Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997)

Kysele reagující látky. K 2,0 g se přidá 25 ml směsi stejných objemových dílů ethanolu R a etheru R. Přidá se 0,2 ml modři bromthymolové RS1 a protřepe se. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebuje nejvýše 0,15 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

Viskozita (2.2.9). Stanoví se kinematická viskozita při 25 °C. Pro dimetikony s deklarovanou viskozitou větší než 50 mm^2.s^-1 se kinematická viskozita Uší od deklarované hodnoty nejvýše o ±5 %. Pro dimetikony s deklarovanou viskozitou 50 mm^2.s^-1 nebo nižší se kinematická viskozita liší od deklarované hodnoty nejvýše o ±10 %.

Minerální oleje. 2 ml se pozorují ve zkumavce v ultrafialovém světle při 365 nm. Fluorescence není intenzivnější než fluorescence roztoku, který obsahuje 0,1 μg chininiumsulfatu R v 1 ml kyseliny sírové 0,005 mol/l RS a je pozorovaný za stejných podmínek.

Fenylované sloučeniny. 5,0 g se rozpustí za protřepávání v 10 ml cyklohexanu R. Absorbance (2.2.25) tohoto roztoku měřená při 250 nm až 270 nm není větší než 0,2.

Těžké kovy. 1,0 g se smíchá s chloroformem R a zředí se jím na 20 ml. Přidá se 1,0 ml čerstvě připraveného roztoku dithizonu R (0,02 g/l) v chloroformu R, 0,5 ml vody R a 0,5 ml směsi objemových dílů amoniaku zředěného RS2 a roztoku hydroxylamoniumchloridu R (2 g/l) (1+9). Současně se připraví porovnávací roztok takto: ke 20 ml chloroformu R se přidá 1,0 ml čerstvě připraveného roztoku dithizonu R (0,02 g/l) v chloroformu R, 0,5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml) a 0,5 ml směsi objemových dílů amoniaku zředěného RS2 a roztoku hydroxylamoniumchloridu R (2 g/l) (1 + 9). Ihned se oba roztoky intenzivně protřepávají po dobu 1 min. Případné červené zbarvení zkoušeného roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku (5 μg/g).

Těkavé látky. Dimetikony s deklarovanou viskozitou větší než 50 mm^2.s^-1 vyhovují následující dodatečné zkoušce. Dimetikony s deklarovanou viskozitou 50 mm^2.s^-1 nebo nižší jsou určeny pouze pro vnější použití.

Nejvýše 0,3 % těkavých látek; 1,00 g se zahřívá 2 h na misce o průměru 60 mm a hluboké 10 mm při 150 °C.

Označování

V označení na obalu se uvede deklarovaná viskozita jako číslo za názvem látky.

† Dinatrii cromoglicas [image omitted]

Chromoglykan disodný

Synonyma. Natrii cromoglicas, Natrium cromoglicicum

[image omitted]

C23H14Na2O11	Mr 512,34	CAS 15826-37-6

Je to disodná sůl kyseliny 5,5´-(2-hydroxy-1,3-propandiyldioxy)bis(4-oxo-4H-chromen-2-karboxylové). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C23H14Na2O11.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický hygroskopický prášek.

Je dobře rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%, v chloroformu a v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 10,0 mg se rozpustí v tlumivém roztoku fosforečnanovém o pH 7,4 a zředí se jím na 100,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje dvě absorpční maxima, při 239 nm a 327 nm. Poměr absorbance v maximu při 327 nm k absorbanci v maximu při 239 nm je 0,25 až 0,30.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety chromoglykanu disodného CRL.

C. Asi 5 mg se rozpustí v 0,5 ml methanolu R, přidají se 3 ml směsi obsahující roztok aminopyrazolonu R (5 g/l) v methanolu R a roztok kyseliny chlorovodíkové R 1% (V/V) v methanolu R a směs se nechá 5 min stát; vznikne intenzivní žluté zbarvení.

D. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok HŽ5 (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Přidá se 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je růžový. Přidá se 0,4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok je bezbarvý. Přidá se 0,25 ml červeně methylové RS; roztok je červený.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 0,2 g se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonu R, tetrahydrofuranu R a vody R (1 + 4 + 6) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok. 10 mg 1,3-bis(2-acetyl-3-hydroxyfenoxy)-2-propanolu CRL se rozpustí v chloroformu R a zředí se jím na 100 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, ethylacetatu R a toluenu R (5 + 50 + 50) po dráze 10 cm. Vrstva se vysuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, která zůstává na startu, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %).

Šťavelany. 0,10 g se rozpustí ve 20 ml vody R, přidá se 5,0 ml salicylanu železitého RS a zředí se vodou R na 50,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 480 nm; absorbance roztoku není menší než absorbance porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití 0,35 mg kyseliny šťavelové R místo zkoušené látky.

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 10,0 %; 1,000 g se suší nad oxidem fosforečným R při 100 °C až 105 °C a tlaku 300 Pa až 600 Pa.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí zahřátím ve směsi 5 ml 2-propanolu R a 25 ml ethylenglykolu R, ochladí se a přidá se 30 ml dioxanu R. Titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 25,62 mg C23H14Na2O11.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Dinatrii edetas dihydricus [image omitted]

Dihydrát edetanu disodného

Synonyma. Natrii edetas, Natrium edeticum

[image omitted]

C10H14N2Na2O8 . 2H2O	Mr 372,24	CAS 6381-92-6
	Mr bezvodého 336,21

Je to dihydrát disodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové. Obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C10H14N2Na2O8 . 2H2O.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety edetanu disodného CRL.

