Portaria n.º 42/92 — Aprova o Guia para o Bom Fabrico de Medicamentos

7.13 - A documentação de fabrico, de análise e os registos de distribuição, assim como as amostras de referência, devem estar sempre à disposição do contratante.

Todos os registos considerados relevantes para a avaliação da qualidade de um produto, em casos de reclamação ou suspeita de defeitos, devem ser acessíveis e estar especificados nos procedimentos de reclamações e recolhas por defeito do contratante.

7.14 - O contrato deve permitir que o contratante possa visitar as instalações do contratado.

7.15 - No caso de haver um contrato para análises, o contratado deve aceitar ser inspeccionado pela autoridade competente.

CAPÍTULO 8 — Reclamações e recolha de produto

Princípio

Todas as reclamações e outras informações que possam relacionar-se com potenciais defeitos do produto devem ser cuidadosamente verificadas, de acordo com procedimentos escritos. De modo a prever todas as contingências e de acordo com o artigo 28.º da Directiva n.º 75/319/CEE, deve haver um sistema estudado para proceder a uma recolha rápida e efectiva, no mercado, de produtos defeituosos ou com essa suspeita, sempre que necessário.

Reclamações

8.1 - A pessoa responsável pelo tratamento das reclamações e pelas decisões que devem ser tomadas deve ser designada, conjuntamente, com um grupo que possa auxiliar nessa missão. Se esse responsável não for a pessoa qualificada, esta última deve então ter conhecimento de qualquer reclamação, investigação ou recolha.

8.2 - Deve haver procedimentos escritos que descrevam as acções a ser tomadas, incluindo a necessidade de considerar uma recolha, quando o defeito atribuído ao produto é de modo a considerar essa situação.

8.3 - Qualquer reclamação referente a defeitos do produto deve ser registada, com todos os detalhes, e ser minuciosamente investigada. A pessoa responsável pelo controlo da qualidade deve ser, por norma, envolvida no estudo destes problemas.

8.4 - Se um defeito do produto for descoberto ou se houver suspeita de que ele existe num lote, deve se avaliada a possibilidade de outros lotes terem sido afectados. Se esse lote foi adicionado parcialmente a outros lotes, então também esses devem ser investigados.

8.5 - Todas as decisões e medidas que forem toma das como resultado de uma reclamação devem ser registadas e referenciadas na documentação dos lote afectados.

8.6 - O registo de reclamações deve ser regular mente revisto para que se verifique se há problemas específicos ou repetitivos com um dado produto que requeiram especial atenção ou a possibilidade de uma recolha no mercado.

8.7 - Sempre que um fabricante tenha de tomar medidas por uma produção defeituosa, por produto deteriorado ou por graves problemas de qualidade com um produto, deve comunicar este facto à Direcção-Geral de Assuntos Farmacêuticos.

Recolhas

8.8 - A pessoa designada para a execução e coordenação de uma recolha deve dispor de um conjunto adequado de colaboradores, que, com a devida urgência, actuem em todos os aspectos da missão para que foram designados. A pessoa nomeada deve ser, por via de regra, independente dos departamentos de comercialização e vendas. Se o responsável indicado não for a pessoa qualificada, então esta última deve ser devidamente informada da situação.

8.9 - Devem ser estabelecidos procedimentos escritos, regularmente registos e actualizados, sempre que necessário, de maneira que uma recolha decorra rapidamente.

8.10 - As operações de recolha devem estar preparadas para que arranquem prontamente e em qualquer momento.

8.11 - Todas as autoridades competentes de qualquer país onde um produto que necessita de ser sujeito a uma recolha foi distribuído necessitam de ser rapidamente informadas.

8.12 - Os registos de distribuição devem ser rapidamente obtidos e, logo que uma recolha seja desencadeada, devem ser entregues à pessoa designada para a dirigir. Deve também ser preparada uma lista em que constem os armazenistas, hospitais ou outros pontos de distribuição. Esta lista deve conter moradas e números de telefone actualizados, incluindo os números a contactar fora das horas normais de serviço. Nestas listas devem constar também os produtos exportados e as amostras médicas.

Nos registos de distribuição devem figurar sempre o número do lote e a quantidade distribuída.

8.13 - Os produtos recolhidos devem ser identificados e armazenados em separado, em área restrita, onde aguardem uma decisão sobre o seu destino.

