Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997)

E. Asi 5 mg se smíchá se 45 mg oxidu horečnatého těžkého R a žíhá se v kelímku do získání téměř bílého zbytku (obvykle méně než 5 min). Nechá se vychladnout, přidá se 1 ml vody R, 0,05 ml fenolftaleinu RS1 a asi 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS tak, aby roztok zůstal bezbarvý. Zfiltruje se a 1 ml filtrátu se přidá k čerstvě připravené směsi 0,1 ml alizarinu S RS a 0,1 ml dusičnanu-oxidu zirkoničitého RS. Promíchá se a nechá se stát 5 min. Současně se stejným způsobem provede slepá zkouška. Roztok se zkoušenou látkou je zbarven žlutě, kontrolní roztok získaný při slepé zkoušce je červený.

F. K asi 40 mg se přidají 2 ml kyseliny sírové R a směs se opatrně zahřívá až do vzniku bílého dýmu, pak se za současného zahřívání přidává po kapkách kyselina dusičná R, až je výsledný roztok téměř bezbarvý. Po ochlazení se přidají 2 ml vody R a opakuje se zahřívání až do vzniku bílého dýmu. Po ochlazení se přidá 10 ml vody R a roztok se neutralizuje amoniakem zředěným RS1 na papír lakmusový červený R. Tento roztok vyhovuje zkoušce na sodík (2.3.1) a zkoušce na fosforečnany 2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zabarven než porovnávací barevný roztok H7 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 7,5 až 9,5; měří se roztok připravený zředěním 1 ml roztoku S vodou prostou oxidu uhličitého R na 5 ml.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +75° až +83°, počítáno na bezvodou a ethanolu prostou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g ve vodě R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2 mg sodné soli dexamethasonfosfatu CRL a 2 mg sodné soli betamethasonfosfatu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí připravenou takto: do 250ml kuželové baňky se naváží 1,360 g dihydrogenfosforečnanu draselného R a 0,600 g hexylaminu R, promíchá se a nechá se 10 min stát. Potom se směs rozpustí v 182,5 ml vody R, přidá se 67,5 ml acetonitrilu R, promíchá se a zfiltruje se (0,45 μm). Průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Při průtoku mobilní fáze 1 ml/min se kolona ustaluje po dobu asi 45 min. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu s 20 μl porovnávacího roztoku (b) nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy látek: sodné soli betamethasonfosfatu asi 12,5 min, sodné soli dexamethasonfosfatu asi 14 min.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky sodné soli dexamethasonfosfatu a sodné soli betamethasonfosfatu je nejméně 2,2. V případě potřeby se sníží se koncentrace acetonitrilu R nebo se zvýší koncentrace vody R v mobilní fázi.

Odděleně se nastříkne 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %) a součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku porovnávacího roztoku (b).

Anorganické fosforečnany. 50 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100 ml. K 10 ml tohoto roztoku se přidá 5 ml zkoumadla molybdenan-vanadičného R, promíchá se a nechá se 5 min stát. Žluté zbarvení roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití 10 ml základního roztoku fosforečnanů (5 μg PO4/ml) (1 %).

Ethanol. Nejvýše 3,0 %. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití 1-propanolu R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 1,0 ml 1-propanolu R se zředí vodou R na 100,0 ml.

Zkoušený roztok. 0,50 g se rozpustí v 5,0 ml vnitřního standardu a zředí se vodou R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok. 1,0 g ethanolu R se zředí vodou R na 100,0 ml. Ke 2,0 ml tohoto roztoku se přidá 5,0 ml roztoku vnitřního standardu a zředí se vodou R na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony délky 1 m a vnitřního průměru 3,2 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzen kopolymerem R (150 μm až 180 μ),

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 150 °C, teplota nástřikového prostoru na 250 °C, teplota detektoru na 280 °C. Nastříkne se odděleně po 2 μl každého roztoku.

Ethanol a voda. Součet obsahu vody a ethanolu není větší než 13,0 %. Provede se semimikrostanovení vody (2.5.12) s 0,200 g zkoušené látky. K obsahu vody se připočítá obsah ethanolu ze zkoušky Ethanol, vyjádřený v procentech.

Stanovení obsahu

0,100 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 500,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) v maximu při 241,5 nm.

Vypočítá se obsah C22H28FNa2O8 za použití specifické absorbance, která má hodnotu 303.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

A. dexamethason,

B. sodná sůl betamethasonfosfatu.

† Dexamethasonum [image omitted]

Dexamethason

[image omitted]

C22H29FO5	Mr 392,47	CAS 50-02-2

Je to 9-fluor-11β,17,21-trihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 97,0 % až 103,0 % sloučeniny C22H29FO5.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, mírně rozpustný v ethanolu, těžce rozpustný v dichlormethanu.

Taje při asi 255 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. 10,0 mg se rozpustí v ethanolu R a zředí se jím na 100,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se odměří do zkumavky se zabroušenou zátkou, přidá se 10,0 ml fenylhydrazinu v kyselině sírové RS, promíchá se, zahřívá 20 min ve vodní lázni při 60 °C a ihned se ochladí. Absorbance (2.2.25) tohoto roztoku v maximu při 419 nm není menší než 0,4.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem dexamethasonu CRL.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu s fluorescenčním indikátorem pro detekci při 254 nm.

Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg dexamethasonu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 20 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg betamethasonu CRL se rozpustí v porovnávacím roztoku (a) a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů 1-butanolu R nasyceného vodou R, toluenu R a etheru R (5 + 10 + 85) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Vrstva se postříká kyselinou sírovou v lihu RS a zahřívá se 10 min při 120 °C nebo až do objevení skvrn. Po ochlazení se vrstva pozoruje v denním světle a v ultrafialovém světle při 365 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou, barvou v denním světle, fluorescencí v ultrafialovém světle při 365 nm a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou patrny dvě skvrny, které nemusí být zcela oddělené.

