Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997)

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS. Ke změně zbarvení roztoku se spotřebuje nejvýše 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS nebo 0,2 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

Snadno zuhelnitelné látky. K 0,20 g rozetřené zkoušené látky se přidá 10 ml kyseliny sírové R, zahřívá se 60 min ve vodní lázni při (90 ± 1) °C a pak se rychle ochladí. Roztok se nezbarví intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž2 nebo ZŽ2 (2.2.2, Metoda II).

Chloridy (2.4.4). 10 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (50 μg/g).

Šťavelany. 0,50 g se rozpustí ve 4 ml vody R, přidají se 3 ml kyseliny chlorovodíkové R a 1 g zinku R granulovaného a zahřívá se 1 min na vodní lázni. Nechá se 2 min stát, tekutina se dekantuje do zkumavky s 0,25 ml roztoku fenylhydraziniumchloridu R (10 g/l) a zahřeje se k varu. Směs se rychle ochladí a v odměrném válci se smíchá se stejným množstvím kyseliny chlorovodíkové R a 0,25 ml hexakyanoželezitanu draselného RS, protřepe se a nechá 30 min stát. Roztok se nezbarví intenzivněji růžově než porovnávací roztok připravený současně stejným způsobem za použití 4 ml roztoku kyseliny šťavelové R (0,05 g/l) (300 μg/g).

Sírany (2.4.13). K 10 ml roztoku S se přidají 2 ml kyseliny chlorovodíkové RS a zředí se vodou destilovanou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (150 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Sodík. Nejvýše 0,3 %; stanoví se atomovou emisní spektrometrií (2.2.22, Metoda II).

Zkoušený roztok. K 10 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a zředí se vodou destilovanou R na 100 ml.

Porovnávací roztoky. Porovnávací roztok chloridu sodného R obsahující 1 mg Na/ml se zředí podle potřeby vodou destilovanou R.

Měří se emisní intenzita při 589 nm.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 4,0 % až 7,0 %; stanoví se s 0,500 g. Před titrací se směs míchá 15 min po přidání zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,150 g se rozpustí zahřátím na asi 50 °C ve 20 ml kyseliny octové bezvodé R. Ochladí se a titruje kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,25 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru do vzniku zeleného zbarvení.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 10,21 mg C6H5K3O7.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech.

† Kalii clavulanas[image omitted]

Draselná sůl kyseliny klavulanové

[image omitted]

C8H8KNO5	Mr 237,25	CAS 61177-45-5

Je to draselná sůl kyseliny (Z)-(2R,5R)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxy-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylové produkované určitými kmeny Streptomyces clavuligerus nebo získaná jiným způsobem. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 96,5 % až 100,5 % sloučeniny C8H8KNO5.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický hygroskopický prášek. Je snadno rozpustná ve vodě, těžce rozpustná v lihu 96%, velmi těžce rozpustná v acetonu.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. draselné soli kyseliny klavulanové.

B. Vyhovuje zkoušce (b) na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,400 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí sejí na 20,0 ml.

Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 7,5; měří se 5 ml roztoku S zředěného vodou prostou oxidu uhličité-ho R na 10 ml.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +53° až +63 °, počítáno na bezvodou látku; měří se roztok S.

Absorbance (2.2.25). 50,0 mg se rozpustí v tlumivém roztoku fosforečnanovém o pH 7,0 (0,1 mol/l) a zředí se jím na 50,0 ml. Absorbance roztoku měřená ihned po jeho přípravě při 278 nm je nejvýše 0,40.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připravují těsně před použitím.

Zkoušený roztok. 0,250 g se rozpustí v mobilní fázi A a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg lithné soli kyseliny klavulanové CRL a 10 mg amoxicillinu trihydrátu CRL se rozpustí v mobilní fázi A a zředí se jí na 100 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony 0,25 m dlouhé a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (7,8 g/l) upraveného kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu pH 4,0 (mobilní fáze A) a methanolu R1 (mobilní fáze B), při průtokové rychlosti 2 ml/min a s následujícím gradientovým programem:

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)
0 - 4	100	0
4 - 15	100 → 50	0 → 50
15 - 18	50	50

• spektrofotometrického detektoru, 230 nm.

Teplota kolony se udržuje na 40 °C. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška prvního píku (klavulan) na chromatogramu byla nejméně 70 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním píkem (klavulan) a druhým píkem (amoxicillin) je nejméně 10.

Nastříkne se 20 pl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající 10násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,0 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (2,0 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,02násobek hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Terc.butylamin (1,1-dimethylethylamin). Nejvýše 0,2 %, stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28).

Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí ve 3,0 ml roztoku hydroxidu sodného R (4 g/l) a protřepe se s 5,0 ml dichlormethanu R. Použije se spodní vrstva.

Porovnávací roztok. 5,0 ml roztoku terc.butylaminu R (80 mg/l) v dichlormethanu R se protřepe se 3,0 ml roztoku hydroxidu sodného R (4 g/l). Použije se spodní vrstva.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 4 m a vnitřního průměru 3 mm naplněné křemelinou pro plynovou chromatografii R (135 μm až 175 μm) impregnovanou 8 % makrogolu 20 000Ra2% hydroxidu draselného R,

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 30 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 60 °C, teplota nástřikového prostoru na 150 °C, teplota detektoru na 180 °C.

Draselná sůl kyseliny klavam-2-karboxylové. Nejvýše 0,01 %, stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 1,00 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok. Připraví se roztok obsahující asi 1,9 μg/ml draselné soli kyseliny klavam-2-karboxylové CRL.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,3 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R( 10 μm),

• mobilní fáze, kterou je roztok dihydrogenfosforečnanu sodného R (15,6 g/l) upravený kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotou pH 4,0, s průtokovou rychlostí 0,5 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 210 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku. Citlivost systému se nastaví tak, aby pík s retenčním časem přibližně 11 min byl měřitelný. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku.

Obsah draselné soli kyseliny klavam-2-karboxylové se vypočítá z ploch hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku a odpovídajícího píku na chromatogramu zkoušeného roztoku. Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,5 %, stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,03 m.j. endotoxinu v miligramu.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připraví těsně před použitím.

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v roztoku octanu sodného R (4,1 g/l) předem upraveným kyselinou octovou ledovou R na hodnotu pH 6,0 a zředí se stejným roztokem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 50,0 mg lithné soli kyseliny klavulanové CRL se rozpustí v roztoku octanu sodného R (4,1 g/l) předem upraveného kyselinou octovou ledovou R na hodnotu pH 6,0 a zředí se stejným roztokem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 50,0 mg lithné soli kyseliny klavulanové CRL a 50,0 mg amoxicillinu trihydrátu CRL se rozpustí v roztoku octanu sodného R (4,1 g/l) předem upraveného kyselinou octovou ledovou R na hodnotu pH 6,0 a zředí se stejným roztokem na 50,0 ml.

