišení nejméně 2 mezi píky odpovídajícími stabilizátoru polymerů R2 a stabilizátoru polymerů R3 s mobilní fází 2,

• rozlišení nejméně 2 mezi píky odpovídajícími stabilizátoru polymerů R4 a stabilizátoru polymerů R9 s mobilní fází 3.

Zkoušený roztok S21. 50,0 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. Připraví se kontrolní roztok z kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Zkoušený roztok S22. 50,0 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Odparek se rozpustí v 5,0 ml dichlormethanu R. Připraví se kontrolní roztok z kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Z následujících porovnávacích roztoků se připraví pouze ty roztoky, které jsou potřebné pro analýzu fenolických antioxidantů uvedených ve složení zkoušené látky.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg butylhydroxytoluenu R a 60,0 mg stabilizátoru polymerů R1 se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R3 a 60,0 mg stabilizátoru polymerů R2 se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R4 a 60,0 mg stabilizátoru polymerů R9 se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 25,0 mg butylhydroxytoluenu R se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (e). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R1 se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (f). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R5 se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (g). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R3 se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (h). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R2 se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (i). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R4 se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (j). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R9 rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Jestliže zkoušená látka obsahuje butylhydroxytoluen R nebo stabilizátor polymerů R1, použije se mobilní fáze 1 a nastříkne se 20 µl roztoku S21, 20 µl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 µl porovnávacího roztoku (a) a buď 20 µl roztoku (d), nebo (e), nebo 20 µl roztoků (d) a (e).

Jestliže zkoušená látka obsahuje jeden nebo více následujících antioxidantů:

• stabilizátor polymerů R2,

• stabilizátor polymerů R3,

• stabilizátor polymerů R4,

• stabilizátor polymerů R5,

• stabilizátor polymerů R9,

použije se mobilní fáze 2 a nastříkne se 20 µl roztoku S21, 20 µl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 µl porovnávacího roztoku (b) a 20 µl každého porovnávacího roztoku antioxidantů v tomto seznamu, který je uveden ve složení zkoušené látky.

Jestliže zkoušená látka obsahuje stabilizátor polymerů R4 nebo stabilizátor polymerů R9 nebo oba tyto stabilizátory, použije se mobilní fáze 3 a nastříkne se 20 µl roztoku S22, 20 µl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 µl porovnávacího roztoku (c) a buď 20 µl porovnávacího roztoku (i), nebo (j), nebo 20 µl roztoků (i) a (j).

Ve všech případech se chromatogram zaznamenává po dobu 30 min; na chromatogramech odpovídajících roztokům S21 a S22 jsou pouze píky antioxidantů uvedených ve složení a menší píky, které se také objevují na chromatogramech odpovídajících kontrolním roztokům. Plochy píků roztoků S21 a S22 jsou menší než odpovídající plochy píků na chromatogramech porovnávacích roztoků (d) až (j).

Nefenolické antioxidanty. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R

Zkoušený roztok S23. 100,0 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Odparek se rozpustí ve 2,0 ml dichlormethanu okyseleném R.

Porovnávací roztok (k). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R6 se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (l). 60,0 mg dioktadecyldisulfidu R se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (m). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R7 se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (n). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R8 se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (o). 60,0 mg stabilizátoru polymerů R7 a 60,0 mg stabilizátoru polymerů R8 se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10,0 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně 20 µl zkoušeného roztoku S23, 20 µl porovnávacího roztoku (o) a po 20 µl porovnávacích roztoků odpovídajících všem fenolickým a nefenolickým antioxidantům zmíněným v typovém složení zkoušeného materiálu. Vyvíjí se hexanem R po dráze 18 cm. Nechá se usušit a vyvíjí se podruhé dichlormethanem R po dráze 17 cm. Vrstva se nechá usušit a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Postříká se jodem v lihu RS a po 10 min až 15 min se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku S23 není intenzivnější než skvrny na odpovídajících polohách na chromatogramech porovnávacích roztoků. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (o) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

Amidy a stearany. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití dvou desek s vrstvou silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. Roztok S23.

Porovnávací roztok (p). 20 mg kyseliny stearové R se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R.

Porovnávací roztok (q). 40 mg oleamidu R se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu R.

Porovnávací roztok (r). 40 mg erukamidu R se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu R.

Na dvě vrstvy se nanese po 10 µl roztoku S23. Na první vrstvu se nanese 10 µl porovnávacího roztoku (p) a na druhou vrstvu se nanese po 10 µl porovnávacích roztoků (q) a (r).

První vrstva se vyvíjí směsí objemových dílů ethanolu R a trimethylpentanu R (25 + 75) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem dichlorfenolindofenolatu sodného R (2 g/l) v ethanolu R a zahřívá se v sušárně několik minut při 120 °C, dokud se skvrny nevybarví. Skvrny odpovídající kyselině stearové na chromatogramu zkoušeného roztoku S23 mají shodnou polohu (RF asi 0,5), ale nejsou intenzivnější než skvrna se stejnou polohou na chromatogramu porovnávacího roztoku (p).

Druhá vrstva se vyvíjí hexanem R po dráze 13 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a znovu se vyvíjí směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Vrstva se nechá usušit a postříká se roztokem kyseliny fosfomolybdenové R (40 g/l) v ethanolu R. Zahřívá se v sušárně při 120 °C, dokud se skvrny nevybarví. Skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku S23 odpovídající erukamidu nebo oleamidu mají shodnou polohu (R Fasi 0,2) s odpovídajícími skvrnami na chromatogramech porovnávacích roztoků (q) a (r), ale nejsou intenzivnější.

Přísady

• Butylhydroxytoluen R, nejvýše 0,125 %,

• dioktadecyldisulfid R, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R1, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R2, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R3, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R4, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R5, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R6, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R7, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R8, nejvýše 0,3 %,

• stabilizátor polymerů R9, nejvýše 0,3 %.

Celkový obsah shora uvedených antioxidačních přísad je nejvýše 0,3 %.

• Hydrotalcit, nejvýše 0,5 %,

• alkanamidy, nejvýše 0,5 %,

• alkenamidy, nejvýše 0,5 %,

• křemičitan sodno-hlinitý, nejvýše 0,5 %,

• oxid křemičitý, nejvýše 0,5 %,

• benzoan sodný, nejvýše 0,5 %,

• estery nebo soli mastných kyselin, nejvýše 0,5 %,

• fosforečnan sodný, nejvýše 0,5 %,

• parafinový olej, nejvýše 0,5 %,

• oxid zinečnatý, nejvýše 0,5 %,

• mastek, nejvýše 0,5 %,

• stearan vápenatý nebo stearan zinečnatý nebo jejich směs, nejvýše 0,5 %,

• oxid titaničitý, nejvýše 4 %.

• 3.1.7 Kopolymer ethylen-vinylacetat pro obaly a hadičky přípravků parenterální výživy

Kopolymer ethylen-vinylacetat, který vyhovuje následujícím požadavkům, je vhodný pro výrobu hadiček a obalů přípravků parenterální výživy.

