Code de la santé publique

Sauf en cas d'urgence, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit être mis à même de présenter ses observations avant l'intervention de la décision de modification.

2° L'autorisation de mise sur le marché est également modifiée par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé lorsqu'il apparaît nécessaire de la mettre en conformité avec une décision de la Commission européenne saisie dans le cadre des articles 30, 31 et 36 de la directive 2001/83/ CE du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. La décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé intervient dans un délai de trente jours à compter de la notification de la décision de la Commission européenne. Elle est immédiatement communiquée à la Commission européenne et à l'Agence européenne des médicaments.

Article R5121-42

Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé refuse l'autorisation de mise sur le marché pour les motifs mentionnés à l'article L. 5121-9.

La demande d'autorisation ne peut être rejetée qu'après que le demandeur a été invité à présenter ses observations.

La décision de rejet est motivée et mentionne les voies et délais de recours qui lui sont applicables.

Article R5121-43

Les obligations spécifiques pouvant être imposées en application du troisième alinéa de l'article L. 5121-9 et qui sont à mentionner dans le système de gestion des risques, sont notamment les suivantes :

1° Le demandeur doit mener à terme un programme d'essais dans un délai fixé par l'agence, dont les résultats serviront à une réévaluation du rapport entre le bénéfice et les risques liés au médicament tel que défini au premier alinéa de l'article L. 5121-9 ;

2° Le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescription médicale et, le cas échéant, son administration peut n'être autorisée que sous contrôle médical strict, éventuellement en milieu hospitalier et, pour un médicament radiopharmaceutique, par une personne autorisée ;

3° La notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du médecin sur le fait que, sous certains aspects, nommément désignés, il n'existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médicament en question.

Ces obligations et leurs délais d'exécution sont rendus publics.

Les justifications susceptibles d'être fournies par le demandeur pour démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sur l'efficacité et la sécurité du médicament dans des conditions normales d'emploi sont déterminées par arrêté du ministre chargé de la santé, sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

Article R5121-45

L'autorisation de mise sur le marché est renouvelable sur demande du titulaire adressée à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé au plus tard neuf mois avant sa date d'expiration.

La demande de renouvellement est accompagnée d'une version consolidée du dossier comportant des informations administratives et des données relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament, y compris l'évaluation des données figurant dans les notifications d'effets indésirables suspectés et dans les rapports périodiques actualisés de sécurité, ainsi que toutes les modifications autorisées depuis la délivrance de l'autorisation initiale ou le renouvellement précédent. Le contenu du dossier est fixé par arrêté du ministre chargé de la santé pris sur proposition du directeur général de l'agence.

L'autorisation n'est pas renouvelée si le rapport entre le bénéfice et les risques liés au médicament tel que défini au premier alinéa de l'article L. 5121-9 évalué par le directeur général de l'agence n'est plus favorable.

Si aucune décision n'est notifiée ou si aucune demande de justification complémentaire n'est adressée au demandeur à la date d'expiration de l'autorisation de mise sur le marché, l'autorisation est considérée comme renouvelée à cette date.

Si une demande de justification complémentaire ou si un projet de refus de renouvellement est adressé au demandeur avant la date d'expiration de l'autorisation de mise sur le marché, l'autorisation est prorogée jusqu'à la notification de la décision de l'agence.

Une fois renouvelée, l'autorisation de mise sur le marché est délivrée sans limitation de durée. Toutefois, l'agence peut, à l'occasion du renouvellement, décider, notamment pour des raisons relatives à la pharmacovigilance, dont une exposition d'un nombre insuffisant de patients au médicament ou au produit concerné, que cette autorisation doit faire l'objet d'un renouvellement quinquennal. L'autorisation de mise sur le marché est alors renouvelée pour une durée de cinq ans. A l'issue de ce délai, le titulaire demande le renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché dans les conditions prévues au présent article.

Article R5121-46

Le changement du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est subordonné à une autorisation du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

La demande comporte les mentions prévues à l'article R. 5121-21 et elle est accompagnée d'un dossier comprenant :

1° Une copie, certifiée conforme par le titulaire, de l'autorisation de mise sur le marché ;

2° L'accord de ce titulaire sur le transfert de l'autorisation de mise sur le marché ;

3° La désignation des lieux de fabrication, de contrôle et de conditionnement ;

4° L'engagement du demandeur de se soumettre à l'ensemble des conditions auxquelles a été subordonnée l'autorisation de mise sur le marché et, notamment, de respecter les méthodes de fabrication et de contrôle ;

5° Les comptes rendus des contrôles, effectués par le demandeur dans le respect desdites méthodes ;

6° La formule de préparation avec, notamment, toutes indications utiles sur le récipient ;

7° La contenance des nouveaux modèles destinés à la vente ;

8° Le projet de nouvel étiquetage et, si elle est prévue, de la notice ;

9° Copie des décisions autorisant la fabrication de la spécialité concernée et délivrée selon le cas, soit en vertu de la législation nationale du fabricant, soit en application des articles R. 5124-6, R. 5124-7 et R. 5124-10 ou, le cas échéant, copie des récépissés des demandes d'autorisation si lesdites demandes n'ont pas encore donné lieu à décision ;

10° Le cas échéant, le numéro unique d'identification du demandeur.

Dans le cas de fusion ou d'apport partiel d'actifs, les sociétés intéressées peuvent déposer une demande de transfert des autorisations de mise sur le marché avant que la fusion ou l'apport ne soit définitivement réalisé. Elles fournissent, à l'appui de leur demande, le protocole d'accord de principe concernant la fusion ou l'apport. Le transfert est accordé sous la condition suspensive de la réalisation définitive qui est notifiée au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé notifie sa décision dans un délai de soixante jours à compter de la date de réception de la demande. A défaut, le silence gardé par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé vaut autorisation à l'expiration de ce délai.

Article R5121-47

Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut, par décision motivée indiquant les voies et les délais de recours, modifier d'office, suspendre, pour une période ne pouvant excéder un an, ou retirer une autorisation de mise sur le marché pour les motifs mentionnés à l'article L. 5121-9. Toutefois, lorsque l'autorisation est suspendue, soit à titre conservatoire dans l'attente de l'issue d'une procédure d'arbitrage de l'Union européenne, soit conformément à une décision de la Commission européenne prise à l'issue de cette procédure, la suspension demeure en vigueur jusqu'à ce que la Commission européenne ordonne qu'il y soit mis fin.