Chromatografícký postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,3 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R( 10 μm),

• mobilní fáze, která je směsí 5 objemových dílů methanolu R1 a 95 objemových dílů roztoku di-hydrogenfosforečnanu sodného R ( 15 g/l) předem upraveného kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu pH 4,0, s průtokovou rychlostí 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 230 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi prvním píkem (klavulan) a druhým píkem (amoxicillin) je nejméně 3,5 a symetrie píku odpovídající ho klavulanu je větší než 1,5. Šestkrát se nastříkne porovnávací roztok (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku klavulanu je menší než 1,0 %.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (a).

1 mg CgH9NO5 odpovídá 1,191 mg C8HgKNO5.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech. Pokud je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• zda je látka sterilní,

• zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.

Nečistoty

[image omitted]

A. kyselina (3S,5S)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-karboxylová,

[image omitted]

B. R = H: pyrazin-2,5-diyl (diethanol),

C. R= CH2CH2COOH: kyselina 3-[3,6-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2-yl]propionová,

D. R = CH2CH3: 3-ethylpyrazin-2,5-diyl (diethanol),

[image omitted]

E. kyselina 4-(2-hydroxyethyl)pyrrol-3-karboxylová.

Kalii dihydrogenophosphas[image omitted]

Dihydrogenfosforečnan draselný

Synonymum. Kalium dihydrogenphosphoricum

KH2PO4	Mr 136,09	CAS 7778-77-0

Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 100,5 % sloučeniny KH2PO4.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly. Je snadno rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, je slabě kyselý (2.2.4).

B. Roztok S vyhovuje zkoušce (b) na fosforečnany (2.3.1).

C. 0,5 ml roztoku S vyhovuje zkoušce (b) na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,2 až 4,5; měří se roztok připravený smícháním 5 ml vody prosté oxidu uhličitého R s 5 ml roztoku S.

Redukující látky. K 5 ml roztoku S se přidá 5 ml kyseliny sírové zředěné RS, 0,25 ml manganistanu draselného 0,02 mol/l VS a směs se 5 min zahřívá na vodní lázni; roztok se úplně neodbarví.

Chloridy (2.4.4). 2,5 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (200 μg/g).

Sírany (2.4.13). K 5 ml roztoku S se přidá 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové R a zředí se vodou destilovanou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (300 μg/g).

Arsen (2.4.2). 0,5 g vyhovuje limitní zkoušce A na arsen (2 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K pří-pravě porovnávací roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Železo (2.4.9). 10 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na železo (10 μg/g).

Sodík. Pokud je látka určena pro výrobu parenterálních přípravků, vyhovuje následující zkoušce na sodík.

Nejvýše 0,1 % Na; stanoví se atomovou emisní spektrometrií (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. 1,00 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok. 0,5084 g chloridu sodného R předem sušeného 3 h při 100 °C až 105 °C se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml (200 μg Na/ml). Zředí se podle potřeby.

Měří se emisní intenzita při 589 nm.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 2,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 125 °C až 130 °C.

Stanovení obsahu

1,000 g se rozpustí v 50 ml vody prosté oxidu uhličitého R a titruje se hydroxidem sodným 1 mol/l VS prostým uhličitanů za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml hydroxidu sodného 1 mol/l VS odpovídá 0,1361 g KH2PO4.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Označování

V označení na obalu se uvede, zdaje látka vhodná pro výrobu parenterálních přípravků.

Kalii hydrogenocarbonas[image omitted]

Hydrogenuhličitan draselný

KHCO3	Mr 100,12	CAS 298-14-6

Obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny KHCO3.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly. Je snadno rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%. Zahřátím v suchém stavu nebo v roztoku přechází postupně na uhličitan draselný.

Zkoušky totožnosti

A. K 5 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; vznikne světle růžové zbarvení. Roztok se zahřeje; vyvíjí se plyn a zbarvení se mění na červené.

B. Vyhovuje zkoušce na uhličitany a hydrogenuhličitany (2.3.1).

C. 1 ml roztoku S vyhovuje zkoušce (b) na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5,0 g se rozpustí v 90 ml vody prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Uhličitany. Hodnota pH (2.2.3) čerstvě připraveného roztoku S je nejvýše 8,6.

Chloridy (2.4.4). 7 ml roztoku S se zředí kyselinou dusičnou zředěnou RS na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (150 μg/g).

Sírany (2.4.13). 10 ml roztoku S se zředí kyselinou octovou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (150 μg/g). Připraví se porovnávací roztok za použití směsi 7,5 ml základního roztoku síranů (10 μg SO/ml) a 7,5 ml vody destilované R.

Amonium (2.4.1). 10 ml roztoku S zředěného vodou R na 15 ml vyhovuje limitní zkoušce na amonium (20 μg/g). Připraví se porovnávací roztok za použití směsi 5 ml vody R a 10 ml základ-ního roztoku amonia (1 μg NH4/ml).

Vápník (2.4.3). 10 ml roztoku S se zředí kyselinou octovou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na vápník (100 μg/g). Připraví se porovnávací roztok za použití 5 ml základního roztoku vápníku (10 μg Ca/ml) a 10 ml vody destilované R.

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí ve směsi 2 ml kyseliny chlorovodíkové R a 18 ml vody R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). Připraví se porovnávací roztok za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Železo (2.4.9). 10 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na železo (20 μg/g).

Sodík. Nejvýše 0,5 %; stanoví se atomovou emisní spektrometrií (2.2.22, Metoda II).

Zkoušený roztok. 1,00 g se rozpustí ve vodě R a zředí sejí na 100,0 ml.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku sodíku (200 μg Na/ml) zředěním dle potřeby vodou R.

Měří se emisní intenzita při 589 nm.

Stanovení obsahu

0,800 g se rozpustí v 50 ml vody prosté oxidu uhličitého R, přidá se 0,1 ml oranže methylové RS a titruje se kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l VS do změny žlutého zbarvení na žlutavě růžové. Roztok se opatrně zahřeje a vaří nejméně 2 min; zbarvení roztoku se změní na žluté. Po ochlazení se znovu titruje do vzniku žlutočerveného zbarvení.

1 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l VS odpovídá 0,1001 g KHCO3.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Kalii hydrogenophosphas[image omitted]

Hydrogenfosforečnan draselný

Synonymum. Dikalii phosphas

K2HPO4	Mr 174,18	CAS 7758-11-4

Počítáno na vysušenou látku obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny K2HPO4

Vlastnosti

Bílý prášek nebo bezbarvé krystaly. Je velmi hygroskopický, velmi snadno rozpustný ve vodě, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, je slabě zásaditý (2.2.4).

B. Roztok S vyhovuje zkoušce (b) na fosforečnany (2.3.1).

C. Roztok S vyhovuje zkoušce (a) na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5,0 g se rozpustí ve vodě destilované R a zředí se jí na 50 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Redukující látky. Směs 5 ml roztoku S, 5 ml kyseliny sírové zředěné RS a 0,25 ml manganistanu draselného 0,02 mol/l VS se zahřívá 5 min na vodní lázni; roztok zůstane slabě růžový.