Vyrábí se kopolymerací směsí ethylenu a vinylacetatu. Materiály na obaly obsahují nejvýše 25 % vinylacetatu v kopolymeru, materiály na hadičky obsahují nejvýše 30 % vinylacetatu. Mohou obsahovat nejvýše tři z těchto stabilizátorů:

• nejvýše 0,125 % butylhydroxytoluenu R,

• nejvýše 0,2 %:

• stabilizátoru polymerů R2,

• stabilizátoru polymerů R3,

• stabilizátoru polymerů R4,

• stabilizátoru polymerů R9.

Může obsahovat:

• nejvýše 0,2 % oleamidu nebo erukamidu,

• nejvýše 0,5 % stearanu vápenatého nebo stearanu zinečnatého nebo nejvýše 0,5 % jejich směsi,

• nejvýše 0,5 % uhličitanu vápenatého nebo nejvýše 0,5 % hydroxidu draselného,

• nejvýše 0,2 % oxidu křemičitého.

Vlastnosti

Kuličky, granule, průsvitné fólie nebo hadice různé tloušťky. Je prakticky nerozpustný ve vodě, v ethanolu a v hexanu, který rozpouští nízkomolekulární polymery, je dobře rozpustný v horkých aromatických uhlovodících. Hoří modrým plamenem s pachem po parafinu a nevýrazným pachem po kyselině octové. Teplota, při které látka zvolna měkne, se mění s obsahem vinylacetatu; klesá z asi 100 °C při obsahu několika procent vinylacetatu až k 70 °C při obsahu 30 % vinylacetatu.

Zkoušky totožnosti

K 0,25 g se přidá 10 ml toluenu R a vaří se asi 15 min pod zpětným chladičem. Několik kapek roztoku se nanese na destičku chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří v sušárně při 80 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Spektrum zkoušené látky vykazuje absorpční maxima odpovídající monomerní jednotce vinylacetu při 1740 cm^-1, 1374 cm^-1, 1240 cm^-1, 1020 cm^-1 a 610 cm^-1 a absorpční maxima odpovídající ethylenu při 2920 cm-1 až 2850 cm^-1, 1470 cm^-1, 1460 cm^-1, 1374 cm^-1, 730 cm^-1 a 720 cm^-1. Získané spektrum se shoduje se spektrem referenční látky poskytnuté výrobcem. Jestliže je zkoušený materiál ve formě fólie, lze změřit spektrum odříznutého kousku o vhodné velikosti.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. 2,0 g se převedou do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 80 ml toluenu R a zahřívá se 1,5 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se na 60 °C a za stálého míchání se do baňky přidá 120 ml methanolu R. Roztok se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Baňka a filtr se promyjí 25 ml směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (40 + 60). Promývací tekutina se přidá k filtrátu a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 250 ml.

Roztok S2. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem, přidá se 500 ml vody R a vaří se 5 h pod zpětným chladičem. Nechá se vychladnout a sleje se. Část roztoku se uchová pro zkoušku. Vzhled roztoku a zbytek se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Roztok se musí použít do 4 hod přípravy.

Vzhled roztoku. Roztok S2 je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S2 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení na modré se spotřebuje nejvýše 1,0 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 100 ml roztoku S2 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. K dosažení počátku barevného přechodu (ze žluté na oranžové zbarvení) se spotřebuje nejvýše 1,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S2 při 220 nm až 340 nm je nejvýše 0,2.

Redukující látky. Ke 20 ml roztoku S2 se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se pod zpětným chladičem 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška; rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 2,0 ml.

Amidy a kyselina stearová. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití dvou desek s vrstvou silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 100 ml roztoku S1 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Odparek se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu okyseleného R.

Porovnávací roztok (a). 20 mg kyseliny stearové R se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R.

Porovnávací roztok (b). 40 mg oleamidu R se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 1 ml roztoku se zředí dichlormethanem R na 5 ml.

Porovnávací roztok (c). 40 mg erukamidu R se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 1 ml roztoku se zředí dichlormethanem R na 5 ml.

Na dvě vrstvy se nanese po 10 μl roztoku každého roztoku. První vrstva se vyvíjí směsí objemových dílů ethanolu R a trimethylpentanu R (25 + 75) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem dichlorofenolindofenolatu sodného R (2 g/l) v ethanolu R a zahřívá se v sušárně několik minut při 120 °C, dokud se skvrny nevybarví. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající kyselině stearové není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Druhá vrstva se vyvíjí hexanem R po dráze 13 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a znovu se vyvíjí směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Vrstva se nechá usušit a postříká se roztokem kyseliny fosfomolybdenové R (40 g/l) v ethanolu R. Zahřívá se v sušárně při 120 °C, dokud se skvrny nevybarví. Skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídající erukamidu nebo oleamidu nejsou intenzivnější než skvrny na chromatogramech porovnávacích roztoků (b) a (c), ale nejsou intenzivnější.

Fenolické antioxidanty. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 50,0 ml roztoku S1 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R.

Zkoušený roztok (b). 50,0 ml roztoku S1 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml dichlormethanu R.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg butylhydroxytoluenu R, 40,0 mg stabilizátoru polymerů R2, 40,0 mg stabilizátoru polymerů R3 a 40,0 mg stabilizátoru polymerů R4 se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 40 mg stabilizátoru polymerů R4 a 40 mg stabilizátoru polymerů R9 se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem R na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),

• mobilní fáze, kterou jsou jednotlivé následující směsi:

• mobilní fáze 1 při průtoku 1,5 ml/min, která je směsí objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a acetonitrilu R (10 + 30 + 60),

• mobilní fáze 2 při průtoku 1,5 ml/min, která je směsí objemových dílů vody R, 2-propanolu R a methanolu R (5 + 45 + 50),

• spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Při použití mobilní fáze 1 se nastříkne 20 μl zkoušeného roztoku (a) a 20 μl porovnávacího roztoku (a).

Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) jsou pouze základní píky odpovídající píkům na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) s retenčním časem delším než 2 min.

Plochy píků na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) nejsou větší než plochy píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (a), kromě posledního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Zkoušku lze hodnotit, jestliže s mobilní fází 1 počet teoretických pater vypočtených pro pík odpovídající butylhydroxytoluenu je nejméně 2500 a rozlišení mezi píky stabilizátoru polymerů R3 a stabilizátoru polymerů R2 není menší než 2,0.

Jestliže je na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) pík se stejným retenčním časem, jako má pík posledního antioxidantu z porovnávacího roztoku (a), použije se mobilní fáze 2 takto:

Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku (b) a 20 μl porovnávacího roztoku (b).

Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) jsou pouze hlavní píky s retenčním časem delším než 3 min odpovídající píkům na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Plochy píků na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) nejsou větší než plochy, které odpovídají píkům na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky stabilizátoru polymerů R4 a stabilizátoru polymerů R2 je nejméně 2,0.