8.14 - Os progressos do processo de recolha devem ser registados e, no final, deve ser feito um relatório em que conste a reconciliação entre a quantidade distribuída do produto e a quantidade recolhida durante a operação.

8.15 - A eficiência dos procedimentos de recolha deve ser avaliada com uma periodicidade regular.

CAPÍTULO 9 — Auto-inspecções

Princípio

A auto-inspecção deve ser feita para que se assegure que as práticas de bom fabrico estão implementadas e estão a ser seguidas, propondo, quando necessário, medidas correctivas.

9.1 - Os assuntos de pessoal, instalações, equipamento, produção, controlo da qualidade, distribuição dos medicamentos, procedimentos para o controlo das reclamações, programa de recolhas e auto-inspecções devem ser revistas com programas preestabelecidos, de modo a comprovar a sua conformidade com os princípios da garantia de qualidade.

9.2 - As auto-inspecções devem ser conduzidas de forma independente, mas detalhada, por pessoa ou pessoas competentes designadas pela empresa. Auditorias independentes por peritos externos podem considerar-se úteis.

9.3 - Todas as auto-inspecções devem dar origem a um relatório. Os relatórios devem conter todas as observações decorrentes da inspecção e, quando for caso disso, mencionar também as medidas correctivas. As correcções efectuadas em consequência das recomendações feitas durante a inspecção devem constar num relatório escrito.

NORMAS SUPLEMENTARES

1 - Fabrico de preparações estéreis

Princípio

O fabrico de preparações estéreis necessita de cuidados especiais, de modo a minimizar os riscos de contaminação microbiológica, de partículas e de contaminação por pirogénios.

O atingir destes objectivos depende muito de destreza, do treino e da atitude do pessoal envolvido neste tipo de operações. A garantia de qualidade assume grande importância neste campo e as operações devem seguir escrupulosamente métodos de preparação e procedimentos cuidosamente estabelecidos e validados.

Nota. - Estes conceitos não substituam os capítulos correspondentes do Guia, realçando apenas pontos específicos do fabrico de preparações estéreis.

Generalidades

1 - O fabrico de preparações estéreis deve ser feito em áreas limpas, em que a entrada do pessoal e dos materiais é feita por antecâmaras. As áreas limpas devem ser mantidas num estado de limpeza convencionado e alimentadas com ar adequadamente filtrado.

2 - As operações para a preparação dos componentes, preparação do produto, enchimento e esterilização têm de ser feitas em áreas limpas e separadas.

3 - As áreas limpas para o fabrico de produtos estéreis são classificadas, de acordo com as características adequadas do ar, nas classes A, B, C e D. Essas características são especificadas na tabela seguinte:

Sistema de classificação do ar para o fabrico de produtos estéreis

([ver documento original](https://files.diariodarepublica.pt/1s/1992/01/019b00/04580481.pdf))

4 - Cada operação de fabrico requer um ar com um nível de limpeza apropriado, de modo a minimizar os riscos de contaminação por partículas ou microrganismos do produto ou dos materiais que estão a ser manuseados. Os n.os 5 e 6 indicam as classes mínimas admissíveis para as diferentes operações de fabrico. As condições ambientais em partículas e em microrganismos dadas no quadro anterior têm de ser mantidas na zona próxima sempre que o produto esteja presente.

As condições ambientais devem ser mantidas mesmo que sejam alteradas na zona envolvente e recuperadas após um curto período de limpeza.

A utilização de barreiras tecnologicamente absolutas e de sistemas automatizados, para evitar a intervenção humana nas áreas de operações, têm evidentes vantagens para a garantia da esterilidade dos produtos fabricados.

Quando estas técnicas forem utilizadas, as recomendações feitas nestas «Normas suplementares», especialmente quando se tratar de qualidade do ar e do seu controlo, continuam a aplicar-se, com uma adequada interpretação dos termos «zona de trabalho» e «ambiente».

As operações de fabrico são divididas em duas categorias: a primeira, em que a preparação é esterilizada no fim, depois de ter sido fechada hermeticamente no seu recipiente final; a segunda é constituía aquelas em que alguns dos passos ou todos têm de ser conduzidos em condições assépticas.

Produtos esterilizados no recipiente final.

5 - A preparação das soluções deve ser efectuada em ambiente de classe C, de modo a conseguir uma contagem baixa em partículas e microrganismos adequada para a filtração e esterilização. Pode utilizar-se um ambiente de classe D, desde que se tomem precauções para minimizar a contaminação, como, por exemplo, o uso de recipientes fechados.