L'autorisation de mise sur le marché est également modifiée d'office, suspendue ou retirée par le directeur général de l'agence :

1° Lorsqu'il apparaît que les renseignements fournis à l'occasion de la demande d'autorisation de mise sur le marché sont erronés ou n'ont pas été modifiés conformément aux articles R. 5121-37 et R. 5121-37-1, que les conditions prévues à la présente section ne sont pas ou ne sont plus remplies ou que les contrôles n'ont pas été effectués ;

2° Lorsque l'étiquetage ou la notice du médicament ou du produit ne sont pas conformes aux prescriptions générales ou spécifiques prévues au présent titre ;

3° Lorsque les obligations imposées en application des articles R. 5121-36-1 et R. 5121-43 ne sont pas exécutées ;

4° Lorsque l'autorisation doit être mise en conformité avec la décision prise par la Commission européenne à l'issue d'une procédure d'arbitrage de l'Union européenne ;

5° Lorsque l'autorisation doit être mise en conformité avec un accord ayant fait l'objet d'un consensus au sein du groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil.

Sauf en cas d'urgence, la modification d'office, la suspension ou le retrait ne peut intervenir qu'après communication des griefs au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, dans le cas prévu au 2°, que si celui-ci, mis en demeure de régulariser la situation du médicament ou du produit, n'a pas donné suite à cette mise en demeure dans le délai fixé par le directeur général de l'agence.

Sans préjudice de l'application des dispositions du deuxième alinéa de l'article R. 5121-50, la décision de modification d'office, de suspension ou de retrait fait l'objet des autres mesures de publicité que le directeur général de l'agence juge nécessaire d'ordonner.

Lorsque l'autorisation est suspendue ou retirée, ou lorsqu'une décision de modification d'office le rend nécessaire, le titulaire doit prendre toutes dispositions utiles, notamment auprès des détenteurs de stocks, pour faire cesser la distribution de la spécialité. Si ces dispositions n'interviennent pas dans des délais compatibles avec l'intérêt de la santé publique, le directeur général de l'agence prend toutes mesures appropriées.

Article R5121-48

Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut interdire la prescription et la délivrance d'une spécialité pharmaceutique et la retirer du marché pour les motifs mentionnés à l'article L. 5121-14-2. La décision est motivée et, sauf en cas d'urgence, ne peut intervenir qu'après que le titulaire a été invité à présenter ses observations.

Pour une spécialité pharmaceutique dont la délivrance a été interdite, le directeur général de l'agence peut, dans des circonstances exceptionnelles et pour une période transitoire, autoriser la délivrance de la spécialité à des patients qui sont déjà traités, notamment lorsque l'une des conditions suivantes est remplie :

1° Il est nécessaire de mettre en œuvre une décroissance progressive du traitement afin de prévenir ou de limiter un effet rebond ou l'effet d'un syndrome de sevrage ;

2° Un délai est nécessaire pour adapter les recommandations de prise en charge de la pathologie concernée ;

3° Un délai est nécessaire pour que les professionnels de santé puissent définir la meilleure alternative thérapeutique possible pour leurs patients.

La durée de la période transitoire envisagée est indiquée dans le courrier par lequel le titulaire est invité à présenter ses observations conformément au premier alinéa.

Article R5121-49

Lorsque à l'occasion de la mise en œuvre de l'article 20, paragraphe 4, du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004, une action urgente est indispensable pour protéger la santé humaine ou l'environnement, en attendant qu'une décision définitive soit prise par la Commission européenne, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut suspendre l'utilisation d'une spécialité qui fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché délivrée en application dudit règlement, de sa propre initiative ou à la demande de la Commission européenne. La décision du directeur général de l'agence est motivée. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est préalablement informé de la décision et, si la situation le permet, il est préalablement invité à présenter ses observations.

Lorsqu'il agit de sa propre initiative, le directeur général de l'agence informe la Commission européenne et l'Agence européenne des médicaments des raisons de cette mesure au plus tard le premier jour ouvrable suivant sa décision.

Article R5121-50

Le directeur général de l'Agence de sécurité du médicament et des produits de santé rend publiques notamment par le site internet de l'agence :

1° Les décisions d'autorisation de mise sur le marché des médicaments ou des produits qu'il a délivrées, accompagnées du résumé des caractéristiques du produit correspondant, de la notice, de toute condition fixée en application du troisième alinéa de l'article L. 5121-9, de l'article R. 5121-36-1 et de l'article R. 5121-37-3, assortie de leur délai d'exécution ;

1° bis Le rapport public d'évaluation, ainsi que les motifs justifiant la décision pour chaque indication thérapeutique revendiquée, à l'exclusion de toute information présentant un caractère de confidentialité industrielle ou commerciale. Ce rapport contient un résumé, en termes aisément compréhensibles pour tous les usagers, contenant notamment une section relative aux conditions d'utilisation du médicament ou du produit ;

2° Les décisions de suspension et de retrait d'autorisation de mise sur le marché ;

3° La liste des médicaments visée à l'article 23 du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 ;

4° Les synthèses des plans de gestion des risques des médicaments ou des produits ;

5° Les informations importantes relatives aux questions de pharmacovigilance liées à l'utilisation d'un médicament ou d'un produit.

Les décisions prévues au troisième alinéa de l'article L. 5121-9 et aux articles R. 5121-36, R. 5121-36-1, R. 5121-37-3, R. 5121-42, R. 5121-43 et R. 5121-47 ou leurs annulations sont immédiatement communiquées par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé à l'Agence européenne des médicaments.

Article R5121-50-1

Sans préjudice des dispositions prévues au 2° de l'article R. 5121-50, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé publie chaque année sur son site internet la liste des médicaments ou des produits pour lesquels les autorisations de mise sur le marché ont été refusées, retirées ou suspendues en France, dont la délivrance a été interdite ou qui ont été retirés du marché, en mentionnant les motifs de ces mesures.

Elle rend également accessible, à partir de son site internet, la liste des médicaments, publiée chaque année par l'Agence européenne des médicaments, pour lesquels les autorisations de mise sur le marché ont été refusées, retirées ou suspendues dans l'Union européenne, dont la délivrance a été interdite ou qui ont été retirés du marché.

Sous-section 3 bis : Procédure de reconnaissance mutuelle et procédure décentralisée

Paragraphe 1 : Dispositions générales

Article R5121-51

Pour obtenir une autorisation de mise sur le marché d'un médicament qui ne relève pas de la procédure d'autorisation de mise sur le marché délivrée par la Commission européenne en application du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004, dans plus d'un Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, le demandeur se soumet à l'une des deux procédures prévues par la présente sous-section :

― soit la procédure de reconnaissance mutuelle lorsqu'une autorisation de mise sur le marché a déjà été délivrée pour ce médicament dans un de ces Etats ;

― soit la procédure décentralisée si le médicament n'est autorisé dans aucun d'entre eux.

Toute demande introduite en application de l'une de ces procédures comporte la liste des Etats concernés ainsi qu'une attestation certifiant que les dossiers déposés dans chacun de ces Etats sont identiques.