Látky rozpustné v hexanu. 5 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 50 ml hexanu R a vaří se 4 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se v ledové vodě; může se vytvořit gel. Filtruje se pod přetlakem 27 kPa filtrem ze slinutého skla (16) za chlazení ledovou vodou. (Filtr je nutno předem dokonale ochladit, doba filtrace nesmí překročit 5 min, zbytek na filtru se nepromývá.) 20 ml filtrátu se odpaří na vodní lázni do sucha. Odparek se suší 1 h při 100 °C. Hmotnost zbytku není větší než 40 mg (2 %) pro kopolymer, který je používán na obaly, a není větší než 0,1 g (5 %) pro kopolymer, který je používán na hadičky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 1,2 %; stanoví se s 5,0 g zkoušeného látky.

Stanovení obsahu vinylacetatu

0,250 g až 1,000 g, podle obsahu vinylacetatu ve zkoušeném kopolymeru, se převede do 300ml kuželové baňky se zabroušeným hrdlem a magnetickým míchadlem. Přidá se 40 ml xylenu R a vaří se 4 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Za míchání se nechá chladnout, a když začne vypadávat tuhá fáze, pomalu se přidává 25,0 ml hydroxidu draselného v lihu RS1. Vaří se znovu 3 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Za míchání se nechá zchladnout, chladič se propláchne 50 ml vody R a do baňky se přidá 30,0 ml kyseliny sírové 0,05 mol/l VS. Obsah baňky se přenese do 400ml kádinky a baňka se promyje dvakrát 50 ml roztoku síranu sodného bezvodého R (200 g/l) a třikrát 20 ml vody R. Promývací tekutiny se přidají do kádinky s původním roztokem. Nadbytek kyseliny sírové se titruje hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Provede se slepá zkouška.

1 ml kyseliny sírové 0,05 mol/l VS odpovídá 8,609 mg vinylacetatu.

• 3.1.8 Silikonový olej používaný jako mazivo

[image omitted]

Je to polydimethylsiloxan získaný hydrolýzou a polykondenzací dichlordimethylsilanu a chlortrimethylsilanu. Různé druhy jsou rozlišeny číslem umístěným za názvem, které udává jmenovitou viskozitu.

V závislosti na polymeračním stupni (n = 400 až 1200) se mění hodnota kinematické viskozity od 1000 mm^2.s^-1 do 30 000 mm^2.s^-1.

Vlastnosti

Čiré bezbarvé různě viskózní kapaliny. Je prakticky nerozpustný ve vodě a v methanolu, je mísitelný s chloridem uhličitým, s chloroformem, s etherem, s ethylacetatem, s 2-butanonem, s toluenem a velmi těžce rozpustný v ethanolu.

Zkoušky totožnosti

A. Zkouška Viskozita, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem silikonového oleje CRL. Nevyžaduje se shodnost v oblasti spektra 850 cm^-1 až 750 cm^-1, protože se zde mohou projevit malé rozdíly závisející na stupni polymerizace.

C. Asi 0,5 g se ve zkumavce zahřívá nad malým plamenem do vzniku bílého dýmu. Zkumavka se nakloní nad druhou zkumavku obsahující 1 ml roztoku kyseliny chromotropově sodné soli R (1 g/l) v kyselině sírové R tak, aby se dým dostal k roztoku. Druhá zkumavka se 10 s protřepává a 5 min zahřívá na vodní lázni; roztok se zbarví fialově.

D. V platinovém kelímku se připraví síranový popel (2.4.14) za použití 50 mg zkoušené látky. Zbytek je bílý prášek, který vyhovuje zkoušce na křemičitany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Kysele reagující látky. Ke 2,0 g se přidá 25 ml směsi stejných objemových dílů ethanolu R a etheru R. Přidá se 0,2 ml modři bromthymolové RS1 a směs se protřepe. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebuje nejvýše 0,15 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

Viskozita (2.2.10). Změří se dynamická viskozita při 25 °C. Kinematická viskozita se vypočítá za použití hodnoty relativní hustoty 0,970. Hodnota kinematické viskozity je 95 % až 105 % deklarované hodnoty uvedené v označení na obalu.

Minerální oleje. 2 ml ve zkumavce se pozorují v ultrafialovém světle při 365 nm. Fluorescence není intenzivnější než fluorescence pozorovaná za stejných podmínek roztoku chininiumsulfatu R (0,1 mg/l) v kyselině sírové 0,005 mol/l RS.

Fenylované látky. Index lomu (2.2.6) je nejvýše 1,410.

Těkavé látky. Nejvýše 2,0 %; 2,00 g látky se suší 24 h v sušárně při 150 °C na předem zvážené misce o průměru 60 mm a hloubce 10 mm.

Těžké kovy. 1,0 g se smíchá s chloroformem R a zředí se stejným rozpouštědlem na 20 ml. Přidá se 1,0 ml čerstvě připraveného roztoku dithizonu R (0,02 g/l) v chloroformu R, 0,5 ml vody R a 0,5 ml směsi objemových dílů amoniaku zředěného RS2 a roztoku hydroxylamoniumchloridu R (2 g/l) (1 + 9). Současně se připraví porovnávací roztok: k 20 ml chloroformu R se přidá 1,0 ml čerstvě připraveného roztoku dithizonu R (0,02 g/l) v chloroformu R 0,5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml) a 0,5 ml směsi objemových dílů amoniaku zředěného R2 a roztoku hydroxylamoniumchloridu (2 g/l) (1 + 9). Po smíchání se oba roztoky ihned důkladně 1 min protřepávají. Červené zbarvení zkoušeného roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku (5 (μg/g).

Označování

V označení na obalu se uvede za názvem výrobku číslo udávající jmenovitou viskozitu a informace, že látka se používá jako mazivo.

• 3.1.9 Silikonový elastomer pro uzávěry a hadičky

Silikonový elastomer vyhovující následujícím požadavkům je vhodný pro výrobu uzávěrů a hadiček.

Získává se příčným zesítěním lineárního polysiloxanu tvořeného zejména dimethylsiloxanovými jednotkami s malým podílem methylvinylsiloxanových skupin; konce řetězců jsou blokovány trimethylsiloxanovými nebo dimethylvinylsiloxanovými skupinami.

Obecný vzorec polysiloxanu je:

[image omitted]

Příčné zesítění se provádí za horka:

• 2,4-dichlorbenzoylperoxidem pro vytlačované výrobky,

• 2,4-dichlorbenzoylperoxidem nebo dikumylperoxidem nebo OO-terc.butyl-O-isopropylmonoperoxidkarbonatem nebo 2,5-bis(terc.butyldioxy)-2,5-dimetbylhexanem pro lité výrobky,

• nebo pomocí hydrosilylace za použití polysiloxanu se skupinami -SiH katalyzované platinou.