Quando se fabricarem soluções parentéricas de grande volume, as zonas de trabalho têm de estar sob um fluxo laminar que garanta um ambiente de classe C. Recomendam-se também as mesmas condições para a produção de soluções parentéricas de pequeno volume.

A preparação e o enchimento de pomadas, cremes, suspensões e emulsões devem ser geralmente feitos num ambiente de classe C antes de serem submetidos à esterilização final.

Preparações assépticas

6 - O manuseamento das matérias-primas deve ser feito num ambiente de classe C se houver uma filtração estéril no final. Caso contrário, usa-se uma zona de ambiente de classe A integrada num ambiente de classe B.

A preparação de soluções que são sujeitas a uma filtração estéril durante o processo de fabrico pode ser feita em ambiente de classe C; caso contrário, deve ser preparada uma zona de ambiente de classe A, integrada num ambiente de classe B.

O manuseamento e o enchimento de produtos preparados assepticamente, sejam de grande ou pequeno volume, devem ser feitos em ambiente de classe A, integrado num ambiente de classe B.

A preparação e o enchimento de pomadas, cremes, suspensões e emulsões devem ser feitos em ambiente de classe A, integrado num ambiente de classe B, se a operação decorrer em contentor aberto e sem filtração.

Pessoal

7 - Só entrará nas áreas limpas o pessoal estritamente necessário. Este facto é particularmente importante quando se tratar de preparações assépticas. Todas as inspecções e controlos devem ser feitos do lado de fora das áreas, sempre que possível.

8 - Todo o pessoal, mesmo o de limpeza e de manutenção, que trabalhe nestas áreas deve receber formação periódica, focando a preparação de produtos assépticos, conhecimentos básicos de microbiologia e de higiene. Quando houver pessoal que não tenha sido treinado, como, por exemplo, pessoal de outras empresas que tenha de entrar nestas áreas para proceder a reparações, há que tomar todos os cuidados necessários e submete-lo a uma supervisão muito cuidada.

9 - O pessoal que tenha estado directamente envolvido em trabalhos com tecidos animais ou culturas de microrganismos não pode entrar nas áreas de produção estéril diferentes daquelas sem que tenha feito uma descontaminação adequada, seguindo procedimentos rigorosos e claramente definidos.

10 - O pessoal envolvido em operações assépticas deve observar normas rigorosas de higiene pessoal e de limpeza e ainda estar instruído para comunicar situações de saúde anormais em que possa disseminar mais contaminantes do que o usual.

É conveniente uma inspecção médica do pessoal sempre que as situações o justifiquem. Quando haja determinado pessoal que possa constituir um risco de contaminação microbiológica, deve haver alguém competente que tome as decisões adequadas.

11 - Não é permitido trazer para as áreas limpas os fatos que se usam na rua. O pessoal que entra nos vestiários onde vai mudar de roupa já deve trazer vestidos os fatos que habitualmente se usam na fábrica. Tem de haver procedimentos escritos quanto a lavagem e mudança de roupa.

12 - A qualidade da roupa a utilizar deve ser adaptada ao processo que vai decorrer, de modo a evitar a contaminação do produto.

13 - Não é permitido usar dentro das áreas limpas relógios de pulso, adornos ou cosméticos que possam originar partículas.

14 - A roupa a usar deve ser adequada à classe de ambiente em que o pessoal vai trabalhar. A roupa a utilizar para cada caso é a seguinte:

Classe D - o cabelo e as barbas, quando as houver, têm de estar cobertos. Tem de ser usado um fato protector, com sapatos apropriados ou meia-bota. Devem ser tomadas medidas que evitem qualquer contaminação vinda do exterior da área limpa.

Classe C - o cabelo e as barbas, quando as houver, têm de estar cobertos. Tem de ser usado um fato completo com calças, ou de duas peças, apertado nos pulsos e fechado no pescoço. Devem ainda usar-se sapatos apropriados ou meia-bota. O tecido não pode largar fibras ou partículas.

