LegalizeReal Decreto 109/1995, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios
Si no se atiende dicho requerimiento, el inspector extenderá contraseña en los documentos, consignando en acta la práctica de esta diligencia. Si según su criterio fuera conveniente, podrá deducir testimonio literal de tales documentos o de la parte de ellos que afecte al objeto de la inspección, en la propia acta.
Artículo 102. Inspección de los medios de elaboración y control.
En las inspecciones a los centros elaboradores de medicamentos veterinarios, los órganos competentes de las Comunidades Autónomas tomarán todas las medidas apropiadas para que el responsable de la puesta en el mercado y, en su caso, el fabricante, justifiquen la ejecución de los controles practicados en el producto terminado y/o en los componentes y los productos intermedios de la fabricación, según los métodos que imponga la autorización de puesta en el mercado.
Después de cada una de las inspecciones mencionadas en el párrafo anterior, los inspectores redactarán un informe sobre el cumplimiento por parte del fabricante de los principios y directrices de prácticas de buena manufactura cuyo contenido se pondrá en conocimiento del fabricante sometido a la inspección.
Artículo 103. Toma de muestras.
La toma de muestras se realizará mediante acta formalizada, al menos por triplicado, ante el titular de la empresa o establecimiento sujeto a inspección o ante su representante legal o persona responsable.
Cuando las personas anteriormente citadas se negasen a intervenir en el acta, ésta será autorizada con la firma de un testigo, si fuere posible, sin perjuicio de exigir las responsabilidades contraídas por tal negativa. El acta será autorizada por el inspector en todo caso.
En el acta se transcribirán íntegramente cuantos datos y circunstancias sean necesarios para la identificación de las muestras.
La toma de tales muestras no supondrá que tengan que ser abonadas por la Administración que ordenó la inspección.
Las cantidades que habrán de ser retiradas de cada ejemplar de la muestra serán suficientes en función de las determinaciones analíticas que se pretendan realizar y, en todo caso, se ajustarán a las normas reglamentarias que se establezcan y, en su defecto, a las instrucciones dictadas por los órganos competentes.
La toma de muestras con la finalidad de comprobación de la calidad de los productos autorizados, requerirá que la misma se lleve a efecto sobre el envase original con sus correspondientes cierres o precintos.
Sin embargo, cuando se trate de la inspección sobre tenencia o utilización de productos no autorizados o que se sospeche como tales, la toma de muestras podrá realizarse indistintamente sobre envase cerrado, abierto o a granel.
Cada muestra constará de tres ejemplares homogéneos, que serán acondicionados, precintados, lacrados y etiquetados de manera que con estas formalidades y con las firmas de los intervinientes estampadas sobre cada ejemplar, se garantice la identidad de las muestras con su contenido durante el tiempo de la conservación de las mismas. En cuanto al depósito de los ejemplares se hará de la siguiente forma:
Para el control de la calidad de los productos autorizados:
1.º Si la empresa o titular del establecimiento donde se levante el acta fueren fabricantes o importadores de las muestras recogidas y acondicionadas en la forma antes dicha, uno de los ejemplares quedará en su poder, bajo depósito en unión de una copia del acta.
2.º Si el dueño del establecimiento o la empresa inspeccionada actuasen como meros distribuidores o tenedores del producto investigado, quedará en su poder únicamente una copia adicional del acta, destinándose al fabricante o importador la correspondiente muestra y una copia del acta.
En las inspecciones de productos no autorizados o a granel, será al tenedor, al que se entregará un ejemplar del acta y de la muestra.
Los interesados mantendrán como depositarios los ejemplares de las muestras entregadas y tendrán la obligación de conservarlos en perfecto estado para su posterior utilización, en prueba contradictoria, si fuese necesario.
Los otros dos ejemplares de la muestra quedarán en poder de la inspección, remitiéndose uno al laboratorio que haya de realizar el análisis inicial, manteniéndose el tercero para el análisis arbitral, si fuere preciso.
Artículo 104. Análisis.
Las pruebas analíticas iniciales podrán realizarse en laboratorios oficiales o en los privados acreditados por la Administración competente para estos fines, empleando en el análisis los métodos que, en su caso, se encuentren oficialmente aprobados para el producto en cuestión y, en su defecto, los recomendados nacional o internacionalmente.
El laboratorio que haya recibido la primera de las muestras, a la vista de la misma y de la documentación que se acompañe, realizará el análisis y emitirá a la mayor brevedad posible los resultados analíticos correspondientes.
Cuando del resultado del análisis inicial se deduzcan infracciones a las disposiciones vigentes por parte de la autoridad competente, se incoará procedimiento sancionador previsto en el presente Real Decreto y en las demás normas de aplicación al efecto, salvo que el interesado no acepte dichos resultados, en cuyo caso podrá solicitar de la autoridad que haya ordenado la inspección la realización de un análisis contradictorio, de acuerdo con una de las dos siguientes alternativas:
Designando en el plazo de diez días hábiles, contados a partir de la notificación del resultado del análisis inicial, un perito de parte para la realización del análisis contradictorio con la segunda muestra en el laboratorio que practicó el análisis inicial, siguiendo las mismas técnicas y en presencia del técnico que certificó dicho análisis o persona designada por él.
A tal fin, la autoridad que ordenó la inspección o el propio laboratorio, comunicará al interesado la fecha y la hora en que se realizará el análisis contradictorio.
Justificando ante la autoridad que ordenó la inspección, en el plazo de ocho días hábiles contados a partir de la notificación del resultado del análisis inicial, que ha sido presentado en un laboratorio oficial o privado autorizado un ejemplar de la muestra correspondiente, para que se realice el análisis contradictorio por el técnico que designe dicho laboratorio, utilizando las mismas técnicas empleadas en el análisis inicial.
En todo caso, el resultado del análisis contradictorio debe ser remitido por el laboratorio a la autoridad que ordenó la inspección en el plazo máximo de un mes, a partir de la notificación del resultado del análisis inicial.
La renuncia expresa a efectuar el análisis contradictorio o su no presentación en el plazo señalado en el apartado anterior, supondrá la aceptación de los resultados a los que se hubiese llegado tras la práctica del análisis inicial.
Si existiera desacuerdo entre los resultados de los análisis inicial y contradictorio, se procederá a realizar un análisis dirimente con la tercera muestra, que será el definitivo, en el laboratorio de referencia designado por la autoridad sanitaria del Estado.
Si del resultado del análisis dirimente indicado en el apartado anterior se desprenden infracciones de las disposiciones vigentes, la autoridad competente incoará expediente sancionador y nombrará instructor al efecto, dando cuenta al interesado tanto de la incoación del expediente como del nombre del instructor designado.
Artículo 105. Medidas cautelares.
(Derogado)
Se deroga por la disposición derogatoria única.a) del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio. Ref. BOE-A-2008-13682.
CAPÍTULO II. Infracciones y sanciones
Artículo 106. Control y régimen sancionador.
El régimen de inspección, control y medidas cautelares, será el previsto en la Ley 29/2006, de 26 de julio.
En caso de incumplimiento de lo dispuesto en el presente real decreto, será de aplicación el régimen de infracciones y sanciones establecido en la Ley 8/2003, de 24 de abril, en la Ley 29/2006, de 26 de julio, y, en su caso, en otras normas especificas de aplicación, sin perjuicio de las posibles responsabilidades civiles, penales o de otro orden que puedan concurrir.
Se modifica por el art. único.13 del Real Decreto 1132/2010, de 10 de septiembre. Ref. BOE-A-2010-14657.
Artículo 107. Procedimiento sancionador.
(Sin contenido)
Se deja sin contenido por el art. único.14 del Real Decreto 1132/2010, de 10 de septiembre. Ref. BOE-A-2010-14657.
Artículo 108. Infracciones.
(Sin contenido)
Se deja sin contenido por el art. único.14 del Real Decreto 1132/2010, de 10 de septiembre. Ref. BOE-A-2010-14657.
Artículo 109. Responsabilidad por infracciones.
De las infracciones en productos autorizados será responsable el titular de la autorización de puesta en el mercado, salvo que se demuestre la falsificación o mala conservación del producto por el tenedor, siempre que se especifiquen en el envase original, las condiciones de conservación.
