Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997)

Bílý, našedlý nebo nažloutlý jemný krystalický prášek nebo jemné krystalky, jehličky nebo protáhlé destičky. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96% a v propylenglykolu, těžce rozpustný v etheru.

Roztok látky v lihu 96% je pravotočivý a roztok látky v ethylacetatu je levotočivý.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14) je 149 °C až 153 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem chloramfenikolu CRL.

C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (1 μl) odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

D. Asi 10 mg se rozpustí v 1 ml lihu R 50% (V/V), přidají se 3 ml roztoku chloridu vápenatého R (10 g/l) a 50 mg zinku práškového R a zahřívá se 10 min na vodní lázni. Horký roztok se zfiltruje a nechá zchladnout. Přidá se 0,1 ml benzoylchloridu R a 1 min se třepe. Poté se přidá 0,5 ml chloridu železitého RS1 a 2 ml chloroformu R a protřepe se. Vodná vrstva se zbarví slabě fialovočerveně až purpurově.

E. K 50 mg v porcelánovém kelímku se přidá 0,5 g uhličitanu sodného bezvodého R. Zahřívá se 10 min na otevřeném plameni, poté se nechá zchladnout, zbytek se rozpustí v 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje se. K 1 ml tohoto filtrátu se přidá 1 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 0,1 g se přidá 20 ml vody prosté oxidu uhličitého R, protřepe se a přidá se 0,1 ml modře bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení roztoku se spotřebuje nejvýše 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,02 mol/l VS nebo hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +18,5° až +20,5°. Měří se roztok připravený rozpuštěním 1,50 g v ethanolu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,10 g chloramfenikolu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,5 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí acetonem R na 100 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně 1 μl a 20 pl zkoušeného roztoku, 1 μl porovnávacího roztoku (a) a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, methanolu R a chloroformu R (1 + 10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a hodnotí se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (20 μl) není, kromě hlavní skvrny, žádná skvrna intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %).

Chloridy (2.4.4). K 1,00 g se přidá 20 ml vody R a 10 ml kyseliny dusičné R a 5 min se třepe. Zfiltruje se přes papírový filtr, který byl předtím promýván dávkami po 5 ml vody R tak dlouho, až 5 ml filtrátu neopalizovalo po přidání 0,1 ml kyseliny dusičné R a 0,1 ml dusičnanu stříbrného RS1. 15 ml tohoto filtrátu vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 μg/g).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 2,00 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních nebo oftalmologických přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Pyrogenní látky (2.6.8). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího pyrogenní látky, vyhovuje zkoušce na pyrogenní látky, při níž se vstřikuje na 1 kg hmotnosti králíka 2,5 ml roztoku, který v 1 ml obsahuje 2 mg zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,100 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 500,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) v maximu při 278 nm.

Vypočítá se obsah C11H12Cl2N2O5; specifický absorpční koeficient je 297.

Uchovávání

Chráněn před světlem. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede, zda je látka:

• sterilní,

• prostá pyrogenních látek.

† Chlorcyclizini hydrochloridum [image omitted]

Chlorcykliziniumchlorid

[image omitted]

C18H22Cl2N2	Mr 337,29	CAS 14 362-31-3

Je to (RS)-1-(4-chlorbenzhydryl)-4-methylpiperaziniumchlorid.

Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C18H22Cl2N2.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, snadno rozpustný v dichlormethanu, prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 10,0 mg se rozpustí v roztoku kyseliny sírové R (5 g/l) a zředí se tímto roztokem na 100,0 ml. 10,0 ml roztoku se zředí roztokem kyseliny sírové R (0,5 g/l) na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) roztoku při 215 nm až 300 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 231 nm. Specifická absorbance v maximu je 475 až 525, počítáno na vysušenou látku.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety chlorcykliziniumchloridu CRL.

C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se shoduje polohou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,5 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 6,0; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,10 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu.

Zkoušený roztok (a). 0,20 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). 5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 100 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg chlorcykliziniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 mg methylpiperazinu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50 ml.

Porovnávací roztok (c). 1 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 25 ml.

Porovnávací roztok (d). 10 mg hydroxyziniumchloridu CRL a 10 mg chlorcykliziniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a dichlormethanu R (2 + 13 + 85) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší volně na vzduchu a pak se vystaví na 10 min působení par jodu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) skvrna odpovídající methylpiperazinu není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); žádná skvrna, kromě hlavní skvrny a skvrny odpovídající methylpiperazinu, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,2 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 130 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí ve směsi 1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS a 50 ml methanolu R. Titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Odečte se spotřeba mezi dvěma infexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 33,73 mg C18H22Cl2N2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. N-methylpiperazin.

§ Chlordiazepoxidi hydrochloridum [image omitted]

Chlordiazepoxidiumchlorid

[image omitted]

C16H15Cl2N3O	Mr 336,22	CAS 438-41-5

Je to 5-fenyl-7-chlor-2-methylamino-3H-1,4-benzodiazepinium-4-oxid-chlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C16H15C12N3O.

Vlastnosti

Bílý nebo světle žlutý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Taje při asi 216 °C za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Roztoky se připraví za ochrany před světlem a v čas potřeby.

10,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 200,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 320 nm; roztok vykazuje dvě absorpční maxima: při 246 nm a 309 nm. Specifická absorbance v maximu při 246 nm je 996 až 1058 a v maximu při 309 nm je 280 až 298.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety chlordiazepoxidiumchloridu CRL.

C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

D. Asi 20 mg se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny chlorovodíkové R a 10 ml vody R a 5 min se vaří. Po ochlazení se přidají 2 ml roztoku dusitanu sodného R (1 g/l). Po 1 min se přidá 1 ml roztoku kyseliny amidosírové R (5 g/l) a promíchá se. Po 1 min se přidá 1 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (1 g/l); vznikne fialově červené zbarvení.

E. 50 mg se rozpustí v 5 ml vody R, přidá se 1 ml amoniaku zředěného RS1, promíchá a po 5 min zfiltruje. Filtrát se okyselí kyselinou dusičnou zředěnou RS. Tento roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ6 (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Zkouška se provádí za ochrany před světlem a roztoky se připravují v čas potřeby. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok (a). 0,1 g se rozpustí ve směsi objemových dílů amoniaku zředěného RS1 a methanolu R (3 + 97) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg aminochlorbenzofenonu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg chlordiazepoxidiumchloridu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů amoniaku zředěného RS1 a methanolu R (3 + 97) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 100 ml.

