Historie novel

- l) identifikační údaje^5) osoby zajišťující kontrolu průběhu léčebného programu a údaje o intervalech provádění kontroly a způsobu její dokumentace,

Není-li předkladatelem návrhu léčebného programu výrobce, distributor nebo držitel rozhodnutí o registraci některého humánního přípravku a jde-li o léčebný program, na jehož provedení je veřejný zájem nebo který může mít zvlášť významné důsledky pro širší okruh osob, poskytne Ústav na vyžádání předkladatele součinnost při shromáždění údajů podle písmen c) a d) v rozsahu jemu dostupných informací.

(3) O léčebném programu, ke kterému byl vydán souhlas, se zveřejňují tyto údaje:

- b) jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání předkladatele, jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firma a sídlo, jde-li o právnickou osobu,

##### § 3

- 5. není registrován nebo není uváděn na trh ekvivalentní přípravek s obalem označeným v českém jazyce,

- b) žádosti o umožnění uvedení jednotlivých šarží přípravku na trh, jsou-li údaje uvedené na obalu v jiném než českém jazyce, pokud

- 1. jde o přípravek, jehož výdej je rozhodnutím o registraci vázán na lékařský předpis,

- 3. počet balení šarže přípravku odpovídá potřebě řešení okamžitého nedostatku přípravku, jehož označení na obalu je v českém jazyce,

- 5. šarže přípravku byla propuštěna na trh ve státě Společenství,

(7) Splnění podmínek podle odstavce 6 písm. a) bodů 2 a 3 dokládá žadatel o registraci nebo o změnu registrace rozvahou o předpokládané roční spotřebě, u registrovaných přípravků spotřebou za předchozí roky. V případě následné spotřeby vyšší než 5000 kusů balení za rok, jde-li o humánní přípravek, nebo 1000 kusů balení za rok, jde-li o veterinární přípravek, předloží držitel rozhodnutí o registraci žádost o změnu registrace za účelem označení na obalu v českém jazyce. Změny registrace podle odstavce 6 se považují za změny v označení na obalu přípravku nesouvisející se souhrnem údajů o přípravku podle § 35 odst. 5 zákona o léčivech. Splnění podmínek podle odstavce 6 písm. a) bodů 1, 4 a 5 a podle odstavce 6 písm. b) doloží žadatel v žádosti a jejích přílohách.

(1) Vyhrazenými humánními léčivými přípravky jsou pouze

(2) Při posuzování zaměnitelnosti názvů podle § 31 odst. 5 písm. a) bodu 4 zákona o léčivech se zohlední především, zda název v tištěné, rukopisné nebo vyslovené podobě není zaměnitelný s názvem jiného humánního přípravku. Při posuzování se přihlédne k pravděpodobnosti záměny při běžném zacházení s humánním přípravkem a důsledkům možné záměny na zdraví pacientů.

- c) prohlášení držitele rozhodnutí o registraci a osoby, na kterou má být rozhodnutí převedeno, a to s jejich podpisy, že úplná a aktualizovaná dokumentace týkající se přípravku nebo kopie této dokumentace byla zpřístupněna nebo předána osobě, na kterou má být rozhodnutí převedeno, přičemž tato dokumentace odpovídá dokumentaci předložené Ústavu nebo Veterinárnímu ústavu v rámci registračního řízení, popřípadě řízení o změnách registrace,

(2) Jde-li o veterinární přípravek, předkládá se kromě údajů podle odstavce 1 i plán převodu povinností v oblasti farmakovigilance podle hlavy V zákona z dosavadního držitele rozhodnutí o registraci na osobu, na kterou má být rozhodnutí převedeno. Plán převodu povinností obsahuje zejména formalizovaný způsob předávání hlášení o nežádoucích účincích v období, kdy jsou na trhu přípravky se starými kontaktními údaji, plán zajištění kontinuity přehodnocování poměru prospěchu a rizik, a způsob převodu údajů o farmakovigilanci a dalších relevantních informací.