B. 2 g se rozpustí ve 25 ml vody R, přidá se 6 ml dusičnanu olovnatého RS, protřepe se a potom se přidají 3 ml jodidu draselného RS; nevznikne žlutá sraženina. Roztok se zalkalizuje na papír lakmusový červený R přidáním amoniaku zředěného RS2 a přidají se 3 ml šťavelanu amonného RS; nevznikne žádná sraženina.

C. 0,5 g se rozpustí v 10 ml vody R a přidá se 0,5 ml chloridu vápenatého RS. Roztok se zalkalizuje na papír lakmusový červený R přidáním amoniaku zředěného RS2 a přidají se 3 ml šťavelanu amonného RS; nevznikne žádná sraženina.

D. Vyhovuje zkouškám na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,5; měří se roztok S.

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Železo (2.4.9). 2,5 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na železo (80 μg/g). Před přidáním kyseliny thioglykolové R se ke každému roztoku přidá 0,25 g chloridu vápenatého R.

Stanovení obsahu

0,500 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 300 ml. Přidají se 2 g methenaminu R, 2 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a titruje se dusičnanem olovnatým 0,1 mol/l VS za použití asi 50 mg oranže xylenolové s dusičnanem draselným R jako indikátoru.

1 ml dusičnanu olovnatého 0,1 mol/l VS odpovídá 37,22 mg C10H14N2Na2O8 . 2H2O.

† Diphenhydramini hydrochloridum [image omitted]

Difenhydraminiumchlorid

[image omitted]

C17H22ClNO	Mr 291,82	CAS 147-24-0

Je to [2-(difenylmethoxy)ethyl]dimethylamoniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C17H22ClNO.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, C a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14): 168 °C až 172 °C.

B. 50 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 350 nm. Roztok vykazuje tři maxima: při 253 nm, 258 nm a 264 nm. Specifické absorbance v uvedených maximech jsou asi 12,15 a 12.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem difenhydraminiumchloridu CRL. Měří se tablety látek s chloridem draselným R.

D. K 0,05 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidají 2 ml kyseliny sírové R. Roztok se zbarví intenzivně žlutě a po přidání 0,5 ml kyseliny dusičné R červeně. Přidá se 15 ml vody R ochladí se, přidá se 5 ml chloroformu R a protřepe se; chloroformová vrstva se zbarví intenzivně fialově.

E. Vyhovuje zkouškám na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S a roztok S pětkrát zředěný jsou čiré (2.2.1). Roztok S není intenzivněji zbarvený než porovnávací barevný roztok HŽ6 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 6,0; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití silikagelu H R.

Zkoušený roztok. 0,2 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. Připravuje se těsně před použitím.

Porovnávací roztok. 1 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů diethylaminu R methanolu R a chloroformu R (1 + 20 + 80) po dráze 10 cm. Vrstva se suší 5 min na vzduchu, postříká se kyselinou sírovou R a zahřívá se 10 min při 120 °C nebo tak dlouho, dokud se neobjeví skvrny. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (1,0 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí ve 20 ml kyseliny octové bezvodé R přidá se 10 ml octanu rtuťnatého RS a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,05 ml violeti krystalové RS jako indikátoru.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 29,18 mg C17H22ClNO.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

§§ Diphenoxylati hydrochloridum [image omitted]

Difenoxylatiumchlorid

[image omitted]

C30H33ClN2O2	Mr 489,06	CAS 3810-80-8

Je to 4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-1-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)piperidiniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C30H33ClN2O2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Taje při asi 220 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. difenoxylatiumchloridu.

B. Asi 30 mg se rozpustí v 5 ml methanolu R, přidá se 0,25 ml kyseliny dusičné R a 0,4 ml dusičnanu stříbrného RS1, protřepe se a nechá se stát; vylučuje se tvarohovitá sraženina. Odstřeďuje se a sraženina se rychle promyje třikrát 2 ml methanolu R za ochrany před přímým světlem. Sraženina se suspenduje ve 2 ml vody R a přidá se 1,5 ml amoniaku 17,5% R; sraženina se snadno rozpustí.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 1,0 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu oktadecylsilanizovaného R (5 μm) s fluorescenčním indikátorem pro detekci při 254 nm.

Zkoušený roztok. 1,0 g se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 2) a zředí se stejnou směsí na 20 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,5 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 2) na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,50 g se rozpustí v 25 ml roztoku hydroxidu draselného R (15 g/l) v methanolu R, přidá se 1 ml vody R a zahřívá se 4 h na vodní lázni pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 25 ml kyseliny chlorovodíkové 0,5 mol/l RS a třepe se 100 ml dichlormethanu R a spodní vrstva se odpaří do sucha na vodní lázni. Odparek se rozpustí v 10 ml směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 2), přidá se 10 ml zkoušeného roztoku a zředí se stejnou směsí na 25 ml.

Na vrstvu (100 mm x 100 mm) se nanese odděleně po 1 μl každého roztoku a vyvíjí se v nenasycené komoře směsí objemových dílů methanolu R, roztoku chloridu sodného R (59 g/l) a dioxanu R (10 + 30 + 60) po dráze 7 cm. Vrstva se suší 15 min v sušárně při 160 °C. Horká deska se vloží na 30 min do uzavřené komory s asi 20 ml kyseliny dusičné dýmavé R. Pak se deska opět zahřívá 15 min při 160 °C. Po ochlazení se vrstva ihned pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené hlavní skvrny.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,400 g se rozpustí ve 40 ml lihu 96% R, přidá se 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným v ethanolu 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného v ethanolu 0,1 mol/l VS odpovídá 48,91 mg C30H33ClN2O2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Omamná látka.