Toute demande de modification d'une autorisation de mise sur le marché délivrée en application de l'une de ces procédures est soumise par le titulaire à tous les Etats qui ont autorisé le médicament concerné. Ces demandes de modification sont examinées conformément aux dispositions du règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 28 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires, et notamment son chapitre II.

Paragraphe 2 : Procédure de reconnaissance mutuelle

Article R5121-51-1

Pour obtenir la reconnaissance, par au moins un autre Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, la France agissant alors comme Etat de référence, le titulaire de cette autorisation demande à ce dernier de mettre à jour ou d'élaborer le rapport d'évaluation du médicament ; il lui transmet les éventuels compléments au dossier dont l'agence dispose.

Le directeur général de l'agence transmet ce rapport d'évaluation, accompagné du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et de la notice, aux Etats concernés et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la réception du dossier complet :

1° En cas d'approbation de ces documents par chacun des Etats concernés dans un délai de quatre-vingt-dix jours, le directeur général de l'agence notifie l'accord à ces Etats et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

2° A défaut d'accord dans le délai mentionné au 1°, le directeur général de l'agence saisit le groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil.

Article R5121-51-2

Pour obtenir la reconnaissance en France d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par un autre Etat dit Etat de référence, membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, le titulaire de cette autorisation adresse une demande d'autorisation de mise sur le marché au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

A compter de la réception du rapport d'évaluation du médicament, accompagné du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et de la notice, transmis par l'Etat de référence, le directeur général de l'agence dispose d'un délai de quatre-vingt-dix jours pour se prononcer :

1° Si le directeur général de l'agence approuve ces documents, il en informe l'Etat de référence. En cas d'accord entre tous les Etats concernés, notifié par l'Etat de référence, il délivre une autorisation de mise sur le marché en conformité avec le rapport d'évaluation ainsi approuvé dans un délai de trente jours à compter de la réception de cette notification.

2° Si le directeur général de l'agence n'approuve pas ces documents parce qu'il estime que le médicament concerné présente un risque potentiel grave pour la santé publique au sens des lignes directrices mentionnées à l'article 29.2 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil, il fait immédiatement connaître son opposition motivée à l'Etat de référence, aux autres Etats concernés, au demandeur et au groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive précitée.

Paragraphe 3 : Procédure décentralisée

Article R5121-51-3

Pour obtenir une autorisation de mise sur le marché en France et dans au moins un autre Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, pour un médicament qui n'est autorisé ni dans la Communauté européenne ni dans l'Espace économique européen, le demandeur adresse une demande d'autorisation de mise sur le marché au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

1° Si le demandeur désigne la France comme Etat de référence, la demande est instruite dans les conditions prévues aux articles R. 5121-34 et R. 5121-35. Le directeur général de l'agence transmet aux Etats concernés et au demandeur un projet de rapport d'évaluation du médicament, le cas échéant défavorable, accompagné des projets de résumé des caractéristiques du produit, d'étiquetage et de notice, dans un délai de cent vingt jours à compter de la réception du dossier complet.

En cas d'approbation de ces documents par chacun des Etats concernés dans un délai de quatre-vingt-dix jours, le directeur général de l'agence notifie l'accord à ces Etats et au demandeur. En conformité avec le rapport d'évaluation ainsi approuvé, il délivre ou refuse l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de trente jours à compter de cette notification.

A défaut d'accord entre les Etats concernés dans le délai de quatre-vingt-dix jours mentionné à l'alinéa précédent, le directeur général de l'agence saisit le groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil.

2° Si le demandeur désigne un autre Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen comme Etat de référence, le directeur général de l'agence dispose, à compter de la réception du projet de rapport d'évaluation, accompagné des projets de résumé des caractéristiques du produit, d'étiquetage et de notice transmis par l'Etat de référence, d'un délai de quatre-vingt-dix jours pour se prononcer.

Si le directeur général de l'agence approuve ces documents, il en informe l'Etat de référence. En cas d'accord entre tous les Etats concernés, notifié par l'Etat de référence, il délivre ou refuse une autorisation de mise sur le marché en conformité avec le rapport d'évaluation ainsi approuvé dans un délai de trente jours à compter de la réception de la notification.

Si le directeur général de l'agence n'approuve pas ces documents parce qu'il estime que le médicament concerné présente un risque potentiel grave pour la santé publique au sens des lignes directrices mentionnées à l'article 29.2 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil, il fait immédiatement connaître son opposition motivée à l'Etat de référence, aux autres Etats concernés, au demandeur et au groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive mentionnée ci-dessus.

Paragraphe 4 : Dispositions communes aux deux procédures

Article R5121-51-4

En cas d'accord au sein du groupe de coordination, saisi par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ou par un autre Etat :

1° Dans le cas prévu à l'article R. 5121-51-1, le directeur général de l'agence notifie l'accord aux Etats concernés et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Conformément au rapport d'évaluation ainsi approuvé, il modifie ou retire, le cas échéant, l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de trente jours suivant cette notification.

2° Dans le cas prévu au 1° de l'article R. 5121-51-3, le directeur général de l'agence notifie l'accord aux Etats concernés et au demandeur. Conformément au rapport d'évaluation ainsi approuvé, il délivre ou refuse l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de trente jours suivant cette notification.

3° Dans les cas prévus à l'article R. 5121-51-2 et au 2° de l'article R. 5121-51-3, le directeur général de l'agence délivre ou refuse l'autorisation de mise sur le marché en conformité avec le rapport d'évaluation ainsi approuvé dans un délai de trente jours à compter de la notification de l'accord par l'Etat de référence.

Article R5121-51-5

A défaut d'accord au sein du groupe de coordination, la procédure d'arbitrage communautaire prévue aux articles 32 à 34 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil s'applique. Lorsque la France est l'Etat de référence, il appartient au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé de déclencher cette procédure en informant l'Agence européenne des médicaments de ce désaccord.

Le directeur général de l'agence délivre, refuse, modifie ou retire l'autorisation de mise sur le marché du médicament concerné conformément à la décision prise par la Commission européenne à l'issue de cette procédure dans un délai de trente jours.

Dans l'attente de la décision de la Commission européenne, le directeur général de l'agence peut, sur requête du demandeur, délivrer une autorisation de mise sur le marché. Après l'intervention de cette décision, l'autorisation est, si nécessaire, modifiée ou retirée dans les conditions prévues à l'alinéa précédent.

Article R5121-51-6

A l'issue des procédures prévues par la présente sous-section, la délivrance ou la modification de l'autorisation de mise sur le marché par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé intervient dans un délai de trente jours après la notification de l'accord par l'Etat de référence ou par la Commission européenne, sous réserve de la fourniture par le demandeur d'une traduction en français du résumé des caractéristiques du produit, de la notice et de l'étiquetage du médicament concerné.

