Decreto-Lei n.º 128/2013 — Procede à oitava alteração ao Decreto-Lei n.º 176/2006, de 30 de agosto, que estabelece o regime jurídico dos…

• Excipientes de origem humana ou animal;

• Excipientes novos.

Controlo do produto acabado:

• Especificação(ões);

• Procedimentos analíticos;

• Validação dos procedimentos analíticos;

• Boletins de análise;

• Perfil de impurezas;

• Justificação da(s) especificação(ões).

Substâncias ou preparações de referência.

Sistema de fecho do acondicionamento primário.

Estabilidade:

• Resumo e conclusão quanto à estabilidade;

• Protocolo de estabilidade pós-aprovação e compromisso de estabilidade;

• Dados à de estabilidade;

• Apêndices;

• Instalações e equipamento (apenas medicamentos biológicos);

• Avaliação da segurança dos agentes adventícios;

• Excipientes;

• Informações adicionais para a Comunidade Europeia;

• Esquema do processo de validação do medicamento;

• Dispositivo médico;

• Certificado ou certificados de conformidade;

• Medicamentos que contêm ou utilizam no respetivo processo de fabrico substâncias de origem animal e/ou humana (procedimento EET);

• Referências bibliográficas.

3.2 - Conteúdo: princípios e requisitos básicos:

(1) Os dados químicos, farmacêuticos e biológicos a apresentar relativamente à ou às substâncias ativas e ao produto acabado devem incluir toda a informação relevante sobre o desenvolvimento, o processo de fabrico, a caracterização e as propriedades, as operações e os requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade, bem como a descrição da composição e da apresentação do produto acabado.

(2) Devem ser apresentados dois conjuntos principais de informações relacionados com a ou as substâncias ativas e com o produto acabado, respetivamente.

(3) Este módulo deve fornecer, além disso, informações detalhadas sobre as substâncias de base, as matérias-primas utilizadas durante as operações de fabrico da ou das substâncias ativas e sobre os excipientes incorporados na formulação do produto acabado.

(4) Todos os procedimentos e métodos utilizados para o fabrico e controlo da substância ativa e do produto acabado devem ser descritos com o pormenor necessário para que sejam reprodutíveis em ensaios de controlo efetuados a pedido da autoridade competente. Todos os procedimentos analíticos devem corresponder ao estado atual do progresso científico e ter sido objeto de validação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. No que respeita aos procedimentos analíticos constantes da Farmacopeia Europeia, a referida descrição é substituída pela correspondente referência detalhada à ou às monografias e aos capítulos gerais.

(5) As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias, preparações e formas farmacêuticas que dela constem. No que se refere a outras substâncias, é exigida a observância da Farmacopeia Portuguesa.

No entanto, quando uma substância constante da Farmacopeia Europeia ou da Farmacopeia Portuguesa tiver sido preparada através de um método passível de deixar impurezas não controladas pela monografia da farmacopeia, estas impurezas e os respetivos limites máximos de tolerância devem ser declarados, e o procedimento de análise adequado, deve ser descrito. No caso de uma especificação incluída numa monografia da Farmacopeia Europeia ou da Farmacopeia Portuguesa ser insuficiente para assegurar a qualidade da substância, as autoridades competentes podem solicitar especificações mais adequadas ao titular da autorização de introdução no mercado. As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa. O titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis por essa farmacopeia os pormenores sobre a alegada insuficiência e as especificações adicionais aplicadas.

No caso dos procedimentos analíticos incluídos na Farmacopeia Europeia, esta descrição deve ser substituída em cada secção relevante pela correspondente referência pormenorizada à ou às monografias e ao ou aos capítulos gerais.

(6) Caso as substâncias de base e as matérias-primas, a ou as substâncias ativas ou os excipientes não se encontrem descritos nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados membros, pode ser aceite a observância da monografia constante de uma farmacopeia de um país terceiro. Nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia acompanhada pela validação dos procedimentos analíticos constantes da mesma, bem como, se adequado, da respetiva tradução.

(7) Quando a substância ativa e ou a matéria-prima e a substância de base ou o excipiente ou excipientes forem objeto de uma monografia da Farmacopeia Europeia, o requerente pode pedir um certificado de conformidade que, concedido pela Direção Europeia de Qualidade dos Medicamentos, deve ser apresentado na secção correspondente deste módulo. Os referidos certificados de conformidade da monografia da Farmacopeia Europeia são considerados como substitutos dos dados relevantes das secções correspondentes descritas neste módulo. O fabricante garantirá por escrito ao requerente que o processo de fabrico não foi modificado desde a concessão do certificado de conformidade pela Direção Europeia de Qualidade dos Medicamentos.

(8) No caso de uma substância ativa bem definida, o seu fabricante ou requerente pode tomar medidas para que:

ii) o controlo da qualidade durante o fabrico; e

iii) a validação do processo,

constem de um documento separado, denominado dossiê principal da substância ativa, enviado diretamente às autoridades competentes pelo fabricante dessa mesma substância.

Nesse caso, o fabricante deve, porém, fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessários para que este possa responsabilizar-se pelo medicamento. O fabricante deve confirmar por escrito ao requerente que irá assegurar a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem o informar. Devem ser fornecidos às autoridades competentes documentos e elementos justificativos do pedido com vista a uma tal alteração; estes documentos e elementos serão também fornecidos ao requerente quando digam respeito à parte aberta do dossiê principal.

(9) Medidas específicas relativas à prevenção da transmissão de encefalopatias espongiformes animais (substâncias de origem ruminante): em cada fase do processo de fabrico, o requerente deve demonstrar a conformidade das substâncias utilizadas com a Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e suas atualizações, publicadas pela Comissão Europeia no Jornal Oficial da União Europeia.

A demonstração da conformidade com a referida Norma Orientadora pode ser realizada quer apresentando, de preferência, um certificado de conformidade com a monografia correspondente da Farmacopeia Europeia concedida pela Direção Europeia de Qualidade dos Medicamentos, quer fornecendo dados científicos que consubstanciem esta conformidade.

(10) No caso dos agentes adventícios, deve ser fornecida informação que avalie o risco relativamente à contaminação potencial com estes agentes, sejam eles não virais ou virais, como disposto nas normas orientadoras relevantes, bem como na monografia geral e no capítulo geral da Farmacopeia Europeia pertinentes.

(11) Quaisquer instrumentos ou equipamentos especiais suscetíveis de serem utilizados em qualquer fase do processo de fabrico e nas operações de controlo do medicamento devem ser descritos com o pormenor adequado.

(12) Quando aplicável e se necessário, é aposta a marcação CE requerida pela legislação comunitária em matéria de dispositivos médicos.

Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos.

3.2.1 - Substância(s) ativa(s).

3.2.1.1 - Informações gerais e informações relacionadas com as substâncias de base e as matérias-primas.

Deve ser indicada a fórmula estrutural, incluindo a esteroquímica relativa e absoluta, a fórmula molecular e a massa molecular relativa. No caso dos medicamentos biotecnológicos, se aplicável, deve ser também indicada a sequência esquemática de aminoácidos e a massa molecular relativa.

Deve ser fornecida uma lista das propriedades físico-químicas e outras propriedades relevantes da substância ativa, incluindo a atividade biológica no caso dos medicamentos biológicos.

No que respeita aos medicamentos biológicos, entende-se por substâncias de base todas as substâncias de origem biológica, como microrganismos, órgãos e tecidos de origem vegetal ou animal, células ou fluidos (incluindo sangue ou plasma) de origem humana ou animal e construção biotecnológica celular (substratos celulares, sejam ou não recombinantes, incluindo as células primárias). Excluem-se desta definição as substâncias de origem biológica como aminoácidos, gelatina, derivados do sebo, amido, açúcares, heparinas e metabolitos secundários como antibióticos, vitaminas, purinas e pirimidinas.

Um medicamento biológico é um medicamento cuja substância ativa é uma substância biológica.

