Decreto-Lei n.º 245/2000 — Regula a autorização de introdução no mercado, o fabrico, a importação e exportação, a distribuição, a cedência a…

2 - Quando se trate de ampolas, ou de pequenos recipientes que contenham uma única dose, as indicações referidas no número anterior devem ser apostas na embalagem exterior, sendo apenas necessário colocar naquelas as indicações a que se referem as alíneas a), b), d), l), m) e n) do número anterior.

Artigo 65.º — Ausência de folheto informativo e de embalagem exterior

1 - Sempre que os medicamentos veterinários imunológicos sejam fornecidos sem folheto informativo a informação que dele deve constar nos termos do artigo 65.º do presente diploma deve ser mencionada no recipiente ou na embalagem exterior.

2 - Na falta de embalagem exterior, todas as indicações que dela deviam constar devem ser apostas no recipiente.

Artigo 66.º — Folheto informativo

O folheto informativo deve conter obrigatoriamente, além das indicações referidas nas alíneas a), b), e), f), g), h), i), j), p), q), r) e s) do n.º 1 do artigo 65.º do presente diploma, o seguinte:

Artigo 67.º — Proibição de referência a outras marcas comerciais

No recipiente, na embalagem exterior ou no folheto informativo que acompanha o medicamento veterinário imunológico não podem figurar referências a marcas comerciais de outros medicamentos veterinários imunológicos.

CAPÍTULO IX — Publicidade

Artigo 68.º — Definição

Considera-se publicidade de medicamentos veterinários imunológicos, para efeitos do presente diploma, qualquer forma de comunicação, de informação, de prospecção ou de incentivo que directa ou indirectamente promova a sua prescrição, dispensa, venda, aquisição ou consumo.

Artigo 69.º — Princípios gerais

1 - É proibida a publicidade de medicamentos veterinários imunológicos aos quais não tenha sido concedida autorização de introdução no mercado.

2 - A publicidade dos medicamentos veterinários imunológicos:

3 - Do texto publicitário devem constar, pelo menos, as seguintes indicações constantes do folheto informativo:

4 - As citações e o material ilustrativo retirados de publicações médicas veterinárias ou trabalhos científicos que se destinem a ser usados na documentação prevista no número anterior devem ser correctamente reproduzidos e indicada a respectiva fonte.

5 - A publicidade comparativa só é autorizada desde que fundamentada em trabalhos de índole científica de reconhecida idoneidade desde que mencionadas as respectivas referências bibliográficas e correctamente reproduzidas.

Artigo 70.º — Publicidade junto do médico veterinário

1 - A publicidade de medicamentos veterinários imunológicos junto dos médicos veterinários deve incluir um RCM.

2 - Quando a publicidade se destine exclusivamente a uma chamada de atenção para o nome do medicamento veterinário imunológico, são dispensadas as indicações previstas no n.º 1 do presente artigo.

Artigo 71.º — Responsabilidade pela informação

O titular da AIM do medicamento veterinário imunológico deve dispor de toda a informação científica relativa a este e ainda sobre toda a publicidade realizada pela sua empresa, em fichas que mencionem os destinatários, o modo de difusão e a data da primeira difusão.

Artigo 72.º — Amostras gratuitas

As amostras gratuitas destinadas à promoção dos medicamentos veterinários imunológicos só podem ser cedidas, a título excepcional, aos médicos veterinários e nas seguintes condições:

Artigo 73.º — Fiscalização

A fiscalização do cumprimento das normas do presente capítulo compete à DGV.

CAPÍTULO X — Ensaios clínicos

Artigo 74.º — Âmbito dos ensaios

1 - Para efeitos do presente diploma, e sem prejuízo do disposto na Portaria n.º 124/99, de 17 de Fevereiro, entende-se por ensaio clínico todo o estudo sistemático com medicamentos veterinários imunológicos a realizar em animais para experiências, saudáveis ou doentes, com o objectivo de:

2 - A realização de ensaios clínicos carece de autorização prévia da DGV.