Article R5121-51-7

Les articles R. 5121-51 à R. 5121-51-4 sont applicables aux médicaments homéopathiques soumis à l'enregistrement mentionné à l'article L. 5121-13.

La présente sous-section n'est pas applicable aux médicaments homéopathiques soumis à l'autorisation de mise sur le marché mentionnée à l'article L. 5121-8.

Paragraphe 5 : Autres applications de la procédure d'arbitrage communautaire

Article R5121-51-8

Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ou le demandeur de l'autorisation de mise sur le marché peut saisir l'Agence européenne des médicaments en vue de l'application de la procédure d'arbitrage communautaire prévue aux articles 32 à 34 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil lorsqu'un médicament a fait l'objet, de la part d'Etats membres de la Communauté européenne ou parties à l'accord sur l'Espace économique européen, de décisions divergentes concernant l'autorisation, sa modification, sa suspension ou son retrait.

Article R5121-51-9

Dans des cas particuliers présentant un intérêt pour l'Union européenne, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ou le demandeur saisit l'Agence européenne des médicaments pour l'application de la procédure d'arbitrage communautaire avant qu'une décision ne soit prise sur la délivrance, la modification, la suspension ou le retrait de l'autorisation de mise sur le marché.

Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut, à tout stade de la procédure, lorsqu'une mesure urgente est nécessaire pour protéger la santé publique, suspendre l'autorisation de mise sur le marché et interdire l'utilisation d'un médicament ou d'un produit en attendant qu'une décision définitive soit prise en application de la procédure d'arbitrage communautaire. Il informe la Commission européenne, l'Agence européenne des médicaments et les autres Etats membres de l'Union européenne des raisons de cette mesure au plus tard le premier jour ouvrable suivant sa décision.

Toutefois, lorsque les conditions prévues à l'article R. 5121-157 pour la mise en œuvre de la procédure d'urgence de l'Union européenne en matière de pharmacovigilance sont remplies, les dispositions de cet article s'appliquent.

Article R5121-51-11

A l'issue de la procédure d'arbitrage communautaire mise en oeuvre conformément aux dispositions des articles R. 5121-51-8 et R. 5121-51-9, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé délivre, modifie, suspend ou retire l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de trente jours, conformément à la décision prise par la Commission européenne à l'issue de cette procédure.

Paragraphe 6 : Harmonisation communautaire

Article R5121-51-12

Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé transmet chaque année au groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil une liste de médicaments pour lesquels il estime nécessaire d'harmoniser les résumés des caractéristiques du produit.

Article R5121-53

Lorsqu'une autorisation de mise sur le marché délivrée par l'Union européenne en application du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments, prévoit que le médicament est soumis à prescription, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé décide, au regard de cette autorisation, du classement du médicament dans les catégories mentionnées aux 1° à 3° de l'article R. 5121-36.

Sous-section 4 : Autorisation de mise sur le marché délivrée par l'Union européenne

Sous-section 5 : Prélèvements d'échantillons.

Article R5121-61

Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé fait procéder par les inspecteurs de l'agence à des prélèvements de spécialités pharmaceutiques pour s'assurer de leur conformité à la formule déclarée.

Les échantillons prélevés sont rassemblés dans des sachets munis d'une étiquette précisant le nom et le numéro du lot de fabrication de la spécialité, la date du prélèvement, son motif et le nom de l'inspecteur qui l'a effectué.

Ces prélèvements ne donnent lieu à aucun paiement à la charge de l'Etat ou de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

Article R5121-62

A titre exceptionnel, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut, sur demande motivée du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, l'autoriser à présenter sous un seul conditionnement plusieurs spécialités ayant obtenu chacune une autorisation de mise sur le marché.

Section 6 : Droit et taxes

Sous-section 1 : Droit perçu lors d'une demande d'autorisation

Sous-section 2 : Taxe annuelle

Section 7 : Autorisation temporaire d'utilisation

Sous-section 1 : Procédure.

Article R5121-68

I.-La demande tendant à obtenir l'autorisation d'accès précoce prévu à l'article L. 5121-12 est adressée par voie dématérialisée, par le titulaire des droits d'exploitation ou son mandataire, simultanément à la Haute autorité de santé et aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale et, lorsque la demande porte sur un médicament mentionné au 1° du II de l'article susmentionné, à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

II.-La demande mentionnée au I est accompagnée d'un dossier comprenant :

1° Le nom et l'adresse du titulaire des droits d'exploitation ou de son mandataire et, dans cette hypothèse, celui pour le compte duquel le mandataire fait la demande ;

2° Les informations et documents relatifs au médicament concerné et à son utilisation dans l'indication thérapeutique sollicitée parmi lesquelles figurent :

3° Les motifs de la demande comportant les éléments permettant d'établir, pour l'indication thérapeutique considérée :

4° Le cas échéant, le projet d'étiquetage élaboré conformément aux dispositions de l'article R. 5121-144 et le projet de notice, établis conformément au projet de résumé des caractéristiques du produit ;

5° Lorsque la demande porte sur un médicament autorisé dans un autre Etat membre de l'Union européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen ou dans un pays tiers, la copie de l'autorisation de mise sur le marché et le résumé des caractéristiques du produit ainsi que le dernier rapport périodique actualisé de sécurité ou les documents équivalents ;

6° Le cas échéant, une copie des décisions de refus ou de retrait d'autorisation de mise sur le marché de ce médicament intervenues dans un Etat membre de l'Union européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen ou dans un pays tiers pour chacune des indications du médicament faisant l'objet de la demande d'autorisation d'accès précoce et un tableau récapitulatif pour chacune des indications autorisées du médicament ;

7° Le cas échéant, une copie de la désignation du médicament comme médicament orphelin en application du règlement (CE) n° 141/2000 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 ;

8° Toute information relative à une utilisation à titre exceptionnel et précoce dans l'indication sollicitée, dans un autre Etat membre de l'Union européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen ou dans un pays tiers ainsi que, le cas échéant, une copie de toute autorisation ou avis scientifique relatif à une telle utilisation rendu par l'autorité compétente d'un Etat membre ou d'un pays tiers, ou par l'Agence européenne des médicaments ;

9° Le projet de protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil des données défini à l'article R. 5121-70 ;

10° Une estimation de la population cible de patients susceptibles de bénéficier de la spécialité pendant toute la durée de l'autorisation d'accès précoce, dans l'indication considérée, compte tenu des données médicales et épidémiologiques disponibles ;

11° Une estimation du nombre de patients susceptibles d'être traités chaque année jusqu'à ce qu'une décision relative à son inscription sur l'une des listes mentionnées à l'article L. 162-17 du code de la sécurité sociale et à l'article L. 5123-2 du présent code, dans l'indication considérée, au titre de son autorisation de mise sur le marché, soit prise ;

