Decreto-Lei n.º 97/2004 — Transpõe para a ordem jurídica nacional a Directiva n.º 2003/63/CE, da Comissão, de 25 de Junho, que altera a Directiva…

A avaliação da biodisponibilidade deve também efectuar-se caso seja necessária para demonstrar a bioequivalência dos medicamentos, como referido nos n.os 1 e 2 do artigo 7.º do presente diploma.

5.2.2 - Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utilizando substâncias biológicas de origem humana. - Para efeitos do presente anexo, entende-se por substâncias biológicas de origem humana quaisquer proteínas, células, tecidos e substâncias afins de origem humana que são utilizados in vitro ou ex vivo para avaliar as propriedades farmacocinéticas das substâncias medicamentosas.

A este respeito, devem ser fornecidos relatórios de estudos sobre a ligação às proteínas plasmáticas, de estudos sobre o metabolismo hepático e a interacção de substâncias activas e relatórios de estudos utilizando outras substâncias biológicas de origem humana.

5.2.3 - Relatórios de estudos farmacocinéticos no ser humano. - a) Serão descritas as seguintes características farmacocinéticas:

Absorção (velocidade e grau);

Distribuição;

Metabolismo;

Excreção.

Devem ser descritas as características clinicamente significativas, nomeadamente as implicações dos dados cinéticos na posologia, especialmente nos doentes de risco, e as diferenças entre o homem e as espécies animais utilizadas nos estudos pré-clínicos.

Além dos estudos farmacocinéticos normalizados de amostras múltiplas, as análises de farmacocinética populacional com base em amostras dispersas feitas durante os estudos clínicos também podem servir para abordar as questões relativas à contribuição de factores intrínsecos e extrínsecos para a variabilidade da relação entre a dose e a reacção farmacocinética. Devem ser fornecidos relatórios de estudos farmacocinéticos e de tolerância inicial em indivíduos saudáveis e em doentes, relatórios de estudos farmacocinéticos para avaliar os efeitos de factores intrínsecos e extrínsecos e relatórios de estudos farmacocinéticos na população.

As interacções farmacocinéticas entre a substância activa e outros medicamentos ou substâncias devem ser investigadas.

5.2.4 - Relatórios de estudos farmacodinâmicos no ser humano. - a) Deve ser demonstrada a acção farmacodinâmica co-relacionada com a eficácia, incluindo:

A relação dose efeito e a respectiva evolução no tempo;

A justificação da dose e das condições de administração;

Se possível, o modo de acção.

Deve ser descrita a acção farmacodinâmica não relacionada com a eficácia.

A demonstração de efeitos farmacodinâmicos no homem, por si só, não basta para justificar conclusões relativas a um dado efeito terapêutico potencial.

As interacções farmacodinâmicas entre a substância activa e outros medicamentos e substâncias devem ser investigadas.

5.2.5 - Relatórios de estudos de eficácia e segurança.

5.2.5.1 - Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a indicação requerida. - Os ensaios clínicos devem, em geral, assumir a forma de «ensaios clínicos controlados» se possível, aleatórios e, conforme adequado, em relação a um placebo e em relação a um medicamento conhecido com valor terapêutico comprovado; qualquer outra modalidade deve ser justificada. O tratamento atribuído ao grupo controlado varia consoante os casos e depende igualmente de questões deontológicas e do domínio terapêutico; assim, em certos casos, pode ser mais adequado comparar a eficácia de um medicamento novo com a de um medicamento conhecido com valor terapêutico comprovado e não com a de um placebo.

1) Na medida do possível e em especial nos ensaios em que o efeito do medicamento não possa ser objectivamente medido, devem adoptar-se medidas de prevenção de erros, como a aleatorização e os ensaios cegos.

2) O protocolo do ensaio deve conter uma descrição pormenorizada dos métodos estatísticos a utilizar, do número de doentes e dos motivos para sua inclusão (incluindo cálculos do valor estatístico de ensaio), do grau de significância a utilizar e uma descrição da unidade de cálculo estatístico. Devem ser documentadas as medidas adoptadas para evitar os erros, nomeadamente métodos de aleatorização. A inclusão de um grande número de indivíduos num ensaio não deve ser encarada como uma forma de compensar a ausência de um ensaio adequado.

Os dados relativos à segurança devem ser analisados à luz das normas orientadoras publicadas pela Comissão, dando particular atenção a acontecimentos resultantes de uma alteração da dose ou da necessidade de medicação concomitante, a acontecimentos adversos graves, a acontecimentos que tenham causado a exclusão do ensaio e a mortes. Os doentes ou grupos de doentes em risco acrescido devem ser identificados, e deve ser dada especial atenção a doentes potencialmente vulneráveis que possam estar presentes em número reduzido, por exemplo, crianças, grávidas, idosos frágeis, pessoas com deficiências evidentes de metabolismo ou de excreção, etc. Deve ser descrita a implicação da avaliação da segurança para as possíveis utilizações do medicamento.

5.2.5.2 - Relatórios de estudos clínicos não controlados, relatórios de análises de dados provenientes de mais de um estudo e outros relatórios de estudos clínicos. - Devem ser fornecidos os relatórios acima referidos.

5.2.6 - Relatórios de experiência pós-comercialização. - Caso o medicamento esteja já autorizado em países terceiros, devem ser apresentadas informações relativamente às reacções adversas do medicamento em questão, bem como aos medicamentos com a(s) mesma(s) substância(s) activa(s), indicando se possível a sua incidência.

5.2.7 - Formulários de notificação de casos e registos individuais dos doentes. - Quando submetidos de acordo com a norma orientadora correspondente publicada pela Agência Europeia, os formulários de notificação de casos e os registos com os dados individuais dos doentes devem ser apresentados pela mesma ordem que os relatórios de estudos clínicos e indexados por estudo.

PARTE II — Dossiers e requisitos específicos de autorização de introdução no mercado

Alguns medicamentos apresentam características específicas tais que todos os requisitos do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado, conforme o disposto na parte I do presente anexo, devem ser adaptados. Para ter em conta estas situações especiais, os requerentes devem adaptar em conformidade a apresentação do dossier.

1 - Uso terapêutico bem determinado

Para medicamentos cuja(s) substância(s) activa(s) tenha(m) um «uso terapêutico bem determinado», como referido na alínea b) do n.º 1 do artigo 7.º do presente diploma, e apresenta(m) uma eficácia reconhecida e um nível de segurança aceitável devem aplicar-se as seguintes regras específicas.

O requerente deve apresentar os módulos n.os 1, 2 e 3 de acordo com a parte I do presente anexo.

Para os módulos n.os 4 e 5, uma bibliografia científica detalhada abordará características não clínicas e clínicas.