- b) doklady o dodržování podmínek správné výrobní praxe při výrobě přípravku, přičemž tyto doklady nesmí být starší 3 let, společně s prohlášením kvalifikované osoby výrobce odpovědného za propouštění daného přípravku, že při výrobě jsou jako výchozí suroviny používány jen léčivé látky vyrobené v souladu se zásadami správné výrobní praxe při výrobě surovin; pro výrobní místa mimo území Evropského hospodářského prostoru a mimo státy, které mají se Společenstvím uzavřenu dohodu o vzájemném uznávání inspekcí správné výrobní praxe^3), se předloží seznam inspekcí správné výrobní praxe provedených v posledních 5 letech s uvedením data, inspekčního týmu a výsledku inspekce,

- d) návrh textu příbalové informace jak v konečné podobě, tak text se zvýrazněnými případnými změnami proti schválené verzi, případně návrh údajů uváděných na obalech,

- 2. prohlášení experta pro bezpečnost, ve kterém se zhodnotí bezpečnost pro uživatele, a je-li veterinární přípravek registrován pro zvířata, od kterých jsou získávány produkty určené k výživě člověka, dále bezpečnost pro spotřebitele potravin získávaných od ošetřených zvířat; prohlášení experta shrnuje všechny nové významné informace za období, které je předmětem hodnocení; v rámci posouzení poměru rizika a prospěchu použití veterinárního přípravku expert rovněž zohlední riziko pro životní prostředí,

- 3. prohlášení experta podle bodů 1 a 2 obsahuje jednoznačné vyjádření k tomu, zda může být registrace přípravku prodloužena na neomezenou dobu nebo pouze na dalších 5 let, popřípadě za jakých podmínek, včetně zdůvodnění; jestliže tato podmínka spočívá v provedení změny v souhrnu údajů o přípravku směřující k zajištění příznivého poměru prospěchu přípravku a rizika z jeho používání, lze takovou změnu uskutečnit v rámci prodloužení registrace, aniž by byla předkládána samostatná žádost o změnu registrace; prohlášení musí být příslušným expertem podepsáno a přiloží se stručná informace o vzdělání, výcviku a profesní zkušenosti experta,

##### § 12

- d) způsob, jakým bude zajištěna farmakovigilance,

(2) V případě souběžného dovozu přípravku z Estonska, Litvy, Lotyšska, Maďarska, Polska, Slovenska nebo Slovinska, jestliže jde o přípravek, ve vztahu k němuž byla poskytnuta v České republice ochrana z patentu nebo dodatkového ochranného osvědčení v době, kdy ve státě, ze kterého je přípravek dovážen, taková ochrana být poskytnuta nemohla, se v souladu se smlouvou o přistoupení České republiky k Evropské unii v žádosti vyznačí, zda o záměru dovážet přípravek do České republiky žadatel informoval nejméně jeden měsíc před předložením žádosti majitele patentové nebo dodatkové ochrany nebo osobu oprávněnou z takové ochrany vztahující se k dováženému přípravku.

(4) Dochází-li u dováženého přípravku k přebalení do nového vnějšího obalu, uvedou se na něm údaje podle přílohy č. 5 k této vyhlášce a zároveň údaje podle odstavce 3.

(1) Oznámení podezření nebo výskytu nežádoucího účinku humánního přípravku obsahuje

- b) identifikační údaje^5) oznamovatele,

- d) název humánního přípravku nebo léčivé látky podané léčené osobě, popřípadě další údaje umožňující jejich identifikaci, podanou dávku a způsob podání.

##### § 16

- f) korespondence vztahující se k farmakovigilančním aktivitám v písemné nebo elektronické podobě; originální korespondence v písemné podobě může být archivována v podobě elektronicky sejmutého obrazu,

- i) pověření osoby nebo osob odpovědných za farmakovigilanci, a to v listinné podobě.

- d) adresu zdravotnického zařízení, ve kterém byl neregistrovaný humánní přípravek předepsán nebo použit, a jméno, popřípadě jména, a příjmení lékaře, který jej předepsal nebo použil,

##### § 18a

Obsah a členění úplné registrační dokumentace v případě humánního přípravku

## ČÁST I

K administrativním údajům se připojí kopie povolení výroby pro všechna místa výroby účastnící se výroby daného přípravku a prohlášení kvalifikované osoby výrobce odpovědného za propouštění daného přípravku, že při výrobě jsou jako výchozí suroviny používány jen léčivé látky vyrobené v souladu se zásadami správné výrobní praxe při výrobě surovin. Dále se připojí seznam zemí, ve kterých byla udělena registrace, včetně uvedení roku registrace a registrovaného názvu, je-li přípravek registrován v členském státě Společenství, uvede se i právní základ registrace a typ procedury, kterou byla registrace udělena, a připojí se kopie všech souhrnů údajů o přípravku, jak byly schváleny členskými státy. Dále se uvede seznam zemí, ve kterých je o registraci zažádáno či kde byla žádost o registraci vzata žadatelem zpět nebo registrace zamítnuta, zrušena nebo pozastavena, včetně sdělení důvodů; je-li o registraci zažádáno v členském státě Společenství, uvede se i právní základ registrace a typ procedury, o kterou je žádáno. V případě žádosti v rámci vzájemného uznávání registrací podle § 41 zákona o léčivech, se předloží i seznam členských států, kterých se žádost o registraci týká.