Na vrstvu se na start nanese jako první bod 5 μl porovnávacího roztoku (a), jako druhý bod pětkrát 5 μl zkoušeného roztoku (a), přičemž se po nanesení každých 5 μl nechá odpařit rozpouštědlo. Jako třetí bod se nanese 5 μl porovnávacího roztoku (c), jako čtvrtý bod se nanese 5 μl zkoušeného roztoku (b) a jako pátý bod se nanese 5 μl porovnávacího roztoku (b). Vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a chloroformu R (1 + 14 + 85) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %). Vrstva se postříká čerstvě připraveným roztokem dusitanu sodného R (10 g/l) v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS (asi 10 ml), vysuší se proudem studeného vzduchu a postříká se roztokem naftylethylendiamoniumdichloridu R (4 g/l) v lihu 96% R. Žádná fialová skvrna odpovídající aminochlorbenzofenonu na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuu při 60 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí, je-li třeba zahřátím, v 80 ml kyseliny octové bezvodé R, ochladí se, přidá se 10 ml octanu rtuťnatého RS a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 33,62 mg C16H15Cl2N3O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Psychotropní látka.

§ Chlordiazepoxidum [image omitted]

Chlordiazepoxid

[image omitted]

C16H14ClN3O	Mr 299,76	CAS 58-25-3

Je to 5-fenyl-7-chlor-2-methylamino-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C16H14ClN3O.

Vlastnosti

Téměř bílý nebo slabě žlutý, krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, mírně rozpustný v lihu 96%, těžce rozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: C.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14) je 240 °C až 244 °C.

B. Roztoky se připraví za ochrany před světlem a v čas potřeby.

10,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 200,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 320 nm; roztok vykazuje dvě absorpční maxima; při 246 nm a 308 nm. Specifická absorbance v maximu při 246 nm je 1120 až 1190 a v maximu při 308 nm je 316 až 336.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety chlordiazepoxidu CRL.

D. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

E. Asi 20 mg se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny chlorovodíkové R a 10 ml vody R a 5 min se vaří. Po ochlazení se přidají 2 ml roztoku dusitanu sodného R (1 g/l). Po 1 min se přidá 1 ml roztoku kyseliny amidosírové R (5 g/l) a promíchá se. Po 1 min se přidá 1 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (1 g/l); vznikne červenofialové zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Zkouška se provádí za ochrany před světlem a roztoky se připravují v čas potřeby. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok (a). 0,10 g se rozpustí ve směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (8 + 12) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů toluenu R a methanolu R (8 + 12) na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 5 mg aminochlorbenzofenonu R se rozpustí ve směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (8 + 12) a zředí se stejnou směsí na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg chlordiazepoxidu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (8 + 12) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů toluenu R a methanolu R (8 + 12) na 100 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese 5 μl porovnávacího roztoku (a), 5 μl porovnávacího roztoku (b), 5 μl porovnávacího roztoku (c) a 5 μl zkoušeného roztoku (b). Jako pátý bod se nanese pětkrát 5 μl zkoušeného roztoku (a), přičemž se po nanesení každých 5 μl nechá odpařit rozpouštědlo. Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, diethylaminu R, lihu 96% R, ethylacetatu R a toluenu R (1 + 4 + 10 + 15 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %). Vrstva se postříká čerstvě připraveným roztokem dusitanu sodného R (10 g/l) v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS (asi 10 ml), vysuší se proudem studeného vzduchu a postříká se roztokem naftylethylendiamoniumdichloridu R (4 g/l) v lihu 96% R. Žádná fialová skvrna odpovídající aminochlorbenzofenonu na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,25 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,2500 g se rozpustí, je-li třeba zahřátím, v 80 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 29,98 mg C16H14ClN3O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Psychotropní látka.

Chlorhexidini diacetas [image omitted]

Chlorhexidiniumdiacetat

Synonymum. Chlorhexidini acetas

[image omitted]

C26H38Cl2N10O4	Mr 625,56	CAS 56-95-1

Je to 1,1´-hexamethylen-bis[5-(4-chlorfenyl)biguanidinium]diacetat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C26H38Cl2N10O4.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý mikrokrystalický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, těžce rozpustný v glycerolu a v propylenglykolu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A.

Alternativní sestava zkoušek: B, C, D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem chlorhexidiniumdiacetatu CRL.

B. Asi 5 mg se rozpustí v 5 ml teplého roztoku cetrimidu R (10 g/l), přidá se 1 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 1 ml bromové vody RS; vznikne tmavě červené zbarvení.

C. 0,3 g se rozpustí v 10 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R, přidá se 40 ml vody R, v případě potřeby se zfiltruje a ochladí se ve vodě s ledem. Potom se přidává po kapkách za stálého míchání hydroxid sodný koncentrovaný RS do alkalické reakce za použití papíru se žlutí titanovou R a stejného hydroxidu se přidá nadbytek 1 ml. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promývá vodou R tak dlouho, až filtrát nereaguje zásaditě. Sraženina se překrystalizuje z lihu R 70% (V/V) a vysuší se při 100 C až 105 °C; taje (2.2.14) při 132 °C až 136 °C.

D. Vyhovuje zkoušce (a) na octany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Chloranilin. Nejvýše 500 μg/g. 0,20 g se rozpustí ve 25 ml vody R, je-li třeba, třepe se, přidá se 1 ml kyseliny chlorovodíkové R a zředí se vodou R na 30 ml. Rychle se přidá a po každém přidání promíchá: 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, 0,35 ml dusitanu sodného RS, 2 ml roztoku amidosíranu amonného R (50 g/l), 5 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (1,0 g/l), 1 ml lihu 96% R, zředí se vodou R na 50,0 ml a nechá se 30 min stát; červenavě modré zbarvení tohoto roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 10,0 ml roztoku chlor anilinu R (0,010 g/l) v kyselině chlorovodíkové zředěné RS a 20 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS místo roztoku zkoušené látky.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,200 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100 ml.

Porovnávací roztok (a). 15 mg chlorhexidinu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 2,5 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 2,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí mobilní fází na 10 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,2 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografií R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je roztok 2,0 g oktansulfonanu sodného R ve směsi 270 ml vody R, 730 ml methanolu R a 120 ml kyseliny octové ledové R, s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Kolona se promývá mobilní fází do ustavení rovnováhy nejméně 1 h. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) po nastříknutí 10 μl nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže chromatogram je shodný se vzorovým chromatogramem chlorhexidinu pro test způsobilosti CRL u píků náležejících nečistotě A a nečistotě B, které předcházejí píku chlorhexidinu. Je-li třeba, upraví se koncentrace kyseliny octové v mobilní fázi (zvýšením koncentrace se snižují retenční časy).