Aplicam-se as seguintes regras específicas de forma a demonstrar o uso terapêutico bem determinado:

O período de tempo durante o qual a substância foi utilizada;

Os aspectos quantitativos da utilização da substância;

O grau de interesse científico na utilização da substância (reflectido na literatura científica publicada); e

A coerência das avaliações científicas.

Por conseguinte, podem ser necessários períodos de tempo diferentes para estabelecer o uso bem determinado de substâncias diferentes. Em todo o caso, porém, o período de tempo exigido para o estabelecimento do uso bem determinado de um componente de um medicamento não deve ser inferior a uma década após a primeira utilização sistemática e documentada dessa substância como medicamento na Comunidade.

2 - Medicamentos essencialmente similares

No que respeita a estes medicamentos, os resumos ou as sínteses não clínicos e clínicos focarão em particular os seguintes elementos:

Os motivos por que se evoca uma semelhança essencial;

Um resumo das impurezas presentes nos lotes da(s) substância(s) activa(s), bem como nos lotes do produto acabado (e, quando aplicável, dos produtos de degradação que surgem durante o armazenamento), tal como proposta(s) para utilização no medicamento a introduzir no mercado, juntamente com uma avaliação dessas impurezas;

Uma avaliação dos estudos de bioequivalência ou uma justificação para os estudos não terem sido realizados de acordo com a norma orientadora relativa ao «Estudo da biodisponibilidade e da bioequivalência»;

Uma actualização da literatura publicada referente à substância e ao presente pedido. Pode ser aceite a referência para este efeito a artigos publicados em revistas especializadas;

Todas as características evocadas no resumo das características do medicamento que não sejam conhecidas ou não se possam deduzir a partir das propriedades do medicamento e ou do seu grupo terapêutico devem ser discutidas nos resumos ou nas sínteses não clínicos e clínicos e consubstanciadas por literatura publicada e ou estudos suplementares;

Se aplicável, quando este evoque uma semelhança essencial, o requerente deve fornecer dados suplementares de forma a demonstrar a equivalência das propriedades de segurança e de eficácia dos vários sais, ésteres ou derivados de uma substância activa autorizada.

3 - Dados suplementares necessários em situações específicas

Caso a substância activa de um medicamento essencialmente similar contenha o mesmo grupo terapêutico que o medicamento autorizado original, associada a um sal/éster ou complexo/derivado diferente, deve ser demonstrado que não existe qualquer alteração na farmacocinética deste grupo, na farmacodinâmica e ou na toxicidade que possa afectar o perfil de segurança/eficácia. Se não for esse o caso, esta associação será considerada como uma nova substância activa.

Se o medicamento se destinar a uma outra utilização, for apresentado com uma forma farmacêutica distinta ou se destinar a ser administrado por vias diferentes, em doses diferentes ou com uma posologia diferente, devem ser fornecidos os resultados de ensaios toxicológicos e farmacêuticos e ou ensaios clínicos adequados.

4 - Medicamentos biológicos similares

As disposições da alínea c) do n.º 1 do artigo 7.º do presente diploma podem não ser suficientes no caso dos medicamentos biológicos. Se as informações requeridas no caso dos medicamentos essencialmente similares (genéricos) não permitirem a demonstração da natureza similar dos dois medicamentos biológicos, devem ser fornecidos dados suplementares, nomeadamente o perfil toxicológico e clínico.

Caso um medicamento biológico, tal como definido no ponto n.º 3.2 da parte I do presente anexo, que diga respeito a um medicamento original ao qual foi concedida uma autorização de introdução no mercado na Comunidade, seja objecto de um pedido de autorização de introdução no mercado por um requerente independente depois de terminado o período de protecção de dados, deve ser aplicada a abordagem que se segue:

A informação a fornecer não se deve limitar aos módulos n.os 1, 2 e 3 (dados farmacêuticos, químicos e biológicos), acompanhada por dados de bioequivalência e de biodisponibilidade. Assim, o tipo e a quantidade de dados suplementares (ou seja, dados toxicológicos e outros dados não clínicos e clínicos apropriados) serão determinados caso a caso;

Devido à diversidade dos medicamentos biológicos, a necessidade de estudos identificados previstos nos módulos n.os 4 e 5 será decidida pela autoridade competente, atendendo às características específicas de cada medicamento individualmente.

Os princípios gerais a aplicar são abordados nas normas orientadoras publicadas pela Agência Europeia, tendo em conta as características do medicamento biológico em questão. Caso o medicamento originalmente autorizado tenha mais do que uma indicação, a eficácia e a segurança do medicamento que se evoca como similar devem ser justificadas ou, se necessário, demonstradas separadamente para cada uma das indicações requeridas.

5 - Associação fixa de medicamentos

Os pedidos fundamentados no n.º 3 do artigo 7.º do presente diploma dizem respeito a novos medicamentos compostos por, pelo menos, duas substâncias activas que não tenham sido anteriormente autorizadas como associação fixa.

Para estes pedidos, deve ser fornecido um dossier completo (módulos n.os 1 a 5) para a associação fixa. Se aplicável, devem ser fornecidas as informações relativas aos locais de fabrico e à avaliação da segurança dos agentes adventícios.

6 - Documentação para pedidos em circunstâncias excepcionais

Quando, conforme disposto no artigo 8.º do presente diploma, o requerente possa demonstrar ser incapaz de fornecer dados completos sobre a eficácia e segurança em condições normais de utilização, em virtude de:

O medicamento em questão estar indicado em situações tão raras que se não pode esperar que o requerente forneça dados completos; ou

Não ser possível apresentar informações completas no actual estado dos conhecimentos científicos ou

A recolha de tal informação não se coadunar com os princípios geralmente aceites de deontologia médica;

poderá ser concedida uma autorização de introdução no mercado, caso se verifiquem determinadas condições específicas.

Essas condições podem incluir o seguinte:

O requerente deve proceder, no prazo especificado pelas autoridades competentes, a um programa de estudos bem determinado, cujos resultados irão estar na base de uma reavaliação da relação benefício-risco;

O medicamento em questão deve ser de receita obrigatória e só pode ser administrado em certos casos sob controlo médico estrito, possivelmente num hospital ou, no que respeita a um medicamento radiofarmacêutico, por uma pessoa autorizada;

O folheto informativo e quaisquer outras informações médicas chamarão a atenção do clínico para o facto de as informações existentes sobre o medicamento em questão serem ainda inadequadas em certos aspectos específicos.

7 - Pedidos mistos de autorização de introdução no mercado

Os pedidos mistos de autorização de introdução no mercado são os dossiers de pedidos de autorização de introdução no mercado em que os módulos n.os 4 e ou 5 consistem numa associação de relatórios de estudos limitados não clínicos e ou clínicos realizados pelo requerente e de referências bibliográficas.

