Decreto-Lei n.º 128/2013 — Procede à oitava alteração ao Decreto-Lei n.º 176/2006, de 30 de agosto, que estabelece o regime jurídico dos…

No que respeita à toxicidade por dose única e por dose repetida, serão apresentados os resultados de estudos efetuados em conformidade com as disposições em matéria de boas práticas de laboratório estabelecidas no Decreto-Lei n.º 99/2000, de 30 de maio, ou no Decreto-Lei n.º 95/2000, de 23 de maio, exceto se justificada a omissão desses mesmos resultados.

Os estudos de mutagenicidade sobre o radionuclido não são considerados úteis neste caso específico.

Devem ser apresentadas informações relacionadas com a toxicidade e a disposição química do nuclido «frio».

Módulo 5.

As informações clínicas obtidas a partir de estudos clínicos utilizando o próprio precursor não são consideradas pertinentes no caso específico de um percursor radiofarmacêutico destinado apenas para efeitos de radio marcação.

No entanto, devem ser apresentadas informações demonstrando a utilidade clínica do precursor radiofarmacêutico quando ligado a moléculas de transporte.

3 - Medicamentos homeopáticos.

Esta secção estabelece disposições específicas quanto à aplicação dos módulos 3 e 4 aos medicamentos homeopáticos, conforme definidos na alínea nn) do n.º 1 do artigo 3.º

Módulo 3.

As disposições do módulo 3 aplicam-se aos documentos apresentados, em conformidade com o presente diploma, no registo de medicamentos homeopáticos referidos no n.º 1 do artigo 138.º, bem como aos documentos para a autorização de medicamentos homeopáticos referidos no n.º 1 do artigo 137.º, com as seguintes alterações.

A denominação latina da matéria-prima homeopática descrita no dossiê do pedido de autorização de introdução no mercado deve estar em conformidade com a denominação latina constante da Farmacopeia Europeia ou, na sua ausência, da Farmacopeia Portuguesa ou, na sua ausência, de uma farmacopeia oficial de um Estado membro.

Onde pertinente, devem ser indicadas a ou as denominações tradicionais usadas em cada Estado membro.

Os elementos e documentos relativos às matérias-primas que acompanham o pedido, ou seja, todos os materiais utilizados, incluindo matérias-primas e intermediários até à diluição final a incorporar no medicamento acabado, devem ser suplementados por dados adicionais sobre o stock homeopático.

Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se a todas as matérias-primas e materiais de base, bem como às fases intermediárias do processo de fabrico até à diluição final a incorporar no medicamento acabado. Se possível, realizar-se-á um doseamento se estiverem presentes componentes tóxicos e se a qualidade não puder ser controlada na diluição final a incorporar devido ao elevado grau de diluição. Cada fase do processo de fabrico, desde as matérias-primas até à diluição final a incorporar no produto acabado, deve ser descrita integralmente.

Caso estejam envolvidas diluições, as fases de diluição devem decorrer de acordo com os métodos de fabrico homeopáticos estabelecidos na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia ou, quando dela não constem, na Farmacopeia Portuguesa ou, na ausência desta, na farmacopeia oficial de um Estado membro.

Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se aos medicamentos homeopáticos acabados, devendo qualquer exceção ser devidamente justificada pelo requerente. Devem ser efetuados a identificação e o doseamento de todos os componentes relevantes em termos toxicológicos. Se se puder justificar o facto de não ser possível identificar e/ou dosear todos os componentes relevantes em termos toxicológicos, devido, por exemplo, à sua diluição no medicamento acabado, a qualidade deve ser demonstrada por uma validação completa do processo de fabrico e de diluição, conforme as normas em vigor no Estado membro sede do fabricante.

A estabilidade do medicamento acabado deve ser demonstrada. Os dados de estabilidade dos stocks homeopáticos são geralmente passíveis de transferência para as diluições/triturações obtidas a partir delas. Se não for possível a identificação ou o doseamento da substância ativa devido ao grau de diluição, há que considerar os dados de estabilidade da forma farmacêutica.

Módulo 4.