Nastříkne se odděleně po 10 μl zkoušeného roztoku, porovnávacího roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c) a zaznamenají se chromatogramy porovnávacího roztoku (b), porovnávacího roztoku (c), až když byl pík chlorhexidinu eluován, zaznamená se chromatogram zkoušeného roztoku po dobu šestinásobku retenčního času píku chlorhexidinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2,5 %). Nepřihlíží se k píkům s relativním retenčním časem 0,25 nebo menším, vztaženo k hlavnímu píku, a k píkům s plochou menší, než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 3,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,15 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,140 g se rozpustí ve 100 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 15,64 mg C26H38Cl2N10O4.

Nečistoty

[image omitted]

A. 1-(4-chlorfenyl)-5-[6-(3-kyanguanidino)hexyl]biguanid,

[image omitted]

B. 1-[N-[6-[5-(4-chlorfenyl)biguanidino]hexyl]amidino]močovina,

[image omitted]

C. N,N'-hexamethylenbis[1-amidino-3-(4-chlorfenyl)močovina],

[image omitted]

D. 5,5´-bis-(4-chlorfenyl)-1,1´-[6,6´-[[[(4-chlorfenylamino)(imino)methyl]imino]methylendiamino]dihexamethylen]di(biguanid).

Chlorhexidini digluconatis solutio [image omitted]

Roztok chlorhexidiniumdiglukonatu

Synonymum. Chlorhexidini gluconati solutio

[image omitted]

C34H54CI2N10O14	Mr 897,77

Je to vodný roztok, který obsahuje 190 g/l až 210 g/l 1,1'-hexamethylen-bis[5-(4-chlorfenyl)biguanidinium]-bis(D-glukonatu).

Vlastnosti

Téměř bezbarvá nebo slabě nažloutlá tekutina. Je mísitelný s vodou, dobře rozpustný v acetonu a v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, B.

Alternativní sestava zkoušek: B, C, D, viz Obecné zásady (1.2).

A. K 1 ml se přidá 40 ml vody R a ochladí se ve vodě s ledem. Potom se přidává po kapkách za stálého míchání hydroxid sodný koncentrovaný RS do alkalické reakce za použití papíru se žlutí titanovou R a stejného hydroxidu se přidá nadbytek 1 ml. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promývá se vodou R tak dlouho, až filtrát nereaguje zásaditě. Sraženina se překrystalizuje z lihu R 70% (V/V) a vysuší se při 100 °C až 105 °C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zbytku se shoduje se spektrem chlorhexidinu CRL.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok. 10,0 ml se zředí vodou R na 50 ml.

Porovnávací roztok. 25 mg kalciumdiglutonatu CRL se rozpustí v 1 ml vody R.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl obou roztoků a vyvíjí se směsí objemových dílů ethylacetatu R amoniaku 26% R, vody R a lihu 96% R (10 + 10 + 30 + 50) po dráze 10 cm. Vrstva se suší 20 min při 100 °C a po ochlazení se postříká roztokem dichromanu draselného R (50 g/l) ve a 40% roztoku kyseliny sírové R. Po 5 min je na chromatogramu zkoušeného roztoku patrná hlavní skvrna shodná polohou, barvou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku.

C. K 1 ml se přidá 40 ml vody R a ochladí se ve vodě s ledem. Potom se přidává po kapkách za stálého míchání hydroxid sodný koncentrovaný RS do alkalické reakce za použití papíru se žlutí titanovou R a stejného hydroxidu se přidá nadbytek 1 ml. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promývá vodou tak dlouho, až filtrát nereaguje zásaditě. Sraženina se překrystalizuje z lihu R 70% (V/V) a vysuší se při 100 °C až 105 °C; taje (2.2.14) při 132 °C až 136 °C.

D. K 0,05 ml se přidá 5 ml roztoku cetrimidu R (10 g/l), 1 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 1 ml bromové vody RS; vznikne tmavě červené zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Relativní hustota (2.2.5). 1,06 až 1,07.

Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 7,0; měří se roztok připravený zředěním 5,0 ml vodou prostou oxidu uhličitého R na 100 ml.

Chloranilin. 2,0 ml se zředí vodou R na 100 ml, k 10 ml tohoto roztoku se přidá 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a zředí se vodou R na 20 ml. Rychle se přidá a po každém přidání promíchá: 0,35 ml dusitanu sodného RS, 2 ml roztoku amidosíranu amonného R (50 g/l), 5 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (1 g/l), 1 ml lihu 96% R, zředí se vodou R na 50,0 ml a nechá se 30 min stát; červenavě modré zbarvení tohoto roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 10,0 ml roztoku chloranilinu R (0,010 g/l) v kyselině chlorovodíkové zředěné RS a 10 ml vody R místo zředěného zkoušeného roztoku (0,25 %, vztaženo na chlorhexidiniumdiglukonat při nominální koncentraci 200 g/l).

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 5,0 ml se zředí mobilní fází na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 15 mg chlorhexidinu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 3,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 1,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí mobilní fází na 50 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové kolony délky 0,2 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografií R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je roztok 2 g oktansulfonanu sodného R ve směsi 270 ml vody R, 730 ml methanolu R a 120 ml kyseliny octové ledové R, s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Kolona se promývá mobilní fází do ustavení rovnováhy nejméně 1 h. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) po nastříknutí 10 μl nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku nelze hodnotit, není-li chromatogram shodný se vzorovým chromatogramem chlorhexidinu pro test způsobilosti CRL, u něhož píky náležející nečistotě A a nečistotě B předcházejí píku chlorhexidinu. Je-li třeba, upraví se koncentrace kyseliny octové v mobilní fázi (zvýšením koncentrace se snižují retenční časy).