Entende-se por substância biológica uma substância extraída ou produzida a partir de uma fonte biológica e cuja caracterização e definição de qualidade requerem a combinação de ensaios físicos, químicos e biológicos, em conjunto com o processo de fabrico e respetivo controlo. Devem considerar-se como medicamentos biológicos os seguintes medicamentos: medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue e plasma humanos, tal como definidos no presente diploma, os medicamentos abrangidos pelos n.os 1 e 2 do anexo ao Regulamento (CE) n.º 726/2004 e os medicamentos de terapia avançada definidos na parte IV do presente anexo.

Quaisquer outras substâncias utilizadas para o fabrico ou para a extração da ou das substâncias ativas, mas das quais esta(s) não é(são) diretamente derivada(s), como reagentes, meios de cultura, soro fetal de vitelo, aditivos e soluções-tampão envolvidas em cromatografia, etc., são denominadas matérias-primas.

3.2.1.2 - Processo de fabrico da ou das substâncias ativas.

Deve ser elaborada uma lista das matérias-primas e devem ser também documentados os respetivos processos de controlo e a respetiva qualidade.

Deve indicar-se o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fabricante, incluindo dos adjudicatários e de cada local ou instalação de produção propostos, envolvidos no fabrico e nos ensaios.

A origem e o historial das substâncias de base devem ser descritos e documentados.

No que respeita às medidas específicas para a prevenção da transmissão de encefalopatias espongiformes animais, o requerente deve demonstrar a conformidade da substância ativa com a Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e suas atualizações, publicadas pela Comissão Europeia no Jornal Oficial da União Europeia.

Caso se utilizem bancos de células, deve demonstrar-se que as características celulares se mantiveram inalteradas na geração usada na produção e etapas subsequentes.

Os inóculos (lotes de sementes) primários, os bancos de células, a mistura de frações de soro ou plasma e outras substâncias de origem biológica, bem como, sempre que possível, os materiais de que derivam, devem ser analisados de forma a comprovar a ausência de agentes adventícios.

Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencialmente patogénicos, a substância correspondente apenas deve ser utilizada quando o respetivo processamento subsequente assegurar a sua eliminação e ou inativação, e o processo tiver sido validado.

Sempre que possível, a produção de vacinas deve ser feita a partir de um sistema de lote de inoculação (sementeira) e de bancos de células bem determinados. No que respeita às vacinas bacterianas e virais, as características do agente infecioso devem ser demonstradas nas sementeiras. Além disso, no que respeita às vacinas vivas, a estabilidade das características de atenuação deve ser demonstrada no inóculo primário; caso tal não baste, as características de atenuação devem também ser demonstradas na fase de produção.

No que respeita aos medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, devem descrever-se e documentar-se a origem e os critérios e processos de colheita, transporte e conservação do material de base, de acordo com o disposto na parte III do presente anexo.

Deve descrever-se as instalações e o equipamento de fabrico.

3.2.1.3 - Caracterização da ou das substâncias ativas.

Devem ser fornecidos dados que salientem a estrutura e outras características da ou das substâncias ativas.

Devem ser facultadas informações para confirmação da estrutura da ou das substâncias ativas com base em quaisquer métodos físico-químicos e ou imunoquímicos e/ou biológicos, bem como informações sobre impurezas.

3.2.1.4 - Controlo da ou das substâncias ativas.

Devem ser fornecidas informações sobre as especificações utilizadas para o controlo de rotina da ou das substâncias ativas, uma justificação para a escolha dessas especificações, os métodos de análise e a sua validação.

Devem ser apresentados os resultados do controlo efetuado em lotes individuais fabricados durante o desenvolvimento.

3.2.1.5 - Preparações ou substâncias de referência.

As preparações e as substâncias de referência devem ser identificados e descritos em pormenor. Quando relevante, deve ser utilizada substância de referência química e biológica da Farmacopeia Europeia.

3.2.1.6 - Acondicionamento primário e sistema de fecho da substância ativa.

Deve ser fornecida uma descrição do acondicionamento primário e do ou dos sistemas de fecho e as suas especificações.

3.2.1.7 - Estabilidade da ou das substâncias ativas.

3.2.2 - Produto acabado.

3.2.2.1 - Descrição e composição do produto acabado.

Deve ser apresentada uma descrição do produto acabado e da sua composição. As informações devem incluir a descrição da forma farmacêutica e da composição com todos os componentes do produto acabado, a sua quantidade por unidade e a função do ou dos componentes:

• Da substância(s) ativa(s);

• Dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo corantes, conservantes, adjuvantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, corretivos do paladar, aromatizantes, etc., destinados a serem ingeridos ou administrados por outra via ao doente, que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos (cápsulas duras, cápsulas moles, cápsulas retais, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos por película, etc.).

• Estas informações devem ser completadas por quaisquer outros dados relevantes relativos ao acondicionamento primário e, caso aplicável, ao respetivo modo de fecho, bem como, por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento a ser utilizado ou administrado e que devem ser fornecidos junto com o medicamento.

• Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições da alínea a) do n.º 2 do artigo 15.º:

• No que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da Farmacopeia Portuguesa, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão;

• No que respeita a outras substâncias, a denominação comum ou, caso não exista, a denominação científica exata; as substâncias que não disponham de denominação comum nem de denominação científica exata devem ser descritas através de uma menção da origem e do modo como foram preparadas, complementada, se necessário;

• No que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pela Diretiva n.º 2009/35/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 23 de abril de 2009, relativa às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração, ou na Diretiva n.º 94/36/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 30 de junho de 1994, relativa aos corantes para utilização nos géneros alimentícios, transposta para a ordem jurídica interna pelo Decreto-Lei n.º 193/2000, de 18 de agosto, com a última redação resultante do Decreto-Lei n.º 120/2011, de 28 de dezembro.

• Por forma a especificar a «composição quantitativa» da ou das substâncias ativas do produto acabado, importa, dependendo da forma farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de atividade biológica por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume, de cada substância ativa.

• As substâncias ativas presentes sob a forma de compostos ou derivados devem ser designadas quantitativamente pela sua massa total e, se necessário ou relevante, da massa da fração ativa ou das frações da molécula.

• No caso dos medicamentos que contenham uma substância ativa que é objeto de um pedido de autorização de introdução no mercado em qualquer Estado membro pela primeira vez, a declaração quantitativa de uma substância ativa que seja um sal ou um hidrato deve ser sistematicamente expressa em termos da massa da fração ativa ou das frações da molécula. A composição quantitativa de todos os medicamentos autorizados subsequentemente nos Estados membros deve ser declarada da mesma forma para a mesma substância ativa.

• Devem ser especificadas as unidades de atividade biológica no que respeita às substâncias que não possam ser definidas em termos moleculares. Caso a Organização Mundial de Saúde tenha definido uma dada unidade internacional de atividade biológica, deve utilizar-se a referida unidade. Caso não esteja definida uma unidade internacional, a unidade de atividade biológica deve ser expressa para que veicule informação desprovida de ambiguidades sobre a atividade da substância, utilizando, se aplicável, as unidades da Farmacopeia Europeia.

3.2.2.2 - Desenvolvimento farmacêutico.

Este capítulo deve ser dedicado à informação sobre os estudos de desenvolvimento efetuados para determinar se a apresentação, a formulação, o processo de fabrico, o sistema de fecho do acondicionamento primário, as propriedades microbiológicas e as instruções de uso são adequados para a utilização a que se destinam, especificada no dossiê de pedido de autorização de introdução no mercado.

Os estudos descritos neste capítulo são diferentes dos ensaios de controlo de rotina efetuados de acordo com as especificações. Os parâmetros críticos da formulação e as características do processo que possam influenciar a reprodutibilidade dos lotes, o desempenho e a qualidade do medicamento devem ser identificados e descritos. Outros dados de apoio, quando adequados, devem ser referenciados nos capítulos correspondentes do módulo 4 (relatórios dos estudos não clínicos) e no módulo 5 (relatórios dos estudos clínicos) do dossiê do pedido de autorização de introdução no mercado.

3.2.2.3 - Processo de fabrico do produto acabado.