As disposições do módulo 4 aplicam-se ao registo de medicamentos homeopáticos referidos no n.º 1 do artigo 137.º, com as seguintes especificações.

Qualquer informação inexistente deve ser justificada, ou seja, deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode defender a demonstração de um nível de segurança aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.

4 - Medicamentos à base de plantas.

Os pedidos relativos a medicamentos à base de plantas requerem um dossiê completo no qual os seguintes pormenores serão incluídos.

Módulo 3.

As disposições do módulo 3, incluindo a conformidade com a(s) monografia(s) da Farmacopeia Europeia, aplicam-se à autorização de medicamentos à base de plantas. Deve ser tido em conta o estado dos conhecimentos científicos do momento em que o pedido é apresentado.

Devem ser considerados os seguintes aspetos relativos aos medicamentos à base de plantas:

(1) Substâncias e preparações à base de plantas.

Para efeitos do presente anexo, a expressão «substâncias e preparações à base de plantas» (herbal substances and preparations) é considerada equivalente à expressão «herbal drugs and herbal drug preparations», como constante da Farmacopeia Europeia.

No que respeita à nomenclatura da substância à base de plantas, serão indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, variedade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a definição da substância à base de plantas, os outros nomes (sinónimos mencionados noutras farmacopeias) e o código de laboratório. No que respeita à nomenclatura da preparação à base de plantas, serão indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, variedade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a definição da preparação à base de plantas, a relação da substância à base de plantas com a preparação, o(s) solvente(s) de extração, os outros nomes (sinónimos mencionados noutras farmacopeias) e o código de laboratório.

Para documentar a secção sobre a estrutura da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantes, conforme aplicável, serão indicados a forma física, a descrição dos componentes com atividade terapêutica conhecida ou dos marcadores (fórmula molecular, massa molecular relativa, fórmula estrutural, incluindo a esteroquímica relativa e absoluta), bem como outros componentes.

Para documentar a secção sobre o fabricante da substância à base de plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e ensaios da substância.

Para documentar a secção sobre o fabricante da preparação à base de plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e ensaios da preparação.

No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de controlo da substância à base de plantas, serão prestadas informações para descrever adequadamente a produção e a colheita de plantas, incluindo a origem geográfica da planta medicinal e as respetivas condições de cultivo, colheita, secagem e armazenamento.

No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de controlo da preparação à base de plantas, serão prestadas informações para descrever adequadamente o processo de fabrico da preparação, incluindo uma descrição do tratamento, dos solventes e reagentes, das fases de purificação e da normalização.

No que respeita ao desenvolvimento do processo de fabrico, deve ser fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, tendo em consideração o modo de administração e a utilização propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resultados que comparem a composição fitoquímica da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, utilizadas nos dados bibliográficos de apoio e a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, contida(s) na(s) substância(s) ativa(s) objeto do pedido.

No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da substância à base de plantas, serão prestadas informações sobre a caracterização botânica, macroscópica, microscópica e fitoquímica, bem como sobre a atividade biológica, se necessário.

No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da preparação à base de plantas, serão prestadas informações sobre a caracterização fitoquímica e físico-química, bem como sobre a atividade biológica, se necessário.

Serão fornecidas as especificações relativamente à(s) substância(s) e à(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

Serão indicados os procedimentos analíticos utilizados para testar a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

No que respeita à validação dos procedimentos analíticos, serão fornecidas informações sobre a validação analítica, incluindo os dados experimentais relativos aos procedimentos analíticos utilizados para testar a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

No que respeita à análise dos lotes, deve ser fornecida uma descrição dos lotes e os resultados das análises dos lotes da ou das substâncias e da ou das preparações à base de plantas, conforme aplicável, incluindo os das substâncias farmacopeicas.

Deve ser fornecida uma justificação para as especificações da ou das substâncias e das preparações à base de plantas, conforme aplicável.

Serão prestadas informações sobre os padrões e materiais de referência utilizados para os ensaios da ou das substâncias e da ou das preparações à base de plantas, conforme aplicável.

Quando a substância ou preparação à base de plantas for objeto de uma monografia, o requerente pode pedir um certificado de conformidade concedido pela Direção Europeia de Qualidade dos Medicamentos.