3 - O pedido de autorização é instruído com o protocolo e demais documentação de natureza técnico-científica que fundamente os objectivos do ensaio clínico e que identifique o medicamento veterinário imunológico objecto da experimentação e deve ser dirigido ao director-geral de Veterinária.

4 - Não pode ser concedida autorização quando do protocolo não constem os elementos a que se refere o artigo 76.º do presente diploma.

Artigo 75.º — Protocolo experimental

1 - O pedido para a realização de um ensaio clínico com um medicamento veterinário imunológico deve ser acompanhado das referências bibliográficas com ele relacionadas, bem como do protocolo respectivo, o qual deve conter as seguintes informações:

2 - Pode ainda ser solicitada informação adicional, nomeadamente:

CAPÍTULO XI — Taxas

Artigo 76.º — Taxas

1 - Pelos actos relativos aos procedimentos previstos no presente diploma é devida uma taxa, nos termos da tabela constante do anexo IV, do qual faz parte integrante.

2 - O produto das taxas relativas à autorização de introdução no mercado, suas alterações e renovações, cuja cobrança compete à DGV, destina-se ao pagamento das despesas inerentes ao funcionamento da CTMVI.

3 - O produto das taxas relativas à autorização de fabrico, importação, exportação, distribuição por grosso e aquisição directa constituem receitas que se destinam a ser distribuídas, em partes iguais, pela DGV e pelo LNIV.

CAPÍTULO XII — Controlo, fiscalização e penalidades

Artigo 77.º — Controlo e fiscalização

Compete à DGV e às direcções regionais de agricultura, adiante designadas por DRA, dentro do âmbito das respectivas competências, assegurar o controlo e a fiscalização da observância das normas constantes do presente diploma e da respectiva regulamentação, sem prejuízo das competências atribuídas por lei a outras entidades.

Artigo 78.º — Contra-ordenações

1 - As infracções ao disposto no n.º 1 do artigo 4.º, n.os 1, 2 e 4 do artigo 8.º, n.os 1, 2 e 3 do artigo 19.º, n.os 1 e 2 do artigo 26.º, artigo 27.º, n.os 1 e 4 do artigo 28.º, artigo 31.º, n.º 1 do artigo 32.º, n.º 2 do artigo 33.º, n.os 1 e 7 do artigo 34.º, artigo 37.º, artigo 38.º, n.os 1, 2 e 4 do artigo 47.º, artigo 49.º, n.os 1 e 2 do artigo 50.º, artigo 52.º, n.os 1 e 3 do artigo 53.º, artigo 56.º, artigo 57.º, artigo 58.º, artigo 59.º, artigo 60.º, artigo 61.º, artigo 62.º, artigo 63.º, artigo 65.º, artigo 66.º, artigo 67.º, artigo 70.º, n.º 1 do artigo 71.º e artigo 72.º do presente diploma constituem contra-ordenações puníveis com coima, cujo montante mínimo é de 100000$00 e o máximo de 750000$00 ou 9000000$00, consoante o agente seja pessoa singular ou colectiva.

2 - A negligência e a tentativa são puníveis.

Artigo 79.º — Sanções acessórias

Consoante a gravidade da contra-ordenação e a culpa do agente, podem ser aplicadas, simultaneamente com a coima e nos termos do disposto no regime geral das contra-ordenações, as seguintes sanções acessórias:

Artigo 80.º — Instrução dos processos e aplicação de coimas

1 - A aplicação das coimas e sanções acessórias compete ao director-geral de Veterinária.

2 - A entidade que levantar o auto de notícia remete-lo-á à DRA da área em que foi praticada a infracção, para instrução do competente processo.

Artigo 81.º — Afectação do produto das coimas

A afectação do produto das coimas cobradas em aplicação do artigo 79.º do presente diploma far-se-á da seguinte forma:

Artigo 82.º — Regiões Autónomas

Nas Regiões Autónomas dos Açores e da Madeira, as competências cometidas à DGV pelos artigos 78.º, 79.º e 80.º são exercidas pelos correspondentes serviços e organismos regionais com idênticas funções e competências, constituindo receita das Regiões Autónomas o produto das coimas aí cobradas.