Classe B - o cabelo e as barbas, se as houver, têm de estar completamente cobertos com um capuz integral e têm de entrar na gola do fato A face tem de estar coberta com uma máscara que evite a disseminação de gotículas. As mãos têm de estar cobertas com luvas de borracha ou de plástico, esterilizadas e não pulverizadas. Os pés têm de estar cobertos com meias-botas esterilizadas. As bainhas das calças têm de estar dentro da botas, assim como a bainha das mangas dentro das luvas. Todo o fato não pode libertar fibras ou partículas, assim como não pode permitir que partículas do corpo passem para fora.

15 - Por cada período de trabalho na classe B, cada um dos operadores deve ter à sua disposição um equipamento limpo e esterilizado, como foi descrito acima, ou, pelo menos, uma vez por dia, se os resultados do controlo deste procedimento o justificarem. As luvas devem ser regularmente desinfectadas e as máscaras mudadas em cada sessão de trabalho. A utilização de roupa não reutilizável pode justificar-se nalgumas circunstâncias.

16 - A roupa das zonas limpas deve ser lavada e limpa, de modo a haver uma garantia de que mais tarde não vai libertar contaminantes indesejáveis nas áreas onde vai ser utilizada. Lavandarias destinadas só a este tipo de roupa são consideradas como uma boa solução. Peças de equipamento rotas pelo uso, deficiente lavagem ou esterilização podem aumentar o risco de libertação de partículas. Tanto a lavagem como a esterilização devem obedecer a procedimentos escritos.

Instalações

17 - Nas áreas limpas, as superfícies expostas têm de ser lisas, impermeáveis e sem fissuras, para minimizar a libertação ou a acumulação de partículas ou microrganismos, permitindo a aplicação repetida de agentes de limpeza e de desinfectantes, quando for caso disso.

18 - Para reduzir a acumulação de poeiras e facilitar a limpeza, devem evitar-se recantos de limpeza difícil, saliências, prateleiras, armários e equipamento desnecessário.

As portas devem ser simples e sem recantos de limpeza difícil; as portas deslizantes não podem ser utilizadas, pelas razões apontadas.

19 - Os tectos falsos devem ser estanques, para evitar a contaminação do espaço através deles.

20 - Tanto a tubagem como as condutas de qualquer espécie devem ser instaladas sem ressaltos, para que se possam limpar facilmente.

21 - Os esgotos e as bacias devem ser evitados, sempre que possível, e devem ser excluídos das áreas onde decorram operações assépticas. Quando tiverem de ser instalados, devem ser desenhados, localizados e mantidos de modo a minimizar o risco de contaminação microbiológica. Devem ser ligados com sifões eficientes, facilmente laváveis e com respiradouros que evitem o refluxo.

22 - Os vestiários devem ser concebidos como antecâmaras e devem ser usados de modo a estabelecerem diferentes estádios na mudança de roupa que minimizem as contaminações microbiológicas e por partículas da roupa que vai ser utilizada nas operações estéreis. Devem ser insuflados, de modo eficaz, com ar filtrado. Por vezes é aconselhável a utilização de vestiários separados à entrada e à saída das zonas limpas.

Os lavatórios devem ser instalados apenas nos vestiários.

23 - As duas portas da antecâmara não podem estar simultaneamente abertas, devendo haver um sistema que o impeça. Em complemento, deve haver também um sistema de alarme, sonoro ou luminoso, que alerte para a situação indicada. É obrigatória a existência de um destes sistemas.

Equipamento

24 - Deve haver um sistema de ventilação que produza ar filtrado e que mantenha uma pressão positiva da área de operações em relação às zonas circundantes.

A ventilação deve ser eficiente e adequada às condições exigidas. Deve também ter-se especial atenção nas zonas de alto risco, tais como aquelas em que o produto e os componentes limpos que o contactam estão expostos. As condições de filtração e os diferenciais de pressão podem eventualmente ser reforçados, quando se estiver na presença de estirpes patogénicas, produtos altamente tóxicos ou radioactivos, vírus vivos ou materiais ou produtos bacteriológicos. A descontaminação das instalações e do ar efluente de certas zonas limpas pode ser necessária em certas operações.

25 - É necessário demonstrar que o sistema de ventilação não constitui um risco de contaminação, disseminando partículas originadas por pessoas, equipamento ou operações para as zonas de alto risco do produto.

26 - Deve haver um sistema de alarme para indicar as falhas de ventilação. Deve haver manómetros diferenciais entre as zonas limpas e as circundantes, devendo as diferenças ser registadas periodicamente.