Dihydrogenfosforečnan draselný. Z množství kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l VS (10,0 ml) a hydroxidu sodného 1 mol/l VS (n1 ml a n2 ml) spotřebovaných při Stanovení obsahu se vypočte poměr:

n2-1010-n1 ,

který není větší než 0,025 (2,5 %).

Chloridy (2.4.4). Ke 2,5 ml roztoku S se přidá 10 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zředí se vodou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (200 μg/g).

Sírany (2.4.13). K 1,5 ml roztoku S se přidají 2 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a zředí se vodou destilovanou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (0,1 %).

Arsen (2.4.2). 5 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na arsen (2 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí v 8 ml vody R, okyselí se asi 6 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS (pH 3 až 4) a zředí se vodou R na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Železo (2.4.9). 10 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na železo (10 μg/g).

Sodík. Pokud je látka určena pro výrobu parenterálních přípravků, obsahuje nejvýše 0,1 % Na; stanoví se atomovou emisní spektrometrií (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. 1,00 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku sodíku (200 μg Na/ml) a podle potřeby se zředí vodou R.

Měří se emisní intenzita při 589 nm.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 2,0 %; 1,000 g se zahřívá v sušárně při 125 °C až 130 °C. Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 1,1 m.j. endotoxinu v miligramu.

Stanovení obsahu

0,800 g (m) se rozpustí ve 40 ml vody prosté oxidu uhličitého R a přidá se 10,0 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l VS. Titruje se za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20) hydroxidem sodným 1 mol/l VS k prvnímu inflexnímu bodu pH křivky (n, ml). Pokračuje se v titraci do druhého inflexního bodu křivky (celková spotřeba hydroxidu sodného 1 mol/l VS,n2ml).

Obsah K2HPO4 v procentech se vypočítá ze vzorce:

1742 . 10-n1m . 100-d ,

v němž značí:

d - ztrátu sušením v procentech.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• zda je látka vhodná pro výrobu parenterálních přípravků,

• zda je látka sterilní,

• zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.

† Kalii hydroxidum[image omitted]

Hydroxid draselný

KOH	Mr 56,11	CAS 1310-58-3

Obsahuje 85 % až 100,5 % celkových alkálií, počítaných jako KOH.

Vlastnosti

Bílá krystalická tvrdá hmota ve formě tyčinek, čoček nebo nepravidelných kousků, rozplývající se na vzduchu a absorbující oxid uhličitý. Je hygroskopický, velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. 0,1 g se rozpustí v 10 ml vody R (tento roztok se použije ve zkoušce B). 1 ml roztoku se zředí vodou R na 100 ml. Hodnota pH (2.2.3) tohoto roztoku není menší než 10,5.

B. 1 ml roztoku připraveného ve zkoušce A vyhovuje zkoušce (b) na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S1. 2,5 g se rozpustí v 10 ml vody R. Opatrně za chlazení se přidají 2 ml kyseliny dusičné R a zředí se kyselinou dusičnou zředěnou RS na 25 ml.

Roztok S2.10 g se rozpustí v 15 ml vody destilované R Opatrně za chlazení se přidá 12 ml kyseliny chlorovodíkové R a zředí se kyselinou chlorovodíkovou zředěnou RS na 50 ml.

Vzhled roztoku. 5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Uhličitany. Nejvýše 2,0 %; počítáno jako K2CO3, viz Stanovení obsahu.

Chloridy (2.4.4). 10 ml roztoku S1 zředěného vodou R na 15 ml vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (50 μg/g)

Fosforečnany (2.4.11). 5 ml roztoku S1 zředěného vodou R na 100 ml vyhovuje limitní zkoušce na fosforečnany (20 μg/g)

Sírany (2.4.13). 15 ml roztoku S2 vyhovuje limitní zkoušce na sírany (50 μg/g).

Hliník (2.4.17). Pokud je látka určena k výrobě hemodialyzačních roztoků, vyhovuje následující zkoušce na hliník. 20 g se rozpustí ve 100 ml vody R a přidá se 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na hliník (0,2 μg/g). Jako porovnávací roztok se použije směs 2 ml základního roztoku hliníku (2 μg A l/ml), 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0 a 98 ml vody R. Jako kontrolní roztok se použije směs 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0 a 100 ml vody R.

Těžké kovy (2.4.8). 10 ml roztoku S2 se zředí vodou R na 20 ml. 12 ml roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μgPh/ml).

Železo (2.4.9). 5 ml roztoku S2 zředěného na 10 ml vodou R vyhovuje limitní zkoušce na železo (10 μg/g).

Sodík. Nejvýše 1,0 %; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda II).

Zkoušený roztok. 1,00 g se rozpustí v 50 ml vody R, přidá se 5 ml kyseliny sírové R a zředí se vodou R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok. K přípravě se použije základní roztok sodíku (200 μg Na/ml) a podle potřeby se zředí vodou R.

Měří se absorbance při 589 nm za použití sodíkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

Stanovení obsahu

2,000 g se rozpustí v 25 ml vody prosté oxidu uhličitého R, přidá se 25 ml čerstvě připraveného chloridu barnatého RS1 a 0,3 ml fenolftaleinu RS. Pomalu za třepání se přidá 25,0 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l VS a pokračuje se v titraci kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l VS až do odbarvení růžového roztoku. Přidá se 0,3 ml modře bromfenolové RS a pokračuje se v titraci kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l VS až do změny zbarvení z fíalovomodrého na žluté.

1 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l PS použité v druhé části titrace odpovídá 69,11 mg K2CO3.

1 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l VS použité ve spojených titracích odpovídá 56,11 mg celkových alkálií, počítaných jako KOH.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných nekovových obalech.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• zda je látka vhodná pro výrobu hemodialyzačních roztoků.

Kalii iodidum[image omitted]

Jodid draselný

Synonymum. Kalium iodatum

KI	Mr 166,00	CAS 7681-11-0

Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 100,5 % sloučeniny KI.

Vlastnosti

Bílý prášek nebo bezbarvé krystaly. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v glycerolu, dobře rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce na jodidy (2.3.1).

B. Roztok S vyhovuje zkoušce na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se na 100 ml stejným rozpouštědlem.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Zásaditě reagující látky. K 12,5 ml roztoku S se přidá 0,1 ml modře bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Jodičnany. K 10 ml roztoku S se přidá 0,25 ml škrobu prostého jodidu RS, 0,2 ml kyseliny sírové zředěné RS a nechá se stát 2 min chráněn před světlem; nevznikne žádné modré zbarvení.

Sírany (2.4.13). 10 ml roztoku S zředěného vodou destilovanou R na 15 ml vyhovuje limitní zkoušce na sírany (150 μg/g).

Thiosírany. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml škrobu RS a 0,1 ml jodu 0,005 mol/l VS; vznikne modré zbarvení.