CAPÍTULO XIII — Disposições finais e transitórias

Artigo 83.º — Suspensão e revogação

1 - A DGV pode, por sua iniciativa ou mediante proposta do LNIV ou da CTMVI, suspender, bem como revogar a autorização de introdução no mercado, de fabrico ou de importação de um medicamento veterinário imunológico sempre que o mesmo seja desconforme com as normas legais e regulamentares aplicáveis ou com as condições da respectiva autorização, nomeadamente quando se verifique uma das seguintes condições:

2 - No caso de incumprimento do disposto no número anterior, há lugar à revogação da respectiva AIM.

3 - A DGV deve notificar o titular da AIM da suspensão e da revogação e seus fundamentos.

4 - A revogação e a suspensão implicam sempre a retirada do medicamento veterinário imunológico do mercado, em prazo a fixar pela DGV.

5 - A retirada do mercado a que se refere o número anterior do presente artigo é da responsabilidade do titular da AIM e pode incidir apenas sobre os lotes que forem objecto de contestação.

6 - A DGV deve comunicar à Agência e às autoridades competentes dos restantes Estados membros a decisão de suspensão ou revogação da AIM do medicamento veterinário imunológico.

7 - Sem prejuízo do disposto nos números anteriores do presente artigo, a DGV pode propor a submissão à Agência da decisão de suspensão ou revogação da AIM do medicamento veterinário imunológico sempre que considere que se encontra envolvido o interesse de outro Estado membro.

8 - A DGV deve informar a Organização Mundial de Saúde e a Organização Internacional das Epizootias sempre que as decisões de suspender ou revogar a AIM do medicamento veterinário imunológico sejam susceptíveis de ter efeitos sobre a protecção da saúde pública ou da saúde animal em países terceiros.

Artigo 84.º — Proibição

1 - A DGV pode proibir o fabrico, a importação, a detenção, a venda, o fornecimento e a utilização de medicamentos veterinários imunológicos, caso se verifique que:

2 - A DGV deve comunicar à Comissão sempre que se verifique a aplicação das disposições do presente artigo.

Artigo 85.º — Controlo laboratorial

A DGV ou o LNIV, no âmbito das respectivas competências, podem exigir que o titular da AIM submeta a controlo de um laboratório, público ou privado, de reconhecida idoneidade amostras dos produtos em diferentes fases do fabrico ou do produto acabado.

Artigo 86.º — Medicamentos veterinários imunológicos já autorizados

As disposições do presente diploma aplicam-se aos medicamentos veterinários imunológicos autorizados ao abrigo da Portaria n.º 488/95, de 22 de Maio, devendo os titulares das AIM apresentar os respectivos pedidos de renovação, nos termos do disposto no artigo 16.º do presente diploma, no prazo de cinco anos a contar da data da sua concessão.

Artigo 87.º — Regulamentação complementar

Por portaria do Ministro da Agricultura, do Desenvolvimento Rural e das Pescas, sob proposta do director-geral de Veterinária, são regulamentadas as matérias relativas:

Artigo 88.º — Norma revogatória

São revogados o Decreto-Lei n.º 289/94, de 14 de Novembro, e a Portaria n.º 488/95, de 22 de Maio.

Artigo 89.º — Entrada em vigor

O presente diploma entra em vigor no prazo de 30 dias após a sua publicação.

Visto e aprovado em Conselho de Ministros de 27 de Julho de 2000. - Jaime José Matos da Gama - Joaquim Augusto Nunes Pina Moura - Joaquim Augusto Nunes Pina Moura - Diogo Campos Barradas de Lacerda Machado - Luís Manuel Capoulas Santos - Maria Manuela de Brito Arcanjo Marques da Costa.

Promulgado em 6 de Setembro de 2000.

Publique-se.

O Presidente da República, JORGE SAMPAIO.