Nastříkne se odděleně po 10 μl zkoušeného roztoku, porovnávacího roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c) a zaznamenají se chromatogramy porovnávacího roztoku (b), porovnávacího roztoku (c), až když byl pík chlorhexidinu eluován, zaznamenává se chromatogram zkoušeného roztoku po dobu šestinásobku retenčního času píku chlorhexidinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není součet ploch všech píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (3,0 %). Nepřihlíží se k píkům s relativním retenčním časem 0,25 nebo menším, vztaženo k hlavnímu píku, a k píkům s plochou menší, než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

Stanovení obsahu

1,000 g se přenese do kádinky na 250 ml, přidá se 50 ml kyseliny octové ledové R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Pro výpočet se použije zjištěná hodnota relativní hustoty, viz Zkoušky na čistotu.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 22,44 mg C34H54Cl2N10O14.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Nečistoty

[image omitted]

A. 1-(4-chlorfenyl)-5-[6-(3-kyanguanidino)hexyl]biguanid,

[image omitted]

B. 1-[N-[6-[5-(4-chlorfenyl)biguanidino]hexyl]amidino]močovina,

[image omitted]

C. N,N´-hexamethylenbis[1-amidino-3-(4-chlorfenyl)močovina],

[image omitted]

D. 5,5´-bis-(4-chlorfenyl)-1,1´-[6,6 -[[[(4-chlorfenylamino)(imino)methyl]imino] methylendiamino] dihexamethylen]di(biguanid).

Chlorhexidini dihydrochloridum [image omitted]

Chlorhexidmiumdichlorid

Synonymum. Chlorhexidini hydrochloridum

[image omitted]

C22H32CI4N10	Mr 578,37	CAS 3697-42-5

Je to 1,1´-hexamethylen-bis[5-(4-chlorfenyl)biguanidinium]dichlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C22H32Cl4N10.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě a v propylenglykolu, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C, D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem chlorhexidiniumdichloridu CRL.

B. Asi 5 mg se rozpustí v 5 ml teplého roztoku cetrimidu R (10 g/l), přidá se 1 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 1 ml bromové vody RS; vznikne tmavě červené zbarvení.

C. 0,3 g se rozpustí v 10 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R, přidá se 40 ml vody R, v případě potřeby se zfiltruje a ochladí se ve vodě s ledem. Potom se přidává po kapkách za stálého míchání hydroxid sodný koncentrovaný RS do alkalické reakce za použití papíru se žlutí titanovou R a stejného hydroxidu se přidá nadbytek 1 ml. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promývá vodou R tak dlouho, až filtrát nereaguje zásaditě. Sraženina se překrystalizuje z lihu R 70% (V/V) a vysuší se při 100 °C až 105 °C; taje (2.2.14) při 132 °C až 136 °C.

D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Chloranilin. Nejvýše 500 μg/g. 0,20 g se disperguje ve 25 ml vody R, přidá se 1 ml kyseliny chlorovodíkové R, třepe se do rozpuštění a zředí se vodou R na 30 ml. Rychle se přidá a po každém přidání promíchá: 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, 0,35 ml dusitanu sodného RS, 2 ml roztoku amidosíranu amonného R (50 g/l), 5 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (1,0 g/l), 1 ml lihu 96% R, zředí se vodou R na 50,0 ml a nechá se 30 min stát; červenavě modré zbarvení tohoto roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 10,0 ml roztoku chloranilinu R (0,010 g/l) v kyselině chlorovodíkové zředěné RS a 20 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS místo roztoku zkoušené látky.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,200 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100 ml.

Porovnávací roztok (a). 15 mg chlorhexidinu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 2,5 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 2,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí mobilní fází na 10 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,2 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je roztok 2,0 g oktansulfonanu sodného R ve směsi 270 ml vody R, 730 ml methanolu R a 120 ml kyseliny octové ledové R, s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Kolona se promývá mobilní fází do ustavení rovnováhy nejméně 1 h. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) po nastříknutí 10 μl nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku nelze hodnotit, není-li chromatogram shodný se vzorovým chromatogramem chlorhexidinu pro test způsobilosti CRL u píků náležejících nečistotě A a nečistotě B, které předcházejí píku chlorhexidinu. Je-li třeba, upraví se koncentrace kyseliny octové v mobilní fázi (zvýšením koncentrace se snižují retenční časy).

Nastříkne se odděleně po 10 μl zkoušeného roztoku, porovnávacího roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c) a zaznamenají se chromatogramy porovnávacího roztoku (b), porovnávacího roztoku (c), až když byl pík chlorhexidinu eluován, zaznamená se chromatogram zkoušeného roztoku po dobu šestinásobku retenčního času píku chlorhexidinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2,5 %). Nepřihlíží se k píkům s relativním retenčním časem 0,25 nebo menším, vztaženo k hlavnímu píku, a k píkům s plochou menší, než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,130 g se suspenduje ve 100 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 6 ml octanu rtuťnatého RS a míchá se do vyjasnění roztoku. Titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 14,46 mg C22H32Cl4N10.

Nečistoty

[image omitted]

A. 1-(4-chlorfenyl)-5-[6-(3-kyanguanidino)hexyl]biguanid,

[image omitted]

B. 1-[N-[6-[5-(4-chlorfenyl)biguanidino]hexyl]amidino]močovina,

[image omitted]

C. N,N´-hexamethylenbis[l-amidino-3-(4-chlorfenyl)močovina],

[image omitted]

D. 5,5´-bis-(4-chlorfenyl)-1,1´-[6,6´-[[[(4-chlorfenylamino)(imino)methyl]imino] methylendiamino] dihexamethylen]di(biguanid).

† Chlorobutanolum [image omitted]

Chlorbutanol

Synonymum. Chlorbutanolum anhydricum

[image omitted]

C4H7CI3O	Mr 177,46	CAS 57-15-8

Je to 1,1,1-trichlor-2-methyl-2-propanol. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C4H7Cl3O.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly, snadno sublimující. Je těžce rozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný v lihu 96% a v etheru, dobře rozpustný v glycerolu 85%.

Taje při asi 95 °C, stanoví se bez předchozího sušení.

Zkoušky totožnosti

A. Asi 20 mg se přidá ke směsi 1 ml pyridinu R a 2 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS, zahřeje se ve vodní lázni, protřepe a nechá se stát; pyridinová vrstva se zbarví červeně.

B. Asi 20 mg se přidá k 5 ml dusičnanu stříbrného amoniakálního RS a slabě se zahřeje; vznikne černá sraženina.

C. K asi 20 mg se přidají 3 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a třepe se do rozpuštění. Potom se přidá 5 ml vody R a pomalu 2 ml jodu RS; je cítit uvolňující se jodoform a vznikne nažloutlá sraženina.