Para este efeito deve incluir, no mínimo:

• A menção das diversas fases de fabrico, incluindo o processo de controlo e os critérios de aceitação correspondentes, por forma a que se possa apreciar se os processos empregues na obtenção da forma farmacêutica são suscetíveis de provocar uma alteração adversa dos componentes;

• No caso de fabrico contínuo, todas as informações detalhadas sobre as medidas tomadas para garantir a homogeneidade do produto acabado;

• Estudos experimentais de validação do processo de fabrico, caso se trate de um método de fabrico não normalizado ou se tal se afigure crítico para o produto;

• No que respeita aos medicamentos estéreis, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados;

• A composição detalhada da fórmula de fabrico.

Deve indicar-se o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fabricante, incluindo dos adjudicatários e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios.

Estes ensaios são indispensáveis para a verificação da conformidade do medicamento com a respetiva fórmula caso o requerente proponha, a título excecional, um método analítico para o ensaio do produto acabado que não inclua o doseamento de todas as substâncias ativas (ou de todos os componentes do excipiente a que se apliquem os mesmos requisitos que para as substâncias ativas).

O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto acabado dependa de ensaios de controlo em processo, nomeadamente caso o medicamento seja essencialmente definido pelo respetivo método de preparação.

3.2.2.4 - Controlo dos excipientes.

Os corantes, em todos os casos, devem satisfazer os requisitos da Diretiva n.º 2009/35/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 23 de abril de 2009, relativa às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração, ou da Diretiva n.º 94/36/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 30 de junho de 1994, relativa aos corantes para utilização nos géneros alimentícios, transposta para a ordem jurídica interna pelo Decreto-Lei n.º 193/2000, de 18 de agosto, com a última redação resultante do Decreto-Lei n.º 120/2011, de 28 de dezembro, respeitando os critérios de pureza estabelecidos no mesmo decreto-lei;

No que respeita às medidas específicas relativas à prevenção da transmissão das encefalopatias espongiformes animais, o requerente deve demonstrar também para os excipientes que o medicamento é fabricado de acordo com a Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e suas atualizações, publicadas pela Comissão Europeia no Jornal Oficial da União Europeia.

A demonstração da conformidade com a referida norma orientadora pode ser realizada quer apresentando, de preferência, um certificado de conformidade com a monografia correspondente sobre as encefalopatias espongiformes transmissíveis da Farmacopeia Europeia, quer fornecendo dados científicos que consubstanciem essa conformidade.

Para excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento ou através de um nova via de administração, os dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências cruzadas a dados de segurança que os apoiem, não clínicos e clínicos, devem ser fornecidos de acordo com a substância ativa no formato previamente descrito.

Deve ser apresentado um documento contendo as informações químicas, farmacêuticas e biológicas em pormenor. Estas informações devem ser formatadas na mesma ordem que a do capítulo dedicado à ou às substâncias ativas incluídas no módulo 3.

As informações sobre o ou os novos excipientes podem ser apresentadas num documento único que respeite o formado descrito nos anteriores parágrafos. Quando o requerente não seja o fabricante do novo excipiente, o referido documento único deve ser posto à disposição do requerente para ser apresentado à autoridade competente.

As informações adicionais sobre os estudos de toxicidade com o novo excipiente devem ser fornecidas no módulo 4 do dossiê.

Os estudos clínicos devem ser fornecidos no módulo 5.

3.2.2.5 - Controlo do produto acabado.

Para efeitos de controlo do produto acabado, entende-se por lote do medicamento o conjunto de todas as unidades de uma dada forma farmacêutica preparadas a partir de uma mesma quantidade inicial de substância e submetidas à mesma série de operações de fabrico e/ou esterilização ou, caso se trate de um processo de produção contínua, o conjunto das unidades fabricadas num dado período de tempo.

Salvo justificação adequada, o desvio máximo aceitável para o teor de substância ativa no produto acabado não deve exceder (mais ou menos) 5% aquando do fabrico.

Devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre as especificações (de libertação e de prazo de validade) justificação para a sua escolha, os métodos de análise e a sua validação.

3.2.2.6 - Preparações ou substâncias de referência.

As preparações e substâncias de referência utilizados para os ensaios do produto acabado devem ser identificadas e descritas em pormenor se não o tiverem sido previamente feitos na secção relativa à substância ativa.

3.2.2.7 - Acondicionamento primário e sistema de fecho do produto acabado.

Deve ser fornecida uma descrição do acondicionamento primário e do(s) sistema(s) de fecho, incluindo a identidade de cada material de acondicionamento primário e as suas especificações, que devem incluir a descrição e identificação. Os métodos não incluídos nas farmacopeias (com validação) serão incluídos quando adequado.

No caso do material de acondicionamento secundário não funcional deve ser fornecida apenas uma breve descrição.

No caso do material de acondicionamento secundário funcional, deve ser fornecida informação suplementar.

3.2.2.8 - Estabilidade do produto acabado.

4 - Módulo 4: Relatórios não clínicos.

4.1. Formato e apresentação - O esboço geral do módulo 4 é o seguinte:

Índice;

Relatório dos estudos;

Farmacologia:

• Farmacodinâmica primária;

• Farmacodinâmica secundária;

• Farmacologia de segurança;

• Interações farmacodinâmicas.

Farmacocinética:

• Relatórios sobre métodos analíticos e validação;

• Absorção;

• Distribuição;

• Metabolismo;

• Excreção;

• Interações farmacocinéticas (não clínicas);

• Outros estudos farmacocinéticos.

Toxicologia:

• Toxicidade por dose única;

• Toxicidade por dose repetida;

• Genotoxicidade:

• In vitro;

• In vivo (incluindo avaliações toxicocinéticas de suporte).

Carcinogenicidade:

• Estudos a longo prazo;

• Estudos a curto ou médio prazo;

• Outros estudos.

Toxicidade para a função reprodutora e para o desenvolvimento:

• Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial;

• Desenvolvimento embrionário e fetal;

• Desenvolvimento pré-natal e pós-natal;

• Estudos em que a descendência (animais juvenis) é tratada com determinadas doses e/ou posteriormente avaliada;

• Tolerância local.

Outros estudos de toxicidade:

• Antigenicidade;

• Imunotoxicidade;

• Estudos do mecanismo de ação;

• Dependência;

• Metabolitos;

• Impurezas;

• Outros.

Referências bibliográficas.

4.2 - Conteúdo: princípios e requisitos básicos - Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos:

(1) Os ensaios toxicológicos e farmacológicos devem demonstrar:

(2) No que respeita aos medicamentos biológicos, como medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, os requisitos do presente módulo poderão ter de ser adaptados ao produto em questão; por conseguinte, o requerente deve fundamentar o programa de ensaios efetuado.

Ao definir um programa de ensaios, deve atender-se ao que se segue:

• Todos os ensaios que requeiram a administração repetida do produto devem ser concebidos por forma a atender à eventual indução de, ou interferência com, anticorpos;

• Deve ponderar-se o exame da função reprodutora, da toxicidade embrionária/fetal e perinatal e do potencial mutagénico e carcinogénico. Quando os componentes potencialmente tóxicos não forem substâncias ativas, este estudo pode ser substituído pela validação da sua supressão.

(3) Deve investigar-se a toxicologia e a farmacocinética de um excipiente utilizado pela primeira vez no domínio farmacêutico.

(4) Quando exista a possibilidade de degradação significativa do medicamento durante o armazenamento, deve atender-se à toxicologia dos produtos de degradação.

4.2.1 - Farmacologia.

O estudo de farmacologia deve seguir duas abordagens distintas:

• Em primeiro lugar, devem investigar-se e descrever-se adequadamente as ações relacionadas com a utilização terapêutica proposta. Quando possível, serão utilizados ensaios reconhecidos e validados, quer in vivo quer in vitro. Devem descrever-se pormenorizadamente as técnicas experimentais novas por forma a que possam ser reproduzidas. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos, através do recurso a, por exemplo, curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc. Sempre que possível serão feitas comparações com os dados relativos a substâncias com uma ação terapêutica semelhante;

• Em segundo lugar, o requerente deve investigar os potenciais efeitos farmacodinâmicos indesejáveis da substância sobre as funções fisiológicas. Estas investigações devem ser realizadas com exposições na gama terapêutica antecipada e superiores. Devem descrever-se pormenorizadamente as técnicas experimentais, exceto caso se trate de processos normalizados, por forma a que possam ser reproduzidas, devendo o investigador comprovar a sua validade. Deve ser investigada qualquer suspeita de alteração das reações resultantes da administração repetida da substância.