Vždy se používají vhodné přísady, jako oxid křemičitý, a někdy malá množství organokřemičitých přísad (α,ω-dihydroxypolydimethylsiloxan).

Vlastnosti

Průhledný nebo průsvitný materiál, bez pachu. Je prakticky nerozpustný v organických rozpouštědlech, z nichž některé, např. cyklohexan, hexan a chlorované uhlovodíky, vratně materiál bobtnají.

Zkoušky totožnosti

A. Změří se infračervené absorpční spektrum metodou mnohonásobné reflexe pro tuhé látky (2.2.24). Spektrum zkoušené látky se shoduje se spektrem silikonového elastomeru CRL.

B. 1 g se ve zkumavce zahřívá nad malým plamenem do vzniku bílého dýmu. Zkumavka se nakloní nad druhou zkumavku obsahující 1 ml roztoku kyseliny chromotropové sodné soli R (1 g/l) v kyselině sírové R tak, aby se dým dostal k roztoku. Druhá zkumavka se 10 s protřepává a 5 min zahřívá na vodní lázni; roztok se zbarví fialově.

C. Zbytek po spálení vyhovuje zkoušce na křemičitany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S. 25,0 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 500 ml vody R a vaří se 5 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit a roztok se sleje.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S se přidá 0,15 ml modři bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebuje nejvýše 2,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. K dalším 100 ml roztoku S se přidá 0,20 ml oranže methylové RS. K dosažení počátku barevného přechodu indikátoru ze žluté na oranžové se spotřebuje nejvýše 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Relativní hustota (2.2.5). 1,05 až 1,25; stanoví se pyknometrem s ethanolem R jako imerzní tekutinou.

Redukující látky. Ke 20 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Nechá se 15 min stát. Přidá se 1 % jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá titrace s 20 ml vody R místo roztoku S. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku při titraci a slepé zkoušce je nejvýše 1,0 ml.

Látky rozpustné v hexanu. Nejvýše 3,0 %; 25 ml roztoku ze zkoušky Fenylované látky se odpaří v předem zvážené skleněné odpařovací misce na vodní lázni a suší 1 h v sušárně při 100 °C až 105 °C. Hmotnost zbytku je nejvýše 15,0 mg.

Těkavé látky. 10,0 g zkoušené látky předem 48 h uchováné v exsikátoru nad chloridem vápenatým bezvodým R se zahřívá 4 h v sušárně při 200 °C. Nechá se ochladit v exsikátoru a znovu se zváží. U silikonových elastomerů vyrobených za použití peroxidů je obsah těkavých látek nejvýše 0,5 %. U silikonových elastomerů vyrobených za použití platiny je obsah těkavých látek nejvýše 2,0 %.

Minerální oleje. 2,0 g se se převedou do 100ml kuželové baňky obsahující 30,0 ml směsi objemových dílů amoniaku 17,5% RS a pyridinu R (5 + 95). Nechá se 2 h stát za častého třepání. Pyridinový roztok se sleje a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm. Fluorescence roztoku není intenzivnější než fluorescence roztoku chininiumsulfatu R (0,1 mg/l) v kyselině sírové 0,005 mol/l RS pozorovaná za stejných podmínek.

Fenylované látky. Ke 2,0 g v baňce z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem se přidá 100 ml hexanu R. Vaří se 4 h pod zpětným chladičem. Ochladí se a rychle se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Nádoba s filtrátem se ihned uzavře, aby se zabránilo odpařování. Absorbance měřená při 250 nm až 340 nm (2.2.25) je nejvýše 0,4.

Silikonové elastomery vyrobené za použití peroxidů vyhovují následující dodatečné zkoušce.

Zbytkové peroxidy. K 5,0 g v baňce z borokřemičitého skla se přidá 150 ml dichlormethanu R, baňka se uzavře a obsah se 16 h míchá mechanickým míchadlem. Rychle se zfiltruje do nádoby se zabroušeným hrdlem, proudem dusíku prostého kyslíku R se odstraní vzduch a přidá se 1,0 ml roztoku jodidu sodného R (200 g/l) v kyselině octové bezvodé R. Nádoba se uzavře, důkladně protřepe a nechá se 30 min stát chráněna před světlem. Přidá se 50 ml vody R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 2,0 ml (0,08 %, počítáno jako dichlorbenzoylperoxid).

Silikonové elastomery vyrobené za použití platiny vyhovují následující dodatečné zkoušce.

Platina. 1,0 g se spálí v křemenném kelímku za velmi pozvolného zvyšování teploty do získání bílého zbytku, který se převede do grafitového kelímku. Do křemenného kelímku se přidá 10 ml čerstvě připravené směsi objemových dílů kyseliny dusičné R a kyseliny chlorovodíkové R (1 + 3), zahřívá se 1 min až 2 min na vodní lázni a převede se do grafitového kelímku. Přidá se 5 mg chloridu draselného R a 5 ml kyseliny fluorovodíkové R a odpaří se na vodní lázni do sucha. Přidá se 5 ml kyseliny fluorovodíkové R a znovu se odpaří do sucha. Tento postup se opakuje ještě dvakrát. Zbytek se na vodní lázni rozpustí v 5 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS. Nechá se vychladnout a roztok se přidá k 1 ml roztoku chloridu cínatého R (250 g/l) v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS. Grafitový kelímek se vypláchne několika mililitry kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a stejnou kyselinou se roztok vzorku zředí na 10,0 ml. Současně se připraví porovnávací roztok: k 1 ml roztoku chloridu cínatého R (250 g/l) v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS se přidá 1,0 ml základního roztoku platiny (30 µg Pt/ml) a zředí se kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS na 10 ml. Roztok vzorku se nezbarví intenzivněji než porovnávací roztok (30 (μg/g).

Označování

V označení na obalu se uvede, zda látka byla vyrobena za použití peroxidů, nebo platiny.

• 3.2 Obaly

Obal pro farmaceutické použití je výrobek určený k ochraně a uchovávání léčiv a zdravotnických prostředků, s kterými je nebo může být v přímém styku. Uzávěr je součástí obalu.

Obal, viz Obecné zásady (1.2), je proveden tak, aby jeho obsah mohl být odebrán způsobem vhodným pro určené použití. Zabezpečuje různý stupeň ochrany obsahu v závislosti na jeho charakteru a na vnějších podmínkách uchovávání a minimalizuje ztráty obsahu. Obal nesmí fyzikálně nebo chemicky působit na obsah tak, že by se změnila deklarovaná jakost obsahu.

Obal jednorázový. Obal pro jednorázové použití obsahuje takové množství přípravku, které je určeno pro celkové nebo částečné spotřebování při jednorázovém podání.

Obal vícedávkový. Vícedávkový obal obsahuje takové množství přípravku, které je určeno pro dvě nebo více podání.