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Železo (2.4.9). 5 ml roztoku S zředěného vodou R na 10 ml vyhovuje limitní zkoušce na železo (20 μg/g).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,00 g rozetřené látky se 3 h suší při 100 °C až 105 °C.

Stanovení obsahu

1,500 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. Ke 20,0 ml tohoto roztoku se přidá 40 ml kyseliny chlorovodíkové R a titruje se jodičnanem draselným 0,05 mol/l VS do změny červeného zbarvení na žluté. Přidá se 5 ml chloroformu R a pokračuje se v titraci za intenzivního protřepávání až do odbarvení chloroformové vrstvy.

1 ml jodičnanu draselného 0,05 mol/l VS odpovídá 16,60 mg KI.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Kalii natrii tartras[image omitted]

Vínan draselno-sodný

Synonymum. Kalium natrium tartaricum

[image omitted]

C4H4KNaO6 . 4H2O	Mr 282,22	CAS 6100-16-9

Je to tetrahydrát draselno-sodné soli kyseliny (+)-(2R,3R)-2,3-dihydroxyjantarové. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C4H4KNaO6.

Vlastnosti

Bezbarvé průsvitné krystaly nebo bílý krystalický prášek. Na vzduchu ztrácí část krystalické vody. Je velmi snadno rozpustný ve vodě a prakticky nerozpustný v lihu 96 %.

Zkoušky totožnosti

A. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Vyhovuje zkoušce (b) na draslík (2.3.1).

C. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

D. Vyhovuje zkoušce (a) na vínan (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5,00 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 5 ml roztoku S se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS. Ke změně zbarvení roztoku se spotřebuje nejvýše 0,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS nebo 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +28,0° až +30,0°, počítáno na bezvodou látku; měří se roztok S.

Chloridy (2.4.4). 10 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 μg/g).

Sírany (2.4.13). 1,0 g zkoušené látky se rozpustí ve vodě destilované R a zředí se jí na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (50 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije 5 ml základního roztoku síranů (10 μg SO4/ml) a zředí se vodou R na 15 ml.

Amonium (2.4.1). 5 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na amonium (40 μg/g).

Arsen (2.4.2). 10 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na arsen (2 μg/g).

Vápník (2.4.3). 10 ml roztoku S se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na vápník (200 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 24,0 % až 26,5 %; stanoví se s 50,0 mg jemně rozetřené zkoušené látky, která se rozpustí v 50 ml methanolu bezvodého R a pomalu se titruje.

Stanovení obsahu

25,0 mg jemně rozetřené zkoušené látky se rozpustí v 40 ml kyseliny octové bezvodé R přidá se 20 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,02 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Před koncem titrace se titruje velmi pomalu.

1 ml kyseliny chloristé 0,02 mol/l VS odpovídá 2,102 mg C4H4KNaO6.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Kalii nitras [image omitted]

Dusičnan draselný

Synonymum. Kalium nitricum

KNO3	Mr 101,10	CAS 7757-79-1

Obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny KNO3.

Vlastnosti

Bezbarvé krystaly nebo bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný ve vroucí vodě a velmi těžce rozpustný v lihu 96 %.

Zkoušky totožnosti

A. Asi 5 mg vyhovuje zkoušce na dusičnany (2.3.1).

B. 1 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (b) na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 5 ml roztoku S se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Přidá se 0,1 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok se zbarví červeně.

Chloridy (2.4.4). 2,5 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (20 μg/g).

Jodičnany, dusitany. K 10 ml roztoku S se přidá 0,04 ml jodidu draselného RS, 1 ml chloroformu R, ml kyseliny octové ledové R a silně se protřepe; do 5 min se chloroformová vrstva nezbarví.

Sírany (2.4.13). 15 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na sírany (100 μg/g).

Amonium (2.4.1). 1 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na amonium (100 μg/g).

Sodík. K 1 ml roztoku S se přidá 1 ml vody R 2 ml roztoku uhličitanu draselného R (100 g/l) a zahřeje se; roztok je čirý. Potom se přidají 4 ml hexahydroxoantimoničnanu draselného RS a znovu se zahřeje; do 15 min nevzniknou krystaly nebo bílá krystalická sraženina.

Těžké kovy (2.4.8). 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 12 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g rozetřené látky se suší v sušárně při 120 °C. Vysušená látka se použije ke Stanovení obsahu.

Stanovení obsahu

80,0 mg vysušené látky se smíchá ve 100ml kádince se 2 ml kyseliny mravenčí bezvodé R. Směs se mírně zahřeje a únik plynných reakčních zplodin se podpoří promícháváním a nakláněním kádinky. Po ukončení reakce se směs zředí 5 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 20 ml chloroformu R 0,04 ml violeti krystalové RS, promíchá se a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS. Provede se slepá zkouška.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 10,11 g KNO3.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

† Kalii perchloras[image omitted]

Chloristan draselný

Synonymum. Kalium perchloricum

KClO4	Mr 138,55	CAS 7778-74-7

Obsahuje 99,0 % až 100,5 % sloučeniny KClO4.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly. Je mírně rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v horké vodě a prakticky nerozpustný v lihu 96 %.

Zkoušky totožnosti

A. Asi 0,2 g se rozpustí v 10 ml vody R. Roztok se použije také ke zkoušce B. K polovině roztoku se přidá roztok modři methylenové R (5 g/l); vznikne fialová krystalická sraženina.

B. K druhé polovině roztoku ze zkoušky A se přidá 5 ml indigokarmínu RS a zahřeje se k varu; roztok se neodbarví.

C. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (b) na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,5 g se rozpustí zahřátím ve vodě prosté oxidu uhličitého R a po ochlazení se jí zředí na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Přidá se 0,25 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok se zbarví červeně.

Chloridy (2.4.4). 0,5 g zkoušené látky se rozpustí zahřátím ve vodě a po ochlazení se jí zředí na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 μg/g).

Chlorečnany. 0,1 g se smíchá s 1,0 ml kyseliny sírové R; směs se nezbarví žlutě.

Sírany (2.4.13). 1,50 g se rozpustí zahřátím ve vodě R a po ochlazení se jí zředí na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (100 μg/g).

Sodík. K 5 ml roztoku S se přidají 2 ml roztoku uhličitanu draselného R (100 g/l) a zahřeje se; roztok je čirý. Potom se přidají 4 ml hexahydroxoantimoničnanu draselného RS a znovu se zahřeje; do 15 min nevzniknou krystaly nebo bílá krystalická sraženina.

Těžké kovy (2.4.8). 10 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Vápník (2.4.3). 1,0 g se rozpustí zahřátím ve vodě destilované R a po ochlazení se jí zředí na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na vápník (100 μg/g).

Stanovení obsahu

0,100 g se v platinovém kelímku dobře promísí se 7,0 g mořského písku, směs se převrství ještě asi s 3 g tohoto písku a žíhá se 10 minut v elektrické peci při (700 ± 50) °C. Po vychladnutí se obsah kelímku promyje opakovanou dekantací asi se 100 ml vody R a tekutina se zfiltruje. Filtráty se spojí, přidá se 5,0 ml kyseliny dusičné zředěné RS a titruje se dusičnanem stříbrným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.