(2) Medicamentos à base de plantas.

No que respeita ao desenvolvimento da formulação, deve ser fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento do medicamento à base de plantas, tendo em consideração o modo de administração e a utilização propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resultados que comparem a composição fitoquímica do produto utilizado nos dados bibliográficos de apoio e o medicamento à base de plantas objeto do pedido.

5 - Medicamentos órfãos.

• No caso de um medicamento órfão determinado em conformidade com o Regulamento (CE) n.º 141/2000, podem ser aplicadas as disposições gerais do ponto 6 da parte II (circunstâncias excecionais). O requerente deve justificar nos resumos não clínicos e clínicos as razões por que não é possível apresentar informações completas e fornecer uma justificação do equilíbrio benefício-risco do medicamento órfão em causa.

• Quando um requerente de uma autorização de introdução no mercado para um medicamento órfão invocar as disposições do artigo 20.º e do ponto 1 da parte II do presente anexo (finalidade terapêutica já explorada), a utilização sistemática e documentada da substância em causa pode dizer respeito - como forma de derrogação

• à utilização dessa substância de acordo com as disposições da legislação referida na alínea d) do n.º 3 do artigo 2.º

PARTE IV — Medicamentos de terapia avançada

1 - Introdução. - Os pedidos de autorização de introdução no mercado relativos a medicamentos de terapia avançada, tal como definidos na alínea a) do n.º 1 do artigo 2.º do Regulamento (CE) n.º 1394/2007, devem respeitar os requisitos de apresentação (módulos 1, 2, 3, 4 e 5) descritos na parte i do presente anexo.

São aplicáveis os requisitos técnicos dos módulos 3, 4 e 5 relativos aos medicamentos biológicos descritos na parte i do presente anexo. Os requisitos específicos relativos a medicamentos de terapia avançada descritos nos n.os 3, 4 e 5 da presente parte explicam de que modo os requisitos constantes da parte i se aplicam aos medicamentos de terapia avançada. Estabeleceram-se ainda requisitos suplementares nos casos em que tal se afigurou adequado, tendo em conta as características específicas dos medicamentos de terapia avançada.

Atendendo à natureza específica dos medicamentos de terapia avançada, pode recorrer-se a uma abordagem em função dos riscos para determinar o volume de dados sobre a qualidade, de dados não clínicos e dados clínicos a incluir no pedido de autorização de introdução no mercado, em conformidade com as normas científicas em matéria de qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos previstas no ponto (4) da «Introdução e princípios gerais».

A análise do risco pode abranger todo o desenvolvimento. Entre os fatores de risco que podem ser tomados em consideração incluem-se os seguintes: a origem das células (autóloga, alogénica ou xenogénica), a capacidade de proliferação e ou diferenciação e de iniciar uma resposta imunológica, o nível de manipulação celular, a combinação de células com moléculas bioativas ou materiais estruturais, a natureza dos medicamentos de terapia génica, o nível de capacidade de replicação dos vírus ou microrganismos utilizados in vivo, o nível de integração das sequências de ácidos nucleicos ou de genes no genoma, a funcionalidade a longo prazo, o risco de oncogenicidade e o modo de administração ou utilização.

Os dados não clínicos e clínicos pertinentes disponíveis ou a experiência com outros medicamentos de terapia avançada conexos poderão também ser tidos em conta na análise do risco.

Quaisquer desvios aos requisitos do presente anexo devem ser cientificamente fundamentados no módulo 2 do dossier de pedido de autorização. Caso se realize a análise do risco acima referida, esta deverá ser incluída e descrita no módulo 2. Neste caso, a metodologia adotada, a natureza dos riscos identificados e as implicações que a abordagem em função dos riscos terá para o programa de desenvolvimento e avaliação serão discutidos, devendo indicar-se quaisquer desvios aos requisitos do presente anexo decorrentes da análise do risco.

2 - Definições. - Para efeitos do presente anexo, para além das definições constantes do Regulamento (CE) n.º 1394/2007, são aplicáveis as definições estabelecidas nos n.os 2.1 e 2.2.