Todos os outros módulos devem estar em conformidade com a estrutura descrita na parte I do presente anexo. A autoridade competente aceitará caso a caso o formato proposto que o requerente apresentar.

PARTE III — Medicamentos especiais

A presente parte estabelece os requisitos específicos relacionados com a natureza de determinados medicamentos.

1 - Medicamentos biológicos

1.1 - Medicamentos derivados do plasma. - No que respeita a medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos e em derrogação das disposições do módulo n.º 3, o dossier mencionado em «Informações relacionadas com as substâncias de base e as matérias-primas», indicando os requisitos relativos às substâncias de base feitas de sangue/plasma humanos, pode ser substituído por um dossier principal do plasma certificado de acordo com a presente parte.

Para efeitos do presente anexo:

O dossier matéria-prima plasmática constitui uma documentação individual, separada do dossier de pedido de introdução no mercado, que fornece todas as informações relevantes e detalhadas sobre as características do plasma humano integral utilizado como substância de base e ou matéria-prima para o fabrico das subfracções ou fracções intermediárias dos componentes do excipiente e das substância(s) activa(s) que fazem parte dos medicamentos ou dispositivos médicos referidos no Decreto-Lei n.º 30/2003, de 14 de Fevereiro, em relação aos dispositivos que integram derivados estáveis do sangue ou do plasma humanos.

Todos os centros ou instalações de fraccionamento/tratamento do plasma humano prepararão e conservarão actualizado o conjunto de informações pormenorizadas relevantes referidas no dossier da matéria-prima plasmática.

O dossier da matéria-prima plasmática deve ser apresentado à Agência Europeia ou ao INFARMED pelo requerente ou pelo titular de uma autorização de introdução no mercado. Caso o requerente ou o titular de uma autorização de introdução no mercado não seja o titular do dossier da matéria-prima plasmática, este dossier será posto à disposição do requerente ou titular da autorização de introdução no mercado para que seja apresentado ao INFARMED. Em qualquer caso, o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado será responsável pelo medicamento.

O INFARMED quando avaliar a autorização de introdução no mercado aguardará que a Agência Europeia emita o certificado antes de tomar uma decisão quanto ao pedido.

Todos os dossiers de autorização de introdução no mercado relativos a um componente derivado do plasma humano devem referir-se ao dossier da matéria-prima plasmática que corresponde ao plasma utilizado como substância de base/matéria-prima.

De acordo com o disposto no n.º 1 do artigo 39.º do presente diploma, que se refere aos requisitos respeitantes aos dadores e à análise das dádivas, o dossier da matéria-prima plasmática deve incluir informações sobre o plasma utilizado como substância de base/matéria-prima, nomeadamente:

1) Origem do plasma:

ii) Informações sobre os centros ou estabelecimentos nos quais se efectuam as análises das dádivas e dos agregados de plasma, incluindo informações em matéria de inspecção e de aprovação;

iii) Critérios de selecção/inspecção para os dadores de sangue/plasma;

iv) Sistema criado para permitir seguir o percurso de cada dádiva, desde o estabelecimento de colheita do sangue/plasma até ao produto final e vice-versa.

2) Qualidade e segurança do plasma:

ii) Análise das dádivas e mistura das fracções de sangue/plasma para detecção de agentes infecciosos, incluindo informações sobre métodos de análise e, no caso dos agregados de plasma, dados de validação para os testes utilizados;

iii) Características técnicas dos sacos para a colheita de sangue e plasma, incluindo informações sobre as soluções anticoagulantes utilizadas;

iv) Condições de armazenamento e transporte do plasma;

vi) Caracterização da mistura de fracções do plasma.

3) Sistema criado entre, por um lado, o fabricante do medicamento derivado do plasma e ou o operador responsável pelo fraccionamento/tratamento do plasma e, por outro, os centros ou estabelecimentos de colheita e análise do sangue/plasma, para definir as respectivas condições de interacção e as especificações acordadas.

Adicionalmente, o dossier da matéria-prima plasmática deve fornecer uma lista dos medicamentos aos quais se aplica, quer esses medicamentos tenham já obtido uma autorização de introdução no mercado, quer estejam em vias de a obter, incluindo os medicamentos referidos no artigo 2.º da Directiva n.º 2001/20/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados membros respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na condução dos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano.

• No caso de medicamentos ainda não autorizados, o requerente da autorização de introdução no mercado deve apresentar à autoridade competente um dossier completo, que será acompanhado por um dossier da matéria-prima plasmática separado, se ainda não existir um;

• O dossier da matéria-prima plasmática é objecto de uma avaliação científica e técnica efectuada pela Agência Europeia. Uma avaliação positiva permitirá a emissão de um certificado de conformidade com a legislação comunitária para o dossier da matéria-prima plasmática, que será acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado emitido será aplicável em toda a Comunidade;

• O dossier da matéria-prima plasmática será actualizado e sujeito a nova certificação anualmente;

• Quaisquer alterações introduzidas posteriormente aos termos do dossier da matéria-prima plasmática devem seguir o procedimento de avaliação previsto no Regulamento (CE) n.º 1085/2003, da Comissão, de 3 de Junho, relativo à análise da alteração dos termos das autorizações de introdução no mercado de medicamentos abrangidas pelo Regulamento (CEE) n.º 2309/93, do Conselho, de 22 de Julho. As condições para a avaliação dessas alterações estão dispostas no Regulamento (CE) n.º 1085/2003, da Comissão, de 3 de Junho;

• Numa segunda fase, no seguimento das disposições dos primeiro, segundo, terceiro e quarto travessões, a autoridade competente que concederá ou concedeu a autorização de introdução no mercado terá em conta a certificação, a nova certificação ou a alteração do dossier da matéria-prima plasmática relativas ao(s) medicamento(s) em causa;

• Em derrogação do disposto no segundo travessão da presente alínea (avaliação e certificação), caso um dossier principal do plasma corresponda apenas a medicamentos derivados do sangue/plasma, cuja autorização de introdução no mercado seja restrita a um único Estado membro, a avaliação científica e técnica do referido dossier da matéria-prima será realizada pela autoridade nacional competente desse Estado membro.

1.2 - Vacinas. - No que respeita às vacinas para uso humano, e em derrogação ao disposto no módulo n.º 3 «Substância(s) activa(s)», aplicam-se os seguintes requisitos quando se utiliza um sistema de dossier da matéria-prima do antigénio da vacina.

O dossier do pedido de autorização de introdução no mercado de uma vacina, excepto a vacina contra a gripe, deverá incluir um dossier da matéria-prima do antigénio da vacina para cada antigénio que seja uma substância activa dessa vacina.