1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 13,86 mg KClO4

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Separandum.

Kalii permanganas[image omitted]

Manganistan draselný

Synonymum. Kalium permanganicum

KMnO4	Mr 158,03	CAS 7722-64-7

Obsahuje 99,0 % až 100,5 % sloučeniny KMnO4.

Vlastnosti

Tmavě červenofialový nebo hnědočerný granulovaný prášek nebo tmavě červenofialové až téměř černé krystaly, většinou kovově lesklé. Je dobře rozpustný ve studené vodě, snadno rozpustný ve vroucí vodě. Stykem s některými organickými látkami se rozkládá.

Zkoušky totožnosti

A. Asi 50 mg se rozpustí v 5 ml vody R, přidá se 1 ml lihu 96% R a 0,3 ml hydroxidu sodného zředěného RS; roztok se zbarví zeleně. Po zahřátí k varu se vyloučí tmavě hnědá sraženina.

B. Vzniklá směs ze zkoušky A se zfiltruje. Filtrát vyhovuje zkoušce (b) na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,75 g se rozpustí ve 25 ml vody destilované R, přidají se 3 ml lihu 96% R a 2 min až 3 min se povaří. Po ochlazení se zředí vodou destilovanou R na 30 ml a zfiltruje se.

Vzhled roztoku. Roztok S je bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Látky nerozpustné ve vodě. 0,5 g se rozpustí v 50 ml vody R a zahřeje se k varu. Roztok se zfiltruje zváženým filtrem ze slinutého skla (16). Promývá se vodou R, až je filtrát bezbarvý. Zbytek na filtru vysušený v sušárně při 100 °C až 105 °C váží nejvýše 5 mg (1,0 %).

Chloridy (2.4.4). 10 ml roztoku S zředěného vodou R na 15 ml vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (200 μg/g).

Sírany (2.4.13). 12 ml roztoku S zředěného vodou destilovanou R na 15 ml vyhovuje limitní zkoušce na sírany (500 μg/g).

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. K 20,0 ml tohoto roztoku se přidá 20 ml vody R, 1 g jodidu draselného R a 10 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Uvolněný jod se titruje thiosíranem sodným 0,1 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS jako indikátoru.

1 ml thiosíranu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 3,160 mg KMnO4.

Kalii sorbas[image omitted]

Sorbitan draselný

Synonymum. Kalium sorbatum

[image omitted]

C6H7KO2	Mr 150,22	CAS 590-00-1

Je to draselná sůl kyseliny (E,E)-2,4-hexadienové. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C6H7KO2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek nebo granule. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 50,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 250,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 200,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku při 230 nm až 350 nm. Roztok vykazuje absorpční maximum při 264 nm. Specifická absorbance v maximu je 1650 až 1900.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem sorbitanu draselného CRL.

C. 1,0 g se rozpustí v 50 ml vody R, přidá se 10 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a protřepe se. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje vodou R a suší se 4 h ve vakuu nad kyselinou sírovou R. Taje (2.2.14) při 132 °C až 136 °C.

D. 0,2 g se rozpustí ve 2 ml vody R, přidají se 2 ml kyseliny octové zředěné RS a zfiltruje se. Filtrát vyhovuje zkoušce (b) na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž5 (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 20 ml roztoku S se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,25 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS nebo 0,25 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS.

Aldehydy. 1,0 g se rozpustí ve směsi 30 ml vody R a 50 ml 2-propanolu R Kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS se upraví pH na hodnotu 4 a zředí se vodou R na 100 ml. K 10 ml tohoto roztoku se přidá 1 ml fuchsinu RS a nechá se 30 min stát. Roztok se nezbarví intenzivněji než porovnávací roztok připravený současně přidáním 1 ml fuchsinu RS ke směsi 1,5 ml základního roztoku acetaldehydu (100 μg C2H4O/ml), 4 ml 2-propanolu R a 4,5 ml vody R (0,15 %, počítáno jako C2H4O).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce D na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Stanovení obsahu

0,120 g se rozpustí ve 20 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,1 ml violeti krystalové RS jako indikátoru do změny fialového zbarvení na modrozelené.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 15,02 mg C6H7KO2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

† Kanamycini monosulfas[image omitted]

Kanamyciniummonosulfat

Synonyma. Kanamycini sulfas, Kanamycinium sulfuricum

[image omitted]

C18H38N4O15S . H2O	Mr 600,59 Mr bezvodého 582,58	CAS 25389-94-0

Je to monohydrát 6-O-(3-amino-3-deoxy-α-D-glukopyranosyl)-4-0-(6-amino-6-deoxy-α-D-gluko-pyranosyl)-2-deoxy-D-streptamonium-sulfatu, antibiotikum produkované při růstu určitých kmenů Streptomyces kanamyceticus. Účinnost je nejméně 750 m.j. v miligramu, počítáno na vysušenou látku.

Výroba

Připravuje se výrobními postupy, které vylučují nebo omezují přítomnost látek snižujících krevní tlak. Výrobní postup se validuje, aby se prokázalo, že bude-li látka zkoušena, vyhoví následující zkoušce:

Neškodnost (2.6.9). Každé myši se vstříkne 0,5 ml roztoku obsahujícího v mililitru 2 mg zkoušené látky.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je rozpustný v asi 8 dílech vody, prakticky nerozpustný v acetonu, v etheru a v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silné 0,75 mm připravené následovně: 0,3 g karbomeru R se smíchá s 240 ml vody R a nechá se 1 h stát za mírného protřepávání. Postupným přidáváním hydroxidu sodného zředěného RS za stálého třepání se upraví pH na 7 a přidá se 30 g silikagelu H R.

Deska s vrstvou se 1 h zahřívá při 110 °C, nechá se zchladnout a ihned se použije.

Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg kanamyciniummonosulfatu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg kanamyciniummonosulfatu CRL, 10 mg neomyciniumsulfatu CRL a 10 mg streptomyciniumsulfatu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl z každého roztoku a vyvíjí se roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného R (70 g/l) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu, postříká se směsí stejných objemů roztoku 1,3-dihydroxynaftalenu R (2 g/l) v lihu 96% R a roztoku kyseliny sírové R (460 g/l) a zahřívá se 5 min až 10 min při 150 °C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou tři zřetelně od sebe oddělené skvrny.

B. 0,5 g se rozpustí v 10 ml vody R a přidá se 10 ml trinitrofenolu RS. Je-li třeba, vyvolá se krystalizace třením skleněnou tyčinkou o stěnu zkumavky a nechá se stát. Krystaly se shromáždí, promyjí 20 ml vody R, odfiltrují se a suší při 100 °C. Krystaly tají (2.2.14) při asi 235 °C, za rozkladu.