Referendado em 14 de Setembro de 2000.

O Primeiro-Ministro, António Manuel de Oliveira Guterres.

ANEXO I — [a que se refere a alínea a) do artigo 3.º]

Medicamentos obtidos por um dos seguintes processos biotecnológicos:

ANEXO II — [a que se refere o artigo 5.º, n.º 2, alínea e)]

Normas a que devem obedecer os ensaios analíticos, de segurança e de eficácia dos medicamentos veterinários imunológicos.

PARTE I — Ensaios analíticos (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos)

A) Composição qualitativa e quantitativa dos componentes

As informações e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado dos medicamentos veterinários imunológicos devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.

1 - Composição qualitativa. - Entende-se por composição qualitativa, no que respeita aos componentes do medicamento veterinário imunológico, a designação ou descrição dos:

Estas informações devem ser completadas por quaisquer dados pertinentes relativos ao recipiente e, caso aplicável, ao respectivo modo de fecho, bem como por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento veterinário imunológico irá ser utilizado ou administrado e que são fornecidos com o produto.

2 - Entende-se por terminologia habitual, a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos veterinários imunológicos a seguinte:

3 - Composição quantitativa. - Por forma a especificar a «composição quantitativa» dos princípios activos dos medicamentos veterinários imunológicos, importa, sempre que possível, especificar o número de organismos, o teor específico de proteína, a massa, o número de unidades internacionais (UI) ou de unidades de actividade biológica por unidade de dose ou por unidade de volume e, no que respeita ao adjuvante ou aos constituintes dos excipientes, a massa e volume de cada um, tomando em devida consideração os elementos constantes da secção B) seguinte.

Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de actividade biológica.

As unidades de actividade biológica relativamente às quais não haja dados publicados devem ser expressas por forma que exprimam inequivocamente a actividade dos ingredientes, como, por exemplo, através da referência ao efeito imunológico, em que assenta o método de determinação da dose.

4 - Desenvolvimento farmacêutico. - A escolha da composição, constituintes e recipientes deve ser justificada e apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento farmacêutico. Deve ser indicada e justificada a validade e deve ser comprovada a eficácia dos conservantes utilizados.

B) Descrição do modo de preparação do produto acabado

A descrição do modo de preparação que acompanha o pedido de autorização de introdução no mercado deve ser redigida por forma que constitua uma descrição adequada da natureza das operações efectuadas. Para este efeito, a descrição deve incluir, no mínimo:

C) Produção e controlo das matérias-primas

Para efeitos da presente secção, entende-se por matérias-primas o conjunto de componentes utilizados na produção dos medicamentos veterinários imunológicos.

Os meios de cultura usados para a produção do princípio activo são considerados apenas uma só matéria-prima caso se trate de:

1 - Matérias-primas constantes das farmacopeias. - As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias que dela constem.

No que se refere às restantes substâncias, cada Estado membro pode requerer a observância da respectiva farmacopeia no que respeita aos produtos fabricados no seu próprio território.

Considera-se satisfatório o disposto na alínea e) do n.º 2 do artigo 5.º do capítulo I do presente diploma caso os componentes preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados membros. Em tal caso, a descrição dos métodos analíticos pode ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão.

Caso a substância não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia nacional em questão, é permitida a referência a farmacopeias de países terceiros; neste caso, deve ser apresentada a referida monografia, acompanhada, se necessário, de uma tradução pela qual o fabricante é responsável.

As matérias corantes devem observar sempre os requisitos da legislação em vigor.

Os testes de rotina a efectuar em cada lote de matérias-primas devem ser os especificados no pedido de autorização de introdução no mercado. Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, deve-se comprovar que as matérias-primas observam os critérios de qualidade da mesma.

Caso a especificação ou outras disposições constantes de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado membro não permitam garantir a qualidade da substância, a DGV pode requerer especificações mais adequadas ao responsável pela introdução no mercado do produto em causa.

A DGV deve informar desse facto as autoridades responsáveis pela farmacopeia em