Závěry posouzení čitelnosti a srozumitelnosti příbalové informace předkládané podle § 26 odst. 5 písm. l) zákona o léčivech obsahují alespoň tyto údaje a dokumenty:

- 1.4 Informace o odbornících

- 1.5 Specifické požadavky pro různé typy žádostí

- 2. MODUL 2: SOUHRNY

- 2.1 Celkový obsah

Formou celkového souhrnu jakosti se předloží přehled informací týkajících se chemických, farmaceutických a biologických údajů. Zdůrazní se klíčové kritické parametry a otázky týkající se aspektů jakosti, stejně jako odůvodnění v případech, kdy nejsou sledovány příslušné pokyny. Tento dokument odpovídá rozsahem a strukturou podrobným údajům předloženým v modulu 3.

- 2.5 Klinický přehled

Klinický přehled má poskytnout kritickou analýzu klinických údajů obsažených v klinickém souhrnu a modulu 5. Uvede se přístup ke klinickému vývoji přípravku, včetně plánu zásadních studií a rozhodnutí týkající se studií a jejich provedení. Předloží se stručný přehled klinických nálezů, včetně důležitých omezení, stejně jako hodnocení prospěšnosti a rizik, založené na závěrech klinických studií. Požaduje se výklad způsobu, jakým poznatky o účinnosti a bezpečnosti podporují navržené dávky a cílové indikace a hodnocení, jak souhrn údajů o přípravku a další postupy optimalizují prospěšnost a řídí rizika. Vysvětlí se otázky účinnosti a bezpečnosti, které vyvstaly při vývoji, a nevyřešené otázky.

Formou věcných písemných a tabulkových souhrnů se předloží výsledky farmakologických, farmakokinetických a toxikologických studií provedených na zvířatech nebo in vitro, které se uvedou v tomto pořadí:

(11) Jakékoliv zvláštní přístroje a zařízení, které mohou být použity v kterémkoliv stádiu výrobního procesu a kontrolních operací u přípravku, musí být dostatečně podrobně popsány.

Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům:

Jde o informace o vývojových studiích prováděných za účelem potvrdit, že léková forma, složení, výrobní proces, vnitřní obal a systém jeho uzavření, mikrobiologické vlastnosti a instrukce k použití jsou vhodné pro zamýšlené použití uvedené v dokumentaci k žádosti o registraci.

- a) Doloží se kompatibilita léčivé látky s pomocnými látkami, stejně jako klíčové fyzikálně-chemické vlastnosti léčivé látky, které mohou ovlivnit účinky konečného přípravku, nebo kompatibilita různých léčivých látek mezi sebou v případě kombinovaných přípravků.

- d) Nová pomocná látka:

Předloží se dokument obsahující podrobné chemické, farmaceutické a biologické informace ve stejné struktuře jako dokument týkající se léčivé látky (3.2.1).

- c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období.

- 4.1 Formát a úprava

- e) vylučování

- h) jiné farmakokinetické studie

- 1. DOBŘE ZAVEDENÉ LÉČEBNÉ POUŽITÍ

- a) faktory, které se musí vzít v úvahu při prokázání „dobře zavedeného léčebného použití“ složek přípravků, jsou:

- b) dokumentace předložená žadatelem by měla pokrýt všechny aspekty hodnocení bezpečnosti a/nebo účinnosti a musí obsahovat přehled příslušné literatury, včetně podrobného popisu postupu použitého při vyhledávání údajů a v případě, že v přehledu nejsou uvedeny všechny nalezené zdroje informací, pak i postupu zvoleného k jejich výběru a odůvodnění jejich zařazení. Přitom se přihlédne ke studiím před uvedením na trh a studiím po uvedení na trh a ke zveřejněné vědecké literatuře týkající se zkušeností ve formě epidemiologických studií a zejména srovnávacích epidemiologických studií. Předkládá se veškerá dokumentace, jak příznivá, tak nepříznivá. S ohledem na ustanovení o dobře zavedeném léčebném použití je zejména nutné vysvětlit, že jako platný důkaz bezpečnosti a účinnosti přípravku mohou kromě bibliografických údajů ze zkoušek a hodnocení sloužit i další bibliografické údaje (studie po uvedení na trh, epidemiologické studie atd.), pokud je v žádosti uspokojivě vysvětleno a odůvodněno jejich použití. Dále by měl být doložen vztah přípravku k přípravkům zmiňovaným v literárních přehledech;

- e) zkušenosti po uvedení na trh s jinými přípravky, které obsahují stejné složky, jsou zvláště důležité a žadatelé by na ně měli klást zvláštní důraz.