2.1 - Medicamento de terapia génica. - Entende-se por medicamento de terapia génica um medicamento biológico com as seguintes características:

2.2 - Medicamentos de terapia celular somática. -Entende-se por medicamento de terapia celular somática um medicamento biológico com as seguintes características:

Para efeitos da alínea a), não são consideradas como manipulações substanciais as manipulações constantes do anexo i do Regulamento (CE) n.º 1394/2007.

3 - Requisitos específicos no que respeita ao módulo 3:

3.1 - Requisitos específicos aplicáveis a todos os medicamentos de terapia avançada. - Deve apresentar-se uma descrição do sistema de rastreabilidade que o titular da autorização de introdução no mercado deve criar e manter para assegurar a rastreabilidade do medicamento em causa e das respetivas substâncias de base e matérias-primas, incluindo todas as substâncias que entram em contacto com as células ou tecidos que possa conter, ao longo do seu percurso desde a origem, passando pelo fabrico, embalagem, armazenagem e transporte, até à entrega ao hospital, à instituição ou ao consultório particular onde o medicamento é utilizado.

O sistema de rastreabilidade deve caracterizar-se pela complementaridade e pela compatibilidade com os requisitos estabelecidos na Diretiva n.º 2004/23/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de março, no que respeita às células e aos tecidos de origem humana com exceção de células sanguíneas, e na Diretiva n.º 2002/98/CE, no que respeita às células sanguíneas humanas.

3.2 - Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia génica:

3.2.1 - Introdução: produto acabado, substância ativa e substâncias de base:

3.2.1.1 - Medicamento de terapia génica que contém uma sequência ou sequências do ácido nucleico recombinante ou organismo(s) ou vírus geneticamente modificado(s). - O produto acabado consiste numa ou mais sequências do ácido nucleico ou microrganismo(s) ou vírus geneticamente modificado(s) formulados no seu acondicionamento primário final para a utilização médica prevista. O produto acabado pode ser combinado com um dispositivo médico ou dispositivo médico implantável ativo.

A substância ativa consiste numa sequência ou sequências do ácido nucleico recombinante ou microrganismo(s) ou vírus geneticamente modificado(s).

3.2.1.2 - Medicamento de terapia génica que contém células geneticamente modificadas. - O produto acabado consiste em células geneticamente modificadas formuladas no seu acondicionamento primário final para a utilização médica prevista. O produto acabado pode ser combinado com um dispositivo médico ou dispositivo médico implantável ativo.

A substância ativa consiste em células geneticamente modificadas por um dos produtos descritos no n.º 3.2.1.1 anterior.

3.2.1.3 - No que diz respeito aos produtos que consistem em vírus ou vetores virais, as substâncias de base são os componentes a partir dos quais se obtém o vetor viral, ou seja, o lote semente do vetor viral ou os plasmídeos utilizados para transfectar as células de empacotamento e o banco de células primário das células de empacotamento.

3.2.1.4 - No que diz respeito aos medicamentos que consistem em plasmídeos, vetores não virais e microrganismos geneticamente modificados que não sejam vírus ou vetores virais, as substâncias de base são os componentes utilizados para obter a célula produtora, ou seja, o plasmídeo, a bactéria hospedeira e o banco de células semente de células microbianas recombinantes.

3.2.1.5 - No que diz respeito a células geneticamente modificadas, as substâncias de base são os componentes utilizados para obter as células geneticamente modificadas, ou seja, as substâncias de base necessárias para produzir o vetor, o vetor e as células de origem humana ou animal. Os princípios de boas práticas de fabrico são aplicáveis desde o sistema de banco utilizado para produzir o vetor.

3.2.2 - Requisitos específicos. - Para além dos requisitos previstos nos n.os 3.2.1 e 3.2.2 da parte i do presente anexo, são aplicáveis os seguintes requisitos:

Para além dos requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia génica, aplicam-se ainda às células geneticamente modificadas os requisitos de qualidade relativos aos medicamentos de terapia celular somática e aos produtos de engenharia de tecidos (v. o n.º 3.3).