D. Zkouška Voda, semimikrostanovení, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok HŽ5 (2.2.2, Metoda II).

Kysele reagující látky. Ke 4 ml roztoku S se přidá 15 ml lihu 96% R a 0,1 ml modři bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebuje nejvýše 1,0 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

Chloridy (2.4.4). 0,17 g se rozpustí v 5 ml lihu 96% R a zředí vodou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (300 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 5 ml vody R místo 5 ml lihu 96% R.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 2,00 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,100 g se rozpustí ve 20 ml lihu 96% R, přidá se 10 ml hydroxidu sodného zředěného RS, zahřívá se 5 min na vodní lázni a ochladí se. Přidá se 20 ml kyseliny dusičné zředěné RS, 25,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS a 2 ml dibutylftalatu R a silně se třepe. Potom se přidají 2 ml síranu amonno-železitého RS2 a titruje se thiokyanatanem amonným 0,1 mol/l VS do vzniku oranžového zbarvení.

1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 5,92 mg C4H7Cl3O.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, při teplotě 8 °C až 15 °C.

Separandum.

† Chlorobutanolum hemihydricum [image omitted]

Chlorbutanol hemihydrát

Synonyma. Chlorbutanolum, chlorbutanol

[image omitted]

C4H7CI3O . 0,5H2O	Mr 186,47	CAS 6001-64-5

Je to hemihydrát 1,1,1-trichlor-2-methyl-2-propanolu. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C4H7Cl3O.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly, snadno sublimující. Je těžce rozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný v lihu 96% a v etheru, dobře rozpustný v glycerolu 85%.

Taje při asi 78 °C, stanoví se bez předchozího sušení.

Zkoušky totožnosti

A. Asi 20 mg se přidá ke směsi 1 ml pyridinu R a 2 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS, zahřeje se ve vodní lázni, protřepe se a nechá se stát; pyridinová vrstva se zbarví červeně.

B. Asi 20 mg se přidá k 5 ml dusičnanu stříbrného amoniakálního RS a slabě se zahřeje; vznikne černá sraženina.

C. K asi 20 mg se přidají 3 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a třepe se do rozpuštění. Potom se přidá 5 ml vody R a pomalu 2 ml jodu RS; je cítit uvolňující se jodoform a vznikne nažloutlá sraženina.

D. Zkouška Voda, semimikrostanovení, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok HŽ5 (2.2.2, Metoda II).

Kysele reagující látky. Ke 4 ml roztoku S se přidá 15 ml lihu 96% R a 0,1 ml modři bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení indikátoru do modra se spotřebuje nejvýše 1 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

Chloridy (2.4.4). K 1 ml roztoku S se přidají 4 ml lihu 96% R a zředí se vodou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 5 ml vody R místo 5 ml lihu 96% R.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 4,5 % až 5,5 %; stanoví se s 0,300 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,100 g se rozpustí ve 20 ml lihu 96% R, přidá se 10 ml hydroxidu sodného zředěného RS, zahřívá se 5 min ve vodní lázni a ochladí se. Přidá se 20 ml kyseliny dusičné zředěné RS, 25,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS a 2 ml dibutylftalatu R a silně se třepe. Potom se přidají 2 ml síranu amonno-železitého RS2 a titruje se thiokyanatanem amonným 0,1 mol/l VS do vzniku oranžového zbarvení.

1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 5,92 mg C4H7CI3O.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, při teplotě 8 °C až 15 °C.

Separandum.

† Chlorocresolum [image omitted]

Chlorkresol

[image omitted]

C7H7CIO	Mr 142,58	CAS 59-50-7

Je to 4-chlor-3-methylfenol. Obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C7H7CIO.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé až téměř bezbarvé krystaly. Je těžce rozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný v lihu 96%, snadno rozpustný v etheru a v mastných olejích. Rozpouští se v roztocích alkalických hydroxidů.

Zkoušky totožnosti

A. Teplota tání (2.2.14). 64 °C až 67 °C.

B. K 0,1 g se přidá 0,2 ml benzoylchloridu R a 0,5 ml hydroxidu sodného zředěného RS. Roztok se důkladně protřepává do vzniku bílé krystalické sraženiny. Potom se přidá 5 ml vody R a zfiltruje se. Sraženina se překrystalizuje z 5 ml methanolu R a usuší se při 70 °C; taje (2.2.14) při 85 °C až 88 °C.

C. K 5 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 0,1 ml chloridu železitého RS1; vznikne namodralé zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 3,0 g se jemně upráškují, 2 min se protřepávají s 60 ml vody prosté oxidu uhličitého R a směs se zfiltruje.

Vzhled roztoku. 1,25 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 25 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok HŽ6 (2.2.2, Metoda II).

Kysele reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml červeně methylové RS. Roztok je oranžový nebo červený. Ke změně zbarvení na čistě žluté se spotřebuje nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

Příbuzné látky. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28).

Zkoušený roztok. 1,0 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 100 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• skleněné kolony délky 1,80 m a vnitřního průměru 3 mm až 4 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografií R, impregnovanou 3 % až 5 % polyfenylmethylsiloxanu R,

• dusíku pro plynovou chromatografií R s průtokovou rychlostí 30 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 125 °C, teplota vstřikovacího prostoru na 210 °C, teplota detektoru na 230 °C.

Zaznamenává se chromatogram po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času (asi 8 min) píku odpovídajícího chlorkresolu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píků, kromě plochy píku odpovídajícího chlorkresolu, není větší než 1 % celkové plochy všech píků. Nepřihlíží se k píku rozpouštědla.

Netěkavé látky. 2,0 g se odpaří na vodní lázni do sucha. Zbytek vysušený při 100 °C až 105 °C váží nejvýše 2 mg (0,1 %).

Stanovení obsahu

V kuželové baňce se zabroušenou zátkou se rozpustí 70,0 mg v 30 ml kyseliny octové ledové R, přidá se 25,0 ml bromičnanu draselného 0,0167 mol/l VS, 20 ml roztoku bromidu draselného R (150 g/l) a 10 ml kyseliny chlorovodíkové R. Roztok se nechá 15 min stát chráněn před světlem. Po přidání 1,0 g jodidu draselného R a 100 ml vody R se titruje za intenzivního promíchávání thiosíranem sodným 0,1 mol/l VS. Před koncem titrace se přidá 1 ml škrobu RS jako indikátor. Provede se slepá zkouška.