27 - Não é permitida a passagem entre uma zona limpa da classe B e uma área de processamento de classe inferior por tapete rolante, a não ser que este seja esterilizado permanentemente, através de um túnel de esterilização.

28 - Sempre que possível, as ligações, a assistência, a manutenção e as reparações do equipamento devem ser feitas fora das áreas limpas.

Para que essa circunstância se verifique, é necessário que o material tenha sido concebido e instalado com esse objectivo. Se for necessária uma esterilização, esta deve ser feita depois da montagem final do equipamento.

29 - Quando a manutenção do equipamento for feita fora da área limpa, a área deve ser limpa e desinfectada, quando for caso disso, antes de voltar a ser utilizada, se as condições de limpeza e ou assepsia exigidas não forem mantidas durante a assistência ao equipamento.

30 - Todo o equipamento, incluindo o de esterilização, o sistema de ventilação e os sistemas de tratamento de água, incluindo os destiladores, devem ser submetidos a uma manutenção preventiva e a uma validação planeadas.

A utilização do material e dos sistemas após a manutenção tem de ser aprovada pelo controlo de qualidade.

31 - As instalações para tratamento da água devem ser projectadas, construídas e mantidas de modo a produzirem uma água fiável de qualidade adequada. Nenhuma instalação deve produzir mais água do que a sua capacidade. A água deve ser produzida, armazenada e distribuída de modo a evitar o crescimento microbiológico, como, por exemplo, mantendo a circulação constante a temperaturas da ordem dos 70ºC.

Higienização

32 - A higienização das áreas limpas é particularmente importante. Estas devem ser frequente e escrupulosamente limpas. Não só os procedimentos escritos mas também os programas de execução têm de ser aprovados pelo departamento de controlo de qualidade.

Quando for necessário utilizar desinfectantes, deve ser usado mais de um tipo. Periodicamente deve ser feito o controlo dos desinfectantes usados, de modo a comprovar que não há neles o desenvolvimento de espécies resistentes.

33 - Os detergentes e os desinfectantes devem ser controlados quanto à contaminação microbiológica. As suas diluições não devem ser guardadas por longos períodos, a não ser que tenham sido esterilizadas. Os frascos que não estejam completamente cheios não devem ser guardados.

34 - Considera-se a fumigação como um processo útil para reduzir a contaminação microbiológica em lugares inacessíveis.

35 - As áreas limpas devem ser controladas durante as operações, a intervalos programados, quanto à contagem microbiológica.

Quando nestas áreas decorram operações assépticas, os intervalos de controlo devem ser mais curtos e os resultados obtidos das contagens devem ser considerados na aprovação dos lotes. É desejável que se façam controlos adicionais fora das operações de produção, quando se faz a validação dos sistemas, limpezas ou fumigações.

Processo da fabrico

36 - Devem ser tomadas precauções para minimizar a contaminação durante todas as fases do processo, incluindo as anteriores à esterilização.

37 - As preparações de origem microbiológica não podem ser feitas, cheias ou usadas para o processamento de outros medicamentos; contudo, vacinas feitas com organismos mortos ou de extractos bacterianos podem ser cheias após a inactivação nas mesmas instalações que outros medicamentos estéreis.

38 - Os processos assépticos ou modificações significativas têm de ser validados, usando meios nutritivos estéreis em simulação do processo que vai ser usado. Esta validação tem de ser repetida a intervalos definidos.

39 - Devem ser tomadas as devidas precauções para que as validações não possam pôr em perigo o processo de fabrico.

40 - As fontes de abastecimento de água, o equipamento para o seu tratamento e a água tratada devem ser controlados, quanto à contaminação química e biológica, e, quando for caso disso, deve também ser feito o controlo para as endotoxinas. Tanto os resultados dos ensaios efectuados como eventuais acções que tenham sido tomadas devem ser mantidos em registo.

41 - As actividades das áreas limpas, principalmente quando decorrem operações assépticas, devem ser restringidas ao mínimo necessário e os movimentos do pessoal devem ser controlados e metódicos, de modo a evitar excessivas dispersões de partículas e organismos, por movimentos inadequados. A temperatura e a humidade não devem originar ambientes demasiado incómodos, tendo em vista o vestuário que é necessário usar.

42 - A contaminação microbiológica das matérias-primas deve ser mínima. A carga microbiológica deve ser controlada antes da esterilização. As especificações devem incluir as exigências de qualidade microbiológica, quando for necessário controlar este parâmetro.