3.3 - Requisitos específicos aplicáveis a medicamentos de terapia celular somática e aos produtos de engenharia de tecidos:

3.3.1 - Introdução: produto acabado, substância ativa e substâncias de base. - O produto acabado consiste na substância ativa formulada no seu acondicionamento primário final para a utilização médica prevista e na sua combinação final no caso dos medicamentos combinados de terapia avançada.

A substância ativa é composta dos tecidos e ou células de engenharia.

São consideradas substâncias de base, outras substâncias (por exemplo, suportes, matrizes, dispositivos, biomateriais, biomoléculas e ou outros componentes) que sejam combinadas com células manipuladas e façam parte integrante destas últimas, mesmo se não tiverem origem biológica.

São considerados matérias-primas os materiais utilizados no fabrico da substância ativa (por exemplo, meios de cultura e fatores de crescimento) que não se destinam a fazer parte integrante da mesma.

3.3.2 - Requisitos específicos. - Para além dos requisitos previstos nos n.os 3.2.1 e 3.2.2 da parte i do presente anexo, são aplicáveis os seguintes requisitos:

3.3.2.1 - Substâncias de base:

3.3.2.2 - Processo de fabrico:

3.3.2.3 - Caracterização e estratégia de controlo:

3.3.2.4 - Excipientes. - No que diz respeito ao(s) excipiente(s) utilizado(s) nos medicamentos baseados em células ou tecidos (por exemplo, os componentes do meio celular usado no transporte), são aplicáveis os requisitos relativos a excipientes novos estabelecidos na parte i do presente anexo, salvo se existirem dados sobre as interações entre as células ou os tecidos e os excipientes.

3.3.2.5 - Estudos sobre o desenvolvimento. - A descrição do programa de desenvolvimento deve incidir na escolha de materiais e processos. Deve analisar-se, em especial, a integridade da população celular na formulação final.

3.3.2.6 - Materiais de referência. - Deve documentar-se e caracterizar-se o padrão de referência que seja relevante e específico para a substância ativa e ou produto acabado.

3.4 - Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia avançada que contenham dispositivos:

3.4.1 - Medicamento de terapia avançada que contém dispositivos, em conformidade com o artigo 7.º do Regulamento (CE) n.º 1394/2007. - Deve apresentar-se uma descrição das características físicas e do desempenho do produto e uma descrição dos métodos de conceção do produto.

Deve descrever-se a interação e a compatibilidade entre genes, células e ou tecidos e os componentes estruturais.

3.4.2 - Medicamentos combinados de terapia avançada, na aceção da alínea d) do n.º 1 do artigo 2.º do Regulamento (CE) n.º 1394/2007. - São aplicáveis, no que diz respeito à estrutura celular ou tecidular dos medicamentos combinados de terapia avançada, os requisitos específicos relativos aos medicamentos de terapia celular somática e aos produtos de engenharia de tecidos estabelecidos no n.º 3.3 e, no que respeita às células geneticamente modificadas, os requisitos específicos relativos aos medicamentos de terapia génica estabelecidos no n.º 3.2.

O dispositivo médico ou o dispositivo médico implantável ativo pode fazer parte integrante da substância ativa. O dispositivo médico ou o dispositivo médico implantável ativo é considerado parte integrante do medicamento final nos casos em que são combinados com as células no momento do fabrico, da aplicação ou da administração dos produtos finais.

Deve apresentar-se informação relativa ao dispositivo médico ou dispositivo médico implantável ativo (que é parte integrante da substância ativa ou do produto acabado) que seja pertinente para a avaliação do medicamento combinado de terapia avançada.

Esta informação deve incluir:

A pedido da autoridade competente que avalia o pedido, o organismo notificado que realizou a avaliação prevista na alínea d) deste número deve disponibilizar quaisquer informações relativas aos resultados da avaliação nos termos da Diretiva n.º 93/42/CEE ou Diretiva n.º 90/385/CEE, nomeadamente informações e documentos constantes do pedido de avaliação de conformidade em causa, que sejam necessários para efeitos da avaliação do medicamento combinado de terapia avançada no seu conjunto.