Para efeitos do presente anexo:

O dossier da matéria-prima do antigénio da vacina é um documento individual que faz parte do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado de uma vacina e que contém todas as informações relevantes de natureza biológica, farmacêutica e química relativas a cada uma das substâncias activas que fazem parte do medicamento. O documento individual pode ser comum a uma ou mais vacinas monovalentes e ou combinadas apresentadas pelo mesmo requerente ou titular de uma autorização de introdução no mercado;

A vacina pode conter um ou vários antigénios diferentes. Existe o mesmo número de substâncias activas que de antigénios numa vacina;

Uma vacina combinada contém pelo menos dois antigénios diferentes com vista a prevenir uma única ou várias doenças infecciosas;

Uma vacina monovalente é uma vacina que contém um antigénio com vista a prevenir uma única doença contagiosa.

O dossier da matéria-prima do antigénio da vacina deverá conter as seguintes informações extraídas da parte correspondente (substância activa) do módulo n.º 3 «Dados sobre a qualidade», conforme esboçado na parte I do presente anexo:

Substância activa:

1 - Informações gerais, incluindo a conformidade com a(s) monografia(s) pertinente(s) da farmacopeia europeia.

2 - Informações sobre o fabrico da substância activa: este título deve abranger o processo de fabrico, as informações sobre as substâncias de base e as matérias-primas, as medidas específicas de avaliação da segurança em matéria de EET e de agentes adventícios, bem como as instalações e o equipamento.

3 - Caracterização da substância activa.

4 - Controlo da qualidade da substância activa.

5 - Substâncias e preparações de referência.

6 - Recipiente e sistema de fecho da substância activa.

7 - Estabilidade da substância activa.

• No caso de vacinas novas, que contenham um novo antigénio da vacina, o requerente apresentará a uma autoridade competente um dossier completo de pedido de autorização de introdução no mercado, incluindo todos os dossiers da matéria-prima do antigénio da vacina correspondentes a cada antigénio individual que faça parte da nova vacina quando não exista já um ficheiro principal para o antigénio da vacina individual. A Agência Europeia deverá proceder à avaliação científica e técnica de cada dossier da matéria-prima do antigénio da vacina. Uma avaliação positiva permitirá a emissão de um certificado de conformidade com a legislação comunitária para o dossier da matéria-prima do antigénio da vacina, que será acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado será aplicável em toda a Comunidade;

• O disposto no primeiro travessão também se aplica a cada vacina que consista numa nova combinação de antigénios, independentemente de um ou mais desses antigénios fazerem ou não parte de vacinas já autorizadas na Comunidade;

• Quaisquer alterações do conteúdo de um dossier da matéria-prima do antigénio da vacina para uma vacina autorizada na Comunidade serão objecto de uma avaliação científica e técnica efectuada pela Agência Europeia de acordo com o procedimento previsto no Regulamento (CE) n.º 1085/2003, da Comissão. No caso de uma avaliação positiva, a Agência Europeia emitirá um certificado de conformidade com a legislação comunitária para o dossier da matéria-prima do antigénio da vacina. O certificado emitido será aplicável em toda a Comunidade;

• Em derrogação do disposto nos primeiro, segundo e terceiro travessões da presente alínea (avaliação e certificação), caso um dossier da matéria-prima do antigénio da vacina corresponda apenas a uma vacina que é objecto de uma autorização de introdução no mercado que não tenha sido/não será concedida em conformidade com um procedimento comunitário e, desde que a vacina autorizada inclua antigénios que não tenham sido avaliados através de um procedimento comunitário, a avaliação científica e técnica do referido dossier da matéria-prima e das suas alterações posteriores será realizada pela autoridade nacional competente que concedeu a autorização de introdução no mercado;

• Numa segunda fase, no seguimento das disposições dos primeiro, segundo, terceiro e quarto travessões, a autoridade competente que concederá ou concedeu a autorização de introdução no mercado terá em conta a certificação, a nova certificação ou a alteração da matéria-prima do antigénio da vacina relativas ao(s) medicamento(s) em causa.

2 - Medicamentos e precursores radiofarmacêuticos

2.1 - Medicamentos radiofarmacêuticos. - Para efeitos do presente capítulo, os pedidos fundamentados no n.º 1 do artigo 30.º do presente diploma requerem um dossier completo no qual os seguintes pormenores serão incluídos:

Módulo n.º 3

Relativamente aos radionuclídos, serão discutidas as reacções nucleares envolvidas.

No que respeita aos geradores, devem ser considerados substâncias activas quer os radionuclídos originais quer os seus produtos de decaimento.

Módulo n.º 4

Reconhece-se poder existir toxicidade em relação à dose de radiação. No domínio do diagnóstico, trata-se de uma consequência da utilização de medicamentos radiofarmacêuticos; no âmbito da terapêutica, trata-se da indicação pretendida. A avaliação da segurança e eficácia dos medicamentos radiofarmacêuticos deve, por conseguinte, atender a requisitos relativos aos medicamentos e a questões de dosimetria de radiações. Deve documentar-se a exposição dos órgãos/tecidos às radiações. As estimativas da dose de radiação absorvida devem ser calculadas em conformidade com um sistema definido e internacionalmente reconhecido para um determinado modo de administração.

Módulo n.º 5

Os resultados dos ensaios clínicos devem ser fornecidos, quando aplicável, excepto se a omissão for justificada nas sínteses clínicas.

2.2 - Precursores radiofarmacêuticos para efeitos de marcação. - No caso de um precursor radiofarmacêutico destinado só para, efeitos de marcação, o objectivo principal será apresentar informações que abordem as possíveis consequências de uma eficácia deficiente em termos da marcação ou da dissociação in vivo da substância conjugada marcada, ou seja, questões relacionadas com os efeitos produzidos no paciente pelo radionuclído em liberdade. É igualmente necessário apresentar informações relevantes relacionadas com os riscos profissionais, ou seja, a exposição do pessoal hospitalar e a exposição do ambiente às radiações.