Obal dobře uzavřený. Dobře uzavřený obal chrání obsah před znečištěním pevnými látkami a tekutinami z vnějšího prostředí a před ztrátou obsahu za podmínek obvyklých při zacházení, uchovávání a dopravě.

Obal vzduchotěsný. Vzduchotěsný obal je nepropustný pro pevné látky, kapaliny a plyny za podmínek obvyklých při zacházení, uchovávání a dopravě. Jestliže je obal určen pro opakovaný odběr, musí být proveden tak, aby se dal opakovaně vzduchotěsně uzavřít.

Obal zatavený. Zatavený obal je obal uzavřený zatavením materiálu obalu.

Obal zabezpečený. Zabezpečený obal je uzavřený obal se zařízením, které nevratně signalizuje, že obal byl otevřen.

• 3.2.1 Skleněné obaly pro farmaceutické použití

Jsou to skleněné výrobky určené pro přímý styk s léčivými přípravky.

Existuje několik typů skleněných obalů.

Ampule jsou obaly z tenkostěnného skla, které se po naplnění hermeticky uzavřou zatavením skla. Obsah lze vyjmout po porušení skla pouze jednorázově.

Láhve, lahvičky, stříkačky a karpule jsou silnostěnné obaly s uzávěry ze skla nebo jiných materiálů, například z plastických materiálů nebo elastomerů. Obsah lze odebírat jednorázově nebo opakovaně.

Obaly na lidskou krev a krevní složky jsou obaly válcového tvaru více nebo méně silnostěnné různého objemu z bezbarvého průhledného neutrálního skla.

Jakost skla

Bezbarvé sklo je sklo s vysokou propustností ve viditelné části spektra.

Barevné sklo je sklo získané přídavkem malých množství oxidů kovů volených podle požadované spektrální absorbance.

Neutrální sklo je borokřemičité sklo obsahující významná množství oxidu boritého, oxid hliníku nebo oxidy alkalických zemin. Vzhledem ke svému složení je neutrální sklo vysoce odolné proti teplotním změnám a vysoce odolné proti vodě.

Sodnovápenatokřemičité sklo je křemičité sklo obsahující oxidy alkalických kovů, hlavně oxid sodný, a oxidy alkalických zemin, hlavně oxid vápenatý. Vzhledem ke svému složení je sodnovápenatokřemičité sklo pouze středně odolné proti vodě.

Chemická stálost skleněných obalů pro farmaceutické použití se vyjadřuje odolností proti vodě, tj. odolností proti uvolňování rozpustných minerálních látek působením vody za předepsaných podmínek styku s vnitřním povrchem obalu nebo skleněnou drtí. Odolnost proti vodě se stanoví titrací uvolněných alkálií.

Skleněné obaly se dělí podle odolnosti proti vodě takto:

• Skleněné obaly I. třídy. Tyto obaly jsou vyrobeny z neutrálního skla a mají vysokou odolnost proti vodě danou chemickým složením skla.

• Skleněné obaly II. třídy. Tyto obaly jsou obvykle ze sodnovápenatokřemičitého skla a jejich vysoká odolnost proti vodě je výsledkem vhodné úpravy vnitřního povrchu skla.

• Skleněné obaly III. třídy. Tyto obaly jsou obvykle ze sodnovápenatokřemičitého skla a mají pouze střední odolnost proti vodě.

• Skleněné obaly IV. třídy. Tyto obaly jsou obvykle ze sodnovápenatokřemičitého skla a mají nízkou odolnost proti vodě.

Následující doporučení vytištěná kurzívou uvádějí typy skleněných obalů, které mohou být použity pro různé druhy léčivých přípravků. Za zajištění vhodného obalu pro léčivé přípravky je zodpovědný jejich výrobce.

Skleněné obaly I. třídy jsou obecně vhodné pro všechny přípravky, ať jsou nebo nejsou určeny pro parenterální použití a pro lidskou krev a krevní složky.

Skleněné obaly II. třídy jsou obecně vhodné pro kyselé a neutrální vodné přípravky k parenterálnímu použití.

Skleněné obaly III. třídy jsou vhodné pro nevodné přípravky k parenterálnímu použití, pro prášky pro parenterální použití a pro přípravky, které nejsou určeny k parenterálnímu použití.

Skleněné obaly IV. třídy jsou obecně vhodné pro tuhé přípravky, které nejsou určeny k parenterálnímu použití, a pro některé tekuté nebo polotuhé přípravky, které nejsou určeny k parenterálnímu použití.

Obecně mohou být pro určitý typ přípravku použity skleněné obaly s třídou odolnosti proti vodě vyšší, než je doporučeno.

Pro přípravky jiné než k parenterálnímu použití může být použito bezbarvé i barevné sklo. Přípravky k parenterálnímu použití se obvykle uchovávají v obalech z bezbarvého skla; pokud je známo, že přípravek je citlivý na světlo, může se použít barevné sklo. Doporučuje se, aby všechny skleněné obaly pro tekuté přípravky a pro prášky pro parenterální použití umožňovaly vizuální kontrolu obsahu.

Vnitřní povrch skleněných obalů může být speciálně upraven pro zlepšení odolnosti proti vodě, získání vodoodpudivosti apod. Vnější povrch může být také upraven, např. pro snížení tření a pro zvýšení odolnosti proti oděru. Při vnější úpravě nemá docházet ke znečištění vnitřního povrchu obalu.

S výjimkou skleněných obalů I. třídy nesmí být skleněné obaly pro léčivé přípravky používány opakovaně. Obaly pro lidskou krev a krevní složky nesmějí být použity opakovaně.

Skleněné obaly pro léčivé přípravky vyhovují příslušným zkouškám odolnosti proti vodě. Jestliže skleněné obaly mají části z jiných než skleněných materiálů, tyto zkoušky se týkají pouze skleněné části obalu.

Zkoušky

Pro stanovení jakosti skleněných obalů v souladu s určeným použitím se provede jedna nebo více následujících zkoušek.

Odolnost proti vodě

Zařízení a zkoumadla:

• hmoždíř s tloučkem, viz obrázek 3.2.1-1, a kladivo z kalené magnetické oceli,

• souprava tří sít se čtvercovými oky z nerezové oceli, upevněných v rámech ze stejného materiálu:

• a) síto č. 710,

• b) síto č. 425,

• c) síto č. 250,

• stálý magnet,

• láhve a víčka z neutrálního skla, které již byly použity ke zkoušce, nebo láhve, které byly naplněny vodou R a zahřívány v autoklávu nejméně 1 h při 121 °C,

• fólie z inertního kovu (např. z hliníku),

• autokláv zajišťující udržení teploty (121 ± 1) °C vybavený teploměrem, tlakoměrem, odvzdušňovacím kohoutem, stojanem pro umístění vzorků a dostatečně velkým vnitřním prostorem, do něhož se umístí nad úrovní vody potřebný počet obalů k provedení zkoušky,

• horkovzdušná sušárna zajišťující udržení teploty (110 ± 5) °C,

• váhy s rozsahem do 500 g a přesností 0,005 g,

• voda prostá oxidu uhličitého R,

• červeň methylová RS,

• kyselina chlorovodíková 0,01 mol/l VS,

• aceton R,

• směs objemových dílů kyseliny fluorovodíkové R a kyseliny chlorovodíkové R (1 + 9).