4 - Requisitos específicos no que respeita ao módulo 4:

4.1 - Requisitos específicos aplicáveis a todos os medicamentos de terapia avançada. - Os requisitos constantes da parte i, módulo 4, do presente anexo relativos aos ensaios farmacológicos e toxicológicos dos medicamentos nem sempre são adequados devido às propriedades estruturais e biológicas únicas e diversificadas dos medicamentos de terapia avançada. Os requisitos técnicos constantes dos n.os 4.1, 4.2 e 4.3 explicam de que modo os requisitos constantes da parte i do presente anexo se aplicam aos medicamentos de terapia avançada. Estabeleceram-se requisitos suplementares nos casos em que tal se afigurou adequado, tendo em conta as características específicas dos medicamentos de terapia avançada.

Os princípios subjacentes ao desenvolvimento não clínico e aos critérios utilizados para escolher espécies e modelos relevantes (in vitro e in vivo) devem ser analisados e fundamentados no resumo não clínico. O modelo ou os modelos animais escolhidos podem incluir animais imunocomprometidos, com gene inativo, humanizados ou transgénicos. Será tida em conta a utilização de modelos homólogos (por exemplo, células de rato analisadas em ratos) ou modelos de simulação de doenças, sobretudo em estudos de imunogenicidade e imunotoxicidade.

Para além dos requisitos da parte i, devem apresentar-se dados sobre a segurança, a adequação e a biocompatibilidade de todos os componentes estruturais (como as matrizes, os suportes e os dispositivos) e quaisquer substâncias suplementares (produtos celulares, biomoléculas, biomateriais e substâncias químicas) que estejam presentes no produto acabado. Serão tidas em conta as propriedades físicas, mecânicas, químicas e biológicas.

4.2 - Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia génica. - A fim de determinar o grau e o tipo dos estudos não clínicos necessários para fixar o nível adequado dos dados de segurança não clínicos, ter-se-á em conta a conceção e o tipo do medicamento de terapia génica.

4.2.1 - Farmacologia:

4.2.2 - Farmacocinética:

4.2.3 - Toxicologia:

Estudos de integração: devem apresentar-se estudos de integração para todos os medicamentos de terapia génica, salvo se a sua inexistência tiver fundamento científico, ou seja, em virtude de as sequências do ácido nucleico não penetrarem no núcleo da célula.

No que diz respeito aos medicamentos de terapia génica sem capacidade de integração, devem realizar-se estudos de integração se os dados de biodistribuição indicarem um risco de transmissão por linha germinal;

Imunogenicidade e imunotoxicidade: devem estudar-se os efeitos imunogénicos e imunotóxicos potenciais.

4.3 - Requisitos específicos aplicáveis a medicamentos de terapia celular somática e aos produtos de engenharia de tecidos:

4.3.1 - Farmacologia:

4.3.2 - Farmacocinética:

4.3.3 - Toxicologia:

5 - Requisitos específicos no que respeita ao módulo 5:

5.1 - Requisitos específicos aplicáveis a todos os medicamentos de terapia avançada:

5.1.1 - Os requisitos específicos constantes deste número da parte iv constituem requisitos complementares aos estabelecidos no módulo 5, na parte i do presente anexo.

5.1.2 - Se a aplicação clínica dos medicamentos de terapia avançada exigir uma terapia específica concomitante e implicar intervenções cirúrgicas, deve analisar-se e descrever-se o procedimento terapêutico no seu conjunto. Apresentar-se-á também informação sobre a normalização e a otimização desses procedimentos ao longo do desenvolvimento clínico.

Caso os dispositivos médicos utilizados durante as intervenções cirúrgicas para efeitos da aplicação, implantação ou administração do medicamento de terapia avançada possam ter repercussões na eficácia ou na segurança desse medicamento, deve apresentar-se informação sobre esses dispositivos.

Devem definir-se a competência especializada necessária para executar a aplicação, a implantação, a administração ou as atividades de acompanhamento. Se for necessário, deve apresentar-se o plano de formação dos profissionais de saúde no domínio dos procedimentos de utilização, aplicação, implantação ou administração destes medicamentos.