Le cas échéant, le nombre de patients traités dans le cadre d'autorisations délivrées au titre de l'accès compassionnel en application du II de l'article L. 5121-12-1 ;

12° L'engagement du titulaire des droits d'exploitation ou de son mandataire de mettre à disposition le médicament dans les deux mois suivant l'octroi de l'autorisation d'accès précoce ;

13° L'engagement du titulaire des droits d'exploitation ou de son mandataire à financer le recueil de données dans les conditions mentionnées au IV de l'article L. 5121-12 ;

14° Pour les demandes portant sur un médicament mentionné au 1° du II de l'article L. 5121-12 :

15° Pour les demandes portant sur un médicament mentionné au 2° du II de l'article L. 5121-12, l'engagement du titulaire des droits d'exploitation ou de son mandataire à déposer sa demande d'inscription, dans l'indication considérée, sur l'une des listes mentionnées au premier alinéa de l'article L. 5123-2 du présent code ou au premier alinéa de l'article L. 162-17 du code de la sécurité sociale dans le mois suivant l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché correspondante ou, le cas échant, la date à laquelle cette demande a été déposée ;

16° Des données économiques comprenant :

17° Les extensions d'indication susceptibles de faire l'objet d'une demande de prise en charge dans les deux années suivant la demande ainsi que leur calendrier prévisionnel de mise sur le marché ;

18° Des informations sur les éventuelles recherches impliquant la personne humaine à des fins commerciales en cours dans d'autres indications, notamment les protocoles, calendriers, indications concernées, listes des centres français co-investigateurs, comparateurs ;

19° L'engagement du titulaire des droits d'exploitation ou de son mandataire de déclarer annuellement aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale les informations prévues à l'article R. 163-32 du code de la sécurité sociale.

III.-La Haute Autorité de santé accuse réception du dossier complet et en informe les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale et, pour les demandes mentionnées au 1° du II de l'article L. 5121-12 du code de la santé publique, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

Dans le cas où les éléments communiqués par le titulaire des droits d'exploitation ou son mandataire sont insuffisants, la Haute Autorité de santé, le cas échéant sur proposition de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale, notifie au demandeur la liste des renseignements complémentaires requis par tout moyen donnant date certaine à la réception de cette notification. Lorsque l'entreprise ne complète pas son dossier dans les vingt jours suivant la réception de cette liste, la demande d'accès précoce est réputée abandonnée.

IV.-En cours d'instruction du dossier, le demandeur transmet sans délai par voie dématérialisée à la Haute Autorité de santé, aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale et, pour les demandes mentionnées au 1° du II de l'article L. 5121-12, à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé toute information complémentaire se rapportant aux éléments constitutifs du dossier, notamment le dépôt de la demande d'autorisation de mise sur le marché, et toute donnée nouvelle dont il dispose ou a connaissance de nature à influencer l'évaluation de la demande d'autorisation d'accès précoce, au regard des critères mentionnés au I de l'article L. 5121-12.

Dans ce cas, la Haute Autorité de santé peut suspendre le délai mentionné au I de l'article R. 5121-69 pour lui permettre d'analyser ces informations complémentaires. Cette suspension ne peut excéder 45 jours.

V.-Lorsque l'entreprise souhaite retirer sa demande d'autorisation d'accès précoce mentionnée au I en cours d'instruction, il en fait la demande auprès de la Haute Autorité de santé qui en accuse réception et informe du retrait de la demande les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale et, pour les demandes mentionnées au 1° du II de l'article L. 5121-12, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

Article R5121-68-1

Lorsque la demande d'autorisation d'accès précoce porte sur un médicament composé, en tout ou partie, d'organismes génétiquement modifiés, le titulaire des droits d'exploitation, ou son mandataire, adresse à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé une demande d'autorisation de mise sur le marché de l'organisme génétiquement modifié au titre de l'article L. 533-5 du code de l'environnement.

Les dispositions de l'article R. 533-49 du même code sont applicables à la demande d'autorisation de mise sur le marché.

Sous-section 1 : Demandes d'autorisation temporaire d'utilisation

Sous-section 1 : Demande d'autorisation d'accès précoce

Sous-section 2 : Décisions.

Article R5121-69

I.-Pour chacune des indications ayant fait l'objet d'une demande d'autorisation d'accès précoce mentionnée à l'article R. 5121-68, la Haute Autorité de santé communique au demandeur sa décision motivée dans un délai de trois mois à compter de l'accusé réception du dossier complet.

II. - Lorsqu'elle porte sur un médicament mentionné au 1° du II de l'article L. 5121-12, la décision d'autorisation est prise après avis conforme de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, attestant de la forte présomption d'efficacité et de sécurité du médicament dans chaque indication considérée. Cet avis est accompagné du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et de la notice, établis par l'agence sur la base des projets mentionnés à l'article R. 5121-68.

Lorsque la décision d'autorisation de la Haute Autorité de santé comporte une restriction, au regard des critères visés au I de l'article L. 5121-12 autres que l'efficacité et la sécurité, du périmètre des indications de l'autorisation par rapport aux indications mentionnes dans l'avis conforme de l'agence, cette décision est transmise sans délai à cette dernière en vue de l'adaptation du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et de la notice.

Le résumé des caractéristiques du produit, l'étiquetage et la notice établis par l'agence sont transmis au demandeur par la Haute Autorité de santé dans le cadre de la communication mentionnée au I.

En cas d'avis défavorable de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé sur la présomption d'efficacité et de sécurité du médicament, la Haute Autorité de santé refuse l'autorisation d'accès précoce.

III. - Lorsque le nombre de demandes est exceptionnellement élevé, le délai mentionné au I est allongé d'un mois. Cette information est communiquée au demandeur.

IV. - Pour les médicaments autorisés en application du 1° du II de l'article L. 5121-12, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé attribue au médicament le numéro national identifiant la présentation du médicament mentionné à l'article R. 5121-4 dans les conditions prévues à l'arrêté prévu à cet article.

V. - A.-Le silence gardé par la Haute Autorité de santé, à l'issue du délai mentionné au I, sur une demande d'autorisation portant sur un médicament mentionné au 1° du II de l'article L. 5121-12, vaut décision d'acceptation dès lors que l'avis de l'Agence nationale de sécurité du médicament rendu dans ce même délai atteste de la forte présomption d'efficacité et de sécurité du médicament dans chaque indication considérée. Il vaut décision de rejet en l'absence d'avis favorable de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

B.-Le silence gardé par la Haute Autorité de santé à l'issue du même délai sur une demande d'autorisation portant sur un médicament mentionné au 2° du II de l'article L. 5121-12 vaut décision d'acceptation.