D. Asi 5 mg se smíchá s 45 mg oxidu horečnatého těžkého R a žíhá se v kelímku do získání téměř bílého zbytku (obvykle méně než 5 min). Po ochlazení se přidá 1 ml vody R, 0,05 ml fenolftaleinu RS1 a asi 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS do získání bezbarvé směsi a zfiltruje se. K čerstvě připravené směsi 0,1 ml alizarinu S RS a 0,1 ml dusičnan-oxidu zirkoničitého RS se přidá 1,0 ml filtrátu, promíchá se a nechá se 5 min stát. Současně se stejným způsobem připraví slepá zkouška. Roztok získaný se zkoušenou látkou je žlutý, roztok získaný slepou zkouškou je červený.

E. Asi 2 mg se přidají ke 2 ml kyseliny sírové R a třepe se do rozpuštění. Během 5 min se objeví slabé červenohnědé zabarvení. Roztok se přidá k 10 ml vody R a promíchá se; zbarvení zmizí.

Zkoušky na čistotu

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +75° až +80°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g v dioxanu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v roztoku acetonitrilu R 50% (V/V) v methanolu R a zředí se stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2 mg dexamethasonu CRL a 2 mg methylprednisolonu CRL se rozpustí v mobilní fázi A a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází A na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony 0,25 m dlouhé o vnitřním průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze při průtokové rychlosti 2,5 ml/min s lineárním gradientovým programem za použití následujících podmínek:

• mobilní fáze A - v odměrné baňce na 1000 ml se smíchá 250 ml acetonitrilu R se 700 ml vody R, nechá se ustálit, doplní se vodou R na 1000 ml a opět se promíchá,

• mobilní fáze B - acetonitril R,

• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
0	100	0	izokraticky
15	100 → 0	0 → 100	počátek lineárního gradientu
40	0	100	konec chromatogramu návrat na 100 A
41	100	0	počátek ustalování s A
46 = 0	100	0	konec ustalování počátek dalšího chromatogramu

Teplota kolony se udržuje na 45 °C. Kolona se ustaluje mobilní fází B při průtokové rychlosti 2,5 ml/min po dobu nejméně 30 min a potom mobilní fází A po dobu 5 min. Pro následující chromatogramy se použijí podmínky popsané mezi 40. min až 46. min.

Zvolí se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu při nastříknutí 20 μl porovnávacího roztoku (b) činila nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a) a při zaznamenání chromatogramu za výše popsaných podmínek retenční časy látek jsou: methylprednisolonu asi 11,5 min a betamethasonu asi 13 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky methylprednisolonu a betamethasonu není menší než 2,8. Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi A.

Nastříkne se odděleně po 20 μl roztoku acetonitrilu R 50% (V/V) v methanolu R jako slepá zkouška, 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku zkoušeného roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %) a součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 0,500 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Stanovení obsahu

0,100 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 100,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) v maximu při 238,5 nm.

Vypočítá se obsah C22H29FO5 za použití specifické absorbance, která má hodnotu 394.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Dexpanthenolum [image omitted]

Dexpanthenol

[image omitted]

C9H19NO4	Mr 205,25	CAS 81-13-0

Je to (R)-2,4-dihydroxy-N-(3-hydroxypropyl)-3,3-dimethylbutyramid. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C9H19NO4.

Vlastnosti

Bezbarvá nebo slabě nažloutlá viskózní hygroskopická kapalina nebo bílý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%, těžce rozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety dexpanthenolu CRL. Tablety se připraví odděleně nanesením 0,05 ml roztoku zkoušené látky (50 g/l) v ethanolu R a 0,05 ml roztoku referenční látky (50 g/l) v ethanolu R na tablety bromidu draselného R a sušením tablet při 100 °C až 105 °C po dobu 15 min.

C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce 3-Aminopropanol, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou, barvou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

D. K 1 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 1 ml hydroxidu sodného zředěného RS a 0,1 ml síranu měďnatého RS; vzniká modré zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,500 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok H6 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). Nejvýše 10,5; měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +29,0° až +32,0°, počítáno na bezvodou látku; měří se roztok S.

3-Aminopropanol. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok (a). 0,25 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 50 mg dexpanthenolu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 25 mg 3-aminopropanolu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R methanolu R a 1-butanolu R (20 + 25 + 55) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem kyseliny trichloroctové R (100 g/l) v methanolu R a zahřívá se 10 min při 150 °C. Pak se vrstva postříká roztokem ninhydrinu R (1 g/l) v methanolu R a zahřívá se při 120 °C do vzniku barevných skvrn. Skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) odpovídající 3-aminopropanolu není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %, stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %, stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

K 0,400 g se přidá 50,0 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS a vaří se 5 h pod zpětným chladičem za chránění před vlhkostí. Po ochlazení se přidá 50 ml dioxanu R, kterým se nejprve opláchne chladič, za chránění před vlhkostí. Přidá se 0,2 ml naftolbenzeinu RS a titruje se hydrogenftalanem draselným 0,1 mol/l VS do změny zeleného zbarvení na žluté. Současně se provede slepá zkouška.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 20,53 mg C9H19NO4.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech.

Dextranum 40 pro iniectione [image omitted]

Dextran 40 na injekci

Synonymum. Dextranum 40 ad iniectabile

CAS 9004-54-0

Je to směs polysacharidů převážně α-1,6-glukonového typu získaná hydrolýzou a frakcionací dextranů vyrobených fermentací sacharosy s použitím kmenu Leuconostoc mesenteroides NRRL B-512 nebo některého podkmenu (např. L. mesenteroides B-512F = NCTC 10817).

Vyrábí se v podmínkách minimalizujících mikrobiální kontaminaci.

Průměrná relativní molekulová hmotnost je asi 40 000.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v etheru, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. 1,0 g se rozpustí ve vodě R zahřátím na vodní lázni a zředí se vodou R na 50,0 ml. Specifická optická otáčivost (2.2.7) tohoto roztoku je +195° až +201°, počítáno na vysušenou látku.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem dextranu CRL.