Objem naplnění. Je to objem vody, kterou se plní obal pro provedení zkoušky. U lahviček a láhví je objemem naplnění 90 % objemu vody potřebné pro úplné naplnění obalu po okraj. U ampulí se rozumí objem do výšky ramene.

[image omitted]

Obr. 3.2.1-1 Zařízení pro drcení skla

Rozměry v milimetrech

A. Zkouška odolnosti vnitřního povrchu proti vodě.

Stanovení se provádí na nepoužitých obalech. Počet obalů pro zkoušku a objemy výluhu potřebného pro konečné stanovení jsou uvedeny v tabulce 3.2.1-1.

Tab. 3.2.1-1 Počet obalů a objem výluhu

Objem naplnění v ml	Počet obalů	Objem výluhu k titraci v ml
do 3	nejméně 10	25,0
nad 3 až 30	nejméně 10	50,0
nad 30	nejméně 10	100,0

Postup. Těsně před zkouškou se vypláchnou všechny obaly pečlivě nejméně třikrát vodou R, nechají se odkapat a naplní se vodou R na objem naplnění. Lahvičky a láhve se přikryjí miskami z neutrálního skla nebo hliníkovou fólií předem opláchnutými vodou R. Ampule se zataví. Obaly se umístí do stojanu na vzorky a stojan se vloží do autoklávu obsahujícího takové množství vody R, aby zkoušené obaly byly nad hladinou. Autokláv se uzavře a provedou se tyto kroky:

• autokláv se vyhřeje na 100 C a otevřeným odvzdušňovacím kohoutem se 10 min nechá unikat pára,

• teplota se během 20 min zvýší ze 100 C na 121 C,

• teplota se udržuje 60 min na (121 ± 1) C,

• teplota se sníží během 40 min ze 121 C na 100 C při otevřeném odvzdušňovacím kohoutu, aby se nevytvořil podtlak.

Obaly se při dodržení obvyklé opatrnosti vyjmou z autoklávu a ochladí se pod tekoucí vodou. Titrace se provede nejpozději do 1 h po vyjmutí obalů z autoklávu. Výluhy z obalů se spojí, promíchají se a do kuželové baňky se přenese předepsaný objem tekutiny, viz tabulka 3.2.1-1. Do druhé kuželové baňky se přenese stejný objemem vody R (kontrolní roztok) a do obou baněk se na každých 25 ml tekutiny přidá 0,05 ml červeně methylové RS. Kontrolní roztok se titruje kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l VS a zkoušený výluh se titruje stejnou kyselinou do stejného zabarvení indikátoru jako kontrolní roztok. Spotřeba zjištěná při titraci kontrolního roztoku se odečte od spotřeby zjištěné při titraci zkoušeného výluhu a výsledná spotřeba se vyjádří v mililitrech kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS na 100 ml.

Hodnocení. Výsledky nejsou vyšší než hodnoty uvedené v tabulce 3.2.1-2.

Tab. 3.2.1-2 Limitní hodnoty zkoušky odolnosti vnitřního povrchu skleněných obalů proti vodě

| Objem naplnění v ml | Spotřeba kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS na 100 ml výluhu v ml | | | skleněné obaly | | | | třída I a II | třída III | | | --- | --- | --- | | do 1 | 2,0 | 20,0 | | nad 1 do 2 | 1,8 | 17,6 | | nad 2 do 5 | 1,3 | 13,2 | | nad 5 do 10 | 1,0 | 10,2 | | nad 10 do 20 | 0,80 | 8,1 | | nad 20 do 50 | 0,60 | 6,1 | | nad 50 do 100 | 0,50 | 4,8 | | nad 100 do 200 | 0,40 | 3,8 | | nad 200 do 500 | 0,30 | 2,9 | | více než 500 | 0,20 | 2,2 |

B. Zkouška odolností skleněné drtí proti vodě.

Postup. Zkoušené obaly se vypláchnou vodou R a vysuší se v horkovzdušné sušárně. Kladivem se nahrubo rozdrtí asi 100 g skla nejméně ze tří obalů. Největší střepy nemají být větší než 25 mm. Část vzorku se umístí do hmoždíře a vloží se tlouček, na který se jednou silně udeří kladivem. Obsah hmoždíře se vysype na nejhrubší síto (710) v sadě sít. Tento postup se opakuje, až se na síto umístí všechny střepy. Obsah se rychle přeseje a odstraní se část, která zůstala na sítech (710) a (425). Tato část se znovu popsaným způsobem drtí a celý postup se opakuje, až na sítě (710) zůstane asi 20 g skla. Tato část a část, která prošla sítem (250), se odstraní. Síty se 5 min ručně nebo mechanicky třepe. Dále se zkouší ta část skleněné drtě, která prošla sítem (425) a zachytila se na sítě (250). Pomocí magnetu, kterým se pohybuje nad rozprostřenou drtí, se z ní odstraní kovové částice. Asi 22 g drtě se převede do kuželové baňky s 60 ml acetonu R, protřepává se do vzniku suspenze, ta se potom nechá usadit a tekutina se sleje. Protřepávání s acetonem se opakuje pětkrát, potom se drť rozprostře na odpařovací misce. Aceton se nechá odpařit, drť se 20 min suší v sušárně při 110 °C a nechá se vychladnout.

20 g sušené skleněné drtě se převede do 250ml kuželové baňky, přidá se 100 ml vody R a zváží se. Do druhé stejné baňky se převede 100 ml vody R a také se zváží (slepá zkouška). Skleněná drť se rozprostře rovnoměrně po dně baňky a obě baňky se přiklopí skleněnými miskami z neutrálního skla nebo hliníkovou fólií opláchnutou ve vodě. Baňky se v autoklávu zahřívají 30 min při 121 °C, přičemž se provede postup podobně, jak je popsán ve zkoušce A odolnosti vnitřního povrchu proti vodě. Po ochlazení se sejmou víčka, baňky se opatrně otřou a doplní se vodou R na původní hmotnost.

Titrace. 50,0 ml čirého výluhu (odpovídá 10,0 g skleněné drti) se převede do kuželové baňky. Současně se provede slepá zkouška s 50,0 ml vody R (kontrolní roztok). Do každé baňky se přidá 0,1 ml červeně methylové RS a titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l VS. Zkoušený výluh i kontrolní roztok se titrují stejnou kyselinou do stejného zbarvení. Spotřeba na kontrolní roztok se odečte od spotřeby na zkoušený výluh a výsledky se vyjádří v mililitrech kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS na 10,0 g skla.