Em particular, devem ser fornecidas as seguintes informações quando aplicável:

Módulo n.º 3 - as disposições do módulo n.º 3 serão aplicáveis ao registo dos precursores radiofarmacêuticos, como dito atrás [alíneas a) a i)], onde aplicável;

Módulo n.º 4 - no que respeita à toxicidade por dose única e por dose repetida, serão apresentados os resultados de estudos efectuados em conformidade com as disposições em matéria de boas práticas de laboratório estabelecidas no Decreto-Lei n.º 99/2000, de 30 de Maio, ou no Decreto-Lei n.º 95/2000, de 23 de Maio, excepto se justificada a omissão desses mesmos resultados;

Os estudos de mutagenicidade sobre o radionuclído não são considerados úteis neste caso específico;

Devem ser apresentadas informações relacionadas com a toxicidade e a disposição química do nuclídeo a «frio»;

Módulo n.º 5 - as informações clínicas obtidas a partir de estudos clínicos utilizando o próprio precursor não são consideradas pertinentes no caso específico de um precursor radiofarmacêutico destinado apenas para efeitos de radiomarcação;

No entanto, devem ser apresentadas informações demonstrando a utilidade clínica do precursor radiofarmacêutico quando ligado às moléculas de transporte pertinentes.

3 - Medicamentos homeopáticos

Esta secção estabelece disposições específicas quanto à aplicação dos módulos n.os 3 e 4 aos produtos homeopáticos, conforme definidos no artigo 2.º do Decreto-Lei n.º 94/95, de 9 de Maio.

Módulo n.º 3

As disposições do módulo n.º 3 aplicam-se aos documentos apresentados, em conformidade com o artigo 5.º do Decreto-Lei n.º 94/95, de 9 de Maio, no registo de produtos farmacêuticos homeopáticos referidos no n.º 1 do artigo 4.º do mesmo diploma, bem como aos documentos para a autorização de medicamentos homeopáticos definidos no n.º 1 do artigo 3.º do diploma citado, com as seguintes alterações:

A denominação latina da matéria-prima homeopática descrita no dossier do pedido de autorização de introdução no mercado deve estar em conformidade com a denominação latina constante da farmacopeia europeia ou, em sua ausência, da farmacopeia portuguesa ou de outro Estado membro. Onde pertinente, será(ão) indicada(s) a(s) denominações tradicional(ais) usada(s) em cada Estado membro.

Os elementos e documentos relativos aos materiais de base que acompanham o pedido, ou seja, todos os materiais utilizados, incluindo matérias-primas e intermediários até à diluição final a incorporar no medicamento acabado, devem ser suplementados por dados adicionais sobre a matéria-prima homeopática.

Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se a todos os materiais de base e matérias-primas, bem como às fases intermediárias do processo de fabrico até à diluição final a incorporar no medicamento acabado. Se possível, realizar-se-á um doseamento se estiverem presentes componentes tóxicos e se a qualidade não puder ser controlada na diluição final a incorporar devido ao elevado grau de diluição. Cada fase do processo de fabrico, desde os materiais de base até à diluição final a incorporar no medicamento acabado, deve ser descrita integralmente.

Caso estejam envolvidas diluições, as fases de diluição devem decorrer de acordo com os métodos de fabrico homeopáticos estabelecidos na monografia correspondente da farmacopeia europeia ou, quando dela não constem, na farmacopeia portuguesa ou de outro Estado membro.

Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se aos medicamentos homeopáticos acabados, devendo qualquer excepção ser devidamente justificada pelo requerente.

Devem ser efectuados a identificação e o doseamento de todos os componentes relevantes em termos toxicológicos. Se se puder justificar o facto de não ser possível identificar e ou dosear todos os componentes relevantes em termos toxicológicos, devido, por exemplo, à sua diluição no medicamento acabado, a qualidade será demonstrada por uma validação completa do processo de fabrico e de diluição.

A estabilidade do medicamento acabado deve ser demonstrada. Os dados de estabilidade das matérias-primas homeopáticas são geralmente passíveis de transferência para as diluições/triturações obtidas a partir delas. Se não for possível a identificação ou o doseamento da substância activa devido ao grau de diluição, há que considerar os dados de estabilidade da forma farmacêutica.

Módulo n.º 4

As disposições do módulo n.º 4 aplicam-se ao registo de produtos farmacêuticos homeopáticos referidos no n.º 1 do artigo 4.º do Decreto-Lei n.º 94/95, de 9 de Maio, com as seguintes especificações.

Qualquer informação inexistente deve ser justificada, ou seja, deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode defender a demonstração de um nível de segurança aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.

4 - Medicamentos à base de plantas

Os pedidos relativos a medicamentos à base de plantas requerem um dossier completo no qual os seguintes pormenores serão incluídos.

Módulo n.º 3

As disposições do módulo n.º 3, incluindo a conformidade com a(s) monografia(s) da farmacopeia europeia, aplicam-se à autorização de medicamentos à base de plantas. Deve ser tido em conta o estado dos conhecimentos científicos do momento em que o pedido é apresentado.

Devem ser considerados os seguintes aspectos relativos aos medicamentos à base de plantas:

1) Substâncias e preparações à base de plantas - para efeitos do presente anexo, a expressão «substâncias e preparações à base de plantas» (herbal substances and preparations) será considerada equivalente à expressão «herbal drugs and herbal drug preparations», como constante da farmacopeia europeia.

No que respeita à nomenclatura da substância à base de plantas, serão indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, variedade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a definição da substância à base de plantas, os outros nomes (sinónimos mencionados noutras farmacopeias) e o código de laboratório.

No que respeita à nomenclatura da preparação à base de plantas, serão indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, variedade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a definição da preparação à base de plantas, a relação da substância à base de plantas com a preparação, o(s) solvente(s) de extracção, os outros nomes (sinónimos mencionados noutras farmacopeias) e o código de laboratório.

Para documentar a secção sobre a estrutura da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, serão indicados a forma física, a descrição dos componentes com actividade terapêutica conhecida ou dos marcadores (fórmula molecular, massa molecular relativa, fórmula estrutural, incluindo a esteroquímica relativa e absoluta), bem como outros componentes.

Para documentar a secção sobre o fabricante da substância à base de plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e ensaios da substância.

Para documentar a secção sobre o fabricante da preparação à base de plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e ensaios da preparação.

No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de controlo da substância à base de plantas, serão prestadas informações para descrever adequadamente a produção e a colheita de plantas, incluindo a origem geográfica da planta medicinal e as respectivas condições de cultivo, colheita, secagem e armazenamento.

No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de controlo da preparação à base de plantas, serão prestadas informações para descrever adequadamente o processo de fabrico da preparação, incluindo uma descrição do tratamento, dos solventes e reagentes, das fases de purificação e da normalização.

No que respeita ao desenvolvimento do processo de fabrico, deve ser fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, tendo em consideração o modo de administração e a utilização propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resultados que comparem a composição fitoquímica da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, utilizadas nos dados bibliográficos de apoio e a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, contida(s) na(s) substância(s) activa(s) objecto do pedido.

No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da substância à base de plantas, serão prestadas informações sobre a caracterização botânica, macroscópica, microscópica e fitoquímica, bem como sobre a actividade biológica, se necessário.