† Diprophyllinum [image omitted]

Diprofylin

[image omitted]

C10H14N4O4	Mr 254,24	CAS 479-18-5

Je to (RS)-7-(2,3-dihydroxypropyl)-1,3-dimethyl-2,6(1H/,3H)-purindion. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C10H14N4O4.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 160 °C až 165 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem diprofylinu CRL. Měří se tablety látek připravené z 0,5 mg až 1 mg zkoušené látky a 0,3 g bromidu draselného R.

C. 1 g se rozpustí v 5 ml acetanhydridu R a vaří se 15 min pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 100 ml směsi objemových dílů etheru R a etheru petrolejového R (20 + 80) a chladí se v ledové lázni po dobu nejméně 20 min za občasného zatřepání. Zfiltruje se, sraženina se promyje směsí objemových dílů etheru R a etheru petrolejového R (20 + 80), rekrystalizuje se z lihu 96% R a vysuší se ve vakuu. Krystaly tají (2.2.14) při 142 °C až 148 °C.

D. Vyhovuje zkoušce na xanthiny (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,25 ml modři bromthymolové RS1; roztok je žlutý nebo zelený. Přidáním nejvýše 0,4 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS se změní zbarvení indikátoru na modré.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití silikagelu HF254R.

Zkoušený roztok. 0,3 g se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (20 + 30) a zředí se stejným rozpouštědlem na 10 ml. Připraví se těsně před použitím.

Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na100 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,2 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 10 mg theofylinu R se rozpustí v methanolu R, přidá se 0,3 ml zkoušeného roztoku a zředí se methanolem R na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, ethanolu R a chloroformu R (1 + 10 + 90) po dráze 15 cm. Po vysušení vrstvy na vzduchu se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %) a nejvýše jedna taková skvrna je intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Chloridy (2.4.4). 2,5 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (400 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Při dodržení pořadí přidávaných zkoumadel se zabrání přehřívání reakčního prostředí. Důkladně se míchá a titrace se ukončí ihned po odečtení bodu ekvivalence.

0,200 g se rozpustí ve 3 ml kyseliny mravenčí bezvodé R, přidá se 50,0 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 25,42 mg C10H14N4O4.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

† Disopyramidi dihydrogenophosphas [image omitted]

Disopyramidiumdihydrogenfosfat

[image omitted]

C21H32N3O5P	Mr 437,47	CAS 22059-60-5

Je to (RS)-[3-fenyl-3-karbamoy1-3-(2-pyridyl)]-propyldi(isopropyl)-amoniumdihydrogenfosfat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C21H32N3O5P.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v dichlormethanu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 50,0 mg se rozpustí v roztoku kyseliny sírové R (5 g/l) v methanolu R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) roztoku při 240 nm až 350 nm. Roztok vykazuje absorpční maximum při 269 nm a prodlevu při 263 nm. Specifická absorbance v maximu je 147 až 163.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety disopyramidiumdihydrogenfosfatu CRL.

C. Chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, se pozorují v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Vrstva se postříká jodobismutitanem draselným zředěným RS a pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se shoduje polohou, zbarvením a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

D. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (a) na fosforečnany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,0; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok (a). 0,25 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 25 mg disopyramidiumdihydrogenfosfatu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 20 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, acetonu R a cyklohexanu R (1 + 30 + 30) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší v proudu teplého vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Stanovení obsahu

0,180 g se rozpustí ve 30 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 0,2 ml naftolbenzeinu RS a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS do změny žlutého zbarvení na zelené.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 21,88 mg C21H32N3O5P.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 4-[bis(isopropylamino)]-2-fenyl-2-(2-pyridyl)butyronitril(diisopyronitril),

[image omitted]

B. 3-fenyl-3-(2-pyridyl)-N,N-diisopropylpropylamin,

[image omitted]

C. 4-isopropylamino-2-fenyl-2-(2-pyridyl)butyramid,

[image omitted]

D. 2-fenyl-2-(2-pyridyl)acetonitril(pyronitril).

† Disopyramidum [image omitted]

Disopyramid

[image omitted]

C21H29N3O	Mr 339,48	CAS 3737-09-5

Je to (RS)-4-[bis(isopropylamino)]-2-fenyl-2-(2-pyridyl)butyramid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C21H29N3O.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, dobře rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A a C, viz Obecné zásady (1.2).

A. 40,0 mg se rozpustí v roztoku kyseliny sírové R (5 g/l) v methanolu R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) roztoku při 240 nm až 350 nm. Roztok vykazuje absorpční maximum při 269 nm a prodlevu při 263 nm. Specifická absorbance v maximu je 190 až 210.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem disopyramidu CRL. Měří se látky ve formě tablet s bromidem draselným R připravené nanesením po 50 μl roztoků látek v dichlormethanu R (50 g/l) a 1 h sušené při 60 °C.

C. Chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, se pozorují v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Vrstva se postříká jodobismutitanem draselným zředěným RS a pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se shoduje polohou, zbarvením a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok (a). 0,20 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg disopyramidu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,5 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 20 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R acetonu R a cyklohexanu R (1 + 30 + 30) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší v proudu teplého vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 2 h nad oxidem fosforečným R při 80 °C a při tlaku nepřevyšujícím 0,7 kPa.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 1,00 g.