43 - Os contentores e materiais que possam originar fibras devem ser evitados nas zonas limpas e devem ser completamente abolidos quando estiverem a decorrer operações estéreis.

44 - Os componentes, os recipientes e o equipamento devem ser manuseados de modo que não sejam recontaminados após a última fase da operação de limpeza.

45 - O intervalo que decorre entre a lavagem, a secagem e a esterilização dos componentes, dos recipientes e do equipamento, assim como o intervalo que decorre entre a esterilização e a utilização, devem ser o mais curtos possível, sujeitos a um tempo limite, de acordo com as condições de armazenagem.

46 - O tempo que medeia entre o início da preparação de uma solução e a sua esterilização ou filtração esterilizante deve ser o mais curto possível. Para cada produto deve ser estabelecido um máximo, tendo em conta a sua composição e condições de armazenagem.

47 - A contaminação microbiológica deve ser mínima antes da esterilização. Deve ser estabelecido um limite de contaminação, imediatamente antes da esterilização, que esteja relacionado com a eficiência do método que vai ser usado e com o risco de pirogénios. Todas as soluções e, muito especialmente, as de grande volume destinadas à perfusão devem ser filtradas, se possível, por filtros esterilizantes antes do enchimento.

48 - Os componentes, os recipientes e o equipamento ou qualquer outro artigo necessário, nas áreas limpas em que se está a utilizar o processo asséptico, deve ser esterilizado e passado para a área por esterilizadores de porta dupla, embutidos na parede, ou por qualquer outro processo que permita o mesmo objectivo de não consentir a contaminação.

49 - A eficácia de qualquer novo processo deve ser validada e a validação tem de ser repetida, a intervalos regulares, sendo igualmente obrigatória sempre que haja mudanças significativas no processo ou no equipamento.

Esterilização

50 - Todos os processos de esterilização necessitam de ser validados. Deve haver preocupações especiais quando o método que se pretende usar não está descrito na edição vigente da Farmacopeia Portuguesa ou quando for utilizado com soluções aquosas ou oleosas simples. Sempre que possível, o método de esterilização pelo calor deve ser o escolhido. Em qualquer caso, o processo de esterilização a utilizar deve estar de acordo com as autorizações de comercialização e de fabrico aprovadas para o produto.

51 - Antes de um processo de esterilização ser adoptado, deve ser verificada a sua adequação e eficácia em relação ao produto, comprovando que são conseguidas as condições de esterilidade desejadas em todos os pontos e tipos de carga que venham a ser processados. Este tipo de trabalho deve ser repetido periodicamente, com intervalos programados, no mínimo anualmente, e sempre que haja alterações significativas do equipamento. Devem ser mantidos os registos dos resultados obtidos nestas validações.

52 - Para que haja uma esterilização eficaz da totalidade do material é necessário que ele seja submetido a um tratamento adequado e que o processo tenha sido delineado para assegurar o fim pretendido.

53 - Os indicadores biológicos devem ser considerados apenas como um método adicional de controlo da esterilização.

Quando estes forem utilizados, devem ser tomadas precauções especiais para evitar a contaminação microbiológica dos materiais por parte dos indicadores.

54 - Devem existir processos expeditos que permitam a clara diferenciação entre os produtos que não foram esterilizados daqueles que já o foram.

Cada cesto, tabuleiro ou contentor de produtos ou componentes deve ser rotulado de modo evidente, tendo o nome do produto, o lote e a indicação se está ou não esterilizado. Podem ser usadas fitas adesivas indicadoras de que o lote ou sublote passou pela esterilização, mas há que ter em conta que este sistema não indica forçosamente o produto ou material estão estéreis.

Esterilização pelo calor

55 - Cada ciclo de esterilização deve ser registado num gráfico, tempo versus temperatura, com um detalhe adequado, ou por outro equipamento que permita fiabilidade e precisão.

56 - Deve ser dado tempo suficiente para que a carga a esterilizar atinja a temperatura pretendida antes de começar a contar o tempo de esterilização. O tempo deve ser determinado para cada tipo de carga.

57 - Após a fase de alta temperatura de um ciclo de esterilização, devem ser tomadas precauções para evitar contaminações da carga durante a fase de arrefecimento. Qualquer fluido ou gás que contacte com o produto deve estar esterilizado, a não ser que se possa demonstrar que qualquer recipiente com fissuras não será aprovado para uso.