De las infracciones cometidas en productos que no estén legalmente reconocidos, será responsable el tenedor de los mismos, excepto cuando se pueda identificar la responsabilidad de manera cierta, de un tenedor anterior.
Cuando una infracción sea imputada a una persona jurídica, podrán ser consideradas también como responsables las personas que integren sus organismos rectores o de dirección, así como los técnicos responsables de la elaboración y control.
Artículo 110. Sanciones y otras medidas.
(Sin contenido)
Se deja sin contenido por el art. único.14 del Real Decreto 1132/2010, de 10 de septiembre. Ref. BOE-A-2010-14657.
Se convierten a euros las cuantías contempladas en el apartado 1 por el apartado 9 de la Resolución de 19 de noviembre de 2001. Ref. BOE-A-2001-23617.
Artículo 111. Recursos.
(Sin contenido)
Se deja sin contenido por el art. único.14 del Real Decreto 1132/2010, de 10 de septiembre. Ref. BOE-A-2010-14657.
Artículo 112. Prescripción y caducidad.
(Sin contenido)
Se deja sin contenido por el art. único.14 del Real Decreto 1132/2010, de 10 de septiembre. Ref. BOE-A-2010-14657.
CAPÍTULO III. Suspensión o extinción de las autorizaciones y retirada del mercado de medicamentos veterinarios
Se deroga por la disposición derogatoria única.a) del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio. Ref. BOE-A-2008-13682.
Artículos 113 a 119.
(Derogados)
Se derogan por la disposición derogatoria única.a) del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio. Ref. BOE-A-2008-13682.
Artículo 113. Bases para las suspensiones o extinción de puesta en el mercado de medicamentos veterinarios.
Si como consecuencia, bien de las inspecciones realizadas por las Administraciones sanitarias, bien de las informaciones sobre efectos no deseados recogidas en el proceso de farmacovigilancia veterinaria, se pusiera en evidencia alguna de las causas determinantes para la suspensión o extinción de las autorizaciones relativas a medicamentos veterinarios indicadas en los artículos siguientes, se procederá en consecuencia con lo que se establece en el presente capítulo.
Toda decisión:
De desestimación, de retirada o de suspensión de una autorización de puesta en el mercado de un medicamento veterinario.
De prohibición de expedición o de retirada del mercado del medicamento veterinario.
De desestimación, de retirada o de suspensión de autorización de fabricación o de importación de medicamentos veterinarios procedentes de terceros países.
De suspensión de fabricación o de importación de medicamentos veterinarios procedentes de terceros países, tendrá que ser motivada de forma precisa y sólo podrá ser tomada por las razones enumeradas en el presente Real Decreto.
Artículo 114. Suspensión de la autorización.
La autorización de puesta en el mercado será temporalmente suspendida, por alguna de las siguientes causas:
Que el medicamento veterinario sea nocivo en las condiciones de empleo indicadas en la solicitud de autorización o ulteriormente o que el efecto terapéutico del medicamento veterinario falte o que el medicamento veterinario no tenga la composición cualitativa y cuantitativa declarada, o cuando esté expresamente prohibido o sometido a reserva por motivos de salud pública.
Se considerará que falta el efecto terapéutico cuando se establezca que el medicamento veterinario no permite obtener resultados terapéuticos en la especie animal sometida al tratamiento.
Que el tiempo de espera indicado sea insuficiente para que los productos alimenticios procedentes del animal tratado no contengan residuos que puedan presentar peligros para la salud del consumidor.
Que el medicamento veterinario sea presentado para una utilización prohibida en virtud de otras disposiciones comunitarias. Sin embargo, en espera de las regulaciones comunitarias, se podrá suspender la autorización de un medicamento veterinario, si dicha medida fuera necesaria para garantizar la protección de la salud de los consumidores o de la salud de los animales.
Que las informaciones que figuren en el expediente en virtud de lo previsto en los artículos 15 y 33 sean erróneas.
Que los controles efectuados de acuerdo con lo establecido en el artículo 24 no hayan sido efectuados.
Que la obligación mencionada en el apartado 4 del artículo 27 no haya sido respetada.
Que las informaciones que figuren en el expediente, en virtud de las disposiciones del artículo 15, no hayan sido modificadas de conformidad con lo previsto en el apartado 1 del artículo 33.
Que todo elemento nuevo mencionado en el apartado 2 del artículo 33 no haya sido transmitido a las autoridades competentes.
En el caso de los medicamentos inmunológicos, la autorización de puesta en el mercado se suspenderá, además, cuando sea recomendable debido a razones de orden epizootiológico, por interferencia en los programas de diagnóstico y control de las enfermedades de los animales.
Artículo 115. Extinción de la autorización.
Sin perjuicio de las disposiciones previstas en el artículo precedente, se tomarán todas las medidas apropiadas para que la expedición de un medicamento veterinario sea prohibida y que dicho medicamento sea retirado del mercado cuando:
Resulte que el medicamento veterinario sea nocivo en las condiciones de empleo indicadas en la solicitud de autorización o ulteriormente, en virtud de lo dispuesto en el apartado 2 del artículo 33 o cuando esté expresamente prohibido o sometido a reserva por motivos de salud pública.
El efecto terapéutico del medicamento veterinario falte en la especie animal sometida al tratamiento.
El medicamento veterinario no tenga declarada la composición cualitativa y cuantitativa.
El tiempo de espera indicado sea insuficiente para que los productos alimenticios procedentes del animal tratado no contengan residuos que puedan presentar peligros para la salud del consumidor.
Los controles mencionados en los apartados 2 y 3 del artículo 24 no hayan sido efectuados o cuando otra exigencia u obligación relativa a la concesión de la autorización prevista en el apartado 4 del artículo 27 no haya sido cumplida.
No obstante, cuando las circunstancias así lo aconsejen, se podrá limitar la prohibición de expedición y la retirada del mercado sólo a los lotes de fabricación que hayan sido reclamados.
Por lo que respecta a los medicamentos veterinarios inmunológicos, la autorización de puesta en el mercado será revocada, además, cuando de conformidad con la legislación sobre epizootias se demostrare que:
La administración del medicamento a los animales interfiere la aplicación de un programa nacional para el diagnóstico, el control o la erradicación de enfermedades de los animales, o dificulta la certificación de ausencia de contaminación en animales vivos o en alimentos u otros productos obtenidos de animales tratados.
El medicamento está destinado a inmunizar contra una enfermedad ausente en el territorio español.
Artículo 116. Otros motivos de suspensión o extinción.
Además de las medidas previstas en los artículos precedentes, se suspenderá o retirará la autorización de puesta en el mercado para una categoría de preparados o para el conjunto de éstos, cuando una de las exigencias estipuladas para obtener dicha autorización no haya sido cumplida.
Por otro lado, se podrá, bien suspender la fabricación o la importación de medicamentos veterinarios procedentes de terceros países, bien suspender o retirar la autorización de puesta en el mercado para una categoría de preparados o para el conjunto de éstos, en caso de incumplimiento de las disposiciones relativas a la fabricación o a la importación procedente de terceros países.
Artículo 117. Procedimiento para las suspensiones o extinciones.
Las medidas sobre suspensiones o extinciones de las autorizaciones relacionadas con los medicamentos veterinarios serán adoptadas por la Dirección General de Sanidad de la Producción Agraria del Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación, de acuerdo con la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad y Consumo. Todo ello tras la instrucción del correspondiente expediente, con audiencia de la parte interesada y el preceptivo informe de la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos Veterinarios.
Las decisiones adoptadas sobre suspensiones o extinciones, de referencia serán comunicadas a la parte interesada, que podrá impugnarlas interponiendo los correspondientes recursos, de acuerdo con lo establecido en la Ley 30/1992.
Al igual que las autorizaciones, sus suspensiones, extinciones o cancelaciones, serán publicadas en el «Boletín Oficial del Estado» cuando sean firmes.
Artículo 118. Retirada del mercado de medicamentos veterinarios por parte del titular de la autorización.
El responsable de la puesta en el mercado de un medicamento veterinario estará obligado a informar inmediatamente a las autoridades sanitarias del Estado de cualquier medida que haya tomado para suspender la comercialización de un medicamento o su retirada del mercado, así como los motivos de tales medidas.
Artículo 119. Comunicaciones.