Hodnocení. Spotřeba kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS na 10,0 g skla je u obalů:

• třídy I nejvýše 2,0 ml,

• třídy II a III nejvýše 17,0 ml,

• třídy IV nejvýše 30,0 ml.

C. Zkouška odolnosti proti vodě po leptání povrchu obalů.

Počet obalů pro zkoušku a požadovaný objem zkoušené kapaliny jsou uvedeny v tabulka 3.2.1-1.

Postup. Obaly se dvakrát vypláchnou vodou R, naplní se až po okraj směsí kyseliny fluorovodíkové R a kyseliny chlorovodíkové R a nechají se 10 min stát. Potom se obaly vyprázdní, pečlivě se pětkrát vypláchnou vodou R a ještě jednou se vypláchnou vodou R těsně před zkouškou. Takto připravené obaly se autoklávují a titrují postupem popsaným ve zkoušce A odolnosti vnitřního povrchu proti vodě.

Rozlišení mezi skleněnými obaly třídy I a třídy II

Výsledky zkoušky C se porovnají s výsledky zkoušky A. Rozdíly jsou uvedeny v tabulce 3.2.1-3.

Tab. 3.2.1-3 Rozlišení mezi skleněnými obaly třídy I a třídy II

Třída I	Třída II
Hodnoty jsou blízké hodnotám zjištěným zkouškou A pro odolnost vnitřního povrchu proti vodě pro skleněné obaly třídy I.	Hodnoty výrazně převyšují hodnoty zjištěné zkouškou A pro odolnost vnitřního povrchu proti vodě pro skleněné obaly třídy I a jsou podobné, ale nepřevyšují hodnoty pro skleněné obaly třídy III.

Arsen

Zkouška se provádí u skleněných obalů určených pro vodné parenterální přípravky.

Zařízení. Zařízení, viz obrázek 3.1.2-2, sestává z vyvíječe arsenovodíku (A) připojeného přes čistič plynu (C) k absorpční trubici. Části jsou spojeny standardním kuželovým nebo kloubovým zábrusem (B a D). Lze použít jakékoli jiné uspořádání využívající shodného principu.

Zkoušený roztok. Do vyvíjecí baňky (A) se převede 35 ml výluhu připraveného ze skleněného obalu pro vodné parenterální přípravky postupem podle zkoušky A pro odolnost vnitřního povrchu proti vodě. U menších obalů se použije 35 ml výluhu získaného spojením výluhů z více obalů.

Porovnávací roztok. 3,5 ml základního roztoku arsenu (1 jug As/ml) se zředí vodou A na 35 ml a převede se do vyvíjecí baňky (A).

Postup. Zkoušený výluh a porovnávací roztok se zpracovávají za stejných podmínek tak, že se ve vyvíjecích baňkách smíchají s 20 ml roztoku kyseliny sírové R (350 g/l), 2 ml jodidu draselného RS, 0,5 ml chloridu cínatého RS a 1 ml 2-propanolu R a směs se nechá 30 min stát. Do čističe plynu (C) se vloží dva smotky vaty s octanem olovnatým R tak, aby mezi nimi byla mezera 2 mm. Zábrusy (B a D) se potřou vhodným mazivem a spojí se čistící (C) a absorpční jednotka (E). Do absorpční trubice (E) se převedou 3,0 ml roztoku diethyldithiokarbaminanu stříbrného R (5 g/l) v pyridinu bezvodém A. Do směsi ve vyvíjecí baňce (A) se přidají 3,0 g zinku R granolovaného (710) a baňka se ihned připojí k sestavené čisticí a absorpční jednotce. Vyvíjecí baňka (A) se ponoří do vodní lázně termostatované na (25 ± 3) C. Vyvíjí se vodík a současně se roztok zbarvuje. Baňkou se v intervalech asi 10 min mírně zakrouží; po 45 min se absorpční trubice odpojí od vyvíječe a čističe a roztok se převede do zkumavky pro porovnávací zkoušky (2.1.5). Červené zbarvení zkoušeného roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku. Vyhodnocení lze také provést spektrofotometrem nebo kolorimetrem za použití roztoku diethyldithiokarbaminanu stříbrného jako kontrolního roztoku při 535 nm až 540 nm v 1 cm vrstvě. Zkoušený roztok obsahuje nejvýše 0,1 µg As/g.

[image omitted]

Obr. 3.2.1-2 Zařízení k určení arsenu

Světelná propustnost barevných skleněných obalů chránících před světlem

Příprava vzorku. Skleněný obal se rozbije nebo rozřeže okružní pilou se smáčeným karborundovým nebo diamantovým brusným kotoučem. Vyberou se části s reprezentativní tloušťkou stěny a oříznou se na vhodný rozměr pro uchycení ve spektrometru. Jestliže je vzorek příliš malý a nezakryje otvor v držáku vzorku a je kratší než štěrbina spektrometru, nezakrytá část se překryje neprůsvitným papírem nebo páskou. Před měřením se vzorek umyje, vysuší a otře optickým papírem. Vzorek se upevní v držáku pomocí vosku nebo jiným vhodným způsobem, přičemž je třeba se vyvarovat přítomnosti otisků prstů nebo jiného znečištění na zkoušeném vzorku.

Postup. Vzorek se umístí ve spektrometru tak, že jeho podélná osa je souběžná se štěrbinou spektrometru a paprsek spektrometru dopadá na povrch vzorku kolmo, aby se snížily světelné reflexní ztráty na minimum. Propustnost vzorku se měří proti vzduchu v oblasti 290 nm až 450 nm vcelku nebo v intervalech 20 nm.

Hodnocení. Světelná propustnost barevného skla obalů pro přípravky, které nejsou určeny pro parenterální použití, je nejvýše 10 % v oblasti 290 nm až 450 nm bez ohledu na třídu a objem skleněného obalu. Světelná propustnost barevného skla obalů pro parenterální přípravky nepřevyšuje limitní hodnoty uvedené v tabulce 3.2.1-4.

Tab. 3.2.1-4 Limitní hodnoty světelné propustnosti barevných skleněných obalů třídy I, II a III

| Jmenovitý objem v ml | Nejvyšší přípustná hodnota světelné propustnosti při 290 nm až 450 nm v % | | | zatavené obaly | obaly s uzávěrem | | | --- | --- | --- | | do 1 | 50 | 25 | | nad 1 do 2 | 45 | 20 | | nad 2 do 5 | 40 | 15 | | nad 5 do 10 | 35 | 13 | | nad 10 do 20 | 30 | 12 | | nad 20 | 15 | 10 |

Obaly na krev a krevní složky

Odolnost proti náhlé změně teploty.