No que respeita à interação farmacodinâmica do medicamento, os ensaios com associações de substâncias ativas podem ser desencadeados com base, quer em premissas farmacológicas, quer em indicações de efeitos terapêuticos. No primeiro caso, o estudo farmacodinâmico deve revelar as interações suscetíveis de contribuir para o valor terapêutico da associação. No segundo caso, em que se pretende uma justificação científica para a associação através de experimentação terapêutica, a investigação deve determinar se é ou não possível comprovar no animal os efeitos previstos da associação, devendo ser no mínimo investigada a importância de quaisquer efeitos colaterais.

4.2.2 - Farmacocinética.

A farmacocinética estuda o comportamento da substância ativa e/ou dos seus metabolitos no organismo, e abrange o estudo da absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e excreção destas substâncias.

O estudo destas diferentes fases pode ser efetuado sobretudo por meio de métodos físicos, químicos ou possivelmente biológicos, e pela observação da atividade farmacodinâmica da própria substância.

A informação sobre a distribuição e eliminação pode ser necessária nos casos em que tais dados sejam indispensáveis para a determinação da dose no ser humano e no que respeita a substâncias quimioterapêuticas (antibióticos, etc.) e a substâncias cuja utilização dependa dos seus efeitos não farmacodinâmicos (por exemplo, vários meios de diagnóstico, etc.).

Podem ser realizados estudos in vitro com a vantagem de se utilizar substâncias de origem humana para comparação com substâncias de origem animal (ou seja, ligação a proteínas, metabolismo, interação entre medicamentos).

É necessária a investigação farmacocinética de todas as substâncias farmacologicamente ativas.

No caso de novas associações de substâncias já investigadas e conhecidas, em conformidade com o disposto no presente diploma, podem não ser necessários os estudos de farmacocinética, se os ensaios de toxicidade e a experimentação terapêutica justificarem a sua omissão.

O programa farmacocinético deve ser concebido para permitir a comparação e a extrapolação entre os animais e o ser humano.

4.2.3 - Toxicologia.

Um ensaio de toxicidade por dose única é um estudo qualitativo e quantitativo dos efeitos tóxicos eventualmente resultantes da administração única da ou das substâncias ativas presentes num medicamento, nas proporções e no estado físico-químico em que estão presentes no mesmo.

O ensaio de toxicidade por dose única deve ser realizado de acordo com as normas orientadoras correspondentes publicadas pela Agência.

Os ensaios de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e/ou anatomopatológicas induzidas pela administração repetida da substância ativa ou da associação de substâncias ativas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose.

Em temos gerais, considera-se desejável a execução de dois ensaios: um a curto prazo, com uma duração de duas a quatro semanas, e outro a longo prazo. A duração deste último deve depender das condições da sua utilização clínica. O seu objetivo é descrever os potenciais efeitos adversos a que se deve prestar atenção nos estudos clínicos. A duração está definida nas normas orientadoras correspondentes publicadas pela Agência.

O estudo do potencial mutagénico e clastogénico destina-se a revelar as alterações que uma substância pode causar no material genético dos indivíduos ou das células. As substâncias mutagénicas podem ser perigosas para a saúde, uma vez que a exposição a estas substâncias comporta o risco de mutação germinal, incluindo a possibilidade de disfunções hereditárias, e o risco de mutações somáticas, incluindo as que podem causar cancro. Este estudo é obrigatório para todas as substâncias novas.

São geralmente requeridos ensaios de deteção de efeitos carcinogénicos:

1 - Estes estudos devem ser realizados para quaisquer medicamentos suscetíveis de ser administrados regularmente durante um período prolongado de vida dos doentes, quer de forma contínua, quer repetidamente de forma intermitente.

2 - Estes estudos são recomendados para certos medicamentos cujo potencial carcinogénico suscite preocupação, por analogia, por exemplo, a um medicamento do mesmo grupo ou de estrutura semelhante, ou devido a efeitos observados em estudos de toxicidade por dose repetida.

3 - Não são necessários estudos com compostos cuja genotoxicidade seja inequívoca, pois presume-se que são carcinogéneos trans-espécies que implicam um risco para os seres humanos. Se um medicamento deste tipo se destinar a administração crónica aos seres humanos, pode ser necessário um estudo crónico para detetar efeitos tumorigénicos precoces.

A investigação de possíveis reações adversas sobre a função reprodutora masculina ou feminina, bem como de efeitos nocivos na descendência deve ser realizada através de ensaios adequados.

Estes ensaios incluem estudos do efeito sobre a função reprodutora adulta de machos e fêmeas, estudos dos efeitos tóxicos e teratogénicos em todas as fases de desenvolvimento, desde a conceção à maturidade sexual, bem como dos efeitos latentes quando o medicamento em investigação foi administrado às fêmeas durante a gravidez.

A omissão destes ensaios deve ser adequadamente justificada.

Dependendo da utilização indicada do medicamento, podem ser necessários estudos suplementares que abordem o desenvolvimento da descendência quando o medicamento lhe é administrado.

Os ensaios de toxicidade embrionária e fetal devem normalmente efetuar-se em duas espécies de mamíferos, uma das quais não deve ser roedora. Os estudos perinatais e pós-natais devem efetuar-se em pelo menos uma espécie. Se é conhecido que o metabolismo de um dado medicamento numa espécie particular é semelhante ao observado no homem, é desejável a inclusão desta espécie. É igualmente desejável que uma das espécies seja a utilizada nos estudos de toxicidade por dose repetida.

Ao determinar a conceção do estudo deve atender-se ao estado dos conhecimentos científicos aquando da apresentação do pedido.

Os estudos de tolerância local destinam-se a determinar se os medicamentos (quer substâncias ativas quer excipientes) são tolerados em locais do corpo que poderão vir a entrar em contacto com o medicamento em consequência da sua administração na prática clínica. A estratégia de ensaio deve ser de molde a que se possa diferenciar entre efeitos mecânicos da administração ou ações meramente físico-químicas do medicamento e efeitos tóxicos ou farmacodinâmicos.

Os ensaios de tolerância local devem ser realizados com a preparação que está a ser desenvolvida para uso humano, utilizando o veículo e/ou os excipientes no tratamento do(s) grupo(s) de controlo.

Os controlos positivos ou as substâncias de referência serão incluídos quando necessário.

A conceção dos ensaios de tolerância local (escolha de espécies, duração, frequência, via de administração, doses) dependerá do problema a ser investigado e das condições de administração propostas para utilização clínica. Deve ser realizada a reversibilidade das lesões locais quando relevante.

Os estudos com animais podem ser substituídos por ensaios in vitro validados desde que os resultados dos ensaios sejam de qualidade e utilidade comparáveis, para efeitos de avaliação da segurança.

No caso de substâncias químicas a aplicar na pele (por exemplo, dérmicas, rectais, vaginais), o potencial de sensibilização deve ser avaliado, pelo menos, por um dos métodos de ensaio atualmente disponíveis (o ensaio com cobaias ou o ensaio de gânglio linfático local).

5 - Módulo 5: Relatórios de estudos clínicos.

5.1 - Formato e apresentação.

O esboço geral do módulo 5 é o seguinte:

• Índice dos relatórios de estudos clínicos.

• Lista de todos os estudos clínicos em forma de tabela.

• Relatórios de estudos clínicos.

• Relatórios de estudos biofarmacêuticos.

• Relatórios de estudos de biodisponibilidade.

• Relatórios de estudos comparativos de biodisponibilidade e de bioequivalência.

• Relatórios de estudos de correlação in vitro - in vivo.

• Relatórios de estudos de métodos bioanalíticos e analíticos.

• Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utilizando substâncias biológicas de origem humana.

• Relatórios de estudos de ligação a proteínas plasmáticas.