1 ml bromičnanu draselného 0,0167 mol/l VS odpovídá 3,565 mg C7H7ClO.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

† Chloroquini diphosphas [image omitted]

Chlorochiniumdifosfat

Synonyma. Chloroquini phosphas, dihydrogenfosforečnan chlorochinia

[image omitted]

C18H32CIN3O8P2	Mr 515,87	CAS 50-63-5

Je to (RS)-7-chlor-4-(4-diethylamonio-1-methylbutylamino)chinoliniumbis(dihydrogenfosfat). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C18H32ClN3O8P2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický hygroskopický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, velmi těžce rozpustný v lihu 96%, v etheru a v methanolu.

Vyskytuje se ve dvou formách, z nichž jedna taje při asi 195 °C a druhá při asi 218 °C.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 0,100 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 210 nm až 370 nm; roztok vykazuje maxima při 220 nm, 235 nm, 256 nm, 329 nm a 342 nm. Specifická absorbance v maximu při 220 nm je 600 až 660, při 235 nm je 350 až 390, při 256 nm je 300 až 330, při 329 nm je 325 až 355 a při 342 nm je 360 až 390.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) izolované báze zkoušené látky se shoduje se spektrem izolované báze chlorochiniumsulfatu CRL. Zaznamenají se spektra roztoků připravených takto: rozpustí se jednotlivě 0,1 g zkoušené látky a 80 mg referenční látky v 10 ml vody R, přidají se 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS a vytřepe se dvakrát 20 ml chloroformu R. Spojené chloroformové vrstvy se spojí, promyjí vodou R, vysuší se síranem sodným bezvodým R, odpaří do sucha a zbytky se rozpustí odděleně každý ve 2 ml chloroformu R

C. 25 mg se rozpustí ve 20 ml vody R, přidá se 8 ml trinitrofenolu RS1. Vzniklá sraženina se promyje vodou R, lihem 96% R a nakonec etherem R taje (2.2.14) při 206 °C až 209 °C.

D. 0,1 g se rozpustí v 10 ml vody R, přidají se 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS a protřepe se dvakrát 20 ml chloroformu R Vodná vrstva se okyselí kyselinou dusičnou R tento roztok vyhovuje zkoušce (b) na fosforečnany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok HŽ5 nebo ZŽ5 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 3,8 až 4,3; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 0,50 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí vodou R na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů diethylaminu R, cyklohexanu R a chloroformu R (10 + 40 + 50) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,0 %) a nejvýše jedna taková skvrna je intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí v 10 ml vody R. Přidá se 5 ml amoniaku 26% R a protřepe se se 40 ml etheru R. Vodná vrstva se zfiltruje a filtrát se zneutralizuje kyselinou octovou ledovou R. Roztok se zahřívá na vodní lázni do odstranění etheru, po ochlazení se zředí vodou R na 20,0 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (2 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 2,0 %; stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l PS odpovídá 25,79 mg C18H32ClN3O8P2.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

† Chloroquini sulfas [image omitted]

Chlorochiniumsulfat

[image omitted]

C18H28ClN3O4S . H2O	Mr 435,97	CAS 6823-83-2
	Mr bezvodého 417,95

Je to monohydrát (RS)-7-chlor-4-(4-diethylamonio-1-methylbutylamino)chinoliniumsulfatu. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C18H28ClN3O4S.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě a v methanolu, velmi těžce rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Taje při asi 208 °C (okamžitá metoda).

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 0,100 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 210 nm až 370 nm; roztok vykazuje maxima při 220 nm, 235 nm, 256 nm, 329 nm a 342 nm. Specifická absorbance v maximu při 220 nm je 730 až 810; při 235 nm je 430 až 470; při 256 nm je 370 až 410, při 329 nm je 400 až 440 a při 342 nm je 430 až 470.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) izolované báze zkoušené látky se shoduje se spektrem izolované báze chlorochiniumsulfatu CRL. Zaznamenají se spektra roztoků, připravených takto: rozpustí se jednotlivě 0,1 g zkoušené látky a referenční látky v 10 ml vody R, přidají se 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS a vytřepe se dvakrát 20 ml chloroformu R. Spojené chloroformové vrstvy se spojí, promyjí vodou R, vysuší se síranem sodným bezvodým R, odpaří do sucha a zbytky se rozpustí odděleně každý ve 2 ml chloroformu R

C. 25 mg se rozpustí ve 20 ml vody R, přidá se 8 ml trinitrofenolu RS1. Vzniklá sraženina se promyje vodou R, lihem 96% R a nakonec etherem R; taje (2.2.14) při 206 °C až 209 °C.

D. Vyhovuje zkoušce (a) na sírany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok HŽ5 nebo ZŽ5 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,0; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 0,50 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí vodou R na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů diethylaminu R, cyklohexanu R a chloroformu R (10 + 40 + 50) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,0 %) a nejvýše jedna taková skvrna je intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí v 10 ml vody R. Přidá se 5 ml amoniaku 26% R a protřepe se se 40 ml etheru R. Vodná vrstva se zfiltruje a filtrát se neutralizuje kyselinou octovou ledovou R. Roztok se zahřívá na vodní lázni do odstranění etheru, po ochlazení se zředí vodou R na 20,0 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (2 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,0 až 5,0 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,400 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 41,8 mg C18H28ClN3O4S.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

† Chlorothiazidum [image omitted]

Chlorothiazid

[image omitted]

C7H6ClN3O4S2	Mr 295,72	CAS 58-94-6

Je to 6-chlor-7-sulfamoyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C7H6ClN3O4S2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v acetonu a těžce rozpustný v lihu 96%. Je rozpustný ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 80,0 mg se rozpustí ve 100 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l RS a zředí se vodou R na 1000,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí hydroxidem sodným 0,01 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance roztoku (2.2.25) při 220 nm až 320 nm. Absorpční maxima jsou při 225 nm a 292 nm, prodleva je při asi 310 nm. Specifická absorbance jednotlivých maxim je 725 až 800 a 425 až 455.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem chlorothiazidu CRL.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok. 25 mg chlorothiazidu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 5 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se ethylacetatem R po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku.

D. K 0,1 g se přidá granule hydroxidu sodného R a silně se zahřeje. Vyvíjející se plyn zbarví papír lakmusový červený R modře. Po ochlazení se přidá k zůstatku 10 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Vyvíjející se plyn zbarví papír s octanem olovnatým R černě.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. K 1,0 g upráškované zkoušené látky se přidá 50 ml vody R, 2 min se třepe a zfiltruje se.