Calor húmido

58 - A temperatura e a pressão devem ser usadas conjuntamente para controlar o processo. O registador de temperatura deve ser, por via de regra, independente do comando da máquina, devendo haver um termómetro indicador em que as leituras possam ser periodicamente verificadas, por comparação com os valores obtidos no gráfico, durante o período de esterilização. Quando as autoclaves estão ligadas a um esgoto no fim da câmara, pode também ser necessário registar a temperatura neste ponto durante o processo.

Devem fazer-se ensaios periódicos da estanquicidade da câmara, quando a fase de vácuo faz parte do ciclo.

59 - Os artigos a esterilizar, quando não sejam produtos contidos em recipientes estanques, devem ser embrulhados em materiais que permitam a remoção do ar, a penetração do vapor e ainda que evitem a recontaminação após a esterilização. Todas as partes da carga devem estar em contacto com a água ou com o vapor saturado, à temperatura exigida e durante o tempo estipulado.

60 - Deve haver o cuidado de se utilizar para a esterilização um vapor de adequada qualidade que não contenha aditivos a um nível que possa contaminar o produto ou o equipamento.

Calor Seco

61 - O processo a utilizar deve incluir um sistema de circulação de ar que mantenha uma pressão positiva, de modo a evitar a entrada de ar que não é estéril. No caso de se optar por um sistema que forneça o ar, este deve passar através de um filtro capaz de reter microrganismos. Quando o processo tem também a intenção de remover pirogénios, devem fazer-se ensaios de confirmação, usando endotoxinas para validar os filtros.

Esterilização por radiações

62 - A esterilização por radiações é usada principalmente com produtos e materiais termo-sensíveis. Por outro lado, muitos medicamentos e materiais de embalagem são sensíveis às radiações; portanto, este método só deve ser aplicado quando não haja efeitos nocivos comprovados experimentalmente. Note-se que a radiação ultravioleta não é, por via de regra, um método aceitável de esterilização.

63 - Durante o processo de esterilização a radiação deve ser medida. Com esse propósito, devem ser usados dosímetros que sejam independentes da quantidade de dose aplicada, dando uma medida quantitativa da dose recebida pelo produto. Os dosímetros devem ser incluídos na carga em quantidade suficiente e tão próximos uns dos outros que permitam assegurar que há sempre um dosímetro na câmara.

Quando se utilizam dosímetros de plástico, estes só devem ser usados dentro do tempo estabelecido para a sua calibração. Igualmente a leitura dos valores deve ser feita tão próxima quanto possível da incidência da radiação.

Os indicadores biológicos apenas podem ser usados como um controlo adicional. Os discos de cor sensíveis às radiações podem ser utilizados para diferenciar as embalagens que foram submetidas às radiações daquelas que não o foram; não podem, no entanto, ser considerados como indicadores de garantia da esterilidade.

Toda a informação obtida durante o processo deve ser registada na documentação do lote.

64 - Os métodos de validação do processo utilizado devem assegurar que os efeitos das variações de densidade das embalagens foram considerados.

65 - Os procedimentos para o manuseamento dos materiais devem assegurar que não há o perigo de mistura entre os produtos irradiados com os não irradiados. Cada embalagem deve ter um indicador sensível às radiações que mostre quais as que foram submetidas, ou não, ao tratamento.

66 - A dose total de radiação deve ser aplicada durante um tempo predeterminado.

Esterilização pelo óxido de etileno

67 - Este método só deve ser usado quando nenhum outro for viável. Durante a validação do processo, deve comprovar-se que não há efeitos nocivos para o produto e que o tempo de eliminação do gás é suficiente para que os resíduos do gás e dos produtos de reacção estejam abaixo do limite definido como aceitável para o produto ou material em questão.

68 - É essencial que haja um contacto directo entre o gás e as células microbianas. Devem tomar-se precauções de modo a evitar a presença de microrganismos incluídos em cristais ou proteínas secas. A natureza e a quantidade dos materiais de embalagem podem afectar significativamente o processo.

69 - Os materiais devem ser postos em equilíbrio com a temperatura e a humidade exigidas pelo processo antes de serem submetidos à acção do gás. O tempo consumido anteriormente deve ser tomado em conta, de modo a minimizar o tempo anterior à esterilização.