Stanovení obsahu

0,130 g se rozpustí ve 30 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 0,2 ml naftolbenzeinu RS a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS do změny žlutého zbarvení na zelené.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 16,97 mg C21H29N3O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 4-[bis(isopropylamino)]-2-fenyl-2-(2-pyridyl)butyronitril(diisopyronitril),

[image omitted]

B. 3-fenyl-3-(2-pyridyl)-N,N-diisopropylpropylamin,

[image omitted]

C. 4-isopropylamino-2-fenyl-2-(2-pyridyl)butyramid,

[image omitted]

D. 2-fenyl-2-(2-pyridyl)acetonitril(pyronitril).

† Disulfiramum [image omitted]

Disulfiram

[image omitted]

C10H20N2S4	r 296,52	CAS 97-77-8

Je to bis(diethylthiokarbamoyl)disulfid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C10H20N2S4.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, dobře rozpustný v etheru, mírně rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 70 °C až 73 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety disulfiramu CRL.

C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

D. Asi 10 mg se rozpustí v 10 ml methanolu R a přidají se 2 ml roztoku chloridu měďnatého R (0,5 g/l) v methanolu R; vzniká žluté zbarvení, které přechází na zelenožluté.

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vhodného silikagelu s fluorescenčním indikátorem pro detekci při 254 nm.

Zkoušený roztok (a). 0,20 g se rozpustí v ethylacetatu R a zředí se jím na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí ethylacetatem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg disulfiramu CRL se rozpustí v ethylacetatu R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí ethylacetatem R na 20 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů butylacetatu R a hexanu R (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %).

Diethyldithiokarbamat. 0,20 g se rozpustí v 10 ml etheru prostého peroxidických látek R, přidá se 5 ml tlumivého roztoku o pH 8,0 a důkladně se protřepe. Etherová vrstva se odstraní a vodná vrstva se promyje 10 ml etheru prostého peroxidických látek R. K vodné vrstvě se přidá 0,2 ml roztoku síranu měďnatého R (4 g/l) a protřepe se 5 ml cyklohexanu R. Případné žluté zbarvení horní vrstvy není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně za stejných podmínek za použití 0,2 ml čerstvě připraveného roztoku diethyldithiokarbaminanu sodného R (0,15 g/l) místo zkoušené látky (150 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší ve vakuu při 50 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,450 g se rozpustí v 80 ml acetonu R, přidá se 20 ml roztoku dusičnanu draselného R (20 g/l) a titruje se dusičnanem stříbrným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20), za použití stříbrné elektrody jako indikační a argentchloridové elektrody naplněné nasyceným roztokem dusičnanu draselného R jako srovnávací.

1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 59,30 mg C10H20N2S4.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. sulfiram,

[image omitted]

B. diethyldithiokarbamat.

Dithranolum [image omitted]

Dithranol

[image omitted]

C14H10O3	Mr 226,23	CAS 480-22-8

Je to 1,8-dihydroxyanthracen-9(10H)-on. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C14H10O3.

Vlastnosti

Žlutý až hnědožlutý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v acetonu, těžce rozpustný v lihu 96%. Rozpouští se ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů.

Všechny zkoušky se provádějí za ochrany před světlem a použijí se čerstvě připravené roztoky.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 178 °C až 182 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem dithranolu CRL.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu H R.

Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg dithranolu CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). Asi 5 mg danthronu R se rozpustí v 5 ml porovnávacího roztoku (a).

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 roztoků a vyvíjí se směsí stejných objemových dílů hexanu R a dichlormethanu R po dráze 12 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pak se vystaví působení par amoniaku do objevení skvrn a pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svojí polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

D. K 5 mg se přidá 0,1 g octanu sodného bezvodého R a 1 ml acetanhydridu R a 30 s se vaří. Pak se přidá 20 ml lihu 96% R a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm; roztok vykazuje modrou fluorescenci.

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky.

A. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,200 g se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu R, přidá se 1,0 ml kyseliny octové ledové R a zředí se hexanem R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok. Rozpustí se po 10,0 mg anthronu R, danthronu R, dithranolu nečistoty C CRL a dithranolu CRL v dichlormethanu R a zředí se jím na 10,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 19,0 ml dichlormethanu R, 1,0 ml kyseliny octové ledové R a zředí se hexanem R na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem pro chromatografii R (5 μm).

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, dichlormethanu R a hexanu R (1 + 5 + 82), s průtokovou rychlostí 2 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 260 nm.

Nastříkne se odděleně po 20 μl každého roztoku a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 1,5násobku retenčního času dithranolu nečistoty C. Citlivost detektoru se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku činila asi 70 % celé stupnice zapisovače. Jestliže jsou chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, eluují se látky v tomto pořadí: dithranol, danthron, anthron, dithranol nečistota C.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku je rozlišení mezi píkem dithranolu a píkem danthronu nejméně 2,0. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha jednotlivých píků odpovídajících anthronu, danthronu nebo dithranolu nečistotě C větší než plocha odpovídajících píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (1,0 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku, píků odpovídajících anthronu, danthronu nebo dithranolu nečistotě C, není větší než plocha píku dithranolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (1,0 %).

B. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok. 25,0 mg dithranolu nečistoty D CRL a 25,0 mg dithranolu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• ocelové kolony délky 0,20 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů kyseliny octové ledové R, tetrahydrofuranu R a vody R (2,5 + 40 + 60), s průtokovou rychlostí 0,9 ml/min.

Nastříkne se odděleně 20 μl každého roztoku a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 3násobku retenčního času dithranolu. Citlivost detektoru se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku byla asi 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku je rozlišení mezi píkem dithranolu nečistoty D a dithranolem nejméně 2,5. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku dithranolu nečistoty D větší než plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (2,5 %).

Celkový obsah příbuzných látek stanovený ve zkoušce A a ve zkoušce B není větší než 3,0 %.