C. Asi 50 mg se rozpustí ve 2 ml vody R. Přidá se 1 ml roztoku ninhydrinu R (10 g/l) a zahřívá se několik minut na vodní lázni; vzniká fialové zbarvení.

D. Vyhovuje zkoušce na sírany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,20 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20,0 ml.

Hodnota pH (2.2.3). 6,5 až 8,5; měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +112° až +123°, počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok S.

Kanamycin B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy, jejíž příprava je popsána ve Zkoušce totožnosti A. Deska s vrstvou se 1 h zahřívá při 110 °C, nechá se vychladnout a ihned se použije.

Zkoušený roztok. 0,1 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20 ml.

Porovnávací roztok. 4 mg kanamyciniummonosulfatu B CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 4 μl z každého roztoku a vyvíjí se roztokem dihydrofosforečnanu draselného R (70 g/l) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu a postříká se zkoumadlem ninhydrinovým s chloridem cínatým R Vrstva se 15 min zahřívá při 110 °C. Skvrna odpovídající kanamycinu B na chromatogramu zkoušeného roztoku není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,5 %; 1,00 g se 3 h suší při 60 °C a tlaku nepřevyšujícím 670 Pa.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Sírany. 15,0 % až 17,0 % síranů (SO4), počítáno na vysušenou látku. 0,250 g se rozpustí ve 100 ml vody R a pH roztoku se upraví amoniakem 26% RS na 11. Přidá se 10,0 ml roztoku chloridu barnatého 0,1 mol/l VS a asi 0,5 mg červeni ftaleinové R. Titruje se edetanem disodným 0,1 mol/l VS. Když se barva roztoku začíná měnit, přidá se 50 ml lihu 96% R a pokračuje se v titraci, dokud fialovo-modré zbarvení nezmizí.

1 ml chloridu barnatého 0,1 mol/l VS odpovídá 9,606 mg síranů (SO4).

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Pyrogenní látky (2.6.8). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu odstraňujícího pyrogenní látky, vyhovuje zkoušce na pyrogenní látky, při níž se na 1 kg hmotnosti králíka vstříkne 1 ml roztoku zkoušené látky (10 mg/ml) ve vodě na injekci R.

Stanovení účinnosti

Provede se mikrobiologické stanovení účinnosti antibiotik (2.7.2).

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních zabezpečených obalech.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede, zda je látka:

• sterilní,

• prostá pyrogenních látek.

† Kanamycini sulfas acidus[image omitted]

Kyselý kanamyciniumsulfat

CAS 64013-70-3

Je to forma kanamyciniumsulfatu připravená přidáním kyseliny sírové k roztoku kanamyciniummonosulfatu a vysušením tohoto roztoku vhodnou metodou. Účinnost je nejméně 670 m.j. v miligramu, počítáno na vysušenou látku.

Výroba

Připravuje se výrobními postupy, které vylučují nebo omezují přítomnost látek snižujících krevní tlak. Výrobní postup se validuje, aby se prokázalo, že bude-li látka zkoušena, vyhoví následující zkoušce:

Neškodnost (2.6.9). Každé myši se vstříkne 0,5 ml roztoku, obsahujícího v mililitru 2 mg zkoušené látky.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý hygroskopický krystalický prášek. Je rozpustný v asi 1 dílu vody, prakticky nerozpustný v acetonu, v etheru a v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silné 0,75 mm, připravené následovně: 0,3 g karbomeru R se smíchá s 240 ml vody R a nechá se 1 h stát za mírného protřepávání. Postupným přidáváním hydroxidu sodného zředěného RS za stálého třepání se upraví pH na hodnotu 7 a přidá se 30 g silikagelu H R.

Deska s vrstvou se 1 h zahřívá při 110 °C, nechá se zchladnout a ihned se použije.

Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg kanamyciniummonosulfatu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg kanamyciniummonosulfatu CRL, 10 mg neomyciniumsulfatu CRL a 10 mg streptomyciniumsulfatu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl z každého roztoku a vyvíjí se roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného R (70 g/l) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu, postříká se směsí stejných objemů roztoku 1,3-dihydroxynaftalenu R (2 g/l) v lihu 96% R a roztoku kyseliny sírové R (460 g/l) a zahřívá se 5 min až 10 min při 150 °C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou tři zřetelně oddělené skvrny.

B. 0,5 g se rozpustí v 10 ml vody R a přidá se 10 ml trinitrofenolu RS. Je-li třeba, vyvolá se krystalizace třením skleněnou tyčinkou o stěnu zkumavky a nechá se stát. Krystaly se shromáždí, promyjí 20 ml vody R, odfiltrují se a suší při 100 °C. Krystaly tají (2.2.14) při asi 235 °C, za rozkladu.

C. Asi 50 mg se rozpustí ve 2 ml vody R. Přidá se 1 ml roztoku ninhydrinu R (10 g/l) a zahřívá se několik minut na vodní lázni. Vznikne fialové zbarvení.

D. Vyhovuje zkoušce na sírany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,20 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20,0 ml.

Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 7,5. Měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +103° až +115°, počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok S.

Kanamycin B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy, jejíž příprava je popsána ve Zkoušce totožnosti A. Deska s vrstvou se 1 h zahřívá při 110 °C, nechá se vychladnout a ihned se použije.

Zkoušený roztok. 0,11 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20 ml.

Porovnávací roztok. 4 mg kanamyciniummonosulfatu B CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 4 μl z každého roztoku a vyvíjí se roztokem dihydrofosforečnanu draselného R (70 g/l) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu a postříká se zkoumadlem ninhydrinovým s chloridem cínatým R Vrstva se 15 min zahřívá při 110 °C. Skvrna odpovídající kanamycinu B na chromatogramu zkoušeného roztoku není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (4,0 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 5,0 %; 1,00 g se 3 h suší při 60 °C při tlaku nepřevyšujícím 670 Pa.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Sírany. 23,0 % až 26,0 % síranů (SO4), počítáno na vysušenou látku. 0,175 g se rozpustí ve 100 ml vody R a pH roztoku se upraví amoniakem 26% RS na hodnotu 11. Přidá se 10,0 ml roztoku chloridu barnatého 0,1 mol/l VS a asi 0,5 mg červeni ftaleinové R. Titruje se edetanem disodným 0,1 mol/l VS. Když se barva roztoku začíná měnit, přidá se 50 ml lihu 96% R a pokračuje se v titraci, dokud fialovo-modré zbarvení nezmizí.

1 ml chloridu barnatého 0,1 mol/l VS odpovídá 9,606 mg síranů (SO4).

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Pyrogenní látky (2.6.8). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího pyrogenní látky, vyhovuje zkoušce na pyrogenní látky, při níž se na 1 kg hmotnosti králíka vstříkne 1 ml roztoku zkoušené látky (10 mg/ml) ve vodě na injekci R.

Stanovení účinnosti

Provede se mikrobiologické stanovení účinnosti antibiotik (2.7.2). Jako referenční látka se použije kanamyciniummonosulfat CRL.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních zabezpečených obalech.