No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da preparação à base de plantas, serão prestadas informações sobre a caracterização fitoquímica e físico-química, bem como sobre a actividade biológica, se necessário.

Serão fornecidas as especificações relativamente à(s) substância(s) e à(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

Serão indicados os procedimentos analíticos utilizados para testar a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

No que respeita à validação dos procedimentos analíticos, serão fornecidas informações sobre a validação analítica, incluindo os dados experimentais relativos aos procedimentos analíticos utilizados para testar a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

No que respeita à análise dos lotes, será fornecida uma descrição dos lotes e os resultados das análises dos lotes da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, incluindo os das substâncias farmacopeicas.

Será fornecida uma justificação para as especificações da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

Serão prestadas informações sobre os padrões e materiais de referência utilizados para os ensaios da(s) substâncias) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

Quando a substância ou preparação à base de plantas for objecto de uma monografia, o requerente pode pedir um certificado de conformidade concedido pela Direcção Europeia de Qualidade dos Medicamentos.

2) Medicamentos à base de plantas - no que respeita ao desenvolvimento da formulação, deve ser fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento do medicamento à base de plantas, tendo em consideração o modo de administração e a utilização propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resultados que comparem a composição fitoquímica do produto utilizado nos dados bibliográficos de apoio e o medicamento à base de plantas objecto do pedido.

5 - Medicamentos órfãos

No caso de um medicamento órfão determinado em conformidade com o Regulamento (CE) n.º 141/2000, podem ser aplicadas as disposições gerais do n.º 6 da parte II (circunstâncias excepcionais). O requerente deve justificar nos resumos não clínicos e clínicos as razões por que não é possível apresentar informações completas e fornecer uma justificação do equilíbrio benefício-risco do medicamento órfão em causa;

Quando um requerente de uma autorização de introdução no mercado para um medicamento órfão invocar as disposições da alínea b) do n.º 1 do artigo 7.º do presente diploma e do n.º 1 da parte II do presente anexo (finalidade terapêutica já explorada), a utilização sistemática e documentada da substância em causa pode dizer respeito - como forma de derrogação - à utilização dessa substância de acordo com as disposições do artigo 60.º do presente diploma.

PARTE IV — Medicamentos de terapia avançada

Os medicamentos de terapia avançada baseiam-se em processos de fabrico que se centram em várias moléculas biológicas produzidas por transferência genética e ou células terapêuticas modificadas, biologicamente avançadas, como substâncias activas ou parte de substâncias activas.

Para estes medicamentos, a apresentação do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado respeitará os requisitos em termos de formato descritos na parte I do presente anexo.

Aplicam-se os módulos n.os 1 a 5. No caso dos organismos geneticamente modificados e da sua libertação deliberada no ambiente, deve atender-se especialmente à persistência dos organismos geneticamente modificados no receptor e à possível duplicação e ou modificação dos organismos geneticamente modificados quando libertados no ambiente. As informações relativas aos riscos ambientais devem ser apresentadas no anexo do módulo n.º 1.

1 - Medicamentos de terapia genética

(de origem humana e xenogénica)

Para efeitos do presente anexo, um medicamento de terapia genética significa um medicamento obtido através de uma série de processos de fabrico destinados a transferir, in vivo ou ex vivo, um gene profilático, de diagnóstico ou terapêutico (ou seja, uma sequência de ácido nucleico), para células humanas/animais, com a subsequente expressão in vivo. A transferência do gene envolve um sistema de expressão contido num sistema de transporte, o chamado vector, que pode ser de origem vírica ou não vírica. O vector pode ser também incluído numa célula humana ou animal.

1.1 - Diversidade dos medicamentos de terapia genética:

O vector é preparado antecipadamente e armazenado antes de ser transferido para as células hospedeiras;

As células foram obtidas previamente e podem ser tratadas como um banco de células (recolha a partir de um banco ou banco estabelecido a partir da obtenção de células primárias) com uma viabilidade limitada;

As células geneticamente modificadas pelo vector representam uma substância activa;

Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto acabado. Essencialmente, um medicamento deste tipo é destinado a ser administrado a um certo número de doentes.

A substância activa é um lote de um vector preparado antecipadamente e armazenado antes de ser transferido para as células autólogas;

Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto acabado;

Estes produtos são preparados a partir de células de um doente individual. As células são então geneticamente modificadas utilizando um vector preparado antecipadamente, contendo o gene apropriado que foi preparado de antemão e que constitui a substância activa. A preparação é injectada de novo no doente e é destinada, por definição, a um único doente. Todo o processo de fabrico, desde a recolha das células do paciente até à reinjecção no doente, será considerado como uma única intervenção.

A substância activa é um lote de um vector previamente preparado;

Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto acabado. Este tipo de medicamento destina-se a ser administrado a vários doentes;

A transferência do material genético pode ser efectuada por injecção directa do vector previamente preparado nos receptores.

1.2 - Requisitos específicos no que respeita ao módulo n.º 3:

Os medicamentos de terapia genética incluem:

Ácido nucleico livre;

Ácido nucleico complexado e vectores não víricos;

Vectores víricos;

Células geneticamente modificadas.

Quanto aos outros medicamentos, é possível identificar os três elementos principais do processo de fabrico, ou seja:

Substâncias de base: substâncias a partir das quais a substância activa é fabricada, como por exemplo o gene em causa, os plasmídeos de expressão, os bancos de células e os lotes de vírus ou o vector não vírico;

Substância activa: vector recombinante, vírus, plasmídeos livres («naked») ou complexos, células produtoras de vírus, células geneticamente modificadas in vitro;

Produto acabado: substância activa formulada no seu recipiente primário final para a utilização médica prevista. Dependendo do tipo de medicamento de terapia genética, o modo de administração e as condições de utilização podem exigir um tratamento ex vivo das células do paciente [v. n.º 1.1, alínea b)].

Deve ser dada especial atenção aos seguintes aspectos:

No caso de medicamentos que utilizam microorganismos, como bactérias ou vírus, para facilitar a transferência genética (transferência genética biológica), devem ser fornecidos dados sobre a patogénese da estirpe parental e sobre o seu tropismo para certos tipos de tecidos ou de células, bem como a dependência da interacção em termos do ciclo celular.

No caso de medicamentos que utilizam meios não biológicos para facilitar a transferência genética, devem ser indicadas as propriedades físico-químicas dos componentes, individualmente e em combinação.

No caso de células de origem humana, devem ser indicadas características, tais como a idade, o sexo, os resultados de ensaios microbiológicos e víricos, os critérios de exclusão e o país de proveniência.