Article R5121-69-1

En cas de demande complémentaire par la Haute Autorité de santé au cours de l'évaluation de la demande mentionnée à l'article R. 5121-68, le cas échéant sur proposition de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ou des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale, le demandeur dispose d'un délai fixé par la Haute Autorité de santé et qui ne peut excéder 45 jours pour porter à leur connaissance ces nouvelles informations. Le délai mentionné au I de l'article R. 5121-69 est suspendu jusqu'à réception de la totalité des informations demandées.

En l'absence de réponse du demandeur à l'issue de ce délai, sa demande d'accès précoce est réputée abandonnée.

Par ailleurs, la Haute Autorité de santé et, le cas échéant, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peuvent inviter le titulaire des droits d'exploitation ou son mandataire, toute association de patients et d'usagers du système de santé ou autre partie prenante à être entendu au cours de l'instruction ou à adresser leurs contributions écrites et leur transmettre à cette occasion le projet de protocole d'utilisation thérapeutique proposé par le titulaire des droits d'exploitation ou son mandataire.

Article R5121-69-2

I.-Pour les médicaments mentionnés à l'article L. 5121-12, l'autorisation d'accès précoce :

1° Est accordée pour une durée maximale déterminée par décret, renouvelable par la Haute autorité de santé ;

2° Comporte le nom du médicament ou, le cas échéant, son nom de code ou sa dénomination commune internationale, sa forme pharmaceutique et son dosage ;

3° Précise la ou les indications thérapeutiques pour laquelle ou lesquelles l'autorisation d'accès précoce est accordée ;

4° Indique le classement du médicament dans les catégories énumérées au deuxième alinéa de l'article R. 5121-36 ;

5° Est accompagné du protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil des données mentionné à l'article R. 5121-70 ;

6° Comporte en annexe, pour les médicaments mentionnés au 1° du II de l'article L. 5121-12, l'avis de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ainsi que le résumé des caractéristiques du produit, l'étiquetage et la notice mentionnés à l'avant-dernier alinéa du II de l'article R. 5121-69.

II.-Ces médicaments sont dispensés par la pharmacie à usage intérieur d'un établissement de santé ou par le responsable mentionné à l'article L. 5126-10.

Article D5121-69-3

I.-La valeur maximale du délai mentionné au 1° du II de l'article L. 5121-12 est fixée à deux ans à compter de la date d'octroi de l'autorisation mentionnée à cet article.

II.-La valeur maximale de la durée mentionnée au III de l'article L. 5121-12 est fixée à un an à compter de la durée d'octroi de l'autorisation d'accès précoce mentionnée à cet article, le cas échéant renouvelable au plus pour un an supplémentaire à chaque renouvellement.

Article R5121-69-4

I.-L'autorisation d'accès précoce peut être renouvelée.

Le renouvellement fait l'objet d'une demande du titulaire de cette autorisation adressée à la Haute Autorité de santé, aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale et, pour les demandes portant sur un médicament mentionné au 1° du II de l'article L. 5121-12, à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé à l'exception du renouvellement accordé dans les conditions mentionnées III l'article R. 5121-72.

II.-La demande de renouvellement est adressée selon les modalités définies au I de l'article R 5121-68 au plus tard trois mois avant la date d'expiration de l'autorisation. Cette demande est accompagnée des informations mentionnées à l'article R. 5121-68 mises à jour ainsi que de toute information obtenue au cours de la période d'autorisation précédente sur le médicament en cause, notamment du rapport périodique de synthèse, et les conséquences de son utilisation.

III.-L'instruction de la demande et les conditions dans lesquelles intervient la décision d'octroi de l'autorisation d'accès précoce telles que définies aux III et IV de l'article R. 5121-68 et aux articles R. 5121-69 et R. 5121-69-1 sont applicables aux décisions portant sur le renouvellement de cet accès.

La précédente autorisation reste en vigueur jusqu'à la décision de la Haute Autorité de santé sur la demande de renouvellement et au plus tard jusqu'à la date d'expiration de la durée prévue au 1° du I de l'article R. 5121-69-2, éventuellement prolongée des délais prévus au IV de l'article R. 5121-68, au I de l'article R. 5121-69 et à l'article R. 5121-69-1.

IV.-La Haute Autorité de santé refuse le renouvellement de l'autorisation d'accès précoce si les conditions prévues par l'article L. 5121-12 ne sont pas remplies, si les obligations du présent article ne sont pas respectées ou pour tout autre motif de santé publique selon les mêmes modalités que celles prévues à l'article R. 5121-69.

V.-En cas de décision portant refus de renouvellement de l'autorisation d'accès précoce par la Haute Autorité de santé, cette même autorisation est par conséquent réputée retirée.

Sous-section 2 : Instruction, autorisation, refus

Sous-section 2 : Instruction, autorisation, refus, renouvellement

Sous-section 3 : Publicité et suivi des autorisations temporaires d'utilisation

Article R5121-70

I.-A.-Les autorisations d'accès précoce accordées au titre de l'article L. 5121-12 sont subordonnées au respect d'un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil de données défini par la Haute Autorité de santé. Le protocole est élaboré en lien avec l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé lorsque l'autorisation est délivrée au titre du 1° du II de l'article L. 5121-12.

Lorsque l'autorisation d'accès précoce est délivrée en application du A du II de l'article R. 5121-69, le projet de protocole annexé à l'avis de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé mentionné au III de l'article L. 5121-12 est réputé applicable.

B.-Lorsque l'autorisation d'accès précoce concerne un médicament mentionné au 1° du II de l'article L. 5121-12, ce protocole comporte les éléments suivants :

1° Les conditions de délivrance de l'autorisation d'accès précoce et l'objet du protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil des données ;

2° Les modalités de prescription, de dispensation et d'utilisation du médicament, ainsi que les modalités de surveillance des patients traités ;

3° Les modalités de recueil des données relatives notamment :

4° Les obligations relatives à la pharmacovigilance ainsi que leurs modalités de mise en œuvre en application de l'article R. 5121-172 ;

5° Les modalités d'information du patient, de son représentant légal ou de la personne de confiance qu'il a désignée en application de l'article L. 1111-6 sur l'absence d'alternative thérapeutique, les risques encourus, les contraintes et le bénéfice susceptible d'être apporté par le médicament ;

6° Le rôle de chacun des intervenants dans le cadre du dispositif de l'accès précoce, notamment des professionnels de santé, du titulaire des droits d'exploitation et du centre régional de pharmacovigilance le cas échéant désigné pour effectuer le suivi national de la pharmacovigilance du médicament concerné ;

7° Les caractéristiques des patients susceptibles d'être traités, établies en conformité avec le résumé des caractéristiques du produit.

C.-Lorsque l'autorisation d'accès précoce concerne un médicament mentionné au 2° du II de l'article L. 5121-12 et que cette autorisation est délivrée dans les conditions mentionnées au I de l'article R. 5121-69, le protocole d'utilisation thérapeutique est constitué, pour le périmètre de l'indication bénéficiant de l'autorisation d'accès précoce, du résumé des caractéristiques du produit obtenu au titre de son autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant sur demande de la Haute Autorité de santé, des éléments mentionnés au 3° du B.