Separandum.

Označování

V označení se uvede, zda je látka:

• sterilní,

• prostá pyrogenních látek.

Kaolinum ponderosum[image omitted]

Těžký kaolin

CAS 1332-58-7

Je to čištěný přírodní hydratovaný křemičitan hlinitý proměnlivého složení.

Vlastnosti

Jemný bílý nebo šedavě bílý mastný prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě a v organických rozpouštědlech.

Zkoušky totožnosti

A. K 0,5 g v kovovém kelímku se přidá 1 g dusičnanu draselného R a 3 g uhličitanu sodného R a zahřívá se, až směs roztaje. Po ochlazení se ke zbytku přidá 20 ml vroucí vody R, promíchá se a zfiltruje. Nerozpustný zbytek se promyje 50 ml vody R. Ke zbytku se přidá 1 ml kyseliny chlorovodíkové R, 5 ml vody R a zfiltruje se. K filtrátu se přidá 1 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a opět se zfiltruje. K filtrátu se přidají 3 ml chloridu amonného RS; vznikne bílá gelovitá sraženina.

B. 2,0 g se rozdělí na dvacet částí, které se postupně v dvouminutových intervalech přidávají ke 100 ml roztoku laurylsíranu sodného R (10 g/l) do děleného válce o průměru asi 30 mm; směs se nechá 2 h stát. Zjevný objem sedimentu není větší než 5 ml.

C. 0,25 g vyhovuje zkoušce na křemičitany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. Ke 4 g se přidá směs 6 ml kyseliny octové R a 34 ml vody destilované R, 1 min se třepe a zfiltruje se.

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 1,0 g se přidá 20 ml vody prosté oxidu uhličitého R, 2 min se třepe a zfiltruje se. K 10 ml filtrátu se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Ke vzniku růžového zbarvení se spotřebuje nejvýše 0,25 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

Organické nečistoty. 0,3 g se žíhá do červena v žíhací trubičce. Zbytek po žíhání je pouze nepatrně více zbarven než původní látka.

Adsorpční mohutnost. K 1,0 g ve zkumavce se zabroušenou zátkou se přidá 10,0 ml roztoku modři methylenové R (3,7 g/l), 2 min se třepe a nechá se usadit. Odstřeďuje se a roztok se zředí 1 : 100 vodou R. Roztok není intenzivněji zbarven než roztok modři methylenové R (0,03 g/l).

Bobtnavost. 2 g se rozetřou s 2 ml vody R; směs se nerozteče.

Látky rozpustné v minerálních kyselinách. K 5,0 g se přidá 7,5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, 27,5 ml vody R a 5 min se vaří. Směs se zfiltruje a zbytek se promyje na filtru vodou R. Spojené filtráty a promývací tekutina se spojí a zředí se vodou R na 50,0 ml. K 10,0 ml tohoto roztoku se přidá 1,5 ml kyseliny sírové zředěné RS, odpaří se do sucha na vodní lázni a vyžíhá se; zbytek váží nejvýše 10 mg (1 %).

Chloridy (2.4.4). 2 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (250 μg/g).

Sírany (2.4.13). 1,5 ml roztoku S se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (0,1 %).

Vápník (2.4.3). 4 ml roztoku S se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na vápník (250 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). K 5 ml roztoku připraveného ve zkoušce Látky rozpustné v minerálních kyselinách se přidá 5 ml vody R, 10 ml kyseliny chlorovodíkové R, 25 ml isobutylmethylketonu R a 2 min se třepe. Po oddělení vrstev se vodná vrstva odpaří na vodní lázni do sucha. Zbytek se rozpustí v 1 ml kyseliny octové R, zředí se vodou R na 25 ml a zfiltruje se. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (50 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použij e základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Pokud je látka určena k vnitřnímu použití, vyhovuje požadavkům článku s následující upravenou zkouškou na těžké kovy.

Těžké kovy (2.4.8). K 10 ml roztoku připraveného ve zkoušce Látky rozpustné v minerálních kyselinách se přidá 10 ml vody R, 20 ml kyseliny chlorovodíkové R, 25 ml isobutylmethylketonu R a 2 min se třepe. Po oddělení vrstev se vodná vrstva odpaří na vodní lázni do sucha. Zbytek se rozpustí v 1 ml kyseliny octové R, zředí se vodou R na 25 ml a zfiltruje se. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (25 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použij e základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Mikrobiální znečištění (2.6.12). Nejvýše 103 živých mikroorganismů v gramu. Stanoví se plotnovou metodou.

Označování

V označení na obalu se uvede, zda je látka určena k vnitřnímu použití.

† Ketamini hydrochloridum[image omitted]

Ketaminiumchlorid

[image omitted]

C13H17Cl2NO	Mr 274,19	CAS 1867-66-9

Je to (RS)-[2-(2-chlorfenyl)-1-oxo-2-cyklohexyl]methylamoniumchlorid. Obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C13H17Cl2NO.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě a v methanolu, dobře rozpustný v lihu 96%.

Taje při asi 260 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. ketaminiumchloridu.

B. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 4,1; měří se 10 ml roztoku S zředěného vodou prostou oxidu uhličitého R na 20 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg ketaminu nečistoty A CRL se rozpustí v mobilní fázi (je-li třeba za použití ultrazvuku) a zředí se jí na 50,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 0,5 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 100,0 ml. Připravuje se v čas potřeby.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,125 m a vnitřního průměru 4,0 mm a nerezové předkolony délky 4 mm a vnitřního průměru 4,0 mm, naplněných sférickým silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze připravené následujícím způsobem: 0,95 g hexansulfonatu sodného R se rozpustí v 11 směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (25 + 75) a přidají se 4 ml kyseliny octové R. Průtoková rychlost je 1,0 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 215 nm.

Nastříkne se odděleně po 20 μl každého roztoku. Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající desetinásobku retenčního času ketaminu.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení píků ketaminu nečistoty A a ketaminu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je nejméně 1,5. V případě potřeby se upraví koncentrace vody a acetonitrilu v mobilní fázi.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku je součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, menší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než je 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 10 ml roztoku S se zředí vodou R na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (2 μg Pb/ml).

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí v 50 ml methanolu R a přidá se 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 27,42 mg C13H17Cl2NO.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 1-[(2-chlorfenyl)(methylimino)methyl]cyklopentanol,

[image omitted]

B. 2-(2-chlorfenyl)-2-hydroxycyklohexanon,

[image omitted]

C. 2-chlorfenyl-1-hydroxycyklopentylketon.

† Ketoconazolum[image omitted]

Ketokonazol

[image omitted]

C26H28Cl2N4O4	Mr 531,44	CAS 65277-42-1

Je to (±)-cis-1-acetyl-4-[4-[[2-(2-4-dichlorofenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]fenyl]piperazin. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C26H28Cl2N4O4.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, dobře rozpustný v methanolu, mírně rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 148 °C až 152 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety ketokonazolu CRL.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu oktadecylsilanizovaného.