70 - Cada ciclo de esterilização deve ser controlado com indicadores biológicos adequados, usando um número suficiente deles, espalhados pela carga. A informação resultante deve ser registada na documentação do lote.

71 - Os indicadores biológicos devem ser guardados, de acordo com as instruções do fabricante, e a sua eficácia deve ser comprovada com controlos positivos.

72 - Por cada ciclo de esterilização, deve ser registado, na documentação do lote, o tempo utilizado para completar o ciclo, a pressão, a temperatura e a humidade dentro da câmara durante o processo e a concentração do gás. A temperatura e a pressão devem ser registadas em gráficos e estes devem fazer parte do processo.

73 - Após a esterilização, a carga deve ser mantida numa área ventilada, de modo a permitir que o gás residual e os produtos de reacção baixem até ao limite preestabelecido. O processo deve ser validado.

Filtração de medicamentos que não podem ser esterilizados no seu recipiente final

74 - A filtração, por si só, não é considerada suficiente quando a esterilização no recipiente final for possível. Tendo em vista os métodos disponíveis, a esterilização pelo vapor deve ser a preferível. Quando o produto não puder ser esterilizado no seu recipiente final, então as soluções ou líquidos devem ser filtrados para um recipiente previamente esterilizado, através de um filtro estéril com um poro nominal de 0,22 (mi), ou menor, ou então com propriedades de retenção de microrganismos. Estes filtros podem remover bactérias e fungos, mas não todos os vírus e micoplasmas. Considerando este facto, o processo de filtração deve ser complementado com algumas fases de aquecimento.

75 - Devido aos riscos potenciais do método de filtração em comparação com outros processos, é aconselhável fazer outra filtração por filtro de retenção de microrganismos imediatamente antes do enchimento.

76 - Não devem ser usados filtros que libertem partículas.

77 - A integridade do filtro deve ser verificada por qualquer método adequado, como o ensaio de bolha, imediatamente depois da utilização.

É igualmente aconselhável fazer o ensaio de integridade imediatamente antes de utilizar o filtro. O tempo gasto para a filtração de um dado volume da solução a granel e o diferencial de pressão durante a operação devem ser determinados na validação do processo. Quaisquer diferenças significativas em relação aos parâmetros determinados devem ser anotadas e investigadas. Os resultados destas verificações devem ser anotados na documentação do lote.

78 - O mesmo filtro não pode ser utilizado para mais de um dia de trabalho, a não ser que essa circunstância tenha sido validada.

79 - Um filtro não pode afectar um produto pela retenção de qualquer dos seus componentes ou pela introdução de outras substâncias.

Acabamentos dos produtos estéreis

80 - Os recipientes devem ser fechados por métodos adequados, devidamente validados. A integridade dos recipientes deve ser verificada em amostras, segundo procedimentos adequados.

81 - Os recipientes fechados sob vácuo devem ser submetidos à amostragem e as amostras ensaiadas, para verificar a manutenção do vácuo, após um período de tempo predeterminado.

82 - Os recipientes que contenham produtos parentéricos devem ser inspeccionados individualmente. Quando a inspecção for visual, deve ser feita sob condições, adequadas e controladas, de luz e de contraste.

Os operadores destinados a este trabalho devem ser sujeitos a inspecções periódicas da acuidade visual, com óculos, se os usarem, e ter intervalos frequentes no período de trabalho.

Se forem usados outros métodos de inspecção, o processo tem de ser validado e a fiabilidade do equipamento deve ser verificada periodicamente.

Controlo de qualidade

83 - O ensaio de esterilidade feito no final do lote deve ser considerado como o último de uma série de medidas de controlo pelas quais a esterilidade é assegurada.

84 - As amostras para o ensaio de esterilidade devem ser representativas da totalidade do lote, devendo haver especial incidência nas partes do lote que representam maior risco de contaminação, como, por exemplo:

85 - Com as preparações injectáveis deve haver especial cuidado no controlo da água, dos produtos intermédios e do produto final quanto às endotoxinas, seguindo o método prescrito na Farmacopeia Portuguesa, após a validação para cada tipo de produto. Para as soluções de grande volume para perfusão, o controlo da água e dos produtos intermédios deve ser sempre feito em complemento dos ensaios exigidos pela autorização de comercialização para o produto final.

Quando a amostra mostrar que não há conformidade com as especificações, a causa deve ser investigada e devem ser tomadas providências, quando necessárias.