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS a 0,15 ml červeně methylové RS; roztok je žlutý. Ke změně zbarvení indikátoru na červené se spotřebuje nejvýše 0,4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok. 1 ml zkoušeného roztoku se zředí acetonem R na 100 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů 2-propanolu R a ethylacetatu R (15 + 85) po dráze 15 cm. Vrstva se suší na vzduchu do vymizení pachu rozpouštědel (asi 10 min) a postříká se směsí stejných dílů kyseliny sírové v lihu RS a lihu 96% R za použití 10 ml směsi na desku o rozměru 200 mm x 200 mm. Stříká se po malých dávkách a rozpouštědlo se nechá vždy odpařit, aby nedošlo k nadměrnému zvlhčení vrstvy. Vrstva se zahřívá 30 min při teplotě 100 °C až 105 °C a potom se deska umístí opatrně nad 10 ml nasyceného roztoku dusitanu sodného R ve skleněné nádobě tak, aby se roztok nedotýkal vrstvy. K roztoku dusitanu sodného se opatrně přidá 0,5 ml kyseliny sírové R a uzavřená nádoba se nechá 15 min stát. Deska se nechá 15 min v sušárně s větráním při 40 °C a potom se postříká třemi dávkami, každá po 5 ml, čerstvě připraveného roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (5 g/l) v lihu 96% R. Vrstva se pozoruje v procházejícím světle. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (1,0 %).

Chloridy (2.4.4). 15 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (160 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu R a titruje se tetrabutylamoniumhydroxidem 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20), který je v bodě první inflexe.

1 ml tetrabutylamoniumhydroxidu 0,1 mol/l VS odpovídá 29,57 mg C7H6ClN3O4S2.

Uchovávání

Separandum.

† Chlorphenamini hydrogenomaleas [image omitted]

Chlorfenaminiumhydrogenmaleinat

Synonymum. Chlorphenamini maleas

[image omitted]

C20H23ClN2O4	Mr 390,87	CAS 113-92-8

Je to (RS)-[3-(4-chlorfenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]dimethylamoniumhydrogenmaleinat.

Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C20H23ClN2O4.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, těžce rozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 132 °C až 135 °C.

B. 30,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou kyselinou na 100,0 ml a měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje maximum při 265 nm. Specifická absorbance v maximu je 200 až 220.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem chlorfenaminiumhydrogenmaleinatu CRL.

D. 0,1 g se rozpustí v 10 ml vody R a za třepání se po kapkách přidá 25 ml trinitrofenolu RS. Sraženina se odfiltruje přes filtr ze slinutého skla, promyje se 3 ml lihu 96% R, překrystalizuje ze směsi stejných objemových dílů lihu 96% R a vody R a vysuší se při 100 °C až 105 °C; sraženina taje (2.2.14) při 196 °C až 200 °C.

E. Asi 0,2 g se rozpustí ve 3 ml vody R a 1 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a protřepe se třikrát 5 ml etheru R. K 0,1 ml vodné vrstvy se přidá roztok 10 mg resorcinolu R ve 3 ml kyseliny sírové R a zahřívá se 15 min na vodní lázni; roztok je bezbarvý. Ke zbytku vodné vrstvy se přidají 2 ml bromu RS, směs se zahřívá 15 min ve vodní lázni, pak se zahřeje k varu a ochladí. K 0,2 ml tohoto roztoku se přidá 10 mg resorcinolu R ve 3 ml kyseliny sírové R a zahřívá se 15 min na vodní lázni; vzniká modré zabarvení.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací roztok HŽ6 (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 0,5 g se rozpustí v chloroformu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok. 1 ml zkoušeného roztoku se zředí chloroformem R na 50 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí na 10 ml stejným rozpouštědlem.

Na vrstvu se nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů diethylaminu R chloroformu R a cyklohexanu R (10 + 40 + 50) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,2 %). Nepřihlíží se ke skvrnám na startu.

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g látky.

Stanovení obsahu

0,150 g se rozpustí v 25 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 19,54 mg C20H23ClN2O4.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

† Chlorpromazini hydrochloridum [image omitted]

Chlorpromaziniumchlorid

Synonymum. Chlorpromazinium chloratum

[image omitted]

C17H20Cl2N2S	Mr 355,32	CAS 69-09-0

Je to [3-(2-chlor-10-fenothiazinyl)propyl]dimethylamoniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C17H20Cl2N2S.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru. Na světle a vzduchu je nestálý.

Taje při asi 196 °C.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B, C a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Roztok se připraví za ochrany před přímým světlem a absorbance se změří ihned po přípravě.

50,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 500,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou kyselinou na 100,0 ml a měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 340 nm; roztok vykazuje maxima při 254 nm a 306 nm. Specifická absorbance v maximu při 254 nm je 890 až 960.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem chlorpromaziniumchloridu CRL. Měří se spektra roztoků látek (60 g/l) v dichlormethanu R za použití 0,1mm kyvety.

C. Vyhovuje zkoušce Totožnost fenothiazinových derivátů tenkovrstvou chromatografií (2.3.3).

D. Vyhovuje zkoušce (b) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 4,5; měří se roztok připravený rozpuštěním 1,0 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Příbuzné látky. Zkouška se provede za ochrany před světlem.

Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 0,2 g se rozpustí ve směsi objemových dílů diethylaminu R a methanolu R (5 + 95) a zředí se stejnou směsí na 10 ml. Připraví se v čas potřeby.

Porovnávací roztok. 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů diethylaminu R a methanolu R (5 + 95) na 200 ml.

Na vrstvu se nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R diethylaminu R a cyklohexanu R (10 + 10 + 80) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %). Nepřihlíží se ke skvrnám na startu.

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 1 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí ve směsi 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 50 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Spotřeba hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS se odečte mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 35,53 mg sloučeniny C17H20Cl2N2S.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

† Chlorpropamidum [image omitted]

Chlorpropamid

[image omitted]

C10H13ClN2O3S	Mr 276,74	CAS 94-20-2

Je to 1-(4-chlorfenylsulfonyl)-3-propylmočovina. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C10H13ClN2O3S.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu a v dichlormethanu, dobře rozpustný v lihu 96%. Rozpouští se ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: C a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, B a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 126 °C až 130 °C.