• Relatórios de estudos do metabolismo hepático e da interação entre medicamentos.

• Relatórios de estudos que utilizam outras substâncias biológicas de origem humana.

• Relatórios de estudos de farmacocinética no ser humano.

• Relatórios de estudos de farmacocinética e de tolerabilidade inicial em indivíduos saudáveis.

• Relatórios de estudos de farmacocinética e de tolerabilidade inicial em doentes.

• Relatórios de estudos de farmacocinética de fator intrínseco.

• Relatórios de estudos de farmacocinética de fator extrínseco.

• Relatórios de estudos de farmacocinética na população.

• Relatórios de estudos de farmacodinâmica no ser humano.

• Relatórios de estudos de farmacodinâmica e farmacocinética / farmacodinâmica em indivíduos saudáveis.

• Relatórios de estudos de farmacodinâmica e farmacocinética / farmacodinâmica em doentes.

• Relatórios de estudos de eficácia e segurança.

• Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a indicação requerida.

• Relatórios de estudos clínicos não controlados.

• Relatórios de análises de dados provenientes de mais do que um estudo, incluindo quaisquer análises integradas, meta-análises e análises de ligação.

• Outros relatórios de estudos clínicos.

• Relatórios de experiência pós-comercialização.

• Referências bibliográficas.

5.2 - Conteúdo: princípios e requisitos básicos.

Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos:

• Durante, pelo menos, 15 anos após a conclusão ou interrupção do ensaio.

• Ou, pelo menos, dois anos após a concessão da última autorização de introdução na Comunidade Europeia e até não haver pendente nem previsto qualquer pedido de introdução no mercado na Comunidade Europeia.

• Ou, pelo menos, dois anos após a interrupção formal do desenvolvimento clínico do medicamento experimental.

Os processos clínicos dos doentes devem ser conservados em conformidade com a legislação aplicável e de acordo com o período de tempo máximo permitido pelo hospital, instituição ou consultório particular.

No entanto, os documentos podem ser conservados durante mais tempo se os requisitos regulamentares aplicáveis o exigirem ou por acordo com o promotor. Cabe ao promotor informar o hospital, a instituição ou o consultório de quando os documentos deixam de ser necessários.

O promotor ou outro proprietário dos dados deve conservar toda a restante documentação relativa ao ensaio durante o período em que o medicamento é autorizado. Estes dados devem abranger: o protocolo do ensaio, incluindo a fundamentação, os objetivos e a conceção estatística e a metodologia do ensaio, as condições ao abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como informações sobre o medicamento experimental, o medicamento de referência e/ou o placebo utilizados; os processos operativos normalizados; todos os pareceres escritos relativos ao protocolo e aos processos; a brochura do investigador; os formulários de notificação de casos relativos a cada um dos participantes no ensaio; o relatório final; o ou os certificados de auditoria, se disponíveis. O promotor ou proprietário subsequente deve conservar o relatório final durante cinco anos após a autorização do medicamento ter sido cancelada.

Além dos ensaios realizados no território da Comunidade Europeia, o titular da autorização de introdução no mercado toma as medidas adicionais necessárias para arquivar a documentação em conformidade com o disposto na Lei n.º 46/2004, de 19 de agosto, e na Diretiva n.º 2005/28/CE e aplica as orientações pormenorizadas.

Deve ser documentada qualquer mudança de propriedade dos dados.

Todos os dados e documentos devem ser postos à disposição das autoridades competentes se estas os exigirem.

• Ao protocolo, incluindo a fundamentação, os objetivos e a conceção estatística e metodologia do ensaio, as condições ao abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como informações sobre o medicamento experimental utilizado;

• Ao(s) certificado(s) de auditoria, se disponíveis;

• À lista do(s) investigador(es), devendo cada investigador indicar o respetivo nome, morada, funções, qualificações e atividades clínicas e especificar o local em que o ensaio se desenrolou; cada investigador deve coligir separadamente a informação relativa a cada doente, incluindo os formulários de notificação de casos relativos a cada um dos participantes no ensaio;

• Ao relatório final assinado pelo investigador e, para os ensaios multicêntricos, por todos os investigadores principais ou pelo investigador coordenador (principal).

Mediante pedido, a documentação integral deve ser imediatamente colocada à disposição das autoridades competentes.

Nas suas conclusões sobre os dados experimentais, o investigador deve emitir um parecer quanto à segurança do medicamento em condições normais de utilização, à sua tolerância e à sua eficácia e incluir todas as informações úteis relativas às indicações e contraindicações, à posologia e à duração média do tratamento, bem como, a quaisquer precauções especiais a tomar durante o tratamento e aos sintomas clínicos da sobredosagem. Ao notificar os resultados de um estudo multicêntrico, o investigador principal deve exprimir, nas respetivas conclusões, um parecer sobre a segurança e eficácia do medicamento experimental em nome de todos os centros.

1) O número e o sexo dos indivíduos tratados;

2) A seleção e a repartição etária dos grupos de doentes examinados e dos ensaios comparativos;

3) O número de doentes que abandonaram prematuramente o ensaio e os respetivos motivos;

4) Caso os ensaios controlados se tenham desenrolado de acordo com as condições acima referidas, indicar se o grupo de controlo:

• Não recebeu tratamento;

• Recebeu um placebo;

• Recebeu outro medicamento com efeitos conhecidos;

• Recebeu um outro tratamento sem medicamentos;

5) A frequência das reações adversas observadas;

6) Informações relativas a doentes que possam apresentar um risco acrescido (por exemplo, idosos, crianças, mulheres grávidas ou em idade fértil) ou cujo estado fisiológico ou patológico careça de especial atenção;

7) Parâmetros ou critérios de avaliação da eficácia e resultados no âmbito desses parâmetros;

8) Uma avaliação estatística dos resultados, quando tal se justifique em virtude da conceção dos ensaios e dos fatores variáveis em questão.

1) Quaisquer sinais de habituação, dependência ou dificuldades no desmame dos doentes em relação ao medicamento;

2) Quaisquer interações observadas com outros medicamentos administrados concomitantemente;

3) Critérios que conduzam à exclusão de certos doentes do ensaio;

4) Quaisquer mortes ocorridas durante o ensaio ou no período de observação que se lhe segue.

5.2.1 - Relatórios de estudos biofarmacêuticos.

Devem ser fornecidos relatórios de estudos de biodisponibilidade, relatórios de estudos comparativos de biodisponibilidade e de bioequivalência, relatórios sobre estudos de correlação in vitro e in vivo, bem como, os métodos biológicos e analíticos.

A avaliação da biodisponibilidade deve também efetuar-se caso seja necessária para demonstrar a bioequivalência dos medicamentos, como referido no artigo 19.º

5.2.2 - Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utilizando substâncias biológicas de origem humana.

Para efeitos do presente anexo, entende-se por material biológico humano quaisquer proteínas, células, tecidos e substâncias afins de origem humana que são utilizados in vitro ou ex vivo para avaliar as propriedades farmacocinéticas das substâncias medicamentosas.

A este respeito, devem ser fornecidos relatórios de estudos de ligação a proteínas plasmáticas, de estudos sobre o metabolismo hepático e a interação de substâncias ativas e relatórios de estudos utilizando outro material biológico humano.

5.2.3 - Relatórios de estudos farmacocinéticos no ser humano.

• Absorção (velocidade e grau);

• Distribuição;

• Metabolismo;

• Excreção.

Devem ser descritas as características clinicamente significativas, nomeadamente as implicações dos dados cinéticos na posologia, especialmente nos doentes de risco, e as diferenças entre o homem e as espécies animais utilizadas nos estudos pré-clínicos.

Além dos estudos farmacocinéticos normalizados de amostras múltiplas, as análises de farmacocinética populacional com base em amostras analisadas durante os estudos clínicos também podem servir para abordar as questões relativas à contribuição de fatores intrínsecos e extrínsecos para a variabilidade da relação entre a dose e a resposta farmacocinética. Devem ser fornecidos relatórios de estudos de farmacocinética e de tolerância inicial em indivíduos saudáveis e em doentes, relatórios de estudos de farmacocinética para avaliar os efeitos de fatores intrínsecos e extrínsecos e relatórios de estudos de farmacocinética populacional.