Chloridy (2.4.4). 1,0 g se protřepává 1 min s 20 ml vody R a pak se zfiltruje. 10 ml filtrátu se zředí vodou R na 15 ml.

Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 μg/g).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí v 50 ml pyridinu bezvodém R a pod dusíkem R se titruje tetrabutylamoniumhydroxidem 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence a použití skleněné elektrody jako indikační a srovnávací kalomelové elektrody obsahující jako elektrolyt nasycený roztok chloridu draselného R v methanolu R.

1 ml tetrabutylamoniumhydroxidu 0,1 mol/l VS odpovídá 22,62 mg C14H10O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Nečistoty

A. anthron,

B. danthron,

C. dimer dithranolu,

D. 1-hydroxy-9-anthron.

† Domperidoni hydrogenomaleas [image omitted]

Domperidoniumhydrogemnaleinat

Synonymum. Domperidoni maleas

[image omitted]

C26H28ClN5O6	Mr 541,99	CAS 99497-03-7

Je to 4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzi-midazol-1-yl)propyl]piperidiniumhydrogen(Z)butendioat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C26H28ClN5O6.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v dimetbylformamidu, těžce rozpustný v methanolu, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

Je polymorfní.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A.

Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety domperidoniumhydrogenmaleinatu CRL. Pokud se získaná spektra liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v minimálním množství 2-propanolu R, odpaří se do sucha na vodní lázni a se zbytky se zaznamenají nová spektra.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu oktadecylsilanizovaného.

Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg domperidoniumhydrohenmaleinatu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg domperidoniumhydrogenmaleinatu CRL a 20 mg droperidolu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů octanu amonného RS, dioxanu R a methanolu R (20 + 40 + 40) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu teplého vzduchu, vystaví se působení par jodu do objevení skvrn a pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

C. 0,1 g se smíchá se směsí 1 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 3 ml vody R a protřepe se třikrát 5 ml etheru R. K 0,1 ml vodné vrstvy se přidá roztok 10 mg resorcinolu R ve 3 ml kyseliny sírové R. Směs se zahřívá 15 min na vodní lázni; nevzniká žádné zbarvení. Ke zbytku vodné vrstvy se přidají 2 ml bromu RS. Směs se opět 15 min zahřívá na vodní lázni a pak se zahřeje k varu. Po ochlazení se k 0,1 ml roztoku přidá roztok 10 mg resorcinolu R ve 3 ml kyseliny sírové R. Zahřívá se 15 min na vodní lázni; vzniká fialové zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,20 g se rozpustí v dimethylformamidu R a zředí se jím na 20,0 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připraví v čas potřeby.

Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v dimethylformamidu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 10,0 mg domperidoniumhydrogenmaleinatu CRL a 15,0 mg droperidolu CRL se rozpustí v dimethylformamidu R a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí dimethylformamidem R na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí dimethylformamidem R na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů methanolu R a roztoku octanu amonného R (5 g/l) (3 + 7). Směs se v průběhu 10 min mění lineárním gradientem na methanol R a následuje eluce methanolem R po dobu 2 min. Průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Kolona se ustaluje nejméně 30 min methanolem R a pak nejméně 5 min mobilní fází počátečního složení.

Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu s 10 μl porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 50 % rozsahu celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: domperidoniumhydrogenmaleinatu asi 6,5 min, droperidolu asi 7 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky domperidoniumhydrogenmaleinatu a droperidolu není menší než 2,0. Je-li třeba, upraví se koncentrace methanolu v mobilní fázi nebo časový program lineárního gradientu.

Nastříkne se odděleně 10 μl dimethylformamidu R jako kontrolní tekutiny, 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %); součet ploch všech píku, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píku na chromatogramu kontrolní tekutiny a k píkům, jejichž plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,400 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové ledové R a přidá se 0,2 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS do změny oranžově žlutého zbarvení na zelené.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 54,20 mg C26H28ClN5O6.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

A. 5-chlor-2,3-dihydro-1-(4-piperidyl)-1H-benzimidazol-2-on,

B. 4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-formylpiperidin,

C. 1-oxid cis-5-chlor-1-{1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]-4-piperidyl}-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu,

D. 5-chlor-3-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]-1-{1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H--benzimidazol-1-yl)propyl]-4-piperidyl}-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on,

E. 1-{3-[4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidyl]propyl}-3-[3-(2,3-dihydro--2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on,

F. 1,1´-[(1,2-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1,3-diyl)di(propan-3,1-diyl)di(piperidin-1,4-diyl)]bis-[5-chlor-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on].

† Domperidonum [image omitted]

Domperidon

[image omitted]

C22H24ClN5O2	Mr 425,92	CAS 57808-66-9

Je to 5-chlor-1-{1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]-4-piperidyl}-2,3-dihydro--1H-benzimidazol-2-on. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C22H24ClN5O2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v dimethylformamidu, těžce rozpustný v lihu 96% a v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 244 °C až 248 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety domperidonu CRL.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného oktadecylsilanizovaného silikagelu.

Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg domperidonu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg domperidonu CRL a 20 mg droperidolu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů octanu amonného RS, dioxanu R a methanolu R (20 + 40 + 40) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu teplého vzduchu, vystaví se působení par jodu do objevení skvrn a pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

D. Vyhovuje zkoušce na barbituráty nesubstituované na dusíku (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,20 g se rozpustí v dimethylformamidu R a zředí se jím na 20,0 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připraví v čas potřeby.

Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v dimethylformamidu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 10,0 mg domperidonu CRL a 15,0 mg droperidolu CRL se rozpustí v dimethylformamidu R a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí dimethylformamidem R na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí dimethylformamidem R na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek (3 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů methanolu R a roztoku octanu amonného R (5 g/l) (3 + 7). Směs se v průběhu 10 min mění lineárním gradientem na methanol R a následuje eluce methanolem R po dobu 2 min. Průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Kolona se ustaluje nejméně 30 min methanolem R a pak nejméně 5 min mobilní fází počátečního složení.

Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu s 10 μl porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 50 % rozsahu celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: domperidonu asi 6,5 min a droperidolu asi 7 min.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky domperidonu a droperidolu není menší než 2,0. Je-li třeba, upraví se koncentrace methanolu v mobilní fázi nebo časový program lineárního gradientu.

Nastříkne se odděleně 10 μl dimethylformamidu R jako kontrolní tekutiny, 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píku kontrolní tekutiny a k píkům, jejichž plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí v 50 ml směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R a 2-butanonu R (1 + 7), přidá se 0,2 ml naftolbenzeinu RS a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS do změny oranžově žlutého zbarvení na zelené.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 42,59 mg C22H24ClN5O2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

A. 5-chlor-2,3-dihydro-1-(4-piperidyl)-1H-benzimidazol-2-on,

B. 4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-formylpiperidin,

C. 1-oxid cis-5-chlor-1-{1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]-4-piperidyl}-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-onu,

D. 5-chlor-3-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]-1-{1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H--benzimidazol-1-yl)propyl]-4-piperidyl}-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on,

E. 1-{3-[4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidyl]propyl}-3-[3-(2,3-dihydro--2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on,

F. 1,1´-[(1,2-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1,3-diyl)di(propan-3,1-diyl)di(piperidin-1,4-diyl)]bis-[5-chlor-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on].

†† Dopamini hydrochloridum [image omitted]

Dopaminiumchlorid

Synonymum. Dopaminium chloratum

[image omitted]

C8H12ClNO2	Mr 189,64	CAS 62-31-7

Je to [2-(3,4-dihydroxyfenyl)-ethyl]amoniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C8H12ClNO2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, mírně rozpustný v acetonu a v dichlormethanu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. 40,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou kyselinou na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 280 nm. Specifická absorbance v maximu je 136 až 150.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety dopaminiumchloridu CRL. Tablety se připraví za použití chloridu draselného R.

C. Asi 5 mg se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a 5 ml vody R. Po přidání 0,1 ml dusitanu sodného RS obsahujícího molybdenan amonný R (100 g/l) vzniká žluté zbarvení, které přejde v červené po přidání hydroxidu sodného koncentrovaného RS.

D. Asi 2 mg se rozpustí ve 2 ml vody R a přidá se 0,2 ml chloridu železitého RS2; vzniká zelené zbarvení, které po přidání 0,1 g methenaminu R přechází na modrofialové.

E. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,4 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok H6 nebo Ž6 2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. 0,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 10 ml. Přidá se 0,1 ml červeně methylové RS a 0,75 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý. Přidá se 1,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok je červený.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok. 0,15 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok (a). 7,5 mg 4-O-methyldopaminiumchloridu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 7,5 mg 3-O-methyldopaminiumchloridu R a 7,5 mg 4-O-methyldopami-niumchloridu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny mravenčí bezvodé R, vody R, methanolu R a chloroformu R (2 + 7 + 36 + 52) po dráze 15 cm. Vrstva se 15 min suší na vzduchu a dostatečně se postříká čerstvě připravenou směsí stejných objemových dílů hexakyanoželezitanu draselného RS a chloridu železitého RS1. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna o RF vyšším, než je RF hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,25 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

V průběhu titrace se důkladně míchá, aby nedocházelo k přehřívání reakční směsi. Titrace se ukončí ihned po dosažení bodu ekvivalence.

0,1500 g se rozpustí v 10 ml kyseliny mravenčí bezvodé R, přidá se 50 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 18,96 mg C8H12ClNO2.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Venenum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 5-(2-aminoethyl)-2-methoxyfenol(4-O-methyldopamin).

† Dosulepini hydrochloridum [image omitted]

Dosulepiniumchlorid

Synonymum. Dosulepinium chloratum

[image omitted]

C19H22ClNS	Mr 331,90	CAS 897-15-4

Je to (E)-{3-(6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)propyl}-dimethylamoniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C19H22ClNS.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý mikrokrystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě a v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 75,0 mg se rozpustí v methanolu R obsahujícím 1 % (V/V) kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředí se jím na 100,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 220 nm až 350 nm, roztok vykazuje absorpční maximum při 231 nm a 306 nm a absorpční minimum při 291 nm. Specifická absorbance v maximu při 231 nm je 655 až 724 a v maximu při 306 nm je 70 až 77.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem dosulepiniumchloridu CRL.

C. Asi 2 mg se rozpustí v 5 ml kyseliny sírové R a nechá se 5 min stát; vznikne hnědavě červené zbarvení.

D. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,00 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ7 (2.2.2, Metoda II.

Hodnota pH. 4,2 až 5,2, měří se roztok S.