Por las autoridades sanitarias del Estado se dará comunicación sobre las suspensiones o revocaciones de las autorizaciones y retirada de medicamentos veterinarios del mercado:
A la Comisión Europea y a los demás Estados miembros, a través del cauce correspondiente, informando sobre las medidas adoptadas y sus motivos.
A las organizaciones internacionales competentes, en relación con las medidas tomadas que afecten a la protección de la salud en países terceros.
A los órganos competentes de las Comunidades Autónomas y, en su caso, a otros Departamentos Ministeriales que pudieran estar afectados.
TÍTULO VIII. Tasa
CAPÍTULO ÚNICO
Artículo 120. Base, normativa y ámbito territorial.
A los efectos del presente Real Decreto será de aplicación la tasa por prestación de servicios y realización de actividades de la Administración General del Estado en materia de medicamentos, creada por la Ley 25/1990 y regulada en su Título X.
La regulación aplicable a la tasa contemplada en el presente Título será la establecida en la Ley 25/1990 y en el presente Real Decreto y, en su defecto, por la Ley 8/1989, de 13 de abril, de Tasas y Precios Públicos y demás disposiciones legales aplicables.
Dicha tasa será de aplicación en todo el territorio nacional, sin perjuicio de las facultades que correspondan a las Comunidades Autónomas.
Artículo 121. Hecho imponible.
Según el artículo 114 de la Ley 25/1990, constituye el hecho imponible de la tasa la prestación o realización por los órganos competentes de la Administración General del Estado, de los servicios o actividades relativos a medicamentos veterinarios y laboratorios fabricantes.
Artículo 122. Sujeto pasivo.
De acuerdo con el artículo 116 de la Ley 25/1990, serán sujetos pasivos de la tasa las personas físicas o jurídicas que soliciten la prestación de los servicios o la realización de las actividades que constituyen el hecho imponible.
Artículo 123. Cuantía.
Se fijará de acuerdo con lo establecido en el apartado 1 del artículo 117 de la Ley 25/1990, teniendo en cuenta las actuaciones ya realizadas y las que hayan de realizarse en función de las Leyes de Presupuestos Generales del Estado de cada año.
Artículo 124. Devengo.
Según el artículo 118 de la Ley 25/1990, la tasa se devengará en el momento en que se inicie la prestación del servicio o la realización de la actividad administrativa. Cuando la tasa grave la expedición de documentos se devengará al tiempo de presentarse la solicitud que inicie el expediente.
Artículo 125. Pago.
De conformidad con el artículo 119 de la Ley 25/1990, el pago de la tasa deberá efectuarse mediante el empleo de efectos timbrados o, cuando reglamentariamente se autorice, en efectivo, ingresándose su importe en el Tesoro.
No se tramitará solicitud alguna que no vaya acompañada del justificante de pago de la tasa que corresponda.
Disposición adicional primera. Normas dictadas en virtud del título relativo a la legislación de productos farmacéuticos y normativa básica.
Lo dispuesto en los Títulos I, II –excepto el apartado 5 del artículo 39–, III, IV, V –en cuanto se refiere a comercio intracomunitario–, el capítulo I y el artículo 80 del Título VI, los Títulos VII y VIII, así como todas las disposiciones transitorias, excepto la décima, tienen la condición de legislación sobre productos farmacéuticos, de acuerdo con lo establecido en el artículo 149.1.16.ª de la Constitución.
El artículo 39.5 y los capítulos II, III –excepto el artículo 80–, IV y V del Título VI, tienen la condición de normas básicas, en el sentido previsto en el artículo 149.1.16.ª de la Constitución sobre bases y coordinación general de la sanidad.
El Título V, en cuanto se refiere al comercio con terceros países, así como la disposición transitoria décima, se dictan al amparo de la competencia exclusiva del Estado en materia de comercio exterior del artículo 149.1.10.ª de la Constitución.
Disposición adicional segunda. Régimen de precios.
Los precios de los medicamentos veterinarios serán libres, conforme a lo previsto en el artículo 100.4 de la Ley 25/1990.
Disposición adicional tercera. Cómputo de plazos en los procedimientos autorizatorios.
Los plazos señalados por días en los procedimientos de otorgamiento de autorizaciones que se regulan en el presente Real Decreto, se entiende que son días naturales.
Disposición transitoria primera. Régimen transitorio sobre las recetas.
(Sin contenido)
Se deja sin contenido por el art. único.15 del Real Decreto 1132/2010, de 10 de septiembre. Ref. BOE-A-2010-14657.
Disposición transitoria segunda. Fórmulas magistrales.
En tanto se apruebe y publique el Formulario Nacional, la elaboración de fórmulas magistrales se ajustará a los principios generales establecidos en esta disposición y, a las normas técnicas y científicas actualmente aceptadas.
Disposición transitoria tercera. Farmacopea Europea.
En tanto no sea publicada la Real Farmacopea Española, regirá como oficial la Farmacopea Europea.
Disposición transitoria cuarta. Plazo de adecuación documental.
A partir de la entrada en vigor del presente Real Decreto, se concede un plazo de seis meses para que los interesados procedan a la adecuación al mismo de la siguiente documentación:
El contenido del expediente de las solicitudes de autorización de puesta en el mercado.
El contenido de las etiquetas y prospectos.
Disposición transitoria quinta. Plazo de adecuación de la dispensación.
A partir de la entrada en vigor del presente Real Decreto se concede un plazo de seis meses para que la dispensación de medicamentos veterinarios se adecue a las normas que en el presente Real Decreto se establecen en materia de almacenes de distribución mayoristas y establecimientos comerciales detallistas.
Disposición transitoria sexta. Plazo de adecuación a las exigencias técnicas.
Se concede de plazo hasta el 1 de enero de 1997 para la adecuación a las exigencias técnicas del presente Real Decreto de los productos inmunológicos autorizados con anterioridad a la fecha límite fijada en la disposición transitoria cuarta.
Disposición transitoria séptima. Límites a la autorización.
Los medicamentos veterinarios que contengan sustancias activas de las incluidas en el anexo III del Reglamento (CEE) 2377/1990, del Consejo, de 26 de junio, sobre límites máximos de residuos de medicamentos veterinarios en alimentos de origen animal, sólo serán autorizados por el período para el que se haya establecido la tolerancia provisional o renovación de dicha tolerancia, si la misma se produce.
En cualquier caso, a partir del 1 de enero de 1997, quedarán revocadas las autorizaciones de comercialización de los medicamentos veterinarios, con excepción de los inmunológicos, cuyas sustancia o sustancias activas no estuvieren incluidas en los anexos I, II o III del referido Reglamento.
Disposición transitoria octava. Director técnico.
Las personas que a la entrada en vigor del presente Real Decreto ejerzan las actividades de director técnico en los laboratorios preparadores de medicamentos veterinarios, sin responder a las exigencias previstas en el párrafo a) del apartado 1 del artículo 62, se considerarán calificadas para seguir ejerciendo dichas actividades.
Disposición transitoria novena. Farmacéuticos.
Los farmacéuticos en ejercicio profesional con oficina de farmacia o en los demás servicios farmacéuticos, que a la entrada en vigor del presente Real Decreto tengan intereses económicos directos en laboratorios farmacéuticas autorizados, podrán mantener esos intereses hasta la extinción de la autorización o transferencia del laboratorio.
Disposición transitoria décima. Plazo de adecuación.
Se concede un plazo de seis meses a partir de la entrada en vigor de la presente disposición, para que las entidades comercializadoras de medicamentos procedentes de países terceros, se adecuen a lo establecido en el párrafo a) del artículo 68 y en el párrafo c) del apartado 1 del artículo 69.
Disposición derogatoria única. Derogación normativa.
Quedan derogadas cuantas disposiciones de igual o inferior rango se opongan a la presente y de forma concreta:
El Real Decreto 163/1981, de 23 de enero, sobre productos zoosanitarios y otras sustancias utilizadas en producción animal, en lo que se refiere a los medicamentos veterinarios y a la Comisión Asesora de Productos Zoosanitarios.
Los artículos 141, 222 y 223 del Reglamento de Epizootias, aprobado por Decreto de 4 de febrero de 1955.
Disposición final primera. Cuantía de las sanciones.
El Gobierno, mediante Real Decreto, podrá revisar y actualizar periódicamente la cuantía de las sanciones establecida en el artículo 110 del presente Real Decreto.