As interações farmacocinéticas entre a substância ativa e outros medicamentos ou substâncias devem ser investigadas.

5.2.4 - Relatórios de estudos de farmacodinâmica no ser humano.

• A relação dose-efeito e a respetiva evolução no tempo;

• A justificação da dose e das condições de administração;

• Se possível, o modo de ação.

Deve ser descrita a ação farmacodinâmica não relacionada com a eficácia.

A demonstração de efeitos farmacodinâmicos no homem, por si só, não basta para justificar conclusões relativas a um potencial efeito terapêutico.

As interações farmacodinâmicas entre a substância ativa e outros medicamentos e substâncias devem ser investigadas.

5.2.5 - Relatórios de estudos de eficácia e segurança.

5.2.5.1 - Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a indicação requerida.

Os ensaios clínicos devem, em geral, assumir a forma de «ensaios clínicos controlados», se possível aleatórios e, conforme adequado, comparativamente a um placebo e a um medicamento conhecido com valor terapêutico comprovado; qualquer outra modalidade deve ser justificada. O tratamento atribuído ao grupo controlado varia consoante os casos e depende igualmente de questões deontológicas e do domínio terapêutico; assim, em certos casos, pode ser mais adequado comparar a eficácia de um medicamento novo com a de um medicamento conhecido com valor terapêutico comprovado e não com a de um placebo.

(1) Na medida do possível, e em especial nos ensaios em que o efeito do medicamento não possa ser objetivamente medido, devem adotar-se medidas de prevenção de erros, como a aleatorização e os ensaios em ocultação.

(2) O protocolo do ensaio deve conter uma descrição pormenorizada dos métodos estatísticos a utilizar, do número de doentes e dos motivos para sua inclusão (incluindo cálculos do valor estatístico de ensaio), do nível de significância a utilizar e uma descrição da unidade de cálculo estatístico. Devem ser documentadas as medidas adotadas para evitar os erros, nomeadamente métodos de aleatorização. A inclusão de um grande número de indivíduos num ensaio não deve ser encarada como uma forma de compensar a ausência de um ensaio adequado.

Os dados relativos à segurança devem ser analisados à luz das normas orientadoras publicadas pela Comissão Europeia, dando particular atenção a acontecimentos resultantes de uma alteração da dose ou da necessidade de medicação concomitante, a acontecimentos adversos graves, a acontecimentos que tenham causado a exclusão do ensaio e a mortes. Os doentes ou grupos de doentes em risco acrescido devem ser identificados, e deve ser dada especial atenção a doentes potencialmente vulneráveis que possam estar presentes em número reduzido, por exemplo, crianças, grávidas, idosos frágeis, pessoas com deficiências evidentes de metabolismo ou de excreção, etc. Deve ser descrita a implicação da avaliação da segurança para as possíveis utilizações do medicamento.

5.2.5.2 - Relatórios de estudos clínicos não controlados, relatórios de análises de dados provenientes de mais de um estudo e outros relatórios de estudos clínicos.

Devem ser fornecidos os relatórios acima referidos.

5.2.6 - Relatórios de experiência pós-comercialização.

Caso o medicamento esteja já autorizado em países terceiros, devem ser apresentadas informações relativamente às reações adversas do medicamento em questão, bem como, aos medicamentos com a(s) mesma(s) substância(s) ativa(s), indicando se possível a sua incidência.

5.2.7 - Formulários de notificação de casos e registos individuais dos doentes.

Quando submetidos de acordo com a norma orientadora correspondente publicada pela Agência, os formulários de notificação de casos e os registos com os dados individuais dos doentes devem ser apresentados pela mesma ordem que os relatórios de estudos clínicos e indexados por estudo.

PARTE II — Dossiês e requisitos específicos de autorização de introdução no mercado

Alguns medicamentos apresentam características específicas tais, que todos os requisitos do dossiê do pedido de autorização de introdução no mercado, conforme o disposto na parte I do presente anexo, devem ser adaptados. Para ter em conta estas situações especiais, os requerentes devem adaptar em conformidade a apresentação do dossiê.

1 - Uso clínico bem estabelecido (artigo 20.º).

Para medicamentos cuja substância ou substâncias ativas tenham um «uso clínico bem estabelecido», como referido no artigo 20.º, e apresentem uma eficácia reconhecida e um nível de segurança aceitável, devem aplicar-se as seguintes regras específicas.

O requerente deve apresentar os módulos 1, 2 e 3 de acordo com a parte I do presente anexo.

Para os módulos 4 e 5, uma bibliografia científica detalhada abordará características não clínicas e clínicas.

Aplicam-se as seguintes regras específicas de forma a demonstrar o uso clínico bem estabelecido:

• O período de tempo durante o qual a substância foi utilizada;

• Os aspetos quantitativos da utilização da substância;

• O grau de interesse científico na utilização da substância (refletido na literatura científica publicada); e

• A coerência das avaliações científicas.

Por conseguinte, podem ser necessários períodos de tempo diferentes para estabelecer o uso bem determinado de substâncias diferentes. Em todo o caso, porém, o período de tempo exigido para o estabelecimento do uso bem determinado não deve ser inferior a uma década após a primeira utilização sistemática e documentada dessa substância como medicamento na Comunidade.

Há que decidir se o medicamento estudado pode ser considerado análogo ao medicamento para o qual se apresentou um pedido de autorização de introdução no mercado, apesar das diferenças existentes.

2 - Medicamentos essencialmente similares.

No que respeita a estes medicamentos, os resumos ou as sínteses não clínicos e clínicos focarão em particular os seguintes elementos:

• Os motivos por que se evoca uma semelhança essencial;

• Um resumo das impurezas presentes nos lotes da ou das substâncias ativas, bem como nos lotes do produto acabado (e, quando aplicável, dos produtos de degradação que surgem durante o armazenamento), tal como proposta(s) para utilização no medicamento a introduzir no mercado, juntamente com uma avaliação dessas impurezas;

• Uma avaliação dos estudos de bioequivalência ou uma justificação para os estudos não terem sido realizados de acordo com a norma orientadora relativa ao «Estudo da biodisponibilidade e da bioequivalência»;

• Uma atualização da literatura publicada referente à substância e ao presente pedido. Pode ser aceite a referência para este efeito a artigos publicados em revistas especializadas;

• Todas as características evocadas no resumo das características do medicamento que não sejam conhecidas ou não se possam deduzir a partir das propriedades do medicamento e/ou do seu grupo terapêutico devem ser discutidas no resumo ou nas sínteses não clínicos e clínicos e consubstanciadas por literatura publicada e/ou estudos suplementares;

• Se aplicável, quando este evoque uma semelhança essencial, o requerente deve fornecer dados suplementares de forma a demonstrar a equivalência das propriedades de segurança e de eficácia dos vários sais, ésteres ou derivados de uma substância ativa autorizada.

3 - Dados suplementares necessários em situações específicas.

Caso a substância ativa de um medicamento essencialmente similar contenha o mesmo grupo terapêutico que o medicamento autorizado original, associada a um sal/éster ou complexo/derivado diferente, deve ser demonstrado que não existe qualquer alteração na farmacocinética deste grupo, na farmacodinâmica e/ou na toxicidade que possa afetar o perfil de segurança/eficácia. Se não for esse o caso, esta associação deve ser considerada como uma nova substância ativa.

Se o medicamento se destinar a uma outra utilização, for apresentado com uma forma farmacêutica distinta ou se destinar a ser administrado por vias diferentes, em doses diferentes ou com uma posologia diferente, devem ser fornecidos os resultados de ensaios toxicológicos e farmacêuticos e/ou ensaios clínicos adequados.

4 - Medicamentos biológicos similares.

As disposições do artigo 19.º podem não ser suficientes no caso dos medicamentos biológicos. Se as informações requeridas no caso dos medicamentos essencialmente similares (genéricos) não permitirem a demonstração da natureza similar dos dois medicamentos biológicos, devem ser fornecidos dados suplementares, nomeadamente o perfil toxicológico e clínico.