Cizí organické látky. Provedou se dvě tenkovrstvé chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 1,0 g se rozpustí v chloroformu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 5 mg dosulepinu nečistoty A CRL se rozpustí v chloroformu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 mg dosulepinu nečistoty B CRL se rozpustí v chloroformu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 5 mg dosulepinu nečistoty C CRL se rozpustí v chloroformu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 5 mg dosulepinu nečistoty D CRL se rozpustí v chloroformu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (e). 5 mg dosulepiniumchloridu CRL se rozpustí v chloroformu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (f). 5 mg dosulepiniumchloridu CRL, 5 mg dosulepinu nečistoty A CRL, 5 mg dosulepinu nečistoty B CRL a 5 mg dosulepinu nečistoty C CRL se rozpustí v chloroformu R a zředí se jím na 25,0 ml

Porovnávací roztok (g). 5 mg dosulepinu nečistoty D CRL a 5 mg dosulepiniumchloridu CRL se rozpustí v chloroformu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Chromatografie 1. Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl všech roztoků, kromě porovnávacího roztoku (d) a porovnávacího roztoku (g), a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, 2-propanolu R a dichlorethanu R (1 + 10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a hodnotí se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající dosulepinu nečistotě A, dosulepinu nečistotě B a dosulepinu nečistotě C není intenzivnější než odpovídající skvrny na příslušných chromatogramech porovnávacích roztoků (a), (b) a (c) (0,2 %); žádná skvrna, kromě hlavní skvrny a skvrn odpovídajících dosulepinu nečistotě A, dosulepinu nečistotě B a dosulepinu nečistotě C, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (e) (0,1 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (f) jsou čtyři zřetelně oddělené skvrny.

Chromatografie 2. Na vrstvu se odděleně nanese 5 μl zkoušeného roztoku, 5 μl porovnávacího roztoku (d), 5 μl porovnávacího roztoku (e) a 5 μl porovnávacího roztoku (g) a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, acetonu R a hexanu R (0,5 + 40 + 60) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a hodnotí se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající dosulepinu nečistotě D není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,2 %); žádná skvrna, kromě hlavní skvrny a skvrny odpovídající dosulepinu nečistotě D, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (e) (0,1 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (g) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Z-Izomer. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R, 1-propanolu R a hexanu R (18 + 24 + 58) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony 0,25 m dlouhé a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem amino-propylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm) se specifickou plochou 500 m2 a velikostí póru 8 nm,

• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů methanolu R obsahujícího 0,15 % (V/V) kyseliny chloristé R, 1-propanolu R a hexanu R (18 + 24 + 58), průtoková rychlost je 1,5 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Teplota kolony se udržuje na 20 °C až 25 °C. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku. Za dodržení popsaných podmínek stanovení je relativní retenční čas Z-izomeru vzhledem k E-izomeru 0,875.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku. Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku činila nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi druhým píkem (E-izomer) a prvním píkem (Z-izomer) je nejméně 1,5. Poměr plochy píku odpovídajícího E-izomeru k ploše píku odpovídajícího Z-izomeru je nejméně 19 (nejvýše 5 % Z-izomeru).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,600 g se rozpustí ve 100 ml acetonu R, přidá se 15 ml octanu rtuťnatého RS a 3 ml oranže methylové RS1 a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS do vzniku růžového zbarvení.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 33,19 mg sloučeniny C19H22ClNS.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem a vlhkostí.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-5-oxid(hydrochlorid),

[image omitted]

B. 6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on,

[image omitted]

C. 11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]tbiepin-11-ol,

[image omitted]

D. 11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-5,5-dioxid(hydrochlorid),

E. Z-izomer dosulepiniumchloridu.

† Doxepini hydrochloridum [image omitted]

Doxepiniumchlorid

[image omitted]

C19H22ClNO	Mr 315,84	CAS 1229-29-4

Je to směs E-a Z-izomerů N,N-dimethyl-3-(6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin-11-yliden)propyl-amoniumchloridu. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C19H22ClNO.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, v lihu 96% a v dichlormethanu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: C a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 185 °C až 191 °C.

B. 50,0 mg se rozpustí v roztoku kyseliny chlorovodíkové R (1 g/l) v methanolu R a zředí se stejným roztokem na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí roztokem kyseliny chlorovodíkové R (1 g/l) v methanolu R na 50,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 297 nm. Specifická absorbance v maximu je 128 až 142.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. doxepiniumchloridu CRL.

D. Asi 5 mg se rozpustí ve 2 ml kyseliny sírové R; vznikne tmavě červené zbarvení.

E. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20 ml.

Kysele reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml červeně methylové RS. Ke změně zbarvení indikátoru na žluté se spotřebuje nejvýše 0,1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu s fluorescenčním indikátorem pro detekci při 254 nm.

Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok. 2 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a dichlormethanu R (0,5 + 5 + 94,5) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 10 min na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,2 %).

Z-Izomer. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,12 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné kuličkami silikagelu oktylsilanizovaného pro chromatografii R (5 μm) se specifickou plochou 220 m2/g a velikostí póru 80 nm,

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů methanolu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (30 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5, (30 + 70). Průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Teplota kolony se udržuje na 50 °C. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku. Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 50 % rozsahu celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním píkem (E-izomer) a druhým píkem (Z-izomer) je nejméně 1,5. Poměr plochy píku odpovídajícího E-izomeru k ploše píku odpovídajícího Z-izomeru je 4,4 až 6,7 (13,0 % až 18,5 % Z-izomeru).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny octové bezvodé R a 35 ml acetanhydridu R, přidá se 0,2 ml violeti krystalové RS a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS do změny modrého zbarvení na zelené.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 31,58 mg sloučeniny C19H22ClNO.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on,

[image omitted]

B. (RS)-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-ol.

†† Doxorubicini hydrochloridum [image omitted]

Doxombiciniumchlorid

[image omitted]

C27H30ClNO11	Mr 579,99	CAS 25316-40-9

Je to (1S,3S)-(1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-3-hydroxyacetyl-6,11-dioxo-naftacen-1-yl)-3-amonio-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid-chlorid. Tato látka je produkována určitými kmeny Streptomyces coeruleorubidus nebo Streptomyces peucetius nebo získaná jinými způsoby. Počítáno na bezvodou a rozpouštědel prostou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C27H30ClNO11.