Lorsque l'autorisation est délivrée dans les conditions mentionnées au B du II de l'article R. 5121-69, ce protocole est constitué du seul résumé des caractéristiques du produit obtenu au titre de son autorisation de mise sur le marché.

D.-Le protocole fixe la périodicité du dépôt du rapport de synthèse mentionnée à l'article R. 5121-70-1.

II.-Ce protocole est transmis à leur demande aux médecins susceptibles de prescrire le médicament et aux pharmaciens ou personnes mentionnées à l'article L. 5126-10 susceptibles de le dispenser ainsi qu'aux centres régionaux de pharmacovigilance mentionnés à l'article R. 5121-158 et aux centres antipoison mentionnés à l'article L. 6141-4, par le titulaire des droits d'exploitation ou, le cas échéant, son mandataire.

Le titulaire des droits d'exploitation du médicament ou son mandataire, les médecins prescripteurs et les pharmaciens ou personnes mentionnées à l'article L. 5126-10 concernés respectent les obligations figurant dans le protocole.

Les prescripteurs et pharmaciens sont tenus de participer au recueil des données. Une convention entre le titulaire et l'établissement de santé au sein duquel est assuré le recueil des informations prévoit les modalités de dédommagement de celui-ci en application du troisième alinéa du IV de l'article L. 5121-12. Cette convention est conforme au modèle fixé par arrêté des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale.

Lorsque le recueil de données est opéré au moyen d'une interface permettant la saisie électronique des données, l'identification et l'authentification permettant l'accès à cette interface sont assurées en utilisant un service dématérialisé désigné par arrêté et mis en œuvre par l'agence mentionnée à l'article R. 6113-33.

III.-A la suite de la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché pour une indication bénéficiant de l'autorisation d'accès précoce mentionnée à l'article L. 5121-12, la Haute Autorité de santé adapte, le cas échéant en lien avec l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, les dispositions du protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil de données mentionné au IV de l'article L. 5121-12, dont la modification est rendue nécessaire du fait de cette délivrance.

Article R5121-70-1

Dans le cadre des obligations de suivi prévues par le protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil de données pour l'ensemble des autorisations d'accès précoce, le titulaire des droits d'exploitation du médicament ou, le cas échéant, son mandataire, adresse à la Haute Autorité de santé, aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale et, pour les médicaments mentionnés au 1° du II de l'article L. 5121-12, à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, selon une périodicité établie par le protocole, un rapport dénommé “ rapport de synthèse ” comprenant :

1° Une synthèse de toutes les informations recueillies dans le cadre de la mise en œuvre du protocole, relatives aux conditions d'utilisation du médicament, à son efficacité et à sa sécurité d'emploi ainsi que toute information qui pourrait entraîner une modification de l'évaluation du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament ;

2° Une analyse du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament.

Il transmet en outre un projet de résumé du rapport de synthèse.

La Haute Autorité de santé publie le résumé du rapport de synthèse, le cas échéant, après consultation de l'Agence nationale de sécurité de médicament. Le titulaire des droits d'exploitation ou, le cas échéant, son mandataire transmet ce résumé aux médecins qui ont prescrit le médicament, aux pharmaciens ou personnes mentionnées à l'article L. 5126-10 qui l'ont dispensé, aux centres régionaux de pharmacovigilance et aux centres antipoison.

Sous-section 3 : Protocole d'utilisation thérapeutique et recueil des données

Sous-section 4 : Evaluation continue des critères d'octroi de l'autorisation d'accès précoce et transmissions de nouvelles données

Article R5121-71

Afin de pouvoir évaluer en continu les critères mentionnés au I de l'article L. 5121-12, la Haute Autorité de santé, et, le cas échéant, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peuvent à tout moment demander au titulaire des droits d'exploitation du médicament faisant l'objet de l'autorisation d'accès précoce ou, le cas échéant, à son mandataire, de lui transmettre des données permettant d'apprécier que ces critères restent remplis.

Article R5121-71-1

Le titulaire des droits d'exploitation du médicament faisant l'objet de l'autorisation d'accès précoce ou, le cas échéant, son mandataire, transmet sans délai à la Haute Autorité de santé, aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale et, pour les médicaments mentionnés au 1° du II de l'article L. 5121-12, à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, en en signalant la portée, toute donnée nouvelle dont il dispose ou a connaissance qui pourrait entraîner une modification de l'évaluation du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament ou de nature à modifier l'appréciation de l'un des critères mentionnés au I de l'article L. 5121-12.

Il transmet notamment toute interdiction ou restriction imposée par l'autorité compétente de tout pays dans lequel le médicament est disponible ainsi que les résultats de toutes les études, en particulier des études de sécurité et d'efficacité, et les résultats des recherches impliquant la personne humaine à des fins commerciales effectuées dans ou en dehors de l'Union européenne ou de l'Espace économique européen, qu'ils soient favorables ou défavorables. Les données relatives à l'efficacité ainsi transmises concernent l'indication mentionnée dans l'autorisation, alors que les données relatives à la sécurité concernent toutes les indications et populations, qu'elles soient mentionnées ou non dans l'autorisation.

Sous-section 5 : Modification, suspension, retrait et non renouvellement de l'autorisation d'accès précoce

Article R5121-72

I.-A la demande du titulaire des droits d'exploitation, la Haute Autorité de santé peut modifier toute autorisation d'accès précoce mentionnée à l'article L. 5121-12 ou le protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil des données. Le cas échéant, cette décision intervient après avis conforme de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé s'agissant de la présomption d'efficacité et de sécurité du médicament dans chaque indication considérée pour les médicaments relevant du 1° du II de l'article L. 5121-12.

La demande de modification est transmise par le titulaire des droits d'exploitation à la Haute Autorité de santé, aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale et, pour les médicaments mentionnés au 1° du II de l'article L. 5121-12 à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé selon les modalités définies au I de l'article R. 5121-68.

La demande de modification est accompagnée, en fonction de la modification envisagée, des renseignements et des éléments du dossier prévu à l'article R. 5121-68.

Les modalités d'instruction de la demande et les conditions dans lesquelles intervient la décision d'octroi de l'autorisation d'accès précoce telles que définies aux III et au IV de l'article R. 5121-68 et à l'article R. 5121-69-1 sont applicables aux décisions portant sur une demande de modification de cet accès.

Lorsque sa décision de modification conduit à réduire le périmètre des indications de l'autorisation, la Haute Autorité de santé en informe l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé en vue de la mise à jour du résumé des caractéristiques du produit, de la notice et de l'étiquetage.