Caso um medicamento biológico, tal como definido no ponto 3.2 da parte I do presente anexo, que diga respeito a um medicamento original ao qual foi concedido uma autorização de introdução no mercado na Comunidade, seja objeto de um pedido de autorização de introdução no mercado por um requerente independente depois de terminado o período de proteção de dados, deve ser aplicada a abordagem que se segue:

• A informação a fornecer não se deve limitar aos módulos 1, 2 e 3 (dados farmacêuticos, químicos e biológicos), acompanhada por dados de bioequivalência e de biodisponibilidade. Assim, o tipo e a quantidade de dados suplementares (ou seja, dados toxicológicos e outros dados não clínicos e clínicos apropriados) serão determinados caso a caso.

• Devido à diversidade dos medicamentos biológicos, a necessidade de estudos identificados previstos nos módulos 4 e 5 deve ser decidida pela autoridade competente, atendendo às características específicas de cada medicamento individualmente.

Os princípios gerais a aplicar são abordados nas normas orientadoras publicadas pela Agência, tendo em conta as características do medicamento biológico em questão. Caso o medicamento originalmente autorizado tenha mais do que uma indicação, a eficácia e a segurança do medicamento que se evoca como similar devem ser justificadas ou, se necessário, demonstradas separadamente para cada uma das indicações requeridas.

5 - Associação fixa de medicamentos.

Os pedidos fundamentados no artigo 21.º dizem respeito a novos medicamentos composto por, pelo menos, duas substâncias ativas que não tenham sido anteriormente autorizados como associação fixa.

Para estes pedidos, deve ser fornecido um dossiê completo (módulos 1 a 5) para a associação fixa. Se aplicável, devem ser fornecidas as informações relativas aos locais de fabrico e à avaliação da segurança dos agentes adventícios.

6 - Documentação para pedidos em circunstâncias excecionais.

• Quando, de acordo com o disposto no n.º 3 do artigo 24.º, o requerente possa demonstrar ser incapaz de fornecer dados completos sobre a eficácia e segurança em condições normais de utilização, em virtude de:

• O medicamento em questão estar indicado em situações tão raras que se não pode esperar que o requerente forneça dados completos, ou

• Não ser possível apresentar informações completas no atual estado dos conhecimentos científicos, ou

• A recolha de tal informação não se coadunar com os princípios geralmente aceites de deontologia médica, pode ser concedida uma autorização de introdução no mercado caso se verifiquem determinadas condições específicas.

Essas condições podem incluir o seguinte:

• O requerente deve proceder, no prazo especificado pelas autoridades competentes, a um programa de estudos bem determinado, cujos resultados irão estar na base de uma reavaliação da relação benefício-risco;

• O medicamento em questão deve ser de receita obrigatória e só pode ser administrado em certos casos sob controlo médico estrito, possivelmente num hospital ou, no que respeita a um medicamento radiofarmacêutico, por uma pessoa autorizada;

• O folheto informativo e quaisquer outras informações médicas chamarão a atenção do clínico para o facto de as informações existentes sobre o medicamento em questão serem ainda inadequadas em certos aspetos específicos.

7 - Pedidos mistos de autorização de introdução no mercado.

Os pedidos mistos de autorização de introdução no mercado são os dossiês de pedidos de autorização de introdução no mercado em que os módulos 4 e ou 5 consistem de uma associação de relatórios de estudos limitados não clínicos e/ou clínicos realizados pelo requerente e de referências bibliográficas.

Todos os outros módulos devem estar em conformidade com a estrutura descrita na parte I do presente anexo. A autoridade competente aceitará caso a caso o formato proposto que o requerente apresentar.

PARTE III — Medicamentos especiais

A presente parte estabelece os requisitos específicos relacionados com a natureza de determinados medicamentos.

1 - Medicamentos biológicos.

1.1 - Medicamentos derivados do plasma.

No que respeita a medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos e em derrogação das disposições do módulo 3, o dossiê mencionado em «Informações relacionadas com as substâncias de base e as matérias-primas», indicando os requisitos relativos às substâncias de base feitas de sangue/plasma humanos, pode ser substituído por um arquivo mestre de plasma (PMF - Plasma Master File) certificado de acordo com a presente parte.

Para efeitos do presente anexo:

• O PMF constitui uma documentação individual, separada do dossiê de pedido de introdução no mercado, que fornece todas as informações relevantes e detalhadas sobre as características da totalidade do plasma humano utilizado como substância de base e/ou matéria-prima para o fabrico das subfrações ou frações intermediárias, dos componentes do excipiente e da ou das substâncias ativas que fazem parte dos medicamentos ou dos dispositivos médicos referidos no Decreto-Lei n.º 30/2003, de 14 de fevereiro, em relação aos dispositivos que integram derivados estáveis do sangue ou do plasma humanos.

• Todos os centros ou instalações de fracionamento/tratamento do plasma humano prepararão e conservarão atualizado o conjunto de informações pormenorizadas relevantes referidas no PMF.

• O PMF deve ser apresentado à Agência ou ao INFARMED, I.P., pelo requerente ou pelo titular de uma autorização de introdução no mercado. Caso o requerente ou o titular de uma autorização de introdução no mercado não seja o titular do PMF, este arquivo deve ser posto à disposição do requerente ou titular da autorização de introdução no mercado para que seja apresentado ao INFARMED, I.P. Em qualquer caso, o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado é responsável pelo medicamento.

• O INFARMED, I.P., quando avaliar a autorização de introdução no mercado aguardará que a Agência emita o certificado antes de tomar uma decisão quanto ao pedido.

• Todos os dossiês de autorização de introdução no mercado relativos a um componente derivado do plasma humano devem referir-se ao PMF que corresponde ao plasma utilizado como substância de base/matéria-prima.

Relativamente aos medicamentos derivados do plasma ou sangue humanos, no que se refere aos requisitos respeitantes aos dadores e à análise das dádivas, o PMF deve respeitar a lei e incluir informações sobre o plasma utilizado como substância de base/matéria-prima, nomeadamente:

(1) Origem do plasma.

(i) Informações sobre os centros ou estabelecimentos nos quais se efetua a colheita de sangue/plasma, incluindo em matéria de inspeção e de aprovação, e dados epidemiológicos sobre infeções transmissíveis através do sangue.

(ii) Informações sobre os centros ou estabelecimentos nos quais se efetuam as análises das dádivas e dos agregados (pools) de plasma, incluindo informações em matéria de inspeção e de aprovação.

(iii) Critérios de seleção/inspeção para os dadores de sangue/plasma.

(iv) Sistema criado para permitir seguir o percurso de cada dádiva, desde o estabelecimento de colheita do sangue/plasma até ao produto final e vice-versa.

(2) Qualidade e segurança do plasma.

(i) Conformidade com as monografias da Farmacopeia Europeia.

(ii) Análise das dádivas individuais e agregados de plasma para deteção de agentes infeciosos, incluindo informações sobre métodos de análise e, no caso dos agregados das misturas de plasma, dados de validação para os testes utilizados.

(iii) Características técnicas dos sacos para a colheita de sangue e plasma, incluindo informações sobre as soluções anticoagulantes utilizadas.

(iv) Condições de armazenamento e transporte do plasma.

(v) Procedimentos de eventual retenção inventariada e/ou período de quarentena.

(vi) Caracterização do agregado de plasma.

(3) Sistema criado entre, por um lado, o fabricante do medicamento derivado do plasma e/ou o operador responsável pelo fracionamento/tratamento do plasma e, por outro, os centros ou estabelecimentos de colheita e análise do sangue/plasma, para definir as respetivas condições de interação e as especificações acordadas.

Adicionalmente, o PMF deve fornecer uma lista dos medicamentos aos quais se aplica, quer esses medicamentos tenham já obtido uma autorização de introdução no mercado, quer estejam em vias de a obter, incluindo os medicamentos experimentais referidos na Lei n.º 46/2004, de 19 de agosto.