Obaly se nerozbijí, nepopraskají nebo nepuknou, jestliže jsou vystaveny následujícím podmínkám:

• a) prázdné obaly se umístí do autoklávu, teplota se během asi 30 min zvýší na 140 °C a při této teplotě se ponechají 30 min;

• b) prázdné obaly se umístí do sušárny, teplota se během asi 30 min zvýší na 250 °C a při této teplotě se ponechají 1 h;

• c) obaly se naplní do 70 % nejvyššího vyznačeného objemu roztokem chloridu sodného R (9 g/l) a postupně se na vzduchu ochladí na -20 °C a ponechají se při této teplotě 24 h. Po ohřátí na pokojovou teplotu vyhovují obaly zkoušce odolnosti při odstřeďování;

• d) obaly se naplní vodou a podrobí se rychlému poklesu teploty střídavým ponořením do dvou vodních lázní s teplotami lišícími se nejméně o 40 °C.

Odolnost proti odstřeďování.

Obal se úplně naplní vodou R až po nejvyšší vyznačený objem a vloží se do vhodné odstředivky. Odstředivka se vyváží a odstřeďuje se tak, aby se nejdéle do 1 min dosáhlo zrychlení 2000 g n. Obal odolá těmto podmínkám nejméně 30 min.

Označování

Obaly na krev a krevní složky se označují v souladu s příslušnými národními předpisy a mezinárodními dohodami.

• 3.2.2 Obaly a uzávěry z plastů

Jsou to výrobky pro farmaceutické použití určené k uchovávání a ochraně léčiv a jsou nebo mohou být v přímém styku s léčivy. Uzávěr je součástí obalu.

Materiály pro výrobu farmaceutických obalů obsahují jeden nebo více druhů polymerů, v nichž mohou být i určité přísady. Tyto materiály nesmějí obsahovat žádnou látku, která by se mohla do obsahu vyluhovat v množství ovlivňujícím účinnost nebo stabilitu přípravku nebo zvyšovat jeho toxicitu.

Nejčastěji používanými polymery jsou polyethylen, polypropylen, polyvinylchlorid, polyethylentereftalat a kopolymery ethylenu a vinylacetatu.

Druh a množství přísad se řídí druhem použitého polymeru, zpracovatelským postupem a účelem použití. Přísadami mohou být antioxidanty, stabilizátory, změkčovadla, maziva, barviva a látky zvyšující rázovou houževnatost. Antistatická činidla a separační přísady se smějí používat jedině u obalů na přípravky k perorálnímu a zevnímu použití, pro něž jsou povoleny. Vhodné přísady pro každý typ polymeru jsou uvedeny v lékopise. Jiné přísady se použijí jen tehdy, jsou-li pro jednotlivý případ schváleny oprávněnou autoritou.

Pro výběr vhodného plastového obaluje nutné znát úplné složení plastu, včetně všech materiálů přidávaných při výrobě obalu, aby mohla být stanovena potenciální rizika. Plastový obal zvolený pro určitý přípravek má tyto vlastnosti:

• složky přípravku se při styku s plastem významně neadsorbují na jeho povrch ani do něj významně nepronikají nebo jím neprostupují,

• složky plastu nepůsobí na přípravek v míře ovlivňující jeho stabilitu nebo nepředstavují toxické riziko.

Z vybraného materiálu nebo materiálů splňujících tyto požadavky se za přesně stanovených podmínek zhotoví určitý počet vzorků jednoho druhu obalu a podrobí se praktickým zkouškám za podmínek, jaké se vyskytují při určeném použití, včetně případné sterilizace. Aby se potvrdila snášenlivost obalu s obsahem a zajistilo se, že nebude ovlivněna kvalita přípravku, provedou se různé zkoušky, jako je ověření stability fyzikálních vlastností, stanovení změn hmotnosti v důsledku propustnosti obalu, zjištění změn hodnoty pH, zhodnocení změn způsobených vlivem světla a chemické a případně též biologické zkoušky.

Výrobní postup zajišťuje reprodukovatelnost hromadné výroby a výrobní podmínky jsou voleny tak, aby se vyloučila možnost znečištění jinými plasty nebo jejich složkami. Výrobce zajišťuje, že obaly ze sériové výroby odpovídají po všech stránkách zkoušeným vzorkům.

Pro zachování platnosti výsledků zkoušek typových vzorků je důležité:

• neprovádět žádné změny ve složení materiálu proti zkoušeným vzorkům;

• neprovádět žádné změny ve výrobním procesu proti přípravě vzorků. Zvláště je nutno vyloučit změny teplot při zpracování plastu, včetně následných operací, jako je sterilizace;

• nepoužívat odpadní materiál.

Přebytečný materiál z výroby, jehož druh a množství je přesně stanoven, smí být znovu použit až po odpovídajícím ověření.

Materiály popsané v lékopise se uznají za vhodné pro uvedené výše definované specifické účely tehdy, vyhoví-li zkouškám snášenlivosti pro každou kombinaci obalu a obsaženého přípravku.

• 3.2.3 Sterilní obaly z plastů na lidskou krev a krevní složky

Obaly z plastů pro sběr, uchovávání, zpracování a podávání krve a jejích složek, dále vaky, jsou vyráběny z jednoho nebo více polymerů, které v případě potřeby obsahují přísady. Složení a podmínky výroby vaků jsou schvalovány oprávněnou autoritou v souladu s národní legislativou a mezinárodními dohodami.

Složení materiálů různých částí vaků odpovídá příslušným specifikacím, jestliže je jejich kvalita kontrolována metodami popsanými v těchto specifikacích.

Jiné materiály než ty, které jsou popsány v lékopise, mohou být použity za podmínky, že jejich složení bylo schváleno oprávněnou autoritou a vaky z nich vyráběné odpovídají požadavkům předepsaným ve stati Sterilní plastové obaly na lidskou krev a krevní složky.

Za normálních podmínek používání tyto materiály neuvolňují monomery nebo jiné látky v množstvích vedoucích k poškození nebo abnormálním změnám krve.

Vaky mohou v závislosti na jejich použití obsahovat antikoagulační roztoky a jsou dodávány sterilní.

Každý vak je vybaven přípojkami vhodnými pro určené použití. Vak může být jednoduchý nebo ve formě sběrného vaku, který může sestávat z jednoho vaku propojeného jednou nebo více hadičkami s jedním nebo více sekundárními vaky tak, aby bylo možné provádět separaci krevních složek v uzavřeném systému.

Vývody vaku mají tvar a velikost umožňující odpovídající propojení vaku se zdrojem krve. Ochranné kryty jehly pro odběr krve a připojených částí musí zajišťovat udržení sterility. Musí být snadno odpojitelné a zabezpečené.

Kapacita vaků je vztažena ke jmenovité kapacitě předepsané oprávněnou autoritou a příslušnému objemu antikoagulačního roztoku. Jmenovitá kapacita je objem odebrané krve ve vaku. Vaky mají tvar dovolující odstřeďování v naplněném stavu.

Vaky jsou vybaveny vhodným zařízením pro zavěšení nebo upevnění, které nebrání odběru, skladování, zpracování nebo podávání krve.

Vaky jsou uzavřeny v hermeticky uzavřených ochranných obalech.

Vlastnosti