No caso de células de origem animal, devem ser fornecidas informações pormenorizadas relativas aos seguintes aspectos:

Origem dos animais;

Produção e cuidados animais;

Animais transgénicos (métodos de criação, caracterização das células transgénicas, natureza do gene inserido);

Medidas para prevenir e controlar infecções nos animais de origem/dadores;

Ensaios de detecção de agentes infecciosos;

Instalações;

Controlo dos inóculos-primários e das matérias-primas.

Será feita uma descrição da metodologia de recolha de células, incluindo a localização, o tipo de tecido, o processo operativo, o transporte, o armazenamento e a rastreabilidade. Além disso, os controlos efectuados durante o processo de recolha devem ser documentados.

2 - Medicamentos de terapia com células somáticas

(de origem humana e xenogénica)

Para efeitos do presente anexo, a terapia com células somáticas significa a administração a seres humanos de células somáticas vivas autólogas (do próprio doente), alogénicas (de outro ser humano) ou xenogénicas (de um animal), cujas características biológicas foram substancialmente alteradas em resultado da sua manipulação para obter um efeito terapêutico, de diagnóstico ou preventivo, através de meios metabólicos, farmacológicos e imunológicos. Esta manipulação inclui a propagação ou activação de populações de células autólogas ex vivo (por exemplo, imunoterapia adoptiva) e a utilização de células alogénicas e xenogénicas associadas a dispositivos médicos utilizados ex vivo ou in vivo (por exemplo, microcápsulas, matrizes intrínsecas, moldes, biodegradáveis ou não).

Requisitos específicos para os medicamentos de terapia celular no que respeita ao módulo n.º 3. - Os medicamentos de terapia com células somáticas incluem:

Células manipuladas com vista a modificar as suas propriedades imunológicas, metabólicas ou outras propriedades funcionais em aspectos qualitativos e quantitativos;

Células separadas, seleccionadas e manipuladas e subsequentemente sujeitas a um processo de fabrico para se obter o produto acabado;

Células manipuladas e combinadas com componentes não celulares (por exemplo matrizes ou dispositivos médicos biológicos ou inertes) e que exercem a acção principal prevista no produto acabado;

Derivados de células autólogas expressas in vitro em condições específicas de cultura;

Células geneticamente modificadas ou manipuladas de outra forma para exprimir propriedades funcionais homólogas ou não homólogas anteriormente não expressas.

Todo o processo de fabrico, desde a recolha das células do doente (situação autóloga) até à reinjecção no doente, será considerado como uma única intervenção.

Quanto aos outros medicamentos, serão identificados os três elementos do processo de fabrico:

Substâncias de base: substâncias a partir das quais se fabrica a substância activa, ou seja, órgãos, tecidos, fluidos corporais ou células;

Substâncias activas: células manipuladas, lisados celulares, células em proliferação e células utilizadas juntamente com matrizes e dispositivos médicos inertes;

Produto acabado: substância activa formulada no seu recipiente primário final para a utilização médica prevista.

Esta secção descreverá o tipo de células e de culturas em causa. Serão documentados os tecidos, órgãos e fluidos biológicos de que derivam as células, bem como a natureza autóloga, alogénica ou xenogénica da dádiva e a sua origem geográfica. A recolha, a amostragem e o armazenamento de células antes de se efectuarem outros tratamentos serão pormenorizados. No caso de células alogénicas, será prestada uma atenção especial à primeira fase do processo, que incide sobre a selecção dos dadores. Deve indicar-se o tipo de manipulação efectuado e a função fisiológica das células que são usadas como substância activa.

1 - Células somáticas humanas. - Os medicamentos de terapia com células somáticas de origem humana são feitos a partir de um número definido (agregado) de células viáveis, que derivam de um processo de fabrico que começa quer ao nível dos órgãos ou tecidos retirados de um ser humano quer ao nível de um sistema de banco de células bem definido, onde o agregado de células se baseia em linhas de células contínuas. Para efeitos deste capítulo, entende-se por substância activa o agregado original de células humanas e por produto acabado o agregado original de células humanas formuladas para a utilização médica prevista.

As substâncias de base e cada fase do processo de fabrico, incluindo os aspectos da segurança em termos de vírus, devem ser integralmente documentados.

1) Órgãos, tecidos, fluidos corporais e células de origem humana. - Neste caso devem ser indicadas as características tais como a idade, o sexo, o estado microbiológico, os critérios de exclusão e o país de proveniência.

Será feita uma descrição da recolha de amostras, incluindo o local, o tipo, o processo operativo, os métodos de agrupamento, o transporte, o armazenamento e a rastreabilidade. Além disso, os controlos efectuados sobre as amostras devem ser documentados.

2) Sistemas de bancos de células. - Os requisitos pertinentes indicados na parte I aplicar-se-ão à preparação e ao controlo da qualidade dos sistemas de bancos de células. Isto pode incidir especialmente sobre as células alogénicas ou xenogénicas.

3) Substâncias auxiliares ou dispositivos médicos auxiliares. - Serão fornecidas informações sobre a utilização de quaisquer matérias-primas (por exemplo, citocinas, factores de crescimento, meios de cultura) ou de possíveis substâncias e dispositivos médicos auxiliares (por exemplo, dispositivos de separação de células, polímeros biocompatíveis, matrizes, fibras, esférolas) em termos de biocompatibilidade e de funcionalidade, bem como do risco de agentes infecciosos.

2 - Células somáticas animais (xenogénicas). - Devem ser fornecidas informações pormenorizadas relativas aos seguintes aspectos:

Origem dos animais;

Produção e cuidados animais;

Animais geneticamente modificados [métodos de criação, caracterização das células transgénicas, natureza do gene inserido ou cortado (knock out)];

Medidas para prevenir e controlar infecções nos animais de origem/dadores;

Ensaios de detecção de agentes infecciosos, incluindo microrganismos transmitidos verticalmente (também retrovírus endógenos);

Instalações;

Sistemas de bancos de células;

Controlo das substâncias de base e das matérias-primas.

3 - Requisitos específicos para os medicamentos de terapia genética e terapia com células somáticas (de origem humana e xenogénica) no que respeita aos módulos n.os 4 e 5.

3.1 - Módulo n.º 4. - No que respeita aos medicamentos de terapia genética e com células somáticas, reconhece-se que os requisitos convencionais, tais como indicados no módulo n.º 4 para os ensaios não clínicos dos medicamentos, nem sempre são adequados devido às propriedades estruturais e biológicas únicas e diversificadas dos medicamentos em causa, incluindo o alto grau de especificidade das espécies, a especificidade dos indivíduos, as barreiras imunológicas e as diferenças nas reacções pleiotrópicas.

Os princípios subjacentes ao desenvolvimento não clínico e aos critérios utilizados para escolher espécies e modelos relevantes serão devidamente indicados no módulo n.º 2.