Žádosti založené na § 27 odst. 1 zákona o léčivech musí obsahovat údaje popsané v modulech 1, 2 a 3 části I této přílohy společně s údaji prokazujícími biologickou dostupnost a bioekvivalenci s původním přípravkem za předpokladu, že původní přípravek není biologickým léčivým přípravkem (bod 4).

- 2.1 opodstatnění nepředložení předklinických zkoušek a klinických hodnocení,

- 2.4 aktualizovaný seznam zveřejněné literatury týkající se látky a předložené žádosti. Pro tento účel je přijatelný odkaz na články publikované v časopisech s odborným posouzením,

- 2.6 případně by měl žadatel k prokázání podobnosti předložit doplňující údaje dokládající ekvivalenci vlastností různých solí, esterů, izomerů nebo derivátů registrované léčivé látky ve vztahu k bezpečnosti a účinnosti.

- 7. KOMBINOVANÉ ŽÁDOSTI O REGISTRACI

## ČÁST III

- 5. PŘÍPRAVKY PRO VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ

– Pokud se žadatel o registraci přípravku pro vzácná onemocnění odvolává na ustanovení § 27 odst. 7 zákona o léčivech a části II bodu 1 této přílohy (dobře zavedené léčebné použití), může se systematické a dokumentované použití dané látky výjimečně odkázat na použití této látky podle § 8 odst. 3 zákona o léčivech.

Pro moduly 3, 4 a 5 se použijí technické požadavky na biologické léčivé přípravky stanovené v části I této přílohy. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro moderní terapii popsané v oddílech 3, 4 a 5 této části přílohy upravují, jak se požadavky uvedené v části I této přílohy vztahují na léčivé přípravky pro moderní terapii. Kromě toho byly ve vhodných případech a s přihlédnutím ke specifickým vlastnostem léčivých přípravků pro moderní terapii v této části přílohy stanoveny další doplňkové požadavky pro tyto přípravky.

- 2. Definice

- d) charakterizace dopadu biologicky aktivních molekul jako jsou růstové faktory a cytokiny a jejich interakce s jinými složkami léčivé látky, pokud jsou tyto bioaktivní molekuly součástí přípravku pocházejícího z buněk,

- 3.3.2.4. pomocné látky

Z důvodu jedinečných a rozmanitých strukturálních a biologických vlastností léčivých přípravků pro moderní terapii nemusí být požadavky části I modulu 4 této přílohy ohledně farmakologických a toxikologických zkoušek léčivých přípravků vždy vhodné. Technické požadavky v oddílech 4.1., 4.2. a 4.3. níže vysvětlují, jak se požadavky uvedené v části I této přílohy vztahují na léčivé přípravky pro moderní terapii. Ve vhodných případech a s přihlédnutím ke specifickým vlastnostem léčivých přípravků pro moderní terapii byly stanoveny doplňkové požadavky.

Kromě požadavků uvedených v části I je obsahem dokumentace předkládané k žádosti o registraci prokázání bezpečnosti, vhodnost a biokompatibilita všech strukturálních složek jako jsou matrice, nosné struktury a zdravotnické prostředky a případných dalších látek jako jsou buněčné přípravky, biomolekuly, biomateriály a chemické látky, které jsou přítomny v konečném přípravku. Zohlední se jejich fyzikální, mechanické, chemické a biologické vlastnosti.

- 4.2. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii

- 4.2.1. Farmakologie

Barviva musí splňovat kritéria pro čistotu stanovená v jiném právním předpisu^13b).

- 1.3 Systémy uzavření vnitřního obalu

Popíše se distribuce veterinárního přípravku u cílových druhů zvířat; zohlední se možnost vazby na bílkoviny plazmy nebo pasáž do mléka nebo vajec a akumulace lipofilních látek.

- 2.2. Vylučování (deplece) reziduí

Uvede se podrobný popis analytické metody či analytických metod použitých při studii (studiích) vylučování (deplece) reziduí a její (jejich) validace.