5.1.3 - Uma vez que, em virtude da natureza dos medicamentos de terapia avançada, o seu processo de fabrico pode sofrer alterações durante o desenvolvimento clínico, poderão exigir-se estudos suplementares de comparabilidade.

5.1.4 - Durante o desenvolvimento clínico, devem abordar-se os riscos decorrentes de potenciais agentes infeciosos ou da utilização de material de origem animal, bem como as medidas adotadas para minorar esses riscos.

5.1.5 - A seleção das doses e o calendário de utilização serão definidos com base em estudos para a determinação das doses.

5.1.6 - A eficácia das indicações propostas deve basear-se em resultados relevantes de estudos clínicos, por meio de parâmetros clínicos pertinentes para o uso previsto. Em determinadas condições clínicas, poderá exigir-se um comprovativo da eficácia a longo prazo. Deve também apresentar-se a estratégia utilizada para avaliar a eficácia a longo prazo.

5.1.7 - O plano de gestão de risco deve incluir uma estratégia para o acompanhamento a longo prazo da segurança e da eficácia.

5.1.8 - No que diz respeito aos medicamentos combinados de terapia avançada, os estudos de segurança e eficácia devem ser concebidos para serem realizados no medicamento combinado no seu conjunto.

5.2 - Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia génica:

5.2.1 - Estudos farmacocinéticos no ser humano. - Os estudos farmacocinéticos no ser humano devem abranger os seguintes aspetos:

5.2.2 - Estudos farmacodinâmicos no ser humano. -Os estudos farmacodinâmicos no ser humano devem abordar a expressão e a função da sequência do ácido nucleico após administração do medicamento de terapia génica.

5.2.3 - Estudos de segurança. - Os estudos de segurança devem abranger os seguintes aspetos:

5.3 - Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia celular somática:

5.3.1 - Medicamentos de terapia celular somática em que o modo de ação se baseie na produção de uma ou mais biomoléculas ativas definidas. - No que diz respeito aos medicamentos de terapia celular somática cujo modo de ação se baseie na produção de uma ou mais biomoléculas ativas definidas, deve abordar-se, se possível, o perfil farmacocinético (em especial, a distribuição, a duração e a quantidade da expressão) dessas moléculas.

5.3.2 - Biodistribuição, persistência e enxerto a longo prazo dos componentes do medicamento de terapia celular somática. - Durante o desenvolvimento clínico, devem abordar-se a biodistribuição, a persistência e o enxerto a longo prazo dos componentes do medicamento de terapia celular somática.

5.3.3 - Estudos de segurança. - Os estudos de segurança devem abranger os seguintes aspetos:

5.4 - Requisitos específicos aplicáveis aos produtos de engenharia de tecidos:

5.4.1 - Estudos farmacocinéticos. - Quando os estudos farmacocinéticos convencionais não forem relevantes para os produtos de engenharia de tecidos deverão abordar-se durante o desenvolvimento clínico a biodistribuição, a persistência e a degradação dos componentes do produto de engenharia de tecidos.

5.4.2 - Estudos farmacodinâmicos. - Os estudos farmacodinâmicos devem ser concebidos e adaptados tendo em conta as especificidades dos produtos de engenharia de tecidos. Devem apresentar-se elementos que demonstrem a «prova de conceito» e a cinética do produto de forma a obter a regeneração, a reparação ou a reposição pretendidas. Devem ser tidos em conta marcadores farmacodinâmicos adequados, relacionados com a estrutura e a função ou funções pretendidas.

5.4.3 - Estudos de segurança. - É aplicável o n.º 5.3.3.

ANEXO II — Sistema Nacional de Farmacovigilância de Medicamentos para Uso Humano

1 - A estrutura do Sistema Nacional de Farmacovigilância de Medicamentos para Uso Humano integra:

2 - No âmbito das suas atividades de coordenação do Sistema, compete ao INFARMED, I.P., designadamente:

3 - No âmbito das suas competências, o serviço responsável pela farmacovigilância do INFARMED, I.P., assegura, em especial, a interação adequada com os profissionais de saúde, os doentes, e com os titulares de autorizações de introdução no mercado de medicamentos, no que toca à divulgação do perfil de segurança dos medicamentos e às ações a desenvolver por força de novos dados de segurança relativos aos medicamentos respetivos

4 - As unidades de farmacovigilância são entidades especialmente vocacionadas para a área da farmacologia e da farmacoepidemiologia, designadamente estabelecimentos universitários e hospitalares e unidades prestadoras de cuidados de saúde primários, ou entidades a eles associadas.