Pode ser necessário identificar ou desenvolver novos modelos animais que contribuam para a extrapolação de conclusões específicas sobre parâmetros funcionais e toxicidade para a actividade in vivo dos produtos nos seres humanos. Deve ser fornecida uma justificação científica para o uso desses modelos animais de doenças para apoiar a segurança e a comprovação do conceito em termos de eficácia.

3.2 - Módulo n.º 5. - A eficácia dos medicamentos de terapia avançada deve ser demonstrada conforme descrito no módulo n.º 5. No entanto, no caso de certos medicamentos e de certas indicações terapêuticas, pode não ser possível realizar ensaios clínicos convencionais. Qualquer desvio das normas orientadoras existentes deve ser justificado no módulo n.º 2.

O desenvolvimento clínico dos medicamentos de terapia avançada comporta certas características especiais associadas à natureza complexa e lábil das substâncias activas. Requer considerações adicionais ligadas a questões de viabilidade, proliferação, migração e diferenciação das células (terapia com células somáticas) devido às circunstâncias clínicas especiais em que os medicamentos são utilizados ou devido ao modo de acção especial por expressão genética (terapia genética somática).

Os riscos específicos associados a esses medicamentos provocados pela possível contaminação por agentes infecciosos devem ser abordados no pedido de autorização de introdução no mercado de medicamentos de terapia avançada. Deve ser colocado ênfase especial, quer nas primeiras fases de desenvolvimento, incluindo a escolha dos dadores no caso dos medicamentos de terapia celular, quer na intervenção terapêutica no seu conjunto, incluindo o manuseamento e a administração adequados do produto.

Além disso, o módulo n.º 5 do pedido deve conter, se aplicável, dados sobre as medidas para vigiar e controlar as funções e o desenvolvimento de células vivas no receptor, para impedir a transmissão de agentes infecciosos para o receptor e minimizar qualquer risco potencial para a saúde pública.

3.2.1 - Estudos de farmacologia humana e de eficácia. - Os estudos de farmacologia humana devem incluir informações sobre o modo de acção previsto, a eficácia prevista com base em parâmetros justificados, a biodistribuição, a dose adequada, a programação e os métodos de administração ou modalidade de uso desejável para os estudos de eficácia.

Os estudos de farmacocinética convencionais podem não ser relevantes para certos medicamentos de terapia avançada. Por vezes, os estudos realizados com voluntários saudáveis não são viáveis e o estabelecimento da dose e da cinética será difícil de determinar nos ensaios clínicos. É necessário, no entanto, estudar a distribuição e o comportamento in vivo do medicamento, incluindo a proliferação e a função das células a longo prazo, bem como a extensão e distribuição do medicamento genético e a duração da expressão genética desejada. Devem ser usados ensaios adequados e, se necessário, estes devem ser desenvolvidos para permitir o rastreio no corpo humano do medicamento celular ou da célula que expressa o gene desejado e para controlar a função das células que foram administradas ou transfectadas.

A avaliação da eficácia e segurança de um medicamento de terapia avançada deve incluir uma descrição e uma avaliação cuidadosas do procedimento terapêutico no seu conjunto, incluindo modos de administração especiais (tais como a transfecção de células ex vivo, a manipulação de células in vitro ou a utilização de técnicas intervencionais) e a análise dos possíveis regimes associados (incluindo tratamentos imunossupressores, antivirais e citotóxicos).

Todo o procedimento deve ser testado em ensaios clínicos e descrito na informação sobre o medicamento.

3.2.2 - Segurança. - Serão consideradas as questões de segurança que resultam da imunidade ao medicamento ou às proteínas expressas, da imunorrejeição, da imunossupressão e da avaria dos dispositivos de imuno-isolação.

Certos medicamentos de terapia avançada genética e com células somáticas (por exemplo, medicamentos de terapia com células xenogénicas e certos medicamentos baseados na transferência genética) podem conter partículas e ou agentes infecciosos capazes de replicação. O doente pode ter de ser vigiado em caso de desenvolvimento de possíveis infecções e ou de sequelas patológicas durante as fases anterior e ou posterior à autorização; esta vigilância pode ter de ser alargada aos contactos directos do doente, incluindo os profissionais de cuidados de saúde.

O risco de contaminação por agentes potencialmente transmissíveis não pode ser totalmente eliminado na utilização de certos medicamentos de terapia com células somáticas e de certos medicamentos produzidos por transferência genética. O risco pode ser minimizado, no entanto, por medidas adequadas, conforme descrito no módulo n.º 3.

As medidas incluídas no processo de produção devem ser complementadas por métodos de ensaio assistidos, processos de controlo da qualidade e por métodos de vigilância apropriados, que devem ser descritos no módulo n.º 5.

O uso de certos medicamentos de terapia avançada com células somáticas pode ter de se limitar, temporária ou permanentemente, a estabelecimentos que tenham uma experiência e instalações devidamente documentadas para permitir um acompanhamento adequado da segurança dos pacientes. Pode ser necessária uma abordagem semelhante para certos medicamentos de terapia genética a que está associado um risco potencial de agentes infecciosos capazes de replicação.

Se relevante, devem ser igualmente considerados e abordados no pedido os aspectos de vigilância a longo prazo relativamente ao desenvolvimento de complicações tardias.

Se aplicável, o requerente deve apresentar um plano detalhado de gestão dos riscos que abranja os dados clínicos e laboratoriais do paciente, os dados epidemiológicos emergentes e, se pertinente, os dados provenientes de arquivos de amostras de tecidos do dador e do receptor. Este sistema é necessário para garantir a rastreabilidade do medicamento e uma resposta rápida a padrões suspeitos de acontecimentos adversos.

4 - Declaração específica sobre medicamentos de xenotransplantação

Para efeitos do presente anexo, por xenotransplantação entende-se qualquer procedimento que envolva o transplante, o implante ou a perfusão num receptor humano de tecidos ou órgãos vivos retirados de animais, ou de fluidos, células, tecidos ou órgãos do corpo humano que entraram em contacto ex vivo com células, tecidos ou órgãos animais vivos.

Deve ser dado ênfase especial aos materiais de base.

A este respeito devem ser fornecidas, de acordo com directrizes específicas, informações pormenorizadas relativas aos seguintes aspectos:

Origem dos animais;

Produção e cuidados animais;

Animais geneticamente modificados [métodos de criação, caracterização das células transgénicas, natureza do gene inserido ou cortado (knock out)];

Medidas para prevenir e controlar infecções nos animais de origem/dadores;

Testes de detecção de agentes infecciosos;

Instalações;

Controlo dos materiais de base e das matérias-primas;

Rastreabilidade.