Disposición final segunda. Facultad de desarrollo.
Se faculta a los Ministros de Agricultura, Pesca y Alimentación y de Sanidad y Consumo para que, en el ámbito de sus respectivas competencias, puedan dictar las disposiciones necesarias para la aplicación y desarrollo del presente Real Decreto y, en particular, para modificar sus anexos con el fin de adecuarlos a las modificaciones que sean introducidas respecto de los mismos por la normativa comunitaria.
Dado en Madrid a 27 de enero de 1995.
JUAN CARLOS R.
El Ministro de la Presidencia,
ALFREDO PÉREZ RUBALCABA
ANEXO I
(Derogado)
Se deroga por la disposición derogatoria única.a) del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio. Ref. BOE-A-2008-13682.
TÍTULO I. Requisitos relativos a los medicamentos veterinarios no inmunológicos
PARTE 1. Ensayos analíticos (fisicoquímicos, biológicos y microbiológicos) de los medicamentos veterinarios no inmunológicos
Todos los procedimientos analíticos estarán en consonancia con los avances científicos más recientes, y se tratará de procedimientos validados; se proporcionarán los resultados de los estudios de validación.
Todos los procedimientos analíticos deberán describirse de forma detallada, con objeto de que puedan reproducirse en las pruebas de control que se efectúen a solicitud de las autoridades competentes; deberá asimismo describirse con el necesario detalle, todo aparato o equipo especial que pueda utilizarse, acompañando la descripción, cuando sea posible, de esquemas. La fórmula de los reactivos deberá completarse, en su caso, con el método de preparación. En el caso de procedimientos analíticos incluidos en la Farmacopea Europea o, si se trata de elaborados nacionales, en la Farmacopea española, esta descripción podrá sustituirse por una referencia precisa a la Farmacopea en cuestión.
A. Composición cualitativa y cuantitativa.
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado, según lo dispuesto en el número 3 del artículo 15, se presentarán con arreglo a las siguientes disposiciones.
Composición cualitativa.
Se entenderá por «composición cualitativa» del medicamento, la designación o descripción de todos sus componentes:
1.º El principio o principios activos.
2.º El componente o componentes del excipiente, cualquiera que sea su naturaleza o la cantidad utilizada. Incluyendo los colorantes, conservantes, adyuvantes, estabilizantes, espesantes, emulgentes, correctores del sabor, agentes aromáticos, etc.
3.º Los componentes de la cobertura exterior de los medicamentos (cápsulas, cápsulas de gelatina, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados a los animales de otra forma.
Estas indicaciones deberán complementarse con toda información útil sobre el envase y, en su caso, el tipo de cierre, y deberán también describirse detalladamente los dispositivos que se empleen para utilizar o administrar el medicamento y que se suministren junto con él.
Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 3 del artículo 15, se entenderá por «terminología usual» para la designación de los componentes de la especialidad farmacéutica:
1.º Cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea europea, Real Farmacopea Española o, en su defecto, en la Farmacopea de uno de los Estados miembros comunitarios, si se trata del país de origen del mismo, la denominación principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monografía, con referencia a la farmacopea de que se trate.
2.º Para los restantes productos, la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud, que podrá ir acompañada de otra denominación común o, en su defecto, de la denominación científica exacta; los productos que carezcan de denominación común internacional o de denominación científica exacta se designarán mediante referencia a su origen y modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otra observación de utilidad, si ello fuere necesario.
3.º Para las materias colorantes, la designación por el indicativo «E» que les atribuye la normativa comunitaria relativa a las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración, que se traspone en el anexo II.
Composición cuantitativa.
Para proporcionar la «composición cuantitativa» de los principios activos del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada principio activo.
Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no pueden definirse en términos químicos. Cuando la Organización Mundial de la Salud haya definido una unidad internacional de actividad biológica, es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se expresarán de forma que proporcione información inequívoca sobre la actividad de la sustancia.
Siempre que sea posible, se indicará la actividad biológica por unidad de masa o volumen.
Se expresará también, como información adicional:
1.º En el caso de inyectables, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo contenido en el recipiente unitario, teniendo en cuenta, en su caso, el volumen utilizable del producto tras la reconstitución.
2.º En el caso de medicamentos que se administren en forma de gotas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo contenido en el número de gotas que corresponda a 1 ml o a 1 g de preparado.
3.º Cuando se trate de jarabes, emulsiones, granulados o cualquier otra forma farmacéutica que se administre en cantidades medidas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo por cantidad medida.
Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se designarán cuantitativamente por su masa total y, si fuera necesario o procedente, por la masa de la fracción o fracciones activas de la molécula.
Si se trata de medicamentos que contienen un principio activo en relación con el cual se curse por primera vez, en el ámbito comunitario una solicitud de autorización de puesta en el mercado la composición cuantitativa de un principio activo que sea una sal o un hidrato, se expresará sistemáticamente en términos de masa de la fracción o fracciones activas de la molécula. En los casos de medicamentos autorizados posteriormente en dicho ámbito, se indicará la composición cuantitativa del mismo modo para el mismo principio activo.
Desarrollo farmacéutico.
Se explicará la elección de la composición, los componentes y el recipiente, así como la función prevista de los excipientes en el producto terminado. Esta explicación se justificará con datos científicos relativos al desarrollo galénico. La sobredosificación en la fabricación deberá indicarse y justificarse.
B. Descripción del método de preparación.
La descripción del método de preparación que, conforme a lo establecido en el apartado 4 del artículo 15, deberá acompañar a la solicitud de autorización de puesta en el mercado, se redactará de forma que ofrezca una idea clara del carácter de las operaciones efectuadas.
Con este fin, dicha descripción deberá incluir como mínimo:
1.º Una referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación, que permita apreciar si los procedimientos utilizados para producir la forma farmacéutica han podido provocar una alteración de los componentes.
2.º En caso de fabricación continua, información completa sobre las medidas adoptadas para garantizar la homogeneidad del producto terminado.
3.º La fórmula real de fabricación, con indicación cuantitativa de todas las sustancias utilizadas, pudiéndose no obstante indicar las cantidades del excipiente de forma aproximada, en la medida en que la forma farmacéutica lo exija; se hará mención de las sustancias que puedan desaparecer en el transcurso del proceso de fabricación; deberá indicarse y justificarse toda sobre-dosificación en la fabricación.
4.º La indicación de aquellas fases de la fabricación en las que se efectúen tomas de muestras con objeto de llevar a cabo análisis de control durante el proceso, cuando de otros datos que aparezcan en los documentos adjuntos a la solicitud de autorización se desprenda que dichos análisis son necesarios para el control de calidad del producto terminado.
5.º Estudios experimentales de validación del procedimiento de fabricación cuando éste sea poco habitual o de importancia decisiva para el producto.
6.º En el caso de productos estériles, los pormenores de los procedimientos asépticos o los procesos de esterilización que se empleen.
C. Control de los materiales de partida.
A los efectos del presente apartado, se entenderá por «materiales de partida» todos los componentes del medicamento y, si fuera necesario, del envase, tal y como se establece en el apartado 1 de la sección A.
En el caso de: un principio activo que no esté descrito en la Farmacopea Europea ni en la Farmacopea Española, o de un principio activo descrito en la Farmacopea Europea o en la Farmacopea Española, si se prepara siguiendo un método que pueda dejar impurezas no mencionadas en la monografía de la farmacopea, y cuya calidad no pueda ser controlada convenientemente por esta monografía.
Que haya sido fabricado por una persona distinta del solicitante, este último podrá disponer que el fabricante de dicho principio proporcione directamente a las autoridades competentes la descripción detallada del método de fabricación, del control de calidad durante la fabricación y de la validación del proceso. En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que este último pueda asumir la responsabilidad del medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito ante el solicitante a garantizar la constancia de los lotes y a no modificar el proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle informado. Se deberán presentar en tales circunstancias, los datos y documentos necesarios en apoyo de una solicitud de modificación de este tipo.
En los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado, en aplicación de los apartados 9 y 10 del artículo 15, deberán figurar los resultados de las pruebas, incluidos los análisis de lotes, en particular en el caso de los principios activos, relacionadas con el control de calidad de todos los componentes utilizados. Estos datos y documentos se presentarán con arreglo a las prescripciones siguientes:
1.º Materiales de partida inscritos en farmacopeas.