4.1 - As unidades de farmacovigilância integram-se no Sistema através da celebração de protocolos de colaboração ou contratos de prestação de serviços com o INFARMED, I.P., nos termos previstos no n.º 4.3.

4.2 - Incumbe às unidades de farmacovigilância:

4.3 - Os protocolos de cooperação e os contratos referidos no n.º 4.1. devem identificar, obrigatoriamente:

4.3.1 - Se os contratos forem celebrados com entidades também elas sujeitas ao regime de realização de despesas estabelecido no Decreto-Lei n.º 197/99, de 8 de junho, à contratação aplica-se a alínea f) do n.º 1 do artigo 77.º do referido diploma.

4.4 - Os membros das unidades de farmacovigilância estão sujeitos às obrigações de imparcialidade e confidencialidade relativamente aos assuntos de que tenham conhecimento no exercício das suas funções.

4.5 - Os membros das unidades de farmacovigilância não devem ter interesses financeiros, ou outros, na indústria farmacêutica que possam afetar a imparcialidade no exercício das funções que lhes são cometidas.

4.6 - Sem prejuízo do disposto no número anterior, os membros das unidades de farmacovigilância declaram e registam, no INFARMED, I.P., quaisquer interesses patrimoniais ou não patrimoniais que tenham na indústria farmacêutica.

4.7 - Sem prejuízo do estabelecido nos números anteriores, nenhum membro das unidades de farmacovigilância deve intervir em processo ou procedimento relacionado com empresa farmacêutica na qual tenha interesse direto ou indireto.

4.8 - No exercício das suas funções, as unidades de farmacovigilância devem atuar com independência científica.

5 - Os delegados de farmacovigilância são profissionais de saúde, pertencentes ou não ao SNS, a quem compete, no âmbito da estrutura de saúde a que pertençam:

5.1 - Nas instituições e serviços de saúde pertencentes ao SNS mas não constituídos em unidades de farmacovigilância poderão existir delegados de farmacovigilância designados pelos respetivos órgãos de gestão, a quem competirá exercer as funções previstas no número anterior.

5.2 - Os delegados de farmacovigilância exercem uma atividade de interesse público, em articulação com as unidades de farmacovigilância ou com o serviço responsável de farmacovigilância do INFARMED, I.P.

5.3 - As regras relativas ao acesso e ao exercício das funções de delegado de farmacovigilância serão definidas por despacho do membro do Governo responsável pela área da saúde.

6 - Os profissionais de saúde, pertencentes ou não ao SNS, devem comunicar, tão rápido quanto possível, às unidades de farmacovigilância ou ao serviço responsável de farmacovigilância do INFARMED, I.P., quando aquelas não existam, as reações adversas e as suspeitas de reações adversas graves ou inesperadas de que tenham conhecimento, resultantes da utilização de medicamentos.

7 - [Revogado].

8 - O INFARMED, I.P., em cooperação com outros Estados membros e com a Comissão Europeia, colabora com a Agência na criação de uma rede de processamento de dados para facilitar o intercâmbio de dados de farmacovigilância relativos aos medicamentos introduzidos no mercado comunitário, permitindo a partilha simultânea da informação obtida pelas autoridades da Comunidade Europeia.

8.1 - [Revogado].

8.2 - Os requisitos técnicos para a transmissão eletrónica de dados de farmacovigilância, nomeadamente no que se refere à recolha, verificação e apresentação das notificações de reações adversas, obedecerão aos formatos internacionalmente aprovados, no âmbito da Conferência Internacional de Harmonização, e à terminologia médica internacionalmente aprovada (MedDRA).

ANEXO III — Alterações menores

Revogado

ANEXO IV — Extensão

Revogado