Zkoušený roztok. 30 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5 ml.

Porovnávací roztok (a). 30 mg ketokonazolu CRL se rozpustí v mobilní fázi zředí se jí na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 30 mg ketokonazolu CRL a 30 mg ekonazoliumnitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů octanu amonného RS, dioxanu R a methanolu R (20 + 40 + 40) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu teplého vzduchu a potom se vystaví působení par jodu do vzniku skvrn. Pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku polohou, zbarvením a velikostí odpovídá hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

D. K asi 30 mg se v porcelánovém kelímku přidá 0,3 g uhličitanu sodného bezvodého R zahřívá se 10 min nad plamenem a nechá se vychladnout. Zbytek se rozpustí v 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje se. K 1 ml filtrátu se přidá 1 ml vody R roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,0 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ4 (2.2.2, Metoda II).

Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,5 mg ketokonazolu CRL a 2,5 mg loperamidiumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,10 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (3 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R (3,4 g/l) (0,5 + 9,5). Složení směsi se mění lineární gradientovou elucí během 10 min tak, aby konečné složení směsi bylo 5 objemových dílů acetonitrilu R a 5 objemových dílů roztoku tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R (3,4 g/l); následuje eluce konečnou směsí po dobu 5 min. Průtoková rychlost je 2 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

Kolona sa ustaluje nejméně 30 min promýváním acetonitrilem R a potom se nejméně 5 min ustaluje počáteční mobilní fází.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy látek: ketokonazolu asi 6 min, loperamidiumchloridu asi 8 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píkem ketokonazolu a píkem loperamidiumchloridu není menší než 15. Je-li třeba, upraví se konečná koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi nebo se upraví časový program lineární gradientové eluce.

Nastříkne se 10 μl methanolu jako kontrolní kapaliny, 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům získaným u kontrolní tekutiny a k píkům s plochou menší, než j e 0,1 násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztok se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí v 70 ml směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R a 2-butanonu R (1 + 7) a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 26,57 mg C26H28Cl2N4O4.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

A. (±)-cis-1-acetyl-4-{4-[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]meth-oxyfenyl}-1,2,3,4-tetrahydropyrazin,

B. (±)-cis-1-acetyl-4-{4-[5-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-{[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxyfenoxyfenyl}piperazin,

C. (±)-trans-1-acetyl-4-{4-[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-methoxyfenyl}piperazin,

D. (±)-cis-1-{4-[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxyfe-nyl}piperazin.

† Ketoprofenum[image omitted]

Ketoprofen

[image omitted]

C16H14O3	Mr 254,28	CAS 22071-15-4

Je to kyselina (RS)-2-(3-benzoylfenyl)propionová. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 100,5 % sloučeniny C16H14O3.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu, v lihu 96% a v dichlormethanu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: C.

Alternativní sestava zkoušek: A, B a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 94 °C až 97 °C.

B. 50,0 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 50,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) roztoku při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 255 nm. Specifická absorbance v maximu je 615 až 680.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem ketoprofenu CRL.

D. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg ketoprofenu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg indometacinu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se smíchá s 1 ml porovnávacího roztoku (a).

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, dichlormethanu R a acetonu R (1 + 49 + 50) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 1,0 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29). Roztoky se připraví bezprostředně před použitím.

Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí sejí na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 10,0 mg ketoprofenu nečistoty A CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 10,0 mg ketoprofenu nečistoty C CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se smíchá s 1 ml porovnávacího roztoku (b).

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografií R (5 μm) se specifickým povrchem 350 m2.g^-1 a velikostí pórů 0,01 μm (10 nm),

• mobilní fáze, která je směsí připravenou následujícím způsobem: smíchají se objemové díly tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 3,5, acetonitrilu R a vody R (2 + 43 + 55). Průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 233 nm,

• injektorové smyčky.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (d); látky se eluují v následujícím pořadí: ketoprofen a ketoprofen nečistota A. Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výšky dvou hlavních píků nebyly menší než 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píkem odpovídajícím ketoprofenu a píkem odpovídajícím ketoprofenu nečistotě A je nejméně 7,0.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (a), 20 μl porovnávacího roztoku (b) a 20 μl porovnávacího roztoku (c). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 7násobku retenčního času ketoprofenu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího ketoprofenu nečistotě A a ketoprofenu nečistotě C větší než plochy hlavních píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c) (0,2 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píků odpovídajících ketoprofenu nečistotě A a ketoprofenu nečistotě B, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a ploch jmenovaných dvou nečistot, není větší než dvojnásobek hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,4 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší, než je 0,1 násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší při 60 °C a při tlaku nepřevyšujícím 670 Pa.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí v 25 ml lihu 96% R, přidá se 25 ml vody R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 25,43 mg C16H14O3.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 3-acetylbenzofenon

[image omitted]

B. kyselina 2-(3-benzoylfenyl)octová,

[image omitted]

C. kyselina 2-(3-karboxyfenyl)propionová,

[image omitted]

D. kyselina 2-[3-(4-methylbenzoyl)fenyl]propionová,

[image omitted]

E. 2-(3-benzoylfenyl)propionamid,

[image omitted]

F. 2-(3-benzoylfenyl)propiononitril.

† Labetaloli hydrochloridum[image omitted]

Labetaloliumchlorid

Synonymum. Labetalolium chloratum

[image omitted]

C19H25CIN2O3	Mr 364,87	CAS 32780-64-6

Jeto N-{[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-karbamoyl)fenyl]ethyl}-N-(4-fenyl-2-butyl)amoniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C19H25CIN2O3.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je mírně rozpustný ve vodě a v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru a v dichlormethanu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, C a E.

Alternativní sestava zkoušek: A,B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Optická otáčivost (2.2.7) +0,05° až -0,05°; měří se roztok S, viz Zkoušky na čistotu.

B. 25,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 250,0 ml. Měří se absorbance tohoto roztoku při 230 nm až 350 nm (2.2.25). Roztok vykazuje absorpční maximum při 302 nm. Specifická absorbance v maximuje 83 až 88.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem labetaloliumchloridu CRL.

D. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu oktadecylsilanizovaného s fluorescenčním indikátorem pro detekci při 254 nm.

Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v 1 ml lihu 96% R

Porovnávací roztok (a). 10 mg labetaloliumchloridu CRL se rozpustí v 1 ml lihu 96% R.

Porovnávací roztok (b). 10 mg labetaloliumchloridu CRL a 10 mg propranololiumchloridu CRL se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 5 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku a deska se umístí do chromatografické komory ihned po přidání mobilní fáze obsahující směs objemových dílů kyseliny chloristé R, vody R a methanolu R (0,5 + 50 + 80). Vyvíjí se po uzavření komory po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromato gramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

E. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50 ml. Použije se čerstvě připravený roztok.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než stupeň 6 nejpodobnějšího porovnávacího barevného roztoku (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,0; měří se roztok S.

Poměr diastereoizomerů. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28).