- specifičnost,

- žadatel by měl popřípadě k prokázání ekvivalence vlastností některých solí, esterů a derivátů registrované léčivé látky ve vztahu k bezpečnosti a účinnosti poskytnout doplňující údaje; tyto údaje zahrnují důkazy o tom, že nedošlo ke změně ve farmakokinetických ani farmakodynamických vlastnostech léčivé složky nebo v toxicitě, které by mohly ovlivnit profil bezpečnosti a účinnosti;

U generických veterinárních přípravků určených k podávání intramuskulární, subkutánní nebo transdermální cestou se předloží následující doplňující údaje:

- 2. Kvalitativní a kvantitativní složení

- 3. Léková forma

- 4. Klinické údaje

Uvádí se

– možnost podávání dětem,

– nejvyšší denní dávka a nejvyšší dávka pro celou léčbu,

- 4.3 Kontraindikace

– upozornění na nežádoucí účinky farmakodynamické skupiny, do které je daný přípravek řazen, nebo daného přípravku za běžného způsobu užití,

– popis způsobu použití přípravku u rizikových skupin pacientů,

– zvláštní opatření, která musí učinit pacient či osoba, která s přípravkem zachází, jde-li o imunobiologický přípravek.

Pro každou interakci se uvádí mechanismus, je-li známý; vliv na hladinu léčivé látky v plazmě a na laboratorní a klinické parametry; upozornění na kontraindikaci současného podání s jinými léčivy a případná opatření při současném užívání s jinými léčivy, zejména úprava dávkování.

- 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

– bezpečné nebo s nepravděpodobným ovlivněním,

- 4.9 Předávkování

- 5. Farmakologické vlastnosti

– mechanismus účinku, je-li znám,

- 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Uvedou se zvláštní opatření potřebná pro uchovávání přípravku, týkající se zejména teploty, světelných podmínek a vlhkosti, nebo se uvede, že uchovávání přípravku zvláštní opatření nevyžaduje. Pokud je to potřebné, uvedou se zvláštní opatření pro uchovávání přípravku po naředění, po přípravě podle návodu nebo po prvním otevření.

Uvádějí se

– postupy při likvidaci nebo odkaz na právní předpisy pro odpady,

– speciální pokyny v případě zvláštního způsobu použití nebo druhu obalu,

Obsah a členění příbalové informace

- 1. Údaje uvedené v příbalové informaci musí být v souladu se souhrnem údajů o přípravku.

- r) pokud je přípravek registrován postupem podle § 41 zákona o léčivech v dotčených členských státech pod různými názvy, uvede se seznam názvů registrovaných jednotlivými členskými státy,

- s) datum poslední revize textu příbalové informace.

- 5. Součástí příbalové informace mohou být symboly nebo piktogramy určené k vysvětlení určitého údaje uvedeného na obalu přípravku nebo v příbalové informaci, případně další údaje, které jsou užitečné pro pacienta. Tyto údaje jsou v souladu se souhrnem údajů o přípravku a neobsahují prvky reklamního charakteru.

B. Požadavky na obsah a členění příbalové informace veterinárních přípravků

A. Údaje uváděné na obalu humánních přípravků jsou blíže specifikovány v pravidelně aktualizovaných šablonách na webových stránkách agentury.

- f) upozornění, že přípravek musí být uchováván mimo dohled a dosah dětí,

- g) zvláštní upozornění, zejména možnost ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje, jestliže je to pro daný přípravek potřebné,

- k) obchodní firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, a případně jméno jím jmenovaného zástupce,

- m) číslo šarže,

- a) název,

- b) číslo šarže,

- d) způsob použití,

- e) označení výrobce a

- 6. Součástí označení na vnějším obalu přípravku mohou být symboly nebo piktogramy určené k vysvětlení určitého údaje uvedeného na obalu přípravku nebo v příbalové informaci, případně další údaje, které jsou užitečné pro pacienta. Tyto údaje jsou v souladu se souhrnem údajů o přípravku a neobsahují prvky reklamního charakteru.

- 9. Pokud balení přípravku neobsahuje samostatnou příbalovou informaci, je celý její text uveden na obalu.

B. Údaje uváděné na obalu veterinárních přípravků

^4) Vyhláška č. 226/2008 Sb., o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčiv.

^6) Dohoda mezi členskými státy Společenství pro výměnu informací týkajících se elektronické registrační dokumentace, verze 1.0 z února 2006.