Vlastnosti

Oranžovočervený krystalický hygroskopický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 1 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 100 ml. Roztok měřený v rozmezí 220 nm až 550 nm (2.2.25) vykazuje šest maxim, při 234 nm, 252 nm, 288 nm, 475 nm, 495 nm a 530 nm.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem doxorubiciniumchloridu CRL.

C. Hodnotí se chromatogramy ze zkoušky Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) a liší se polohou od hlavní skvrny na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

D. Asi 10 mg se rozpustí v 0,5 ml kyseliny dusičné R, přidá se 0,5 ml vody R a zahřívá se 2 min nad plamenem. Po ochlazení se přidá 0,5 ml dusičnanu stříbrného RS1; vznikne bílá sraženina.

Zkoušky na čistotu

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,5; měří se roztok připravený rozpuštěním 50 mg ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu H R.

Zkoušený roztok (a). 50 mg se rozpustí v 1 ml vody R a zředí se methanolem R na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90) na 5 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg doxorubiciniumchloridu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90) a zředí se jí na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg daunorubiciniumchloridu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90) a zředí se jí na 5 ml.

Porovnávací roztok (c). 5 mg doxorubiciniumaglykonu CRL (doxorubicinon) se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 100 ml.

Porovnávací roztok (d). 1 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí methanolem R na 40 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně jako 5mm proužky po 10 μl každého roztoku. Vyvíjí se v nenasycené komoře směsí objemových dílů vody R, kyseliny mravenčí bezvodé R, methanolu R a dichlormethanu R (1 + 2 + 15 + 82) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a ihned se hodnotí. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) žádná skvrna odpovídající doxorubiciniumaglykonu nepřevyšuje intenzitou hlavní skvrnu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %). Žádná skvrna mimo hlavní skvrnu a skvrnu příslušející doxorubiciniumaglykonu nepřevyšuje intenzitou hlavní skvrnu na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,5 %).

Aceton a ethanol. Nejvýše 2,0 %, z toho aceton nejvýše 0,5 %. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití dioxanu R jako vnitřního standardu.

Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí v 1,0 ml vody R obsahující dioxan R (1 g/l).

Porovnávací roztok. 0,50 g ethanolu R, 0,50 g acetonu R a 1,00 g dioxanu R se smíchá a zředí se vodou R na 100 ml. 10 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• skleněné kolony délky 2 m a vnitřního průměru 3 mm naplněné křemelinou pro chromatografii R1 impregnovanou 10 % makrogolu 20 000 R,

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony je 70 °C, nástřikového prostoru a detektoru 125 °C. Nastřikuje se po 1 μl každého roztoku.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 4 %, provede se s 0,100 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 2,2 m.j. endotoxinu v miligramu.

Stanovení obsahu

Stanovení se provede kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 50,0 mg doxorubiciniumchloridu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 10,0 mg doxorubiciniumchloridu CRL a 10,0 mg epirubiciniumchloridu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 10,0 ml z tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 0,8 ml/min, která je směsí objemových dílů methanolu R1, acetonitrilu R, roztoku laurylsíranu sodného R (2,88 g/l) a kyseliny fosforečné R (2,30 g/l) (5 + 45 + 50),

• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Nastříkne se šestkrát po 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu rozlišení mezi píky doxorubicinu a epirubicinu je nejméně 2,0 a je-li relativní směrodatná odchylka plochy píku doxorubicinu nejvýše 1,0 %.

Nejsou-li splněny tyto požadavky, upraví se pracovní podmínky. Nastříkne se 20 μl zkoušeného a 20 μl porovnávacího roztoku (a) a vypočítá se obsah C27H30ClNO11 v procentech.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

Venenum.

Označování

V označení na obalu se uvede, zda je látka:

• sterilní,

• prostá bakteriálních endotoxinů.

† Doxycyclini hyclas [image omitted]

Doxycykliniumhyklat

Synonymum. Doxycyclinium chloratum

[image omitted]

C22H25ClN2O8 . 0,5C2H6O. 0 ,5H2O	Mr 512,94	CAS 24390-14-5

Je to hemihydrát a hemiethanolát (4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-(1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahyd-ro-3,5,10,12,12a-pentahydroxy-2-karbamoyl-6-methyl-1,11-dioxo-4-naftacenyl)dimethylamoniumchloridu, antibiotikum získané z oxytetracyklinu nebo metacyklinu nebo jiným způsobem.

Počítáno na bezvodou a ethanolu prostou látku, obsahuje 88,0 % až 94,0 % sloučeniny (C22H24N2O8; Mr 444,44).

Vlastnosti

Žlutý krystalický hygroskopický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě a v methanolu, mírně rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru. Rozpouští se v roztocích alkalických hydroxidů a uhličitanů.

Zkoušky totožnosti

A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu H R. Vrstva se stejnoměrně postříká roztokem edetanu disodného R (100 g/l), jehož pH bylo upraveno hydroxidem sodným koncentrovaným RS na 9,0, (asi 10 ml na desku rozměrů 100 mm x 200 mm). Vrstva se suší nejméně 1 h ve vodorovné poloze. Před použitím se vrstva 1 h zahřívá v sušárně při 110 °C.

Zkoušený roztok. 5 mg zkoušené látky se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 5 mg doxycykliniumhyklatu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 mg doxycykliniumhyklatu CRL a 5 mg tetracykliniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 1 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, methanolu R a dichlormethanu R (6 + 35 + 59) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší v proudu vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou patrny dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

B. K asi 2 mg se přidá 5 ml kyseliny sírové R; vzniká žluté zbarvení.

C. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu