Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997)

A. (RS)-1 -(2,4-dichlorfenyl)-2-( 177-imidazol-1-yl)ethanol,

[image omitted]

B. (RS)-2-(2,6-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethylamin,

[image omitted]

C. (RS)-1 -[2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-1H-imidazol.

† Isoconazolum[image omitted]

Isokonazol

[image omitted]

C18H14Cl4N2O	Mr 416,13	CAS 27523-40-6

Je to (RS)-1-[2-(2,6-dichlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-1H-imidazol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C 18H14Cl4N2O.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný v methanolu, snadno rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 111 °C až 115 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety isokonazolu CRL.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného oktadecylsilanizovaného silikagelu.

Zkoušený roztok. 30 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok (a). 30 mg isokonazolu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 30 mg isokonazolu CRL a 30 mg ekonazoliumnitratu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů octanu amonného RS, dioxanu R a methanolu R (20 + 40 + 40) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu teplého vzduchu a potom se vystaví působení par jodu do vzniku skvrn. Pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou, barvou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

D. K asi 30 mg se v porcelánovém kelímku přidá 0,3 g uhličitanu sodného bezvodého R zahřívá se 10 min nad plamenem a nechá se vychladnout. Zbytek se rozpustí v 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje se. K 1 ml filtrátu se přidá 1 ml vody R; roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,20 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí ve 3,2 ml methanolu R, přidají se 3,0 ml acetonitrilu R a zředí se roztokem octanu amonného R (6,0 g ve 380 ml vody R) na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,5 mg isokonazolu CRL a 2,5 mg ekonazoliumnitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (3 μm),

• mobilní fáze, kterou je roztok obsahující 6,0 g octanu amonného R ve směsi 300 ml acetonitrilu R, 320 ml methanolu R a 380 ml vody R. Průtoková rychlost je 2 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 235 nm.

Kolona sa ustaluje 30 min promýváním mobilní fázi při průtokové rychlosti 2 ml/min.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku nebyla menší než 50 % rozsahu celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: ekonazolu asi 10 min, isokonazolu asi 14 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píkem ekonazolu a píkem isokonazolu není menší než 5,0. Je-li třeba, upraví se složení mobilní fáze.

Nastříkne se odděleně 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 1,5násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům rozpouštědla, dusičnanového iontu a k píkům s plochou menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí ve směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R a 2-butanonu R (1 + 7) a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,2 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru do změny oranžově žlutého zbarvení na zelené.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 41,61 mg C18H14Cl4N2O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

A. (RS)-1 -[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-1H-imidazoliumnitrat (isokonazoliumnitrat),

[image omitted]

B. (RS)-1 -(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanol,

[image omitted]

C. (RS)-2-(2,6-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethylamin,

[image omitted]

D. (RS)-1-[2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-1H-imidazol.

Isoleucinum[image omitted]

Isoleucin

Synonymum. L-Isoleucinum

[image omitted]

C6H13NO2	Mr 131,17	CAS 73-32-5

Je to kyselina (2S,3S)-2-amino-3-methylvalerová. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C6H13NO2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek nebo vločky. Je mírně rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru. Rozpouští se ve zředěných minerálních kyselinách a ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, B a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. 0,5 g se rozpustí ve vodě R a zředí sejí na 25 ml; roztok je pravotočivý.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety isoleucinu CRL.

D. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Látky reagující s ninhydrinem, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou, barvou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,5 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředí se jí na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ6 (2.2.2, Metoda II).

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +39,0° až +42,0°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 1,00 g v kyselině chlorovodíkové RS1 a zředěním stejnou kyselinou na 25,0 ml.

Látky reagující s ninhydrinem. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu.

Zkoušený roztok (a). 0,10 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí vodou R na 50 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg isoleucinu CRL se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 50 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí vodou R na 20 ml.

Porovnávací roztok (c). 10 mg isoleucinu CRL a 10 mg valinu CRL se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 25 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku, vysuší se v proudu vzduchu a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, vody R a 1-butanolu R (20 + 20 + 60) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší na vzduchu a postříká se ninhydrinem RS a zahřívá se 15 min při 100 °C až 105 °C. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Chloridy (2.4.4). 0,25 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (200 μg/g).

Sírany (2.4.13). 0,5 g se rozpustí ve 3 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a zředí se vodou destilovanou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (300 μg/g).

Amonium. Připraví se dvě hodinová sklíčka o průměru 60 mm a umístí se těsně vedle sebe. Na vnitřní stěnu horního sklíčka se přilepí čtvereček papíru lakmusového červeného R o straně 5 mm a zvlhčí se několika kapkami vody R. 50 mg upráškované zkoušené látky se umístí na spodní sklíčko a rozpustí se v 0,5 ml vody R. K roztoku se přidá 0,30 g oxidu horečnatého těžkého R a rychle se zamíchá skleněnou tyčinkou. Sklíčko s papírem lakmusovým se ihned přiloží na sklíčko se zkoušenou látkou a zahřívá se 15 min při 40 °C. Papír lakmusový není intenzivněji modře zbarven než porovnávací vzorek připravený současně stejným způsobem za použití 0,1 ml základního roztoku amonia (100 μg NH4/ml), 0,5 ml vody R a 0,30 g oxidu horečnatého těžkého R (200 μg/g).

Železo (2.4.9). 1,0 g se rozpustí v dělicí nálevce v 10 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a vytřepává se třikrát 3 min vždy s 10 ml isobutylmethylketonu Rl. Ke spojeným organickým vrstvám se přidá 10 ml vody R a třepe se 3 min. Vodná vrstva vyhovuje limitní zkoušce na železo (10 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce D na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,100 g se rozpustí ve 3 ml kyseliny mravenčí bezvodé R, přidá se 30 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,1 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru do změny hnědožlutého zbarvení na zelené.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 13,12 mg C6H13NO2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

† Isoniazidum[image omitted]

Isoniazid

[image omitted]

C6H7N3O	Mr 137,14	CAS 54-85-3

Je to isonikotinhydrazid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C6H7N3O.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly. Je snadno rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v lihu 96% a velmi těžce rozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A a C, viz Obecné zásady (1.2).4

A. Teplota tání (2.2.14). 170 °C až 174 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem isoniazidu CRL.

C. 0,1 g se rozpustí ve 2 ml vody R, přidá se 10 ml teplého roztoku vanilinu R (10 g/l), nechá se stát a tvorba žluté sraženiny se iniciuje třením skleněné tyčinky o stěnu zkumavky. Sraženina se rekrystalizuje z 5 ml lihu R 70% (V/V) a vysuší se při 100 °C až 105 °C; taje (2.2.14) při 226 °C až 231 °C.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok HŽ7 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 6,0 až 8,0; měří se roztok S.

Hydrazin a příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254 R.

Zkoušený roztok. 1,0 g se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů acetonu R a vody R a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok. 50,0 mg hydraziniumsulfatu R se rozpustí v 50 ml vody R a zředí se acetonem R na 100,0 ml. K 10,0 ml tohoto roztoku se přidá 0,2 ml zkoušeného roztoku a zředí se směsí stejných objemových dílů acetonu R a vody R na 100,0 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů ethylacetatu R acetonu R methanolu R a vody R (50 + 20 + 20 + 10) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,2 %). Vrstva se postříká dimethylaminobenzaldehydem RS1 a pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu porovnávacího roztoku se objeví dodatečná skvrna hydrazinu. Žádná odpovídající skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku není intenzivnější než skvrna hydrazinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,05 %).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. K 20,0 ml tohoto roztoku se přidá 100 ml vody R, 20 ml kyseliny chlorovodíkové R, 0,2 g bromidu draselného R a 0,05 ml červeně methylové RS. Titruje se po kapkách bromičnanem draselným 0,0167 mol/l VS za současného protřepávání do vymizení červeného zbarvení.

1 ml bromičnanu draselného 0,0167 mol/l VS odpovídá 3,429 mg C6H7N3O.

Uchovávání

Separandum.

† Isoprenalini sulfas[image omitted]

Isoprenaliniumsulfat

Synonyma. Isoprenalinium sulfuricum, síran isoprenalinia

[image omitted]

C22H36N2O10S . 2H2O	Mr 556,62	CAS 6700-39-6

Je to dihydrát bis{(RS)-[2-hydroxy-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-ethyl]isopropylamonium}sulfatu. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C 22H36N2O10S.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

Taje při asi 128 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 0,5 g se rozpustí v 1,5 ml vody R a přidá se 3,5 ml 2-propanolu R. K inicializaci krystalizace se stěny zkumavky třou skleněnou tyčinkou. Získané krystaly se suší ve vakuu při 60 °C nad oxidem fosforečným R. Stejný postup se provede s isoprenaliniumsulfatem CRL. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem isoprenaliniumsulfatu CRL.

B. K 0,1 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 0,9 ml vody R a 0,05 ml chloridu železitého RS1; vznikne zelené zbarvení. Přidá se po kapkách hydrogenuhličitan sodný RS; zbarvení roztoku se změní na modré a potom na červené.

C. 1 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml a přidá se 0,25 ml dusičnanu stříbrného RS1; během 10 min se začne tvořit lesklá šedá jemná sraženina a roztok zrůžoví.

D. Roztok S vyhovuje zkoušce (a) na sírany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se vodou R na 50 ml. Použije se během 2 h po přípravě.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,3 až 5,5; měří se roztok obsahující 5 ml roztoku S zředěného vodou prostou oxidu uhličitého R na 10 ml.

Isoprenalon. 0,20 g se rozpustí v kyselině sírové 0,005 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. Absorbance (2.2.25) tohoto roztoku měřená při 310 nm není větší než 0,20.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 5,0 až 7,5 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,400 g se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, ve 20 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 20 ml isobutylmethylketonu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 52,06 mg C22H36N2O10S.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Isopropylis myristas[image omitted]

Isopropylmyristat

Synonymum. Isopropylum myristicum

[image omitted]

C17H34O2	Mr 270,45	CAS 110-27-0

Je to isopropyltetradekanoat. Obsahuje nejméně 90,0 % sloučeniny C17H34O2 a proměnlivá množství isopropylesterů jiných mastných kyselin.

Vlastnosti

Čirá bezbarvá olejovitá kapalina. Je nemísitelný s vodou, mísitelný s lihem 96%, s etherem, s dichlormethanem, s mastnými oleji a s tekutým parafínem.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady(1.2).

A. Zkouška Relativní hustota, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Retenční čas hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje s retenčním časem hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku.

C. 2 ml roztoku zkoušené látky (1 g/l) v lihu 96% R se převrství čerstvě připraveným roztokem obsahujícím 20 mg dimethylaminobenzaldehydu R ve 2 ml kyseliny sírové R. Po 2 min na rozhraní obou kapalin vznikne žlutočervené zbarvení, které postupně přechází na červené.

D. Vyhovuje zkoušce na estery (2.3.1). Po zahřátí k varu se ochladí, přidají se 3 ml lihu 96% R a okyselí se 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 2,0 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20 ml. Roztok je čirý (2.3.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

Relativní hustota (2.2.5). 0,850 až 0,855.

Index lomu (2.2.6). 1,434 až 1,437.

Viskozita (2.2.9). 5 mPa.s až 6 mPa.s.

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 1,0.

Číslo jodové (2.5.4). Nejvýše 1,0.

Číslo zmýdelnění (2.5.6). 202 až 212; stanoví se s 2,00 g zkoušené látky.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 5,00 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se plynová chromatografíe (2.2.28) za použití trikosanu R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 50,0 mg trikosanu R se rozpustí v heptanu R a zředí se jím na 250,0 ml.

Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v roztoku vnitřního standardu a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok. 20,0 mg isopropyltetradekanoatu CRL se rozpustí v roztoku vnitřního standardu a zředí se jím na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• křemenné kapilární kolony délky 50 m a vnitřního průměru 0,2 mm s vnitřními stěnami pokrytými 0,2μm vrstvou polykyanopropylsiloxanu R,

• vodíku pro chromatografii R jako nosného plynu a tlaku 0,15 MPa,

• plamenoionizačního detektoru,

• injektoru s děličem (1/40).

Teplota kolony se zvyšuje ze 125 °C na 185 °C rychlostí 10 °C/min, teplota vstřikovacího prostoru a detektoru se udržují na 250 °C.

Nastříkne se vhodný objem zkoušeného roztoku (asi 2 μl) a stejný objem porovnávacího roztoku.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Isopropylis palmitas[image omitted]

Isopropylpalmitat

[image omitted]

C19H38O2	Mr 298,51	CAS 142-91-6

Je to isopropylhexadekanoat. Obsahuje nejméně 90,0 % sloučeniny C22H36N2O10S a proměnlivá množství isopropylesterů jiných mastných kyselin.

Vlastnosti

Čirá bezbarvá olejovitá kapalina. Je nemísitelný s vodou, mísitelný s lihem 96%, s etherem, s dichlormethanem, s mastnými oleji a s tekutým parafínem.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Zkouška Relativní hustota, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Retenční čas hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje s retenčním časem hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku.

C. 2 ml roztoku zkoušené látky (1 g/l) v lihu 96% R se převrství čerstvě připraveným roztokem obsahujícím 20 mg dimethylaminobenzaldehydu R ve 2 ml kyseliny sírové R. Po 2 min na rozhraní obou kapalin vznikne žlutočervené zbarvení, které postupně přechází na červené.

D. Vyhovuje zkoušce na estery (2.3.1). Po zahřátí k varu se ochladí, přidají se 3 ml lihu 96% R a okyselí se 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 2,0 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20 ml. Roztok je čirý (2.3.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

Index lomu (2.2.6). 1,436 až 1,440.

Relativní hustota (2.2.5). 0,850 až 0,855.

Viskozita (2.2.9). 5 mPa.s až 10 mPa.s.

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 1,0.

Číslo jodové (2.5.4). Nejvýše 1,0.

Číslo zmýdelnění (2.5.6). 183 až 193; stanoví se s 2,00 g zkoušené látky.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 5,00 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se plynová chromatografíe (2.2.28) za použití trikosanu R jako vnitřního standardu. Roztok vnitřního standardu. 50,0 mg trikosanu R se rozpustí v heptanu R a zředí se jím na 250,0 ml. Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v roztoku vnitřního standardu a zředí se jím na 100,0 ml. Porovnávací roztok. 20,0 mg isopropylhexadekanoatu CRL se rozpustí v roztoku vnitřního standardu a zředí se jím na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• křemenné kapilární kolony délky 50 m a vnitřního průměru 0,2 mm s vnitřními stěnami pokrytými 0,2μm vrstvou polykyanopropylsiloxanu R,

• vodíku pro chromatografii R jako nosného plynu při tlaku 0,15 MPa,

• plamenoionizačního detektoru,

• injektoru s děličem (1/40).

Teplota kolony se zvyšuje ze 125 °C na 185 °C rychlostí 10 °C/min, teplota vstřikovacího prostoru a detektoru se udržuje na 250 °C.

Nastříkne se vhodný objem zkoušeného roztoku (asi 2 μl) a stejný objem porovnávacího roztoku.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

† Isosorbidi dinitras dilutus[image omitted]

Triturace isosorbiddinitratu

[image omitted]

C6H8N2O8	Mr236,14	CAS 87-33-2

Je to triturace isosorbiddinitratu a monohydrátu laktosy nebo mannitolu. Obsahuje nejméně 95,0 % až 105,0 % deklarovaného množství 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitratu.

Upozornění: neředěný isosorbiddinitrat může při otřesu nebo zahřátí explodovat. Proto je třeba zacházet s ním opatrně a pracovat jen s velmi malým množstvím.

Vlastnosti

Neředěný isosorbiddinitrat je jemný bílý krystalický prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný v acetonu a mírně rozpustný v lihu 96%.

Rozpustnost triturace isosorbiddinitratu závisí na pomocné látce a její koncentraci.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, C a D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety připravené ze zbytku zkoušené látky ze Zkoušky totožnosti D se shoduje se spektrem tablety isosorbiddinitratu CRL.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografíe (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok. Množství zkoušené látky odpovídající 10 mg isosorbiddinitratu se protřepává 5 min 10 ml lihu 96% R a pak se zfíltruje.

Porovnávací roztok. Množství isosorbiddinitratu CRL odpovídající 10 mg isosorbiddinitratu se protřepává 5 min 10 ml lihu 96% R a pak se zfiltruje.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (5 + 95) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší v proudu vzduchu a pak se postříká čerstvě připraveným škrobem s jodidem draselným RS a vrstva se vystaví na 15 min působení ultrafialového světla při 254 nm. Pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, barvou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografíe (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok. Množství zkoušené látky odpovídající 0,10 g laktosy nebo mannitolu se protřepává 10 ml vody R, v případě potřeby se zfiltruje.

Porovnávací roztok (a). 0,10 g laktosy R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,10 g mannitolu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). Smíchají se stejná objemová množství porovnávacího roztoku (a) a porovnávacího roztoku (b).

Na vrstvu se nanese odděleně po 1 μl každého roztoku a startovní body se dobře usuší. Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, methanolu R, kyseliny octové bezvodé R a dichlorethanu R (10 + 15 + 25 + 50) po dráze 15 cm.

Poměry jednotlivých složek mobilní fáze je třeba dodržet, i malý nadbytek vody způsobí zákal.

Vrstva se usuší v proudu horkého vzduchu a vyvíjení se ihned opakuje za použití nově připravené směsi, pak se vrstva usuší v proudu horkého vzduchu a postříká se kyselinou 4-aminobenzoovou RS. Vrstva se suší v proudu studeného vzduchu do odstranění pachu acetonu a pak se zahřívá 15 min při 100 °C. Po ochlazení se postříká roztokem jodistanu sodného R (2 g/l), usuší se v proudu studeného vzduchu a zahřívá se 15 min při 100 °C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, barvou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) odpovídající laktose nebo hlavní skvrně na chroma-togramu porovnávacího roztoku (b) odpovídající mannitolu. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

D. Množství zkoušené látky odpovídající 25 mg isosorbiddinitratu se protřepává 5 min 10 ml acetonu R, pak se zfíltruje a odpaří do sucha při teplotě nepřevyšující 40 °C. Zbytek se suší 16 h nad oxidem fosforečným R při tlaku 0,7 kPa. Teplota tání (2.2.14) zbytku je 69 °C až 72 °C.

Zkoušky na čistotu

Anorganické nitraty. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu H R.

Zkoušený roztok. Množství zkoušené látky odpovídající 0,10 g isosorbiddinitratu se protřepává s 5 ml lihu 96% R a pak se zfiltruje.

Porovnávací roztok. 10 mg dusičnanu draselného R se rozpustí v 1 ml vody R a zředí se lihem 96% R na 100 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, acetonu R a toluenu R (15 + 30 + 60) po dráze 15 cm. Vrstva se suší v proudu vzduchu do odstranění pachu kyseliny octové. Pak se důkladně postříká čerstvě připraveným škrobem s jodidem draselným RS a vystaví se na 15 min působení ultrafialového světla při 254 nm. Pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu zkoušeného roztoku skvrna odpovídající nitratovému iontu není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %, počítáno jako dusičnan draselný).

Isosorbid-5-nitrat, isosorbid-2-nitrat. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29), viz Stanovení obsahu, při vlnové délce 210 nm až 215 nm.

Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: isosorbiddinitratu asi 5 min; isosorbid-2-nitratu asi 8 min; isosorbid-5-nitratu asi 11 min.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (c). Při použití zapisovače se nastaví citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) byla nejméně 20 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (e). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (e) rozlišení mezi píky isosorbiddinitratu a isosorbid-2-nitratu je nejméně 6,0.

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku (a), 10 μl porovnávacího roztoku (c) a 10 μl porovnávacího roztoku (d). Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není plocha píku odpovídajícího iso-sorbid-2-nitratu větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %) a plocha píku isosorbid-5-nitratu není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,5 %).

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). Množství zkoušené látky odpovídající 25,0 mg isosorbiddinitratu CRL se smíchá s 20 ml mobilní fáze a míchá se 15 min pomocí ultrazvuku, pak se zředí mobilní fází na 25,0 ml a zfiltruje se vhodným membránovým filtrem.

Zkoušený roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 10,0 ml. Porovnávací roztok (a). Množství isosorbiddinitratu CRL odpovídající 25,0 mg isosorbiddinitratu se smíchá s 20 ml mobilní fáze a míchá se 15 min pomocí ultrazvuku, pak se zředí mobilní fází na 25,0 ml a zfiltruje se vhodným membránovým filtrem.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 10,0 ml. Porovnávací roztok (c). 10,0 mg isosorbid-2-nitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml. 0,1 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 10,0 mg isosorbidmononitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml. 0,1 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (e). 5 mg isosorbid-2-nitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se smíchá s 0,5 ml porovnávacího roztoku (a) a zředí se mobilní fází na 10 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem aminopropylmethylsilanizovaným pro chromatografii R (10 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů ethanolu R a trimethylpentanu R (15 + 85), při průtokové rychlosti 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 230 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Při použití zapisovače se nastaví citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Pokud se plochy píků dvou po sobě následujících nástřiků liší o více než 1,0 %, nastříkne se roztok ještě čtyřikrát a spočítá se relativní směrodatná odchylka ze všech šesti nástřiků. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka šesti nástřiků není větší než 2,0 %.

Nastřikuje se střídavě zkoušený roztok (b) a porovnávací roztok (b).

Vypočítá se obsah isosorbiddinitratu v procentech deklarovaného obsahu.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede obsah isosorbiddinitratu v procentech.

Nečistoty

A. anorganické dusičnany

[image omitted]

B. isosorbid-2-nitrat,

[image omitted]

C. isosorbid-mononitrat (isosorbid-5-nitrat).

† Isosorbidi mononitras dilutus[image omitted]

Triturace isosorbidmononitratu

[image omitted]

C6H9NO6	Mr 191,14	CAS 16051-77-7

Je to triturace isosorbidmononitratu a monohydrátu laktosy nebo mannitolu. Obsahuje 95,0 % až 105,0 % deklarovaného množství 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-nitratu.

Vlastnosti

Neředěný isosorbidmononitrat je bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustná ve vodě, v acetonu, v lihu 96% a v dichlormethanu.

Rozpustnost triturace isosorbidmononitratu závisí na pomocné látce a její koncentraci.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, C a D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zbytku zkoušené látky ze Zkoušky totožnosti D se shoduje se spektrem tablety isosorbidmononitratu CRL.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R

Zkoušený roztok. Množství zkoušené látky odpovídající 10 mg isosorbidmononitratu se protře-pává 5 min s 10 ml lihu 96% R a pak se zfiltruje.

Porovnávací roztok. 10 mg isosorbidmononitratu CRL se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (5 + 95) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší v proudu vzduchu a pak se postříká čerstvě připraveným škrobem s jodidem draselným RS a vrstva se vystaví na 15 min působení ultrafialového světla při 254 nm. Pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R

Zkoušený roztok. Množství zkoušené látky odpovídající 0,10 g laktosy nebo mannitolu se protřepává s 10 ml vody R, v případě potřeby se zfiltruje.

Porovnávací roztok (a). 0,10 g laktosy R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,10 g mannitolu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). Smíchají se stejné objemové díly porovnávacího roztoku (a) a porovná-vacího roztoku (b).

Na vrstvu se nanese odděleně po 1 μl každého roztoku a nanesené body se dobře usuší. Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, methanolu R, kyseliny octové bezvodé R a dichlorethanu R(10 + 15 + 25 + 50) po dráze 15 cm.

Poměry jednotlivých složek mobilní fáze je třeba přesně dodržet, i malý nadbytek vody způ-sobí zákal.

Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu a vyvíjení se ihned opakuje za použití nově připravené mobilní fáze. Usuší se v proudu teplého vzduchu a postříká se kyselinou 4-aminobenzoovou RS. Vrstva se suší v proudu studeného vzduchu do odstranění pachu acetonu a pak se suší 15 min při 100 °C. Po ochlazení se postříká roztokem jodistanu sodného R (2 g/l), usuší se v proudu studeného vzduchu a zahřívá se 15 min při 100 °C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) odpovídající laktose nebo hlavní skvrně na chromatogramu (b) odpovídající mannitolu.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

D. Množství zkoušené látky odpovídající 25 mg isosorbidmononitratu se protřepává 5 min s 10 ml acetonu R, pak se zfíltruje a odpaří do sucha při teplotě nepřesahující 40 °C. Zbytek se suší 16 h nad oxidem fosforečným R při tlaku 0,7 kPa. Teplota tání (2.2.14) zbytku je 89 °C až 91 °C.

Zkoušky na čistotu

Anorganické dusičnany. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu H R.

Zkoušený roztok. Množství zkoušené látky odpovídající 0,10 g isosorbidmononitratu se protřepává s 5 ml lihu 96% R a pak se zfíltruje.

Porovnávací roztok. 10 mg dusičnanu draselného R se rozpustí v 1 ml vody R a zředí se lihem 96% R na 100 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, acetonu R a toluenu R (15 + 30 + 60) po dráze 15 cm. Vrstva se suší v proudu vzduchu do odstranění pachu kyseliny octové. Pak se důkladně postříká čerstvě připraveným škrobem s jodidem draselným RS a vystaví se na 15 min působení ultrafialového světla při 254 nm. Pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu zkoušeného roztoku skvrna odpovídající dusična-novému iontu není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %, počí-táno jako dusičnan draselný).

Isosorbiddinitrat, isosorbid-2-nitrat. Provede se kapalinová chromatografíe (2.2.29), viz Stanovení obsahu, při vlnové délce 210 nm až 215 nm.

Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: isosorbiddinitratu asi 5 min; isosorbid-2-nitratu asi 8 min; isosorbid-5-nitratu asi 11 min.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Při použití zapisovače se nastaví citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) nebyla menší než 20 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (d). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) je rozlišení mezi píky isosorbid-2-nitratu a isosorbid-5-nitratu nejméně 4,0.

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku (a), 10 μl porovnávacího roztoku (b) a 10 μl porovnávacího roztoku (c). Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není plocha píku odpovídajícího isosorbid-2-nitratu větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %) a plocha píku isosorbiddinitratu není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %).

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). Množství zkoušené látky odpovídající 25,0 mg isosorbidmononitratu se smíchá s 20 ml mobilní fáze a míchá se 15 min pomocí ultrazvuku, pak se zředí mobilní fází na 25,0 ml a zfíltruje se vhodným membránovým filtrem.

Zkoušený roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg isosorbidmononitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 10,0 mg isosorbid-2-nitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml. 0,1 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (c). Množství isosorbiddinitratu CRL odpovídající 10,0 mg isosorbiddinitratu se smíchá s 15 ml mobilní fáze a míchá se 15 min pomocí ultrazvuku, pak se zředí mobilní fází na 20,0 ml a zfíltruje se vhodným membránovým filtrem. 0,1 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 5 mg isosorbidmononitratu CRL a 5 mg isosorbid-2-nitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem aminopropylmethylsilanizovaným pro chromatografii R (10 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů ethanolu R a trimethylpentanu R (15 + 85), při průtokové rychlosti 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 230 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Při použití zapisovače se nastaví citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Pokud se plochy píků dvou po sobě následujících nástřiků liší o více než 1,0 %, nastříkne se roztok ještě čtyřikrát a spočítá se relativní směrodatná odchylka ze všech šesti nástřiků. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka šesti nástřiků není větší než 2,0 %. Nastřikuje se střídavě zkoušený roztok (b) a porovnávací roztok (a).

Vypočítá se obsah isosorbidmononitratu v procentech deklarovaného obsahu.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede obsah isosorbidmononitratu v procentech.

Nečistoty

A. anorganické dusičnany,

[image omitted]

B. isosorbid-dinitrat,

[image omitted]

C. isosorbid-2-nitrat.

† Isotretinoinum[image omitted]

Isotretinoin

[image omitted]

C20H28O2	Mr 300,44	CAS 4759-48-2

Je to kyselina (2Z,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyklohexen-1-yl)-2,4,6,8-nona-tetraenová. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C20H28O2.

Vlastnosti

Žlutý nebo světle žlutý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v etheru, těžce rozpustný v lihu 96 %. Vlivem tepla, světla a vzduchu se rozkládá, zejména v roztoku.

Všechny postupy se provádějí co nejrychleji a za ochrany před světlem; použijí se čerstvě připravené roztoky.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 75,0 mg se rozpustí v 5 ml dichlormethanu R a ihned se zředí okyseleným 2-propanolem R (připraví se zředěním 1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l RS 2-propanolem R na 1000 ml) na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí okyseleným 2-propanolem R na 100,0 ml a 5,0 ml takto zředěného roztoku se dále zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) roztoku při 300 nm až 400 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 354 nm. Specifická absorbance v maximu je 1290 až 1420.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety isotretinoinu CRL.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R

Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg isotretinoinu CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg isotretinoinu CRL a 10 mg tretinoinu CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, acetonu R, etheru prostého peroxidických látek R a cyklohexanu R (2 + 4 + 40 + 54) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje polohou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

D. Asi 5 mg se rozpustí v 2 ml chloridu antimonitého RS; vzniká intenzivní červené zbarvení, které se později změní na fialové.

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 10,0 mg tretinoinu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí methanolem R na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) a 0,5 ml zkoušeného roztoku se promíchá a zředí se methanolem R na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 0,5 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (10 μm),

• mobilní fáze, kterou je roztok kyseliny octové ledové R 0,5% (V/V) ve směsi objemových dílů methanolu R a vody R v takovém poměru, aby retenční čas tretinoinu byl asi 15 min (obvykle 77 + 23). Průtoková rychlost je 1,4 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 353 nm.

Odděleně se nastříkne po 10 μl každého z porovnávacích roztoků (b), (c) a (d) a zkoušeného roztoku. Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnáva čího roztoku (b) nebyla menší než 70 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky isotretinoinu a tretinoinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je nej -méně 2,0. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího tretinoinu není větší, než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2,0 %); součet ploch všech píku, kromě hlavního píku, píku rozpouštědla a píku tretinoinu, není větší než plocha hlavní-ho píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,5 %).

Těžké kovy (2.4.8). 0,5 g vyhovuje limitní zkoušce (d) na těžké kovy. K přípravě porovnávacího roztoku se použije 1 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 16 h ve vakuu.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí v 70 ml acetonu R a titruje se tetrabutylamoniumhydroxidem 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml tetrabutylamoniumhydroxidu 0,1 mol/l VS odpovídá 30,04 mg C20H28O2.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem, při teplotě nepřevyšující 25 °C. Doporučuje se chránit zbylý obsah otevřeného použitého obalu v atmosféře inertního plynu.

Separandum.

Nečistoty

A. tretinoin,

B. kyselina (2Z,4E,6Z,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyklohexenyl)-2,4,6,8-nonatetraenová (kyselina 9,13-di-cis-retinoová),

C. kyselina (2Z,4Z,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyklohexenyl)-2,4,6,8-nonatetraenová (kyselina 11,13-di-cis-retinoová),

D. kyselina (2E,4E,6Z,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyklohexenyl)-2,4,6,8-nonatetraenová (kyselina 9-cis-retinoová),

E. oxidační produkty isotretinoinu.

† Isoxsuprini hydrochloridum[image omitted]

Isoxsupriniumchlorid

[image omitted]

C18H24ClNO3	Mr 337,85	CAS 579-56-6

Je to (1RS,2SR)[1-hydroxy-1-(4-hydroxyfenyl)]isopropyl-(1SR)-1-fenoxyisopropylamoniumchlo-rid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C18H24ClNO3.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě a v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru a dichlormethanu.

Taje asi při 205 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. 50,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 50,0 ml. 10 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku při 230 nm až 350 nm. Roztok vykazuje dvě maxima, při 269 nm a 275 nm. Specifické absorbance v maximu při 269 nm je 71 až 74 a v maximu při 275 je 70 až 73. Zkoušku lze hodnotit, jestliže při zkoušce rozlišení (2.2.25) poměr absorbancí je nejméně 1,7.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety připravené z bromidu draselného R a zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety isoxsupriniumchloridu CRL připravené stejným způsobem. Pokud spektra vykazují rozdíly, rozpustí se 50 mg zkoušené látky a porovnávací látky odděleně ve 2 ml methanolu R, přidá se 15 ml dichlormethanu R odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GR.

Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok. 20 mg isoxsupriniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl obou roztoků. Vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a dichlormethanu R (0,25 + 15 + 85) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu a postříká se roztokem manganistanu draselného R (10 g/l). Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

D. K 1 ml roztoku S (viz Zkoušky na čistotu) se přidá 0,05 ml síranu měďnatého RS a 0,5 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS; roztok zmodrá. Přidá se 1 ml etheru R, protřepe se a vrstvy se nechají oddělit; horní vrstva zůstává bezbarvá.

E. 2 ml roztoku S vyhovují zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,50 g se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, ve vodě prosté oxidu uhličitého R, ochladí se a zředí se jí na 50,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 6,0; měří se roztok S.

Optická otáčivost (2.2.7). Úhel optické otáčivosti roztoku S je -0,05° až +0,05°.

Fenony. 10,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. Absorbance (2.2.25) měřená v maximu při 310 nm je nejvýše 0,10 (1,0 %, počítáno jako nečistota B).

Příbuzné látky. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití hexakosanu R jako vnitřního standardu. Roztoky se připraví bezprostředně před použitím.

Roztok vnitřního standardu (a). 0,1 g hexakosanu R se rozpustí v trimethylpentanu R a zředí se jím na 20 ml.

Roztok vnitřního standardu (b). 1 ml vnitřního standardu (a) se zředí trimethylpentanem R na 50 ml.

Zkoušený roztok. K 10,0 mg se přidá 0,5 ml N-trimethylsilylimidazolu R. Zahřívá se 10 min při 65 °C. Nechá se vychladnout, potom se přidají 2,0 ml roztoku vnitřního standardu (b) a 2,0 ml vody R a protřepe se. Použije se horní vrstva.

Porovnávací roztok (a). K 10,0 mg se přidá 0,5 ml N-trimethylsilylimidazolu R. Zahřívá se 10 min při 65 °C, nechá se vychladnout, potom se přidají 2,0 ml roztoku vnitřního standardu (a) a 2,0 ml vody R. Protřepe se a 1,0 ml horní vrstvy se zředí trimethylpentanem R na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). K 10,0 mg zkoušené látky se přidá 0,5 ml N-trimethylsilylimidazolu R a zahřívá se 10 min při 65 °C. Nechá se vychladnout, potom se přidají 2,0 ml trimethylpentanu R a 2,0 ml vody R a protřepe se. Použije se horní vrstva.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• skleněné kolony délky 1,5 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R (125 μm až 135 μm), impregnovanou 3 % polydimethylsiloxanu R,

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje 25 min na 195 °C, potom se zvyšuje rychlostí 5 °C/min na 215 °C, při níž se udržuje 10 min; teplota nástřikového prostoru a detektoru je 225 °C.

Nastříkne se 1 μl porovnávacího roztoku (a). Látky se eluují v následujícím pořadí: isoxsuprin a hexakosan. Citlivost detektoru se nastaví tak, aby výšky dvou hlavních píků nebyly menší než 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na získaném chromatogramu je rozlišení mezi píkem odpovídajícím isoxsuprinu a píkem odpovídajícím hexakosanu nejméně 5,0.

Nastříkne se 1 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu se ověří, že neobsahuje žádný pík se stejným retenčním časem jako vnitřní standard.

Nastříkne se 1 μl zkoušeného roztoku a 1 μl porovnávacího roztoku (a). Na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) se vypočte poměr (R) plochy píku trimethylsilylderivátu isoxsuprinu k ploše píku vnitřního standardu. Z chromatogramu zkoušeného roztoku se vypočte poměr součtu ploch všech píků, kromě hlavního píku, píku vnitřního standardu a píku rozpouštědla, k ploše píku vnitřního standardu: tento poměr není větší než R (2,0 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí v 80 ml lihu 96% R, přidá se 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 33,78 mg C18H24ClNO3.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. (1RS,2SR)-[1-hydroxy-1-(4-hydroxyfenyl)]isopropyl-(1RS)-1-fenoxyisopropylamoniumchlorid.

[image omitted]

B. 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-fenoxyethylamino-1-methyl)propan-1-on.

Juniperi fructus[image omitted]

Jalovcový plod

Synonymum. Fructus juniperi

Je to usušený zralý plod druhu Juniperus communis L. Obsahuje nejméně 10 ml silice v 1 kilogramu drogy.

Vlastnosti

Droga aromatického pachu a chuti.

Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

Zkoušky totožnosti

A. Kulovitý plod o průměru až 10 mm, fialově hnědý až černohnědý, lysý, často modře ojíněný. Je tvořen třemi masitými plodními šupinami. Na temeni plodu třípaprsčitý šev s nezřetelnými hrboly mezi jednotlivými paprsky, na bázi plodu často zbytek stopky. V nahnědlém drolivém parenchymu jsou uložena tři, řidčeji dvě malá, podlouhlá, ostře trojhranná, na hřbetní straně mírně zaoblená, velmi tvrdá semena. Na zevní straně jsou obklopena velkými siličnými nádržkami s pryskyřičnatým, lepivým obsahem.

B. Droga se upráškuje (355). Prášek je hnědý. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: úlomky pokožky oplodí z buněk se stěnami ztlustlými, tečkovanými, vyplněné hnědou hmotou; anomocytické průduchy (2.8.3) jen zřídka; úlomky pokožky z temene plodu se zubovitými buňkami; úlomky hypodermis s buňkami ztlustlými, kolenchymatickými; velké, okrouhlé, tenkostěnné buňky mezokarpu se světlým až nahnědlým zrnitým obsahem; nepravidelné, velké nažloutlé idioblasty se stěnami mírně ztlustlými až mírně zdřevnatělými a s několika štěrbinovitými dvůrky (soudečkové buňky); úlomky osemení s buňkami ztlustlými, sklerenchymatickými, z nichž každá obsahuje krystal šťavelanu vápenatého; úlomky endospermu s buňkami tenkostěnnými, obsahujícími olej a aleuronová zrna.

C. 0,5 g práškované drogy (710) se smíchá s 10 ml methanolu, R a zahřeje se k varu. Po ochlazení se zfiltruje. 1 ml filtrátu se opatrně smíchá s 1 ml kyseliny sírové R; vznikne červenofialové zbarvení.

D. Zbytek filtrátu ze Zkoušky totožnosti C se odpaří na vodní lázni do sucha. Odparek se smíchá s 5 ml vody R a zahřívá se 2 min na vodní lázni. Po ochlazení se zfiltruje. 2 ml filtrátu se smíchá s 1 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS; vznikne žlutooranžové zbarvení.

E. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok. 0,5 g práškované drogy (355) se smíchá s 5 ml dichlormethanu R a protřepává se 2 min až 3 min, pak se zfiltruje.

Porovnávací roztok. 10 μl cineolu R a 4,0 mg guajazulenu R se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R Na vrstvu se nanese odděleně do pruhů (20 mm x 3 mm) 20 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku. Vyvíjí se dichlormethanem R po dráze 12 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká anisaldehydem RS a suší se 5 min až 10 min při 100 °C až 105 °C. Pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu porovnávacího roztoku je v dolní třetině hnědá až šedofialová skvrna (cineol) a v blízkosti čela chromatogramu oranžově hnědá skvrna (guajazulen). Na chromatogramu zkoušeného roztoku je široká nepravidelná červenofialová skvrna (diterpenové kyseliny) s hodnotou RF nižší než hodnota RF cineolu na chromatogramu porovnávacího roztoku. Další intenzivní červenofialová skvrna (monoterpeny, seskviterpeny) je v poloze odpovídající přibližně skvrně guajazulenu na chromatogramu porovnávacího roztoku. V poloze vymezené skvrnami cineolu a guajazulenu na chromatogramu porovnávacího roztoku, jsou většinou čtyři načervenalé nebo modrofialové skvrny.

Zkoušky na čistotu

Cizí příměsi (2.8.2). Nejvýše 2 % a nejvýše 15 % hnědých a nezralých plodů.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 20,0 %; 2,000 g drogy se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 4,0 %.

Stanovení obsahu

Provede se Stanovení silic v rostlinných drogách (2.8.12). 20,0 g lehce rozmačkané drogy se destiluje 90 min rychlostí 2 ml/min až 3 ml/min v 500ml baňce se 200 ml vody R; do dělené trubice se přidá 0,5 ml xylenu R.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Kalii acetas[image omitted]

Octan draselný

C2H3KO2	Mr 98,14	CAS 127-08-2

Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C2H3KO2.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly. Je hygroskopický, velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Vyhovuje zkoušce (a) na octany (2.3.1).

B. Vyhovuje zkoušce (a) na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve vodě destilované R a zředí se jí na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 7,5 až 9,0; měří se roztok připravený rozpuštěním 1,0 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 20 ml.

Redukující látky. 10 ml roztoku S se zředí vodou R na 100 ml, přidá se 5 ml kyseliny sírové zředěné RS a 0,5 ml roztoku manganistanu draselného R (0,32 g/l), promíchá se a opatrně se 5 min vaří; roztok zůstane růžový.

Chloridy (2.4.4). 2,5 ml roztoku S zředěného vodou R na 15 ml vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (200 μg/g).

Sírany (2.4.13). 7,5 ml roztoku S zředěného vodou destilovanou R na 15 ml vyhovuje limitní zkoušce na sírany (200 μg/g).

Hliník (2.4.17). Jestliže je látka určena pro výrobu roztoků pro peritoneální dialýzu, hemofiltračních roztoků nebo hemodialyzačních roztoků, vyhovuje následující zkoušce na hliník.

2,0 g se rozpustí v 50 ml vody R a přidá se 5 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na hliník (1 μg/g). Jako porovnávací roztok se použije směs 1 ml základního roztoku hliníku (2 μg Al/ml), 5 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0 a 49 ml vody R. Připraví se kontrolní roztok za použití směsi 5 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0 a 50 ml vody R.

Železo (2.4.9). 5 ml roztoku S zředěného vodou R na 10 ml vyhovuje limitní zkoušce na železo (20 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 5,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (4 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Sodík. Nejvýše 0,5 %; stanoví se atomovou emisní spektrometrií (2.2.22, Metoda II).

Zkoušený roztok. 1,00 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku sodíku (200 μg Na/ml) a zředěním dle potřeby vodou R.

Měří se emisní intenzita při 589 nm.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 3,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Stanovení obsahu

80,0 mg se rozpustí ve 20 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 0,2 ml naftolbenzeinu RS a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS. Provede se slepá zkouška.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 9,81 mg C2H3KO2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před vlhkostí.

Kalii aluminii sulfas[image omitted]

Síran draselno-hlinitý

Synonyma. Aluminium kalium sulfuricum, Alumen, síran hlinito-draselný

KAl(SO4)2 . 12H2O	Mr 474,38	CAS 7784-24-9

Je to dodekahydrát síranu draselno-hlinitého. Obsahuje 99,0 % až 100,5 % sloučeniny KAl(SO4)2. .12H2O.

Vlastnosti

Granulovaný prášek nebo bezbarvá průhledná krystalická hmota. Je snadno rozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný ve vroucí vodě, dobře rozpustný v glycerolu, prakticky nerozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkouškám na sírany (2.3.1).

B. Roztok S vyhovuje zkoušce na hliník (2.3.1).

C. 10 ml roztoku S se protřepe s 0,5 g hydrogenuhličitanu sodného R a zfiltruje se. Filtrát vyhovuje zkoušce (a) na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 3,0 až 3,5; měří se roztok připravený rozpuštěním 1,0 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Amonium (2.4.1). K 1 ml roztoku S se přidají 4 ml vody R. 0,5 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 14 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na amonium (0,2 %).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Železo (2.4.9). 2 ml roztoku S zředěné vodou R na 10 ml vyhovují limitní zkoušce na železo (100 μg/g). Při zkoušce se použije 0,3 ml kyseliny thioglykolové R

Stanovení obsahu

0,900 g se rozpustí ve 20 ml vody R a provede se chelatometrická titrace hliníku (2.5.11).

1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 47,44 mg KAl(SO4)2. 12H2O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Kalii bromidum[image omitted]

Bromid draselný

Synonymum. Kalium bromatum

KBr	Mr 119,00	CAS 7758-02-3

Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 100,5 % sloučeniny KBr.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystalky. Je snadno rozpustný ve vodě a v glycerolu, těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Vyhovuje zkouškám na bromidy (2.3.1).

B. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkouškám na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml modře bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení roztoku se spotřebuje nejvýše 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS nebo 0,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

Bromičnany. K 10 ml roztoku S se přidá 1 ml škrobu RS, 0,1 ml roztoku jodidu draselného R (100 g/l) a 0,25 ml kyseliny sírové 0,5 mol/l RS a nechá se stát 5 min chráněn před světlem; nevzniká žádné modré nebo fialové zbarvení.

Chloridy. 1,000 g se rozpustí v kuželové baňce ve 20 ml kyseliny dusičné zředěné RS, přidá se 5 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R a zahřívá se na vodní lázni až do úplného odbarvení. Stěny baňky se omyjí malým množstvím vody R, 15 min se zahřívá na vodní lázni, ochladí se, zředí vodou R na 50 ml a přidá se 5,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS a 1 ml dibutylftalatu R. Protřepe se a titruje thiokyanatanem amonným 0,1 mol/l VS za použití 5 ml síranu amonno-železitého RS2 jako indikátoru. Spotřeba dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS je nejvýše 1,7 ml (0,6 %). Zjištěná spotřeba dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS se použije ve zkoušce Stanovení obsahu.

Jodidy. K 5 ml roztoku S se přidá 0,15 ml chloridu železitého RS1 a 2 ml chloroformu R a protřepe se. Po oddělení je chloroformová vrstva bezbarvá (2.2.2, Metoda I).

Sírany (2.4.13). 15 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na sírany (100 μg/g).

Baryum. K 5 ml roztoku S se přidá 5 ml vody destilované R a 1 ml kyseliny sírové zředěné RS. Roztok po 15 min neopalizuje intenzivněji než směs 5 ml roztoku S a 6 ml vody destilované R

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Železo (2.4.9). 5 ml roztoku S zředěného na 10 ml vodou R vyhovuje limitní zkoušce na železo (20 μg/g).

Hořčík a kovy alkalických zemin (2.4.7). 10,0 g vyhovuje limitní zkoušce na hořčík a kovy alkalických zemin. Spotřeba edetanu disodného 0,01 mol/l VS je nejvýše 5,0 ml (200 μg/ml, počítáno jako Ca).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,00 g se 3 h suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Stanovení obsahu

2,000 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. K 10,0 ml tohoto roztoku se přidá 50 ml vody R, 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS, 25,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS a 2 ml dibutylftalatu R a promíchá se. Titruje se thiokyanatanem amonným 0,1 mol/l VS za použití 2 ml síranu amonno-železitého RS2 jako indikátoru a za intenzivního míchání před koncem titrace. Od nalezené spotřeby dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS se odečte spotřeba dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS zjištěná při limitní zkoušce na chloridy.

1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 11,90 mg KBr.

Kalii carbonas[image omitted]

Uhličitan draselný

K2CO3	Mr 138,21	CAS 584-08-7

Vysušen předepsaným způsobem, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny K2CO3.

Vlastnosti

Bílý zrnitý hygroskopický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%. Na vzduchu přijímá oxid uhličitý a přechází pomalu na hydrogenuhličitan draselný, který lze krátkým vyžíháním látky převést zpět na uhličitan draselný.

Zkoušky totožnosti

A. 1 g se rozpustí v 10 ml vody R; roztok je silně zásaditý (2.2.4).

B. 2 ml roztoku získaného ve zkoušce A vyhovují zkoušce na uhličitany a hydrogenuhličitany (2.3.1).

C. 1 ml roztoku získaného ve zkoušce A vyhovuje zkoušce na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 4,0 g se rozpustí po částech ve směsi 10 ml kyseliny chlorovodíkové R a 50 ml vody destilované R. Zahřeje se k varu, ochladí se, zneutralizuje se hydroxidem sodným zředěným RS na papír lakmusový červený R a zředí se vodou destilovanou R na 100 ml.

Vzhled roztoku. 5,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 25 ml. Roztok neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Alkalické hydroxidy a hydrogenuhličitany. 0,4 g se rozpustí ve 20 ml vody R, přidá se 20 ml chloridu barnatého RS1 a zfiltruje se. K 10 ml čirého filtrátu se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok se nezbarví červeně. Zbytek filtrátu se 2 min vaří; roztok zůstane čirý (2.2.1).

Chloridy (2.4.4). 0,4 g se rozpustí ve směsi 2 ml kyseliny dusičné R a 5 ml vody R a zředí se vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (125 μg/g).

Sírany (2.4.13). 15 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na sírany (250 μg/g).

Amonium (2.4.1). 10 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na amonium (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 4 ml základního roztoku amonia (1 μg NH4/ml) a 11 ml vody R.

Arsen (2.4.2). 12,5 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na arsen (2 μg/g).

Vápník (2.4.3). 15 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na vápník (100 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije 6 ml základního roztoku vápníku (10 μg Ca/ml) a 9 ml vody destilované R.

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (50 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (2 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 5,0 %; 0,300 g se suší 5 h v sušárně při 120 °C.

Stanovení obsahu

0,500 g se rozpustí v 50 ml vody prosté oxidu uhličitého R, přidá se 0,1 ml oranže methylové RS a titruje se kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l VS do změny žlutého zbarvení na žlutavě růžové. Roztok se opatrně zahřeje a vaří nejméně 2 min; zbarvení roztoku se změní na žluté. Po ochlazení se znovu titruje do vzniku žlutavě růžového zbarvení.

1 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l VS odpovídá 69,1 mg K2CO3.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Kalii chloridum[image omitted]

Chlorid draselný

Synonymum. Kalium chloratum

KCl	Mr 74,55	CAS 7447-40-7

Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 100,5 % sloučeniny KCl.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystalky. Je snadno rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v ethanolu.

Zkoušky totožnosti

A. Vyhovuje zkouškám na chloridy (2.3.1).

B. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkouškám na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 50 ml roztoku S se přidá 0,1 ml modři bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení roztoku se spotřebuje nejvýše 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS nebo 0,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

Bromidy. 1,0 ml roztoku S se zředí vodou R na 50 ml. K 5 ml tohoto roztoku se přidají 2 ml červeně fenolové RS2, 1,0 ml chloraminu T RS1 a okamžitě se zamíchá. Ihned po 2 min se přidá 0,15 ml thiosíranu sodného 0,1 mol/l VS, zamíchá se a zředí vodou R na 10,0 ml. Absorbance (2.2.25) tohoto roztoku měřená při 590 nm za použití vody R jako kontrolní tekutiny není větší než absorbance porovnávacího roztoku připraveného současně stejným postupem za použití 5 ml roztoku bromidu draselného R (3,0 mg/l) (0,1 %).

Jodidy. 5 g se po kapkách navlhčí čerstvě připravenou směsí 0,15 ml dusitanu sodného RS, 2 ml kyseliny sírové 0,5 mol/l RS, 25 ml škrobu prostého jodidů RS a 25 ml vody R. Po 5 min nevykazuje navlhčená substance v denním světle žádné modré zbarvení.

Sírany (2.4.13). 5 ml roztoku S se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (300 μg/g).

Baryum. K 5 ml roztoku S se přidá 5 ml vody destilované R a 1 ml kyseliny sírové zředěné RS. Roztok po 15 min neopalizuje intenzivněji než směs 5 ml roztoku S a 6 ml vody destilované R.

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Železo (2.4.9). 5 ml roztoku S zředěného vodou R na 10 ml vyhovuje limitní zkoušce na železo (20 μg/g).

Hořčík a kovy alkalických zemin (2.4.7). 10,0 g vyhovuje limitní zkoušce na hořčík a kovy alkalických zemin. Spotřeba edetanu disodného 0,01 mol/l VS je nejvýše 5,0 ml (200 μg/g, počítáno jako Ca).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Sodík. Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků nebo hemodialyzačních roztoků, vyhovuje následující zkoušce na sodík.

Nejvýše 0,1 % Na; stanoví se atomovou emisní spektrometrií (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. 1,00 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztoky. 0,5084 g chloridu sodného R předem sušeného 3 h při 100 °C až 105 °C se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml (200 μg Na/ml). Naředí se na požadovanou koncentraci.

Měří se emisní intenzita při 589 nm.

Hliník (2.4.17). Pokud je látka určena k výrobě hemodialyzačních roztoků, vyhovuje následující zkoušce na hliník.

4 g se rozpustí ve 100 ml vody R, přidá se 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na hliník (1 μg/g). Jako porovnávací roztok se použije směs 2 ml základního roztoku hliníku (2 μg Al/ml), 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0 a 98 ml vody R. Jako kontrolní roztok se použije směs 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0 a 100 ml vody R.

Stanovení obsahu

1,300 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. K 10,0 ml tohoto roztoku se přidá 50 ml vody R, 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS, 25,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS, 2 ml dibutylftalatu R a promíchá se. Titruje se thiokyanatanem amonným 0,1 mol/l VS za použití 2 ml síranu amonno-železitého RS2 jako indikátoru a za intenzivního míchání před koncem titrace. 1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 7,46 mg KCl.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• zda je látka vhodná pro výrobu parenterálních přípravků,

• zda je látka vhodná pro výrobu hemodialyzačních roztoků.

Kalii citras[image omitted]

Citronan draselný

C6H5K3O7 . H2O	Mr 324,41 Mr bezvodého 306,40	CAS 6100-05-6

Je to monohydrát draselné soli kyseliny 2-hydroxy-1,2,3-propantrikarboxylové. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C6H5K3O7.

Vlastnosti

Bílý granulovaný prášek nebo průsvitné krystaly. Je hygroskopický, velmi snadno rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. K 1 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidají 4 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce na citronany (2.3.1).

B. 0,5 ml roztoku S vyhovuje zkoušce (b) na draslík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100 ml.