Las monografías de la Farmacopea Europea serán aplicables a todos los productos que figuren en ella.
Para los restantes productos, se exigirá la observancia de la Farmacopea Española, en relación con los productos que se fabriquen en España.
A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en el apartado 9 del artículo 15, será suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la Farmacopea Europea o de la Farmacopea Española. En estos casos, la descripción de los métodos de análisis podrá sustituirse por una referencia detallada a la farmacopea de que se trate.
Sin embargo, cuando un material de partida incluido en la Farmacopea Europea o en la Española, haya sido preparado siguiendo un método que pudiera dejar impurezas que no se controlen en la monografía de la farmacopea de que se trate, deberán señalarse dichas impurezas, con indicación de su límite máximo admisible, y deberá proponerse un método de prueba apropiado.
En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos referentes a las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración, que figuran en la Orden de 13 de octubre de 1988, por la que se aprueban las normas de pureza para los colorantes autorizados para su uso en la elaboración de diversos productos alimenticios.
Las pruebas sistemáticas que se realicen en cada lote de materiales de partida, deberán llevarse a cabo tal y como se describan en la solicitud de autorización de puesta en el mercado. Si se utilizan pruebas distintas de las mencionadas en la farmacopea, deberá probarse que las materias primas responden a la exigencias de calidad de dicha farmacopea.
En aquellos casos en que la especificación de una monografía de la Farmacopea Europea o de la Farmacopea Española no sea suficiente para garantizar la calidad del producto, se podrán exigir especificaciones más apropiadas al responsable de la puesta en el mercado del producto.
El Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación informará de ello a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El responsable de la puesta en el mercado del producto comunicará a las autoridades responsables de dicha farmacopea, los pormenores de la pretendida insuficiencia y las especificaciones adicionales que se hayan aportado.
Cuando un material de partida no esté descrito en la Farmacopea Europea ni en la Farmacopea Española, es admisible que se siga la farmacopea de un tercer país; en estos casos, el solicitante presentará un ejemplar de la monografía acompañada, cuando sea necesario, de la validación de los procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, en su caso, de una traducción.
2.º Materiales de partida no inscritos en una farmacopea.
Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea serán objeto de una monografía que haga referencia a cada uno de los puntos siguientes:
La denominación de la sustancia, que cumplirá los requisitos del apartado 2 de la sección A, se completará con sinónimos comerciales o científicos.
La definición de la sustancia, redactada de forma similar a la que se emplea en la Farmacopea Europea, se acompañará de todas las explicaciones necesarias, en particular por lo que respecta a la estructura molecular, si ha lugar deberá adjuntarse una descripción adecuada del método de síntesis. Cuando los productos no puedan definirse más que por su método de preparación, éste deberá detallarse lo suficiente como para caracterizar un producto constante en cuanto a su composición y a sus efectos.
Los medios de identificación, que podrán describirse en forma de las técnicas completas que se siguen para la obtención del producto, y en forma de las pruebas que deben efectuarse sistemáticamente.
Los controles de pureza se describirán en función del conjunto de impurezas previsibles, especialmente de las que puedan producir efectos nocivos y, de ser necesario, de aquéllas que, teniendo en cuenta la asociación de sustancias que sean objeto de la solicitud, puedan influir negativamente en la estabilidad del medicamento o perturbar los resultados analíticos.
En lo que atañe a los productos complejos de origen vegetal o animal, deberá distinguirse el caso en que la multiplicidad de acciones farmacológicas exija un control químico, físico o biológico de los principales componentes y aquel otro caso de productos que contengan uno o varios grupos de principios de actividad análoga para los que pueda admitirse un método global de ensayo.
Cuando se utilicen materias de origen animal, se describirán las medidas necesarias para asegurar la ausencia de agentes potencialmente patógenos.
Cualquier precaución especial que deba tomarse para la conservación del material de partida y, de ser necesario, el período máximo de almacenamiento antes de un nuevo análisis.
3.º Caracteres fisicoquímicos que pueden modificar la biodisponibilidad.
Los datos que figuran a continuación, referentes a los principios activos inscritos o no en las farmacopeas, deberán proporcionarse, en tanto que elementos de la descripción general de los principios activos, condicionen la biodisponibilidad del medicamento:
Forma cristalina y coeficientes de solubilidad.
Dimensión de las partículas, en su caso tras pulverización.
Estado de solvatación.
Coeficiente de reparto aceite/agua.
La Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos Veterinarios podrá solicitar también los valores de pK y pH, si estima que esta información es indispensable.
Los tres primeros párrafos no se aplicarán a las sustancias que se utilicen únicamente en solución.
Cuando en la fabricación del medicamento veterinario se utilicen materiales básicos tales como microorganismos, tejidos de origen vegetal o animal, células o fluidos (incluida la sangre) de origen humano o animal así como construcciones celulares biotecnológicas, se describirá y documentará el origen y la historia de los materiales de partida.
La descripción del material de partida comprenderá la estrategia de producción, los procedimientos de purificación o inactivación, junto con su validación, y todos los procedimientos de control durante el proceso cuya finalidad sea asegurar la calidad, inocuidad y constancia de los lotes del producto acabado.
1.º Cuando se usen bancos de células, deberá demostrarse que las características de las células se han mantenido inalteradas en los pases empleados para la producción y posteriormente.
2.º Los materiales de inóculo, los bancos de células, el suero o plasma y demás materias de origen biológico así como siempre que sea posible, los materiales de partida de los que se hayan obtenido deberán someterse a pruebas para comprobar que estén libres de agentes adventicios.
Cuando sea inevitable la presencia de agentes adventicios potencialmente patógenos, solamente se utilizará el material si el tratamiento posterior garantiza la eliminación o inactivación de dichos agentes, extremo que deberá validarse.
C bis. Medidas específicas relativas a la prevención de las encefalopatías espongiformes animales.
El solicitante debe demostrar que el medicamento ha sido fabricado de acuerdo con la nota explicativa sobre cómo minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de encefalopatía espongiforme animal a través de los medicamentos veterinarios, y sus actualizaciones, publicada por la Comisión Europea en el volumen 7 de su publicación "Normas sobre medicamentos de la Unión Europea".
D. Pruebas de control efectuadas en una fase intermedia del proceso de fabricación.
Entre los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado en cumplimiento de lo dispuesto en los apartados 9 y 10 del artículo 15, deberán incluirse aquellos que se refieran a los controles que hayan podido efectuarse con productos que se hallen en una fase intermedia del proceso de fabricación, con objeto de garantizar la constancia de las características tecnológicas y del proceso de fabricación.
Tales pruebas serán indispensables para comprobar la adecuación de la especialidad farmacéutica a la fórmula en los casos excepcionales en que el solicitante proponga, para probar el producto final terminado, un método analítico que no incluya la determinación de la totalidad de los principios activos (o de aquellos componentes de excipiente sometidos a las mismas exigencias que los principios activos).
Lo anterior será igualmente aplicable cuando el control de calidad del producto terminado dependa de las pruebas que se efectúen durante el proceso, especialmente en el caso de que el producto se defina principalmente por su método de preparación.
E. Pruebas de control del producto terminado.
A efectos de control del producto acabado, se entenderá por lote de un producto terminado el conjunto de unidades de una forma farmacéutica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricación y esterilización o, en el caso de un proceso de producción continua, el conjunto de unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.
En la solicitud de autorización de puesta en el mercado figurará una lista de las pruebas que se realicen de forma sistemática con cada lote de productos terminados. Se hará constar la frecuencia de las pruebas que no se lleven a cabo de forma sistemática. Se indicarán los límites de aprobación.
Entre los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado, en cumplimiento de lo dispuesto en los apartados 9 y 10 del artículo 15, deberán incluirse aquéllos que se refieran a los controles efectuados en el producto acabado en el momento de la aprobación. Dichos controles se presentarán con arreglo a las siguientes prescripciones.
Las disposiciones de las monografías generales de las Farmacopea Europea o, en su defecto, de la Farmacopea Española, se aplicarán a todos los productos definidos en ellas.
Si se emplean métodos de prueba y límites distintos de los mencionados en las monografías de la Farmacopea Europea o, en su defecto, de la Farmacopea Española, deberá demostrarse que, en caso de someterlo a prueba conforme a estas monografías, el producto terminado cumpliría los requisitos cualitativos de la farmacopea aplicable a la forma farmacéutica de que se trate.
1.º Caracteres generales del producto terminado.
Entre las pruebas de un producto figurarán siempre determinados controles de las características generales del mismo. Estas pruebas de control se referirán, siempre que sea procedente, a la determinación de las masas medias y las desviaciones máximas, las pruebas mecánicas, físicas o microbiólogicas, los caracteres organolépticos, las características físicas como la densidad, el pH, el índice de refracción, etc. El solicitante deberá definir en cada caso particular las normas y los límites de tolerancia de cada uno de estos caracteres.
Las condiciones de las pruebas, el aparato o equipo utilizado y las normas se describirán con precisión, cuando no figuren en la Farmacopea Europea o en la Farmacopea Española o cuando no sean aplicables los métodos prescritos por las citadas farmacopeas.
Además, las formas farmacéuticas sólidas que deban administrarse por vía oral, serán sometidas a estudios «in vitro» de la liberación y la velocidad de disolución del principio o principios activos; dichos estudios se efectuarán igualmente en caso de otro tipo de administración si la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos Veterinarios lo estima necesario.
2.º Identificación y determinación del principio o principios activos.
La identificación y la determinación del principio o principios activos se efectuarán bien sobre una muestra representativa del lote de fabricación, bien sobre un determinado número de dosis analizadas aisladamente.
Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del contenido de principio activo en el producto terminado no podrá ser superior a ± 5% en el momento de fabricación.
Basándose en las pruebas de estabilidad, el fabricante deberá proponer y justificar límites de tolerancia máximo aceptables del contenido de principio activo en el producto terminado aplicables durante todo el período de validez propuesto para el producto.
En ciertos casos excepcionales de mezclas particularmente complejas, en las que la determinación de los principios activos, muy numerosos o presentes sólo en muy pequeñas proporciones, requiera investigaciones igualmente complejas y difícilmente aplicables a cada lote de fabricación, podrá omitirse la determinación de uno o varios principios activos en el producto terminado, con la condición expresa de que estas determinaciones se efectúen en fases intermedias del proceso de fabricación. Esta excepción no podrá extenderse a la caracterización de dichas sustancias. Esta técnica simplificada deberá completarse con un método de evaluación cuantitativa que permita a las autoridades sanitarias comprobar la adecuación del medicamento a las especificaciones, después de su comercialización.
Si los métodos fisicoquímicos no bastan para proporcionar suficiente información sobre la calidad del producto, será obligatoria una prueba biológica «in vitro» o «in vivo». Siempre que sea posible, en esta prueba deberán emplearse materiales de referencia y un análisis estadístico que permita calcular los límites de confianza. Cuando estas pruebas no puedan realizarse con el producto terminado, será admisible que se lleven a cabo en una fase intermedia, lo más cerca posible del fin del proceso de fabricación.
Cuando de los datos suministrados conforme a lo dispuesto en la sección B se desprenda que en la fabricación del medicamento se utiliza una sobredosis importante de un principio activo, la descripción de los métodos de control del producto terminado deberá incluir, en su caso, el estudio químico y, si fuera necesario el estudio toxicofarmacológico de la alteración sufrida por esta sustancia, con caracterización o determinación, si ha lugar, de los productos de degradación.
3.º Identificación y determinación de los componentes del excipiente o excipientes serán objeto, como mínimo, de pruebas de identificación.
La técnica presentada para la identificación de los colorantes deberá permitir la verificación de que figuran en la relación del anexo II.
Serán sometidos obligatoriamente a una prueba límite superior e inferior los agentes conservantes, y a una prueba límite superior cualquier otro constituyente del excipiente que pueda afectar desfavorablemente a las funciones fisiológicas; el excipiente será sometido obligatoriamente a una prueba límite superior e inferior si puede actuar sobre la biodisponibilidad de un principio activo, a menos que la biodisponibilidad esté garantizada por otras pruebas apropiadas.
Pruebas de inocuidad.
Independientemente de las pruebas toxicofarmacológicas presentadas con la solicitud de autorización de puesta en el mercado, deberán figurar en el expediente analítico los pormenores de las pruebas de inocuidad como, por ejemplo, las de esterilidad, endotoxinas bacterianas, pirógenos y tolerancia local en animales, en todos aquellos casos en que dichas pruebas deban efectuarse sistemáticamente para comprobar la calidad del producto.
F. Pruebas de estabilidad.
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado de acuerdo con los apartados 6 y 9 del artículo 15, se presentarán con arreglo a las indicaciones siguientes:
Deberán describirse las investigaciones que hayan permitido determinar el período de validez, las condiciones recomendadas para la conservación y las especificaciones al final del período de validez que propone el solicitante.
Cuando se trate de premezclas para piensos medicamentosos, también se incluirá la información necesaria sobre el período de validez de los piensos medicamentosos fabricados con dichas premezclas, con arreglo a las instrucciones de uso recomendadas.
Si un producto terminado tiene que ser reconstituido previamente a su administración, se especificarán los pormenores relativos al período de validez propuesto para el producto reconstituido, junto con los datos pertinentes sobre su estabilidad.
Cuando se trate de viales multidosis, se presentarán los datos relativos a la estabilidad para justificar el período de validez del vial después de la primera utilización.
Cuando un producto terminado pueda dar lugar a productos de degradación, el solicitante deberá señalarlos, indicando los métodos de caracterización y los procedimientos analíticos.
Las conclusiones deberán incluir los resultados de los análisis, justificando el período de validez propuesto en las condiciones de conservación que se recomiendan, así como las especificaciones del producto terminado al final de su período de validez en dichas condiciones recomendadas de conservación.
Deberá indicarse el nivel máximo aceptable de los productos de degradación al final del período de validez.
Se presentará un estudio sobre la interacción del producto y del recipiente en los casos en que dicha interacción sea posible, especialmente cuando se trate de preparados inyectables o de aerosoles para uso interno.
Se añade el apartado C bis por el art. único. 1 de la Orden 1 de agosto de 2000. Ref. BOE-A-2000-14779.
PARTE 2. Estudio de la inocuidad y los residuos
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de puesta en el mercado conforme a lo dispuesto en el apartado 10 del artículo 15, se presentarán con arreglo a las siguientes indicaciones.
Las autoridades sanitarias del Estado velarán porque las pruebas se realicen de conformidad con los principios de las prácticas correctas de laboratorio.
PARTE 2 A. Pruebas de inocuidad
CAPÍTULO I. Realización de las pruebas
Introducción.
La documentación relativa a la inocuidad deberá poner de manifiesto:
La toxicidad potencial del medicamento y los efectos peligrosos o negativos que pudieran producirse en el animal en las condiciones de uso propuestas; estos efectos se valorarán en función de la gravedad del proceso patológico de que se trate.
Los posibles efectos nocivos para el hombre de los residuos del medicamento veterinario o sustancia presentes en productos alimenticios que procedan de animales tratados y los inconvenientes que puedan crear dichos residuos en la transformación industrial de los productos alimenticios.
Los riesgos potenciales que puedan resultar de la exposición del hombre al medicamento, por ejemplo durante la administración de éste al animal.
Los posibles riesgos para el medio ambiente debidos al uso del medicamento.
Todos los resultados deberán ser fiables y de aplicación general. En la medida en que sea conveniente, se utilizarán procedimientos matemáticos y estadísticos para la elaboración de los métodos experimentales y la valoración de los resultados. Además, será necesario informar a los clínicos sobre el potencial terapéutico del producto y los riesgos anejos a su empleo.
En algunos casos podrá ser necesario someter a prueba los metabolitos del compuesto original cuando éstos constituyan los residuos en cuestión.
Un excipiente que se utilice por primera vez en el ámbito farmacéutico deberá considerarse como un principio activo.
Farmacología.
Los estudios farmacológicos resultan fundamentales para poner en evidencia los mecanismos de producción de los efectos terapéuticos del medicamento. Por consiguiente, los estudios farmacológicos realizados con especies de animales de destino y de experimentación, se incluirán en la parte 3: estudios preclínicos y clínicos.
Sin embargo, los estudios farmacológicos también pueden ser de utilidad para el análisis de los fenómenos toxicológicos. Además si un medicamento provoca un efecto farmacológico exento de toxicidad o bien el efecto se logra con dosis inferiores a las necesarias para producir toxicidad, habrá que tener en cuenta dicho efecto farmacológico a la hora de evaluar la inocuidad del producto.
Por tanto, los pormenores de los estudios farmacológicos practicados con animales de laboratorio, así como la información pertinente relativa a los estudios clínicos realizados con el animal de destino, deberán preceder siempre a la documentación sobre la inocuidad.
Toxicidad.
Toxicidad por dosis única.
El estudio de la toxicidad por dosis única puede ser útil para prever:
Los posibles efectos en la especie animal de destino tras una sobredosis aguda.
Los posibles efectos tras una administración accidental en el hombre.
Las dosis convenientes para el estudio de la administración repetida.
El estudio de la toxicidad por dosis única deberá poner en evidencia los efectos tóxicos agudos de la sustancia y el tiempo que tardan éstos en aparecer y remitir.
En principio, el estudio deberá efectuarse con dos especies de mamíferos como mínimo. Una de estas especies podrá sustituirse, cuando proceda, por una especie animal a la que se destine el medicamento. Normalmente deberán utilizarse al menos dos vías de administración; una de ellas será idéntica, o similar, a la propuesta para la especie de destino. Si se prevé una exposición considerable del usuario al medicamento, por ejemplo por inhalación o contacto dérmico, habrá que estudiar estas vías.
Con el fin de reducir el número de animales utilizados y su sufrimiento, se están poniendo a punto continuamente nuevos protocolos para llevar a cabo la prueba de toxicidad por dosis única. Se aceptarán los estudios realizados de acuerdo con estos nuevos procedimientos si están debidamente validados, así como aquéllos conformes a directrices establecidas y reconocidas internacionalmente.
Toxicidad por administración continuada.
Las pruebas de toxicidad por administración continuada tendrán como objeto revelar las alteraciones fisiológicas o patológicas subsiguientes a la administración repetida del principio activo o de la asociación de principios activos que se estén estudiando, y establecer la relación de dichas alteraciones con la posología.
Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse únicamente a animales no destinados a la producción de alimentos, en principio será suficiente el estudio de la toxicidad por administración continuada en una especie animal de experimentación. Este estudio podrá sustituirse por un estudio realizado en el animal de destino. La frecuencia y la vía de administración, así como la duración del estudio, se determinarán teniendo en cuenta las condiciones previstas de uso clínico. El investigador deberá justificar la extensión y la duración de los ensayos, así como las dosis escogidas.
Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, el estudio deberá realizarse al menos en dos especies, de las cuales una no pertenecerá al orden de los roedores. El investigador justificará la elección de las especies, basándose en los conocimientos adquiridos sobre el metabolismo del producto en animales y en el hombre. La sustancia objeto del ensayo se administrará por vía oral. La duración del ensayo será, como mínimo, de noventa días. El investigador describirá con claridad y justificará el método y la frecuencia de la administración, así como la duración de los ensayos.
En principio, convendrá elegir la dosis máxima de manera que haga aparecer los efectos nocivos. La dosis mínima no deberá provocar ningún efecto tóxico.
La evaluación de los efectos tóxicos se basará en la observación del comportamiento y crecimiento, en los análisis hematológicos y fisiológicos –particularmente de los órganos excretores–, y también en los informes necrópsicos acompañados de los exámenes histológicos. La elección y extensión de cada grupo de pruebas dependerá de la especie animal que se utilice y del estado de los conocimientos científicos.
Cuando se trate de nuevas asociaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones de la presente normativa, el investigador podrá, si lo justifica, modificar de forma adecuada las pruebas de administración continuada, excepto en el caso de que las pruebas de toxicidad hayan revelado fenómenos de potenciación o nuevos efectos tóxicos.
Tolerancia en el animal de destino.
Se describirá detalladamente cualquier signo de intolerancia que se observe durante el estudio realizado con la especie de destino, de conformidad con los requisitos de la sección B del capítulo I de la parte 3. Se indicará el estudio, la especie y la raza de que se trate, así como la dosis a la que se manifiesta la intolerancia. Se incluirá también cualquier alteración fisiológica imprevista.
Efectos tóxicos en la función reproductora, incluida la teratogenicidad.
Estudio de los efectos en la reproducción.
El estudio tiene como fin detectar posibles alteraciones de la función reproductora en el macho o en la hembra, o la existencia de efectos nocivos para la prole tras la administración del medicamento o sustancia objeto de la investigación.
Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, el estudio de los efectos sobre la función reproductora deberá abarcar dos generaciones, al menos en una especie, por lo general un roedor. La sustancia o producto en estudio se administrará a machos y hembras en un momento adecuado previo al apareamiento. Dicha administración se prolongará hasta el destete de la segunda generación filial. Se utilizarán, como mínimo, tres dosis distintas. La dosis máxima se seleccionará de manera que haga aparecer los efectos nocivos. La dosis mínima no deberá provocar ningún efecto tóxico.
La evaluación de los efectos sobre la función reproductora se basará en la fertilidad, la gestación y el comportamiento materno, en la lactancia, el crecimiento y el desarrollo de la primera generación filial desde la concepción hasta la madurez, y en el desarrollo de la segunda generación filial hasta el destete.
Estudio de la toxicidad embrionaria y fetal, incluida la teratogenicidad.
Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, se estudiará la toxicidad embrionaria y fetal, incluyendo la teratogenicidad. Este estudio se realizará al menos en dos especies de mamíferos, por lo general, un roedor y el conejo. El protocolo de la prueba (número de animales, dosis, momento de la administración y criterios de evaluación de los resultados) dependerán del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud y del nivel de significación estadística que deban alcanzar los resultados. El estudio con roedores podrá combinarse con el estudio de los efectos sobre la función reproductora.
Cuando se trate de sustancias o medicamentos que no vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, la toxicidad embrionaria y fetal, incluyendo la teratogenicidad, habrá de estudiarse al menos en una especie, que podrá ser la especie de destino, si el producto está destinado a animales que puedan emplearse para la cría.
Mutagenicidad.
La prueba de mutagenicidad tiene por objeto determinar la capacidad de una sustancia para provocar cambios transmisibles en el material genético celular.
Se valorarán las propiedades mutágenas de toda sustancia nueva que se vaya a utilizar en los medicamentos veterinarios.
El número y los tipos de ensayos, así como los criterios de evaluación de los resultados, dependerán del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud.
Carcinogenicidad.
Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales serán necesarios cuando se trate de una sustancia con la que el hombre pueda entrar en contacto:
Si ésta presenta una estrecha analogía química con sustancias cancerígenas conocidas.
Si, durante la prueba de mutagenicidad, la sustancia ha producido alguna manifestación que indique una posible carcinogenicidad.
Si, durante la prueba de toxicidad, la sustancia ha provocado signos sospechosos.
Deberá tenerse en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud para diseñar el estudio de carcinogenicidad y valorar sus resultados.
Excepciones.
Se deberá estudiar la absorción sistémica de los medicamentos de uso tópico en la especie animal de destino. Si se demuestra que dicha absorción es despreciable, se podrán omitir las pruebas de toxicidad por administración continuada, el estudio de los efectos tóxicos en la función reproductora y el estudio de carcinogenicidad, a menos que:
Se prevea la ingestión del medicamento por parte del animal en las condiciones de uno establecidas.
El medicamento pueda entrar en contacto con productos alimenticios procedentes del animal tratado (preparados intramamarios).
Otros requisitos.
Inmunotoxicidad.
Cuando en los estudios con administración continuada realizados en animales se observen alteraciones específicas en el peso o la histología de los órganos linfoides y cambios en la celularidad del tejido linfoide, la médula ósea o los linfocitos circulantes, el investigador considerará la necesidad de efectuar exámenes suplementarios de los efectos del medicamento sobre el sistema inmunológico.
Se tendrá en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud para diseñar dichos exámenes y valorar los resultados.
Propiedades microbiológicas de los residuos.
Efectos potenciales sobre la flora intestinal humana.
Se investigará el riesgo microbiológico que suponen los residuos de compuestos antimicrobianos para la flora intestinal humana, y ello de acuerdo con el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud.
Efectos potenciales sobre los microorganismos utilizados en la transformación industrial de productos alimenticios. En algunos casos puede resultar necesario efectuar pruebas para determinar si los residuos pueden dificultar los procesos técnicos de trasformación industrial de productos alimenticios.
Observaciones sobre el uso terapéutico en seres humanos.
Se facilitará la información que demuestre si los componentes del medicamento veterinario tienen un uso terapéutico en los seres humanos o no. En caso afirmativo, se elaborará un informe sobre la totalidad de los efectos observados en los seres humanos (incluyendo los efectos secundarios) y sus causas, en la medida en que puedan resultar importantes a la hora de valorar el medicamento veterinario y cuando proceda, se aportarán en apoyo los resultados de pruebas presentadas en la documentación bibliográfica. Si los componentes del medicamento veterinario no tienen o han dejado de tener un uso terapéutico en los seres humanos, se harán constar los motivos.
Ecotoxicidad.
El estudio de la ecotoxicidad de un medicamento veterinario tiene como objeto evaluar los efectos nocivos para el medio ambiente que puede provocar el uso del producto y definir las medidas que puedan ser necesarias para reducir el riesgo.
La evaluación de la ecotoxicidad será obligatoria en toda solicitud de autorización de puesta en el mercado de un medicamento veterinario distinta de las solicitudes presentadas conforme al apartado 10 del artículo 15.
Por lo general, la evaluación se llevará a cabo en dos fases.
En la primera fase, el investigador deberá evaluar las posibilidades de que el producto, los principios activos o los metabolitos entren en contacto con el medio ambiente. Tendrá en cuenta para ello:
La especie de destino y la pauta de uso propuesta (por ejemplo, medicación colectiva o individual).
El modo de administración y, en particular, el grado probable de incorporación directa del producto al ecosistema.
La posibilidad de que el producto, los principios activos o sus metabolitos pasen de los animales tratados al medio ambiente mediante excreción, y la persistencia de las excretas.
La eliminación de los desechos o del producto que no haya sido utilizado.
En la segunda fase, el investigador valorará la necesidad de estudiar más a fondo los efectos del producto en determinados ecosistemas, teniendo en cuenta el grado de exposición del producto al medio ambiente y la información sobre las propiedades fisicoquímicas, farmacológicas o toxicológicas del compuesto, obtenida mediante los demás ensayos y pruebas que establece la presente disposición.
Cuando proceda, se requerirá una investigación complementaria sobre:
(a) El destino y el comportamiento en el suelo.
(b) El destino y el comportamiento en el agua y en el aire.
(c) Los efectos en los organismos acuáticos.
(d) Los efectos en los organismos distintos del organismo del animal de destino.
Estos estudios complementarios deberán realizarse de acuerdo con los tests de protocolos establecidos en la normativa comunitaria sobre sustancias peligrosas reflejada en España, en el Reglamento sobre declaración de sustancias y clasificación, envasado y etiquetado de sustancias peligrosas, aprobado por Real Decreto 2216/1985, de 23 de octubre, y sucesivas modificaciones o, donde un punto concreto no esté adecuadamente cubierto por estos protocolos, de acuerdo con otros internacionalmente reconocidos sobre los medicamentos veterinarios, los principios activos o los metabolitos excretados, según proceda. El número y el tipo de pruebas, así como los criterios de evaluación dependerán del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud.
CAPÍTULO II. Presentación de los datos y documentos
Como en todo trabajo científico, el expediente de las pruebas de inocuidad deberá incluir:
(a) Una introducción en la que se defina el objeto, junto con los datos bibliográficos apropiados.
(b) La identificación detallada de la sustancia objeto de estudio, con inclusión de los datos siguientes:
1.º Denominación común internacional (DCI).
2.º Nombre de la Unión internacional de Química Pura y Aplicada (UIQPA).
3.º Número del Chemical Abstract Service (CAS).
4.º Clasificación terapéutica y farmacológica.
5.º Sinónimos y abreviaturas.
6.º Fórmula estructural.
7.º Fórmula molecular.
8.º Peso molecular.
9.º Grado de impurezas.
Composición cualitativa y cuantitativa de las impurezas.
Descripción de las propiedades físicas.
Punto de fusión.
Punto de ebullición.
Presión de vapor.
Solubilidad en el agua y en los solventes orgánicos expresada en g/l, con indicación de la temperatura.
Densidad.
Espectro de refracción, rotación, etc.
(c) Un plan experimental detallado que justifique la eventual ausencia de determinadas pruebas anteriormente citadas, una descripción de los métodos seguidos, de los aparatos y materiales utilizados, de la especie, raza o estirpe de los animales, de su origen, de su número y de las condiciones de alojamiento y alimentación, precisando, entre otros datos, si están exentos de gérmenes patógenos específicos (SPF)
(d) Todos los resultados obtenidos, ya sean favorables o desfavorables. Los datos originales deberán ser lo suficientemente detallados para permitir una evaluación crítica, al margen de la interpretación del autor. Se podrán añadir ilustraciones a los resultados, a título de explicación.
(e) Un análisis estadístico de los resultados, cuando así lo exija la programación de las pruebas, y de la discrepancia entre los datos.
(f) Una discusión objetiva de los resultados conseguidos que proporcione conclusiones sobre la inocuidad de la sustancia, sobre los márgenes de seguridad en el animal de experimentación y en el animal de destino y los posibles efectos secundarios sobre el campo de aplicación, sobre las dosis eficaces y las posibles incompatibilidades.
(g) Una descripción pormenorizada y una minuciosa discusión de los resultados del estudio de la inocuidad de los residuos en los productos alimenticios y de su importancia en la evaluación de los riesgos potenciales que implican los residuos para el hombre. Se adjuntará a la discusión una serie de propuestas que garanticen que la aplicación de criterios internacionalmente reconocidos excluye cualquier peligro para el hombre [por ejemplo, dosis de efecto nulo en los animales, propuestas para la elección del factor de seguridad y la ingesta diaria aceptable (IDA)].
(h) Una discusión detallada de todos los riesgos para las personas que preparen el medicamento o lo administren a los animales, acompañada de las medidas adecuadas para reducir dichos riesgos.
(i) Una discusión detallada de los posibles riesgos para el medio ambiente debidos al uso del medicamento veterinario en las condiciones prácticas propuestas, acompañado de las sugerencias pertinentes para reducir dichos riesgos.
(j) Toda la información necesaria para que el clínico conozca en la mayor medida posible la utilidad del producto de que se trate. Se añadirán las indicaciones referentes a los efectos secundarios y al posible tratamiento de las reacciones tóxicas agudas en el animal al que se ha de administrar el medicamento.
(k) Un informe pericial que contenga un análisis crítico pormenorizado de la información anteriormente mencionada, realizado de acuerdo con el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud, junto con un resumen detallado de todos los resultados de las pruebas de inocuidad pertinentes y referencias bibliográficas precisas.
PARTE 2 B. Estudio de los residuos
CAPÍTULO I. Realización de las pruebas
Introducción.
El estudio de los residuos tendrá por objeto determinar si persisten residuos en los productos alimenticios procedentes de animales tratados –y en caso afirmativo en qué condiciones y en qué grado–, así como los períodos de supresión que habrán de respetarse para excluir cualquier riesgo para la salud humana al igual que los inconvenientes para la transformación industrial de los productos alimenticios.
La valoración del riesgo debido a los residuos incluirá pruebas para determinar si éstos se encuentran en los animales tratados en las condiciones de uso recomendadas, así como el estudio de sus efectos.
La consulta de este documento no sustituye la lectura del Boletín Oficial del Estado correspondiente. No nos responsabilizamos de posibles incorrecciones producidas en la transcripción del original a este formato.
Este texto se publica bajo las condiciones de reutilización propias de BOE, no bajo una licencia de Legalize ni de dominio público.
BOE
Condiciones de reutilización del BOE — cita obligatoria de la fuente
Fuente de los datos: Agencia Estatal Boletín Oficial del Estado (https://www.boe.es). Datos reutilizados conforme a las condiciones de reutilización del BOE (Resolución de 27 de junio de 2024). Este repositorio es una obra derivada basada en datos de la Agencia Estatal Boletín Oficial del Estado.