La décision de modification de l'autorisation d'accès précoce prise par la Haute-Autorité de santé accompagnée, le cas échéant, de la décision de l'agence mettant à jour le résumé des caractéristiques du produit, la notice et l'étiquetage, est communiquée au titulaire des droits d'exploitation dans un délai de trois mois à compter de la réception de la demande.

En cas de silence de la Haute Autorité de santé à l'issue de ce délai, la demande est réputée rejetée.

I bis. - Pour les médicaments relevant du 1° du II de l'article L. 5121-12, le directeur général de l'agence peut, à la demande du titulaire des droits d'exploitation, modifier le résumé des caractéristiques du produit, la notice et l'étiquetage, à l'exclusion de la rubrique concernant l'indication ou les indications thérapeutiques. L'agence transmet sans délai à la Haute Autorité de santé pour information les documents modifiés.

Le silence gardé par l'agence pendant un délai de deux mois vaut rejet de la demande.

II.-Lorsqu'un médicament qui fait l'objet d'une autorisation d'accès précoce au titre du 1° du II de l'article L. 5121-12 obtient son autorisation de mise sur le marché dans une indication incluant tout ou partie de l'indication bénéficiant de cet accès :

1° L'entreprise transmet cette autorisation de mise sur le marché à la Haute Autorité de santé et aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale sans délai. Le cas échéant, l'autorisation d'accès précoce est alors modifiée, notamment pour n'inclure que l'indication ayant fait l'objet d'un accès précoce et figurant dans le libellé de l'autorisation de mise sur le marché.

Toute indication figurant dans l'autorisation de mise sur le marché n'ayant pas bénéficié au préalable d'un accès précoce peut faire l'objet d'une nouvelle demande d'accès précoce par l'entreprise ;

2° L'entreprise transmet également son engagement à déposer une demande d'inscription, dans l'indication considérée, sur l'une des listes mentionnées au premier alinéa de l'article L. 5123-2 du présent code ou au premier alinéa de l'article L. 162-17 du code de la sécurité sociale dans le mois suivant l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché correspondante ou, le cas échéant, la date à laquelle cette demande a été déposée ;

3° L'entreprise peut demander une modification de l'autorisation d'accès précoce pour intégrer des présentations ou des dosages supplémentaires à l'autorisation préalable, dès lors que ces derniers ont fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché dans l'indication de l'accès précoce, le cas échéant modifiée en application du 1°, notamment aux fins :

Cette demande est transmise à la Haute Autorité de santé et aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale. La décision mentionnée au présent 3° est rendue par la Haute Autorité de santé dans un délai de trois mois à compter de l'accusé réception de la demande.

En cas de silence de la Haute Autorité de santé à l'issue de ce délai, la demande est réputée acceptée ;

4° Si l'entreprise n'est pas en mesure de mettre à disposition son médicament dans les conditions mentionnées au III de l'article R. 5121-144, elle peut demander à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, au plus tard quinze jours à compter de l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché, un délai supplémentaire et motive sa demande.

L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé rend sa décision dans un délai d'un mois à compter de la date de l'accusé réception de la demande, et la transmet à la Haute Autorité de santé.

En cas de silence de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé à l'issue de ce délai, la demande est réputée acceptée.

III.-La Haute Autorité de santé peut, de sa propre initiative ou à la demande des ministres chargés de la santé ou de la sécurité sociale et après que le titulaire de l'autorisation a été invité à fournir ses observations, modifier une autorisation d'accès précoce ou le protocole d'utilisation thérapeutique et le recueil de données lorsque l'une des conditions prévues au I et au II de l'article L. 5121-12 n'est plus remplie. Le cas échéant, cette décision intervient après avis conforme de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé s'agissant de la présomption d'efficacité et de sécurité du médicament dans chaque indication considérée, pour les médicaments relevant du 1° du II de l'article L. 5121-12 et après information des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale.

Lorsque sa décision de modification conduit à réduire le périmètre des indications de l'autorisation, la Haute Autorité de santé en informe l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé en vue de la mise à jour du résumé des caractéristiques du produit, de la notice et de l'étiquetage.

La décision de modification de l'autorisation d'accès précoce prise par la Haute Autorité de santé accompagnée, le cas échéant, de la décision de l'agence mettant à jour le résumé des caractéristiques du produit, la notice et l'étiquetage, est communiquée sans délai au titulaire des droits d'exploitation.

IV.-A l'occasion de la modification de l'autorisation d'accès précoce, la Haute Autorité de santé peut renouveler cette autorisation par dérogation aux dispositions mentionnée à l'article R. 5121-69-3 sous réserve des conditions suivantes :

IV bis. - Pour les médicaments relevant du 1° du II de l'article L. 5121-12, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut, de sa propre initiative ou à la demande des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale et après que le titulaire des droits d'exploitation a été invité à fournir ses observations, modifier la décision relative au résumé des caractéristiques du produit, à la notice et à l'étiquetage, à l'exclusion de la rubrique concernant l'indication thérapeutique. L'agence transmet sans délai à la Haute Autorité de santé pour information les documents modifiés.

V.-Les transmissions mentionnées au présent article se font selon les modalités définies au I de l'article R. 5121-68.

Article R5121-72-1

I.-La Haute Autorité de santé peut, de sa propre initiative ou à la demande des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale, suspendre ou retirer une autorisation d'accès précoce lorsque l'une des conditions prévues aux I et II de l'article L. 5121-12 n'est plus remplie ou pour tout motif mentionné au 3° du VI du même article.

II.-Lorsque le titulaire des droits d'exploitation souhaite obtenir le retrait de son autorisation d'accès précoce, il en fait la demande auprès de la Haute Autorité de santé. En ce cas, la Haute Autorité retire l'autorisation qu'elle a délivrée sans préjudice des dispositions mentionnées aux articles L. 162-16-5-1, L. 162-16-5-1-1, L. 162-16-5-4 et L. 162-18 du code de la sécurité sociale dans un délai d'un mois à compter de l'accusé réception de la demande.

En cas de silence de la Haute Autorité de santé à l'issue de ce délai, la demande de retrait est réputée acceptée.

III.-En cas d'urgence, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut suspendre temporairement une autorisation d'accès précoce pour l'un des motifs prévus au 3° du VI de l'article L. 5121-12.

IV.-Sauf en cas d'urgence, la suspension ou le retrait ne peuvent intervenir qu'après que le titulaire de l'autorisation a été invité à fournir ses observations.

Toute décision de retrait ou suspension est notifiée au titulaire des droits d'exploitation du médicament et une copie est transmise aux ministres de la santé et de la sécurité sociale et, le cas échéant, à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ou à la Haute Autorité de santé.

V.-Les décisions de suspension ou de retrait sont motivées et indiquent les voies et délais de recours.

La durée de suspension ne peut excéder trois mois.