C. Zkouška Distribuce molekulových hmotností, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5,0 g se rozpustí ve vodě destilované R zahřátím na vodní lázni a zředí se stejným rozpouštědlem na 50 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok zůstane bezbarvý. Přidá se 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok se zbarví červeně. Přidá se 0,4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok je bezbarvý. Přidá se 0,1 ml červeně methylové RS; roztok se zbarví červeně nebo oranžově.

Látky obsahující dusík. Provede se stanovení dusíku mineralizací s kyselinou sírovou (2.5.9) za použití 0,200 g zkoušené látky a zahřívání po dobu 2 h. Destilát se jímá do směsi 0,5 ml zeleně bromkresolové RS, 0,5 ml červeně methylové RS a 20 ml vody R. Titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l VS. Ke změně barvy indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,15 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Zbytková rozpouštědla. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití 1-propanolu R jako vnitřního standardu.

Zkoušený roztok. 5 g se rozpustí ve 100 ml vody R a destiluje se. Jímá se prvních 45 ml destilátu, přidá se 1 ml roztoku 1-propanolu R (25 g/l) a zředí se vodou R na 50 ml.

Porovnávací roztok. 0,5 ml roztoku ethanolu R (25 g/l), 0,5 ml roztoku 1-propanolu R (25 g/l) a 0,5 ml roztoku methanolu R (2,5 g/l) se smíchá a zředí se vodou R na 25,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 1,8 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzen kopolymerem R (125 μm až 150 μm),

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 25 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 190 °C, teplota nástřikového prostoru je 240 °C a teplota detektoru je 210 °C. Nastříkne se zvolený objem každého roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píků odpovídajících methanolu nebo ethanolu není větší než plocha odpovídajících píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 % ethanolu a 0,05 % methanolu) a součet ploch všech píků, kromě píků ethanolu, methanolu a vnitřního standardu, není větší než plocha píku vnitřního standardu (0,5 % počítáno jako 1-propanol).

Distribuce molekulových hmotností (2.2.39). Průměrná molekulová hmotnost (Mw) je 35000 až 45 000. Průměrná molekulová hmotnost 10 % vysokomolekulární frakce není větší než 110 000. Průměrná molekulová hmotnost 10 % nízkomolekulární frakce není nižší než 7000.

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 7,0 %; 0,200 g se suší 5 h v sušárně při (105 ± 2) °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,3 %; stanoví se s 0,50 g zkoušené látky.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 10 m.j. endotoxinů v gramu.

Mikrobiální znečištění. Nejvýše 102 živých mikroorganismů v gramu; stanoví se plotnovou metodou (2.6.12). Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli (2.6.13).

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Dextranum 60 pro iniectione [image omitted]

Dextran 60 na injekci

Synonymum. Dextranum 60 ad iniectabile

CAS 9004-54-0

Je to směs polysacharidů převážně α-1,6-glukonového typu získaná hydrolýzou a frakcionací dextranů vyrobených fermentací sacharosy s použitím kmenu Leuconostoc mesenteroides NRRL B-512 nebo některého podkmenu (např. L. mesenteroides B-512F = NCTC 10817).

Vyrábí se za podmínek minimalizujících mikrobiální kontaminaci.

Průměrná relativní molekulová hmotnost je asi 60 000.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v etheru, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. 1,0 g se rozpustí ve vodě R zahřátím na vodní lázni a zředí se vodou R na 50,0 ml. Specifická optická otáčivost (2.2.7) tohoto roztoku je +195 ° až +201 °, počítáno na vysušenou látku.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem dextranu CRL.

C. Zkouška Distribuce molekulových hmotností, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5,0 g se rozpustí ve vodě destilované R zahřátím na vodní lázni a zředí se stejným rozpouštědlem na 50 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok zůstane bezbarvý. Přidá se 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok se zbarví červeně. Přidá se 0,4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok je bezbarvý. Přidá se 0,1 ml červeně methylové RS; roztok se zbarví červeně nebo oranžově.

Látky obsahující dusík. Provede se stanovení dusíku mineralizací s kyselinou sírovou (2.5.9) za použití 0,200 g zkoušené látky a zahřívání po dobu 2 h. Destilát se jímá do směsi 0,5 ml zeleně bromkresolové RS, 0,5 ml červeně methylové RS a 20 ml vody R. Titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l VS. Ke změně barvy indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,15 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Zbytková rozpouštědla. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití 1-propanolu R jako vnitřního standardu.

Zkoušený roztok. 5 g se rozpustí ve 100 ml vody R a destiluje se. Jímá se prvních 45 ml destilátu, přidá se 1 ml roztoku 1-propanolu R (25 g/l) a zředí se vodou R na 50 ml.

Porovnávací roztok. 0,5 ml roztoku ethanolu R (25 g/l), 0,5 ml roztoku 1-propanolu R (25 g/l) a 0,5 ml roztoku methanolu R (2,5 g/l) se smíchá a zředí se vodou R na 25,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 1,8 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzen kopolymerem R (125 μm až 150 μm),

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 25 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 190 °C, teplota nástřikového prostoru je 240 °C a teplota detektoru je 210 °C. Nastříkne se zvolený objem každého roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píků odpovídajících methanolu nebo ethanolu není větší než plocha odpovídajících píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 % ethanolu a 0,05 % methanolu) a součet ploch všech píků, kromě píků ethanolu, methanolu a vnitřního standardu, není větší než plocha píku vnitřního standardu (0,5 % počítáno jako 1-propanol).

Distribuce molekulových hmotností (2.2.39). Průměrná molekulová hmotnost (Mw) je 54 000 až 66 000. Průměrná molekulová hmotnost 10 % vysokomolekulární frakce není větší než 180 000. Průměrná molekulová hmotnost 10 % nízkomolekulární frakce není nižší než 14 000.

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 7,0 %; suší se 0,200 g 5 h v sušárně při (105 ± 2) °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,3 %; stanoví se s 0,50 g zkoušené látky.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 16 m.j. endotoxinů v gramu.

Mikrobiální znečištění. Nejvýše 102 živých mikroorganismů v gramu; stanoví se plotnovou metodou (2.6.12). Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli (2.6.13).

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Dextranum 70 pro iniectione [image omitted]

Dextran 70 na injekci

CAS 9004-54-0

Je to směs polysacharidů převážně α-1,6-glukonového typu získaná hydrolýzou a frakcionací dextranů vyrobených fermentací sacharosy s použitím kmenu Leuconostoc mesenteroides NRRL B-512 nebo některého podkmenu (např. L. mesenteroides B-512F = NCTC 10817).

Vyrábí se za podmínek minimalizujících mikrobiální kontaminaci.

Průměrná relativní molekulová hmotnost je asi 70 000.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v etheru, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. 1,0 g se rozpustí ve vodě R zahřátím na vodní lázni a zředí se stejným rozpouštědlem na 50,0 ml. Specifická optická otáčivost (2.2.7) tohoto roztoku je +195° až +201°, počítáno na vysušenou látku.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem dextranu CRL.

C. Zkouška Distribuce molekulových hmotností, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5,0 g se rozpustí ve vodě destilované R zahřátím na vodní lázni a zředí se jí na 50 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok zůstane bezbarvý. Přidá se 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok se zbarví červeně. Přidá se 0,4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok je bezbarvý. Přidá se 0,1 ml červeně methylové RS; roztok se zbarví červeně nebo oranžově.

Látky obsahující dusík. Provede se stanovení dusíku mineralizací s kyselinou sírovou (2.5.9) za použití 0,200 g zkoušené látky a zahřívání po dobu 2 h. Destilát se jímá do směsi 0,5 ml zeleně bromkresolové RS, 0,5 ml červeně methylové RS a 20 ml vody R. Titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l VS. Ke změně barvy indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,15 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Zbytková rozpouštědla. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití 1-propanolu R jako vnitřního standardu.

Zkoušený roztok. 5 g se rozpustí ve 100 ml vody R a destiluje se. Jímá se prvních 45 ml destilátu, přidá se 1 ml roztoku 1-propanolu R (25 g/l) a zředí se vodou R na 50 ml.

Porovnávací roztok. 0,5 ml roztoku ethanolu R (25 g/l), 0,5 ml roztoku 1-propanolu R (25 g/l) a 0,5 ml roztoku methanolu R (2,5 g/l) se smíchá a zředí se vodou R na 25,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 1,8 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzen kopolymerem R (125 μm až 150 μm),

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 25 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 190 °C, teplota nástřikového prostoru je 240 °C a teplota detektoru je 210 °C. Nastříkne se zvolený objem každého roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píků odpovídajících methanolu nebo ethanolu není větší než plocha odpovídajících píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 % ethanolu a 0,05 % methanolu) a součet ploch všech píků, kromě píků ethanolu, methanolu a vnitřního standardu, není větší než plocha píku vnitřního standardu (0,5 %, počítáno jako 1-propanol).

Distribuce molekulových hmotností (2.2.39). Průměrná molekulová hmotnost (Mw) je 64000 až 76 000. Průměrná molekulová hmotnost 10 % vysokomolekulární frakce není větší než 185 000. Průměrná molekulová hmotnost 10 % nízkomolekulární frakce není nižší než 15 000.

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 7,0 %; 0,200 g se suší 5 h v sušárně při (105 ± 2) °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,3 %; stanoví se s 0,50 g zkoušené látky.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 16 m.j. endotoxinů v gramu.

Mikrobiální znečištění. Nejvýše 102 živých mikroorganismů v gramu; stanoví se plotnovou metodou (2.6.12). Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli (2.6.13).

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Dextromethorphani hydrobromidum [image omitted]

Dextromethorfaniumbromid

[image omitted]

C18H26BrNO . H2O	Mr 370,33	CAS 6700-34-1
	Mr bezvodého 352,31

Je to monohydrát (9S,13S,14S)-3-methoxy-17-methylmorfinaniumbromidu. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C18H26BrNO.

Vlastnosti

Téměř bílý krystalický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Taje při asi 125 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety dextromethorfaniumbromidu CRL.

C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou, barvou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

D. Vyhovuje zkoušce (a) na bromidy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,0 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 20 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. 0,4 g se rozpustí mírným zahřátím ve vodě prosté oxidu uhličitého R, ochladí se a zředí se jí na 20 ml. Přidá se 0,1 ml červeně methylové RS a 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý. Přidáním nejvýše 0,4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS se zbarvení indikátoru změní na červené.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +28° až +30°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,200 g v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředěním jí na 10,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok (a). 0,25 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 20 ml.

Porovnávací roztok (a). 25 mg dextromethorfaniumbromidu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). 5 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí methanolem R na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, dichlormethanu R, methanolu R, ethylacetatu R a toluenu R (2 + 10 + 13 + 20 + 55) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší v proudu vzduchu a postříká se jodobismutitanem draselným RS2 a potom peroxidem vodíku zředěným RS. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %) a nejvýše jedna taková skvrna je intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,25 %).

N,N-Dimethylanilin. Nejvýše 10 μg/g. 0,5 g se rozpustí zahřátím ve 20 ml vody R. Po ochlazení se přidají 2 ml kyseliny octové zředěné RS, 1 ml roztoku dusitanu sodného R (10 g/l) a zředí se vodou R na 25 ml. Roztok není intenzivněji zbarven než porovnávací roztok připravený současně stejným způsobem za použití 20 ml roztoku dimethylanilinu R (0,25 mg/l).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 4,0 % až 5,5 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí ve směsi 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 20 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 35,23 mg C18H26BrNO.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

§§ Dextromoramidi hydrogenotartras [image omitted]

Dextromoramidiumhydrogentartarat

Synonymum. Dextromoramidi tartras

[image omitted]

C29H38N2O8	Mr 542,63	CAS 2922-44-3

Je to (R)-N-[3,3-difenyl-2-methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-4-oxo]butylmorfolinium-(2R,3R)-hydrogentartarat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C29H38N2O8.

Vlastnosti

Bílý amorfní nebo krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v lihu 96%, velmi těžce rozpustný v etheru.

Taje při asi 190 °C, za mírného rozkladu.

Zkoušky totožnosti

A. 75 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maxima při 254 nm, 259 nm a 264 nm. Specifická absorbance v těchto maximech je asi 6,9, 7,7 a 6,5.

B. Asi 50 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml. Ke 2 ml tohoto roztoku se přidají 3 ml dusičnanu stříbrného amoniakálního RS a zahřeje se na vodní lázni; vznikne šedá nebo černá sraženina.

C. Vyhovuje zkoušce (b) na vínany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Hodnota pH (2.2.3). 3,0 až 4,0; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,2 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 20 ml.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +21° až +23°; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,50 g v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředěním stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok. 0,2 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok. 1 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se methanolem R po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se jodobismutitanem draselným zředěným RS. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (1,0 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,00 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí ve 30 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 0,15 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru a titruje se kyselinou chloristou 0,05 mol/l VS.

1 ml kyseliny chloristé 0,05 mol/l VS odpovídá 27,13 mg C29H38N2O8.

Uchovávání

Omamná látka.

§§ Dextropropoxypheni hydrochloridum [image omitted]

Dextropropoxyfeniumchlorid

Synonymum. Dextropropoxyphenium chloratum

[image omitted]

C22H30ClNO2	Mr 375,94	CAS 1639-60-7

Je to (1S,2R)-(3,4-difenyl-2-methyl-3-propionyloxybutyl)dimethylamoniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C22H30ClNO2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Taje při asi 165 °C.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, C a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, B a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. 50,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 220 nm až 360 nm. Roztok vykazuje tři absorpční maxima: při 252 nm, 257 nm a 263 nm, a dvě prodlevy: při 240 nm a 246 nm. Poměr absorbance v maximu při 257 nm k absorbanci v maximu při 252 nm je 1,22 až 1,28. Poměr absorbance v maximu při 257 nm k absorbanci v maximu při 263 nm je 1,29 až 1,35. Zkoušku lze hodnotit, jestliže ve zkoušce rozlišení (2.2.25) poměr absorbanci není menší než 1,5.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. dextropropoxyfeniumchloridu.

D. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 30 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml červeně methylové RS a 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý. Ke změně zbarvení indikátoru na červené se spotřebuje nejvýše 0,4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +52° až +57°; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,100 g ve vodě R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,50 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 50 mg se rozpustí v 2,5 ml hydroxidu draselného v lihu 2 mol/l RS, přidá se 2,5 ml vody R a vaří se 30 min pod zpětným chladičem. Potom se přidá 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a zředí se mobilní fází na 50 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony 0,125 m dlouhé a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem pro chromatografii R (5 μm),

• předkolony naplněné vhodným silikagelem, ustálené mobilní fází a umístěné mezi čerpadlo a dávkovači zařízení,

• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,5 (0,2 mol/l), tetrahydrofuranu R methanolu R a vody R (50 + 84 + 350 + 516) obsahující cetyltrimethylamoniumbromid R (0,9 g/l), průtoková rychlost je 1,0 ml/ml,

• spektrofotometrického detektoru, 220 nm,

• injektorové smyčky.

Chromatografický systém se ustaluje promýváním mobilní fází po dobu 16 h (po 6 h může být mobilní fáze recirkulovaná).

Nastříkne se po 20 μl každého roztoku; chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) poměr signálu píku k šumu je nejméně 5, na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dva píky a rozlišení mezi těmito píky je nejméně 2,0. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,270 g se rozpustí v 60 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,1 ml roztoku zeleně malachitové R (5 g/l) v acetanhydridu R jako indikátoru.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 37,59 mg C22H30ClNO2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Omamná látka.

§ Diazepamum[image omitted]

Diazepam

[image omitted]

C16H13ClN2O	Mr 284,74	CAS 439-14-5

Je to 5-fenyl-7-chlor-1-methyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C16H13ClN2O.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Teplota tání (2.2.14). 131 °C až 135 °C.

B. Roztoky je nutno chránit před světlem, absorbance se měří ihned po přípravě roztoků.

25 mg se rozpustí v roztoku kyseliny sírové R (5 g/l) v methanolu R a zředí se stejným rozpouštědlem na 250,0 ml (roztok A). 5,0 ml roztoku A se zředí stejným rozpouštědlem na 100,0 ml a měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 330 nm. Roztok vykazuje dvě absorpční maxima: při 242 nm a 285 nm. Specifická absorbance v maximu při 242 nm je asi 1020. 25,0 ml roztoku A se zředí roztokem kyseliny sírové R (5 g/l) v methanolu R na 100,0 ml. Měří se absorbance při 325 nm až 400 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 366 nm. Specifická absorbance v maximu je 140 až 155.

C. Asi 10 mg se rozpustí ve 3 ml kyseliny sírové R. Roztok v ultrafialovém světle při 365 nm zelenožlutě fluoreskuje.

D. K 80 mg v porcelánovém kelímku se přidá 0,3 g uhličitanu sodného bezvodého R zahřívá se 10 min nad plamenem a nechá se vychladnout. Zbytek se rozpustí v 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje se. K 1 ml filtrátu se přidá 1 ml vody R roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky a rozkladné produkty. Zkouška se provádí za chránění před světlem. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 1,0 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml. Připraví se v čas potřeby.

Porovnávací roztok. 1 ml zkoušeného roztoku se zředí acetonem R na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí acetonem R na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí stejných objemových dílů ethylacetatu R a hexanu R po dráze 12 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,1 %).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 4 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuové sušárně při 60 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %, stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,500 g se rozpustí v 50 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,3 ml modři nilské A RS jako indikátoru do žlutozeleného zbarvení.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 28,47 mg C16H13ClN2O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Psychotropní látka.

† Diazoxidum [image omitted]

Diazoxid

[image omitted]

C8H7ClN2O2S	Mr 230,67	CAS 364-98-7

Je to 7-chlor-3-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid.

Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C8H7ClN2O2S.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý jemný nebo krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dimethylformamidu, těžce rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru. Rozpouští se velmi snadno ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 50,0 mg se rozpustí v 5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a zředí se vodou R na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí hydroxidem sodným 0,1 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) roztoku při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje maximum při 280 nm a prodlevu při 304 nm. Specifická absorbance v maximuje 570 až 610.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem diazoxidu CRL. Měří se tablety látek s bromidem draselným R.

C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, v ultrafialovém světle při 254 nm; hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

D. Asi 20 mg se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny chlorovodíkové R a 10 ml vody R, přidá se 0,1 g zinku práškového R, 5 min se vaří a po ochlazení se zfiltruje. K filtrátu se přidají 2 ml roztoku dusitanu sodného R (1 g/l) a promíchá se. Nechá se 1 min stát a přidá se 1 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (5 g/l); vzniká červené nebo fialově červené zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,4 g se rozpustí ve 2 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a zředí se vodou R na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 0,5 g upráškované zkoušené látky se přidá 30 ml vody prosté oxidu uhličitého R, 2 min se protřepává a potom se zfiltruje. K 10 ml filtrátu se přidá 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS a 0,15 ml červeně methylové RS; roztok je žlutý. Ke změně zbarvení indikátoru na červené se spotřebuje nejvýše 0,4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok (a). 0,1 g se rozpustí ve směsi 0,5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 1 ml methanolu R a zředí se methanolem R na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů hydroxidu sodného 1 mol/l RS a methanolu R (1 + 9) na 5 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů hydroxidu sodného 1 mol/l RS a methanolu R (1 + 9) na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg diazoxidu CRL se rozpustí ve směsí 0,5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 1 ml methanolu R a zředí se methanolem R na 5 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a chloroformu R (7 + 25 + 68) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí mírným zahřátím v 50 ml směsi objemových dílů vody R a dimethylformamidu R (1 + 2) a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Provede se slepá zkouška.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 23,07 mg C8H7ClN2O2S.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Separandum.

† Dibutylis phthalas [image omitted]

Dibutylftalat

[image omitted]

C16H22O4	Mr 278,35	CAS 84-74-2

Je to dibutylester kyseliny 1,2-benzendikarboxylové. Obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C16H22O4.

Vlastnosti

Čirá olejovitá kapalina. Je bezbarvý nebo velmi slabě nažloutlý, prakticky nerozpustný ve vodě, mísitelný s lihem 96% a s etherem.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Relativní hustota (2.2.5). 1,043 až 1,048.

B. Index lomu (2.2.6). 1,490 až 1,495.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem dibutylftalatu CRL.

D. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí v etheru R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok. 50 mg dibutylftalatu CRL se rozpustí v etheru R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů heptanu R a etheru R (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku.

E. K asi 0,1 ml se přidá 0,25 ml kyseliny sírové R a 50 mg resorcinolu R zahřívá se 5 min ve vodní lázni. Po ochlazení se přidá 10 ml vody R a 1 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS; roztok se zbarví žlutě nebo hnědožlutě a vykazuje zelenou fluorescenci.

Zkoušky na čistotu

Vzhled. Zkoušená látka je čirá (2.2.1) a není zbarvena intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Kysele reagující látky. 20,0 g se rozpustí v 50 ml lihu 96% R předem zneutralizovaného po přidání fenolftaleinu RS1 a přidá se 0,2 ml fenolftaleinu RS1. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,50 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

Příbuzné látky. Provede se plynová chromatografie (2.2.28) za použití bibenzylu R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 60 mg bibenzylu R se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20 ml.

Zkoušený roztok (a). 1,0 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 1,0 g se rozpustí v dichlormethanu R přidají se 2,0 ml roztoku vnitřního standardu a zředí se dichlormethanem R na 20,0 ml.

Porovnávací roztok. K 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se přidá 10,0 ml roztoku vnitřního standardu a zředí se dichlormethanem R na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• skleněné kolony délky 1,5 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R (150 μm až 180 μm), impregnovanou 3 % polyfenylmethylsiloxanu R,

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 190 °C a teplota nástřikového prostoru a detektoru na 225 °C. Nastříkne se 1 μl porovnávacího roztoku. Látky se eluují v pořadí: bibenzyl a dibutylftalat. Citlivost detektoru se nastaví tak, aby výška píku bibenzylu nebyla menší než 70 % stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky bibenzylu a dibutylftalatu je nejméně 12.

Nastříkne se 1 μl zkoušeného roztoku (a). Na chromatogramu se ověří, že se zde nevyskytuje žádný pík se stejným retenčním časem, jaký má vnitřní standard.

Nastříkne se odděleně 1 μl zkoušeného roztoku (b) a 1 μl porovnávacího roztoku. Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 3násobku retenčního času píku dibutylftalatu, který je asi 12 min. Na chromatogramu porovnávacího roztoku se vypočítá poměr (R) plochy píku dibutylftalatu k ploše píku vnitřního standardu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) není poměr součtu ploch všech píků, kromě hlavního píku, píku vnitřního standardu a píku rozpouštědla, k ploše píku vnitřního standardu větší než R (1,0 %).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 10,00 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,750 g se vpraví do 250ml baňky z borosilikátového skla, přidá se 25,0 ml hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l VS, několik skleněných kuliček a zahřívá se 1 h na vodní lázni pod zpětným chladičem. Potom se přidá 1 ml fenolftaleinu RS1 a titruje se ihned kyselinou chlorovodíkovou 0,5 mol/l VS do odbarvení červeného zbarvení. Provede se slepá zkouška. Vypočítá se spotřeba hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l VS potřebného ke zmýdelnění.

1 ml hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l VS odpovídá 69,59 mg C16H22O4.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech.

Separandum.

† Diclofenacum natricum [image omitted]

Sodná sůl diklofenaku

[image omitted]

C14H10Cl2NNaO2	Mr 318,13	CAS 15307-79-6

Je to sodná sůl kyseliny 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctové. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C14H10Cl2NNaO2.

Vlastnosti

Bílý nebo slabě nažloutlý krystalický prášek. Je slabě hygroskopická, mírně rozpustná ve vodě, snadno rozpustná v methanolu, dobře rozpustná v lihu 96%, těžce rozpustná v acetonu a prakticky nerozpustná v etheru.

Taje při asi 280 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety sodné soli diklofenaku CRL.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok (a). 25 mg sodné soli diklofenaku CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg indometacinu CRL se rozpustí v porovnávacím roztoku (a) a zředí se jím na 2 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a ethylacetatu R (10+10 + 80) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

C. Asi 10 mg se rozpustí v 10 ml lihu 96% R. K 1 ml tohoto roztoku se přidá 0,2 ml směsi stejných objemových dílů roztoku hexakyanoželezitanu draselného R (6 g/l) a roztoku chloridu železitého R (9 g/l), připravené v čas potřeby. Roztok se nechá 5 min stát, chráněn před světlem. Přidají se 3 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové R (10 g/l) a roztok se nechá 15 min stát chráněn před světlem; vzniká modré zbarvení a tvoří se sraženina.

D. 60 mg se rozpustí v 0,5 ml methanolu R a přidá se 0,5 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (b) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 1,25 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25,0 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a jeho absorbance (2.2.25) měřená při 440 nm není větší než 0,05.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 mg diklofenaku nečistoty A CRL se rozpustí v methanolu R, přidá se 1,0 ml zkoušeného roztoku a zředí se methanolem R na 200,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R s vysycenými zbytkovými silanoly (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí připravenou takto: použije se směs 34 objemových dílů směsi stejných objemových dílů roztoku kyseliny fosforečné R (1 g/l) a roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (1,6 g/l), jejíž pH bylo upraveno na hodnotu 2,5, a 66 objemových dílů methanolu R průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: diklofenaku asi 25 min; diklofenaku nečistoty A asi 12 min. Nastaví se citlivost systému tak, aby výška píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače. Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 1,5násobku retenčního času sodné soli diklofenaku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) rozlišení mezi píky diklofenaku a diklofenaku nečistoty A je nejméně 6,5.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 2,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,25násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 µg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí v 30 ml kyseliny octové ledové R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 31,81 mg C14H10Cl2NNaO2.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněna před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 1-(2,6-dichlorfenyl)-2-indolinon,

[image omitted]

B. 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]benzaldehyd,

[image omitted]

C. {2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyl}methanol,

[image omitted]

D. kyselina 2-{2-[(2-brom-6-chlorfenyl)amino]fenyl}octová,

[image omitted]

E. 2-indolinon.

† Dicloxacillinum natricum [image omitted]

Sodná sůl dikloxacilinu

[image omitted]

C19H16Cl2N3NaO5S . H2O	Mr 510, 32	CAS 13412-64-1
	Mr bezvodé 492,31

Je to monohydrát sodné soli kyseliny (6R)-6-[3-(2,6-dichlorfenyl)-5-methyl-4-isoxazolylkar-boxamido]penicilanové. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 95,0 % až 101,0 % sloučeniny C19H16Cl2N3NaO5S.

Výroba

Pokud se vyrábí způsobem, který může v látce zanechat zbytky kyseliny 2-ethylhexanové, vyhovuje následující zkoušce:

Kyselina 2-ethylhexanová. Nejvýše 0,8 %, stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití vhodné validované metody.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, hygroskopický. Je snadno rozpustná ve vodě, dobře rozpustná v lihu 96% a v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety sodné soli dikloxacilinu CRL.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu silanizovaného H R.

Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v 5 ml vody R.

Porovnávací roztok (a). 25 mg sodné soli dikloxacilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

Porovnávací roztok (b). 25 mg sodné soli kloxacilinu CRL, 25 mg sodné soli dikloxacilinu CRL a 25 mg sodné soli flukloxacilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

Na vrstvu se nanese odděleně po 1 μl z každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a roztoku octanu amonného R (154 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou ledovou R na 5,0, (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, vystaví se působení par jodu do vzniku skvrn a hodnotí se na denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou patrny tři zřetelně od sebe oddělené skvrny.

C. Asi 2 mg se převedou do zkumavky dlouhé asi 150 mm a o průměru 15 mm, zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok je slabě zelenožlutý. Zkumavka se na 1 min vloží do vodní lázně; roztok zežloutne.

D. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1). Absorbance (2.2.25) roztoku S při 430 nm je nejvýše 0,04.

Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 7,0; měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +128° až +143°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g ve vodě R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) postupem uvedeným ve Stanovení obsahu. Nastříkne se porovnávací roztok (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na získaném chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se zkoušený roztok (a) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající pětinásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (5,0 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Dimethylanilin. Nejvýše 20 μg/g. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití naftalenu R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 50,0 mg naftalenu R se rozpustí v cyklohexanu R a zředí se jím na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí cyklohexanem R na 100,0 ml.

Zkoušený roztok. K 1,00 g ve zkumavce se zabroušenou zátkou se přidá 5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 1,0 ml roztoku vnitřního standardu. Zkumavka se uzavře a 1 min se intenzivně třepe. Je-li třeba, odstřeďuje se a použije se vrchní vrstva.

Porovnávací roztok. K 50,0 mg dimethylanilinu R se přidají 2 ml kyseliny chlorovodíkové R a 20 ml vody R, třepe se do rozpuštění a zředí vodou R na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 250,0 ml. K 1,0 ml posledního roztoku se ve zkumavce se zábrusem přidá 5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 1,0 ml roztoku vnitřního standardu. Zkumavka se uzavře a 1 min se intenzivně třepe. Je-li třeba, odstřeďuje se a použije se vrchní vrstva.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• skleněné kolony délky 2 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R, impregnovanou 3 % polyfenylmethylsiloxanu R,

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 30 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 120 °C a teplota nástřikového prostoru a detektoru na 150 °C. Nastřikuje se odděleně 1 μl roztoku zkoušené látky a 1 μl porovnávacího roztoku.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,0 % až 4,5 %; stanoví se s 0,300 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Pyrogenní látky (2.6.8). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího pyrogenní látky, vyhovuje zkoušce na pyrogenní látky, při níž se vstřikuje na 1 kg hmotnosti králíka 1,0 ml roztoku ve vodě na injekci R obsahujícího 20 mg zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 50,0 mg sodné soli dikloxacilinu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 5,0 ml se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 5,0 mg sodné soli flukloxacilinu CRL a 5,0 mg sodné soli dikloxacilinu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),

• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min. Je to směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (2,7 g/l), jehož pH bylo upraveno hydroxidem sodným zředěným RS na 5,0, a acetonitrilu R (75 + 25),

• spektrofotometrického detektoru, 225 nm,

• injektorové smyčky, 20 μl.

Nastříkne se porovnávací roztok (c). Zaznamená-li se chromatogram za předepsaných podmínek, je retenční čas dikloxacilinu asi 10 min. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavních píků na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním píkem (flukloxacilin) a druhým píkem (dikloxacilin) je nejméně 2,5. Porovnávací roztok (a) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže směrodatná relativní odchylka plochy píku dikloxacilinu je nejvýše 1,0 %. Zkoušený roztok (b) a porovnávací roztok (a) se nastřikují střídavě.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, při teplotě nepřevyšující 25 °C. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilním vzduchotěsném zabezpečeném obalu.

Separandum.

Označování

V označení se uvede, zda je látka:

• sterilní,

• prostá pyrogenních látek.

Nečistoty

[image omitted]

A. kyselina(4S)-2-{karboxy[[[3-(2,6-dichlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]karbonyl]amino]met-hyl}-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (kyseliny penicilové dikloxacilinu),

[image omitted]

B. kyselina (2RS,4S)-2-{[[[3-(2,6-dichlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]karbonyl]amino]methyl}-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (penilové kyseliny dikloxacilinu),

[image omitted]

C. kyselina (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylová (kyselina 6-aminopenicilanová),

[image omitted]

D. kyselina 3-(2,6-dichlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxylová.

† Dienestrolum [image omitted]

Dienestrol

[image omitted]

C18H18O2	Mr 266,34	CAS 84-17-3

Je to (E,E)-4,4´-(1,2-diethylidenethylen)difenol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C18H18O2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu a v lihu 96%, dobře rozpustný v etheru. Rozpouští se ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety dienestrolu CRL.

B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou, barvou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

C. Asi 1 mg se rozpustí v 5 ml kyseliny octové ledové R, přidá se 1 ml 1% (V/V) roztoku bromu R v kyselině octové ledové R a zahřívá se 2 min ve vodní lázni. 0,5 ml tohoto roztoku se vpraví do suché zkumavky, přidá se 0,5 ml ethanolu R, promíchá se a přidá se 10 ml vody R; vznikne červenofialové zbarvení. Pak se přidá 5 ml chloroformu R, silně se protřepe a vrstvy se nechají oddělit; chloroformová vrstva je červeně zbarvená a vodná vrstva je téměř bezbarvá.

D. Asi 0,5 mg se rozpustí v 0,2 ml kyseliny octové ledové R, přidá se 1 ml kyseliny fosforečné R a 3 min se zahřívá na vodní lázni; vznikne červenofialové zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Teplota tání (2.2.14). 227 °C až 234 °C, přičemž interval mezi úplným vznikem menisku a roztavením posledních částic látky není větší než 3 °C.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok (a). 0,2 g se rozpustí ve 2 ml lihu 96% R.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí lihem 96% R na 20 ml.

Porovnávací roztok (a). 25 mg dienestrolu CRL se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 1 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí lihem 96% R na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). 10 mg diethylstilbestrolu CRL se rozpustí ve 2 ml lihu 96% R. K 1 ml tohoto roztoku se přidá 1 ml porovnávacího roztoku (a).

Na vrstvu se odděleně nanese po 1 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů diethylaminu R a toluenu R (10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se kyselinou sírovou v lihu RS a zahřívá se 10 min při 120 °C. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou nejméně dvě zřetelně oddělené přibližně stejně intenzivní skvrny.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

25,0 mg se rozpustí v ethanolu R a zředí se jím na 100,0 ml. K 5,0 ml tohoto roztoku se přidá 10 ml ethanolu R a zředí se hydroxidem sodným 0,1 mol/l RS na 250,0 ml. Stejným postupem se připraví porovnávací roztok za použití 25,0 mg dienestrolu CRL. Změří se absorbance (2.2.25) obou roztoků v maximu při 245 nm.

Obsah C18H18O2 se vypočítá za použití zjištěných hodnot absorbancí zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku a jejich koncentrací.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

† Diethylcarbamazini dihydrogenocitras [image omitted]

Diethylkarbamaziniumdihydrogencitrat

Synonyma. Diethylcarbamazini citras, Diethylcarbamazinium citricum, Diaethylcarbamazinium dihydrogencitricum, citronan diethylkarbamazinia

[image omitted]

C16H29N3O8	Mr 391,42	CAS 1642-54-2

Je to 1-diethylkarbamoyl-4-methylpiperaziniumdihydrogencitrat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C16H29N3O8.

Vlastnosti

Bílý krystalický slabě hygroskopický prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v acetonu a v etheru.

Taje při asi 138 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a C.

Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem diethylkarbamaziniumdihydrogencitratu CRL.

B. Hodnotí se chromatogramy získané při zkoušce Dimethylpiperazin a methylpiperazin, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje polohou, barvou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

C. 0,1 g se rozpustí v 5 ml vody R. Tento roztok vyhovuje zkoušce na citronany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,5 g se třepe s vodou R do rozpuštění a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací roztok HŽ6 (2.2.2, Metoda II).

Dimethylpiperazin a methylpiperazin. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok. 0,5 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,1 g diethylkarbamaziniumdihydrogencitratu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 2,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg methylpiperazinu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 10 mg dimethylpiperazinu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100 ml.