• No caso de medicamentos ainda não autorizados, o requerente da autorização de introdução no mercado deve apresentar à autoridade competente um dossiê completo, que deve ser acompanhado por um PMF separado, se ainda não existir um.

• O PMF é objeto de uma avaliação científica e técnica efetuada pela Agência. Uma avaliação positiva permitirá a emissão de um certificado de conformidade com a legislação comunitária para o PMF, que deve ser acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado emitido é aplicável em toda a Comunidade.

• O PMF deve ser atualizado e sujeito a nova certificação anualmente.

• Quaisquer alterações introduzidas posteriormente aos termos do PMF devem seguir o procedimento de avaliação previsto no Regulamento (CE) n.º 1085/2003 da Comissão, de 3 de junho, relativo à análise da alteração dos termos das autorizações de introdução no mercado de medicamentos abrangidas pelo Regulamento (CE) n.º 726/2004.

• As condições para a avaliação dessas alterações estão dispostas no Regulamento (CE) n.º 1085/2003.

• Numa segunda fase, no seguimento das disposições dos primeiro, segundo, terceiro e quarto travessões, a autoridade competente que concederá ou concedeu a autorização de introdução no mercado deve ter em conta a certificação, a nova certificação ou a alteração do PMF relativas ao ou aos medicamentos em causa.

• Em derrogação do disposto no segundo travessão da presente alínea (avaliação e certificação), caso um arquivo mestre do plasma corresponda apenas a medicamentos derivados do sangue/plasma, cuja autorização de introdução de mercado seja restrita a um único Estado membro, a avaliação científica e técnica do referido arquivo da matéria-prima deve ser realizada pela autoridade nacional competente desse Estado membro.

1.2 - Vacinas.

No que respeita às vacinas para uso humano, e em derrogação ao disposto no módulo 3 «Substância(s) ativa(s)», aplicam-se os seguintes requisitos quando se utiliza um sistema de arquivo mestre de antigéneo da vacina (VAMF - Vaccin Antigen Master File).

O processo do pedido de autorização de introdução no mercado de uma vacina, exceto a vacina contra a gripe, deve incluir um VAMF para cada antigéneo que seja uma substância ativa dessa vacina.

Para efeitos do presente anexo:

• O VAMF é um documento individual que faz parte do dossiê do pedido de autorização de introdução no mercado de uma vacina e que contém todas as informações relevantes de natureza biológica, farmacêutica e química relativas a cada uma das substâncias ativas que fazem parte do medicamento. O documento individual pode ser comum a uma ou mais vacinas monovalentes e/ou combinadas apresentadas pelo mesmo requerente ou titular de uma autorização de introdução no mercado.

• A vacina pode conter um ou vários antigéneos diferentes. Existe o mesmo número de substâncias ativas que de antigéneos numa vacina.

• Uma vacina combinada contém pelo menos dois antigéneos diferentes com vista a prevenir uma única ou várias doenças infeciosas.

• Uma vacina monovalente é uma vacina que contém um antigéneo com vista a prevenir uma única doença contagiosa.

O VAMF deve conter as seguintes informações extraídas da parte correspondente (substância ativa) do módulo 3 «Dados sobre a qualidade», conforme esboçado na parte I do presente anexo:

Substância ativa.

1 - Informações gerais, incluindo a conformidade com a(s) monografia(s) pertinente(s) da Farmacopeia Europeia.

2 - Informações sobre o fabrico da substância ativa: este título deve abranger o processo de fabrico, as informações sobre as substâncias de base e as matérias-primas, as medidas específicas de avaliação da segurança em matéria de Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis (EET) e de agentes adventícios, bem como as instalações e o equipamento.

3 - Caracterização da substância ativa.

4 - Controlo da qualidade da substância ativa.

5 - Substâncias e preparações de referência.

6 - Acondicionamento primário e sistema de fecho da substância ativa.

7 - Estabilidade da substância ativa.

• No caso de vacinas novas, que contenham um novo antigéneo da vacina, o requerente apresentará a uma autoridade competente um dossiê completo de pedido de autorização de introdução no mercado, incluindo todos os VAMF correspondentes a cada antigéneo individual que faça parte da nova vacina quando não exista já um ficheiro principal para o antigéneo da vacina individual. A Agência deve proceder à avaliação científica e técnica de cada VAMF. Uma avaliação positiva permitirá a emissão de um certificado de conformidade com a legislação comunitária para o VAMF, que deve ser acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado é aplicável em toda a Comunidade.

• O disposto no primeiro travessão também se aplica a cada vacina que consista numa nova combinação de antigéneos, independentemente de um ou mais desses antigéneos fazerem ou não parte de vacinas já autorizadas na Comunidade.

• Quaisquer alterações do conteúdo de um VAMF para uma vacina autorizada na Comunidade serão objeto de uma avaliação científica e técnica efetuada pela Agência de acordo com o procedimento previsto no Regulamento (CE) n.º 1085/2003 da Comissão.

No caso de uma avaliação positiva, a Agência emitirá um certificado de conformidade com a legislação comunitária para o VAMF. O certificado emitido é aplicável em toda a Comunidade.

• Em derrogação do disposto no primeiro, segundo e terceiro travessões da presente alínea (avaliação e certificação), caso um VAMF corresponda apenas a uma vacina que é objeto de uma autorização de introdução no mercado que não tenha sido ou que não será concedida em conformidade com um procedimento comunitário e, desde que a vacina autorizada inclua antigéneos que não tenham sido avaliados através de um procedimento comunitário, a avaliação científica e técnica do referido dossiê da matéria-prima e das suas alterações posteriores deve ser realizada pela autoridade nacional competente que concedeu a autorização de introdução no mercado.

• Numa segunda fase, no seguimento das disposições dos primeiro, segundo, terceiro e quarto travessões, a autoridade competente a quem compete conceder ou que concedeu a autorização de introdução no mercado deve ter em conta a certificação, a nova certificação ou a alteração da matéria-prima do antigéneo da vacina relativas ao ou aos medicamentos em causa.

2 - Medicamentos e precursores radiofarmacêuticos.

2.1. Medicamentos radiofarmacêuticos.

Para efeitos do presente capítulo, os pedidos fundamentados no n.º 1 do artigo 128.º requerem um dossiê completo no qual os seguintes pormenores serão incluídos:

Módulo 3.

Relativamente aos radionuclidos, serão discutidas as reações nucleares envolvidas. No que respeita aos geradores, devem ser considerados substâncias ativas quer os radionuclidos originais quer os seus produtos de decaimento.

Módulo 4.

Reconhece-se poder existir toxicidade em relação à dose de radiação. No domínio do diagnóstico, trata-se de uma consequência da utilização de medicamentos radiofarmacêuticos; no âmbito da terapêutica, trata-se da indicação pretendida. A avaliação da segurança e eficácia dos medicamentos radiofarmacêuticos deve, por conseguinte, atender a requisitos relativos aos medicamentos e a questões de dosimetria de radiações. Deve documentar-se a exposição dos órgãos/tecidos às radiações. As estimativas da dose de radiação absorvida devem ser calculadas em conformidade com um sistema definido e internacionalmente reconhecido para um determinado modo de administração.

Módulo 5.

Os resultados dos ensaios clínicos devem ser fornecidos, quando aplicável, exceto se a omissão for justificada nas sínteses clínicas.

2.2 - Precursores radiofarmacêuticos para efeitos de marcação.

No caso de um precursor radiofarmacêutico destinado só para efeitos de marcação, o objetivo principal deve ser o de apresentar informações que abordem as possíveis consequências de uma baixa eficiência em termos da marcação ou da dissociação in vivo da substância conjugada marcada, ou seja, questões relacionadas com os efeitos produzidos no doente pelo radionuclido em liberdade. É igualmente necessário apresentar informações relevantes relacionadas com os riscos profissionais, ou seja, a exposição do pessoal hospitalar e a exposição do ambiente às radiações.

Em particular, devem ser fornecidas as seguintes informações quando aplicável:

Módulo 3.

As disposições do módulo 3 serão aplicáveis ao registo dos precursores radiofarmacêuticos, como dito atrás [alíneas a) a i)], onde aplicável.

Módulo 4.