B. 0,10 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 100,0 ml. 10,0 ml získaného roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku při 220 nm až 350 nm. Absorpční maximum roztoku je při 232 nm. Specifická absorbance v maximu je 570 až 630.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety chlorpropamidu CRL. Pokud jsou spektra získaná se vzorky v tuhém stavu rozdílná, rozpustí se odděleně zkoušená i referenční látka v dichlormethanu R, odpaří se do sucha a se získanými zbytky se znovu zaznamenají spektra.

D. 0,1 g se zahřívá 10 min se 2 g uhličitanu sodného bezvodého R do vzniku matně červeného zbarvení. Po ochlazení se zbytek extrahuje asi 5 ml vody R, zředí se vodou R na 10 ml a zfiltruje se. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu.

Zkoušený roztok. 0,50 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 15 mg 4-chlorbenzensulfonamidu R se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 15 mg 1,3-dipropylmočoviny CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 0,3 ml zkoušeného roztoku se zředí acetonem R na 100 ml.

Porovnávací roztok (d). 5 ml porovnávacího roztoku (c) se zředí acetonem R na 15 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R cyklohexanu R methanolu R a dichlormethanu R (11,5 + 30 + 50 + 100) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší v proudu studeného vzduchu a pak se zahřívá 10 min při 110 °C. Na dno komory se vloží odpařovací miska obsahující směs objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R, vody R a roztoku manganistanu draselného R (50 g/l) (1 + 1 + 2) a komora se na 15 min uzavře. Suchá horká vrstva se vloží na 2 min do komory nasycené parami chloru. Pak se vrstva vyjme a nechá se v proudu studeného vzduchu až do vymizení chloru a tak dlouho, dokud vrstva pod body nanášky reaguje s kapkou škrobu s jodidem draselným RS za vzniku modrého zbarvení. Postříká se škrobem s jodidem draselným RS. Skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, odpovídající 4-chlorbenzensulfonamidu, nepřevyšuje intenzitou skvrnu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,3 %); skvrna odpovídající 1,3-dipropylmočovině nepřevyšuje intenzitou skvrnu na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %). Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny a skvrn odpovídajících 4-chlorbenzensulfonamidu a 1,3-dipropylmočovině, nepřevyšuje intenzitou skvrnu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,3 %) a nejvýše dvě takové skvrny převyšují intenzitou skvrnu na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,1 %).

Těžké kovy (2.4.8) 2,0 g se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a acetonu R (15 + 85) a zředí se jí na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce B na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku (2 μg Pb/ml) se použije základní roztok olova (100 μg Pb/ml) zředěný směsí objemových dílů vody R a acetonu R (15 + 85).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí v 50 ml lihu 96% R předem zneutralizovaného po přidání fenolftaleinu RS1, přidá se 25 ml vody R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS až do vzniku růžového zbarvení.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 27,67 mg C10H13ClN2O3S.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 4-chlorbenzensulfonamid,

H3C—(CH2)2—NH—CO—NH—(CH2)2—CH3

B. 1,3-dipropylmočovina,

[image omitted]

C. [(4-chlorfenyl)sulfonyl]močovina.

† Chlorprothixeni hydrochloridum [image omitted]

Chlorprothixeniumchlorid

Synonymum. Chlorprothixenium chloratum

[image omitted]

C18H19Cl2NS	Mr 352,32	CAS 6469-93-8

Je to (Z)-[3-(2-chlor-9H-thioxanthen-9-yliden)propyl]dimethylamoniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C18H19Cl2NS.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě a v lihu 96%, těžce rozpustný v dichlormethanu a prakticky nerozpustný v etheru.

Taje při asi 220 °C.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a E.

Alternativní sestava zkoušek: B, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem chlorprothixeniumchloridu CRL. Měří se spektra tablet zbytků zkoušené látky a referenční látky připravených takto: 0,25 g se vpraví do dělicí nálevky, rozpustí se v 10 ml vody R, přidá se 1 ml hydroxidu sodného zředěného RS a protřepe se s 20 ml etheru R. Organická vrstva se oddělí a promyje se 5 ml vody R. Spojené vodné vrstvy se použijí ke zkoušce totožnosti E. Organická vrstva se odpaří do sucha a zbytek po odpaření se vysuší při 40 °C až 50 °C. Postup se opakuje s 0,25 g chlorprothixeniumchloridu CRL a se zbytky se připraví tablety.

B. 0,2 g se rozpustí ve směsi 5 ml dioxanu R a 5 ml roztoku dusitanu sodného R (1,5 g/l) a pak se přidá 0,8 ml kyseliny dusičné R. Po 10 min se tento roztok přidá ke 20 ml vody R a po 1 h stání se vzniklá sraženina odfiltruje. Filtrát se ihned použije ke zkoušce totožnosti C. Sraženina se zahřátím rozpustí v asi 15 ml lihu 96% R a roztok se přidá k 10 ml vody R. Sraženina se opět zfiltruje a suší se 2 h při 100 °C až 105 °C. Sraženina taje (2.2.14) při 152 °C až 154 °C.

C. K 1 ml filtrátu ze zkoušky B se přidá 0,2 ml suspenze 50 mg červeně pravé B R v 1 ml lihu 96% R a 1 ml hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l RS; vznikne tmavě červené zbarvení. Současně se provede slepá zkouška.

D. Asi 20 mg se rozpustí ve 2 ml kyseliny dusičné R; vznikne červené zbarvení. Potom se přidá 5 ml vody R a roztok se pozoruje v ultrafialovém světle při 365 nm; roztok fluoreskuje zeleně.

E. Vodná vrstva ze zkoušky A se zfiltruje. K 1 ml filtrátu se přidá 1 ml vody R. Tento roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,25 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,4 až 5,2; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Zkouška se provede za ochrany před přímým světlem.

Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 40 mg chlorprothixeniumchloridu CRL obsahujícího 2 % E-izomeru se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 2 ml.

Porovnávací roztok (b). 2 ml zkoušeného roztoku se zředí dichlormethanem R na 100 ml. 1,5 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, 1-propanolu R toluenu R a acetonu R (2 + 2 + 40 + 60) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není žádná skvrna o RF vyšším, než má hlavní skvrna, intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (2 %) a žádná skvrna o RF nižším, než má hlavní skvrna, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 3 h ve vakuu při 60 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí ve směsi 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 50 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Spotřeba hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS se odečte mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 35,23 mg sloučeniny C18H19Cl2NS.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 2-chlorthioxanthon,

[image omitted]

B. R^1 = CH3; R^2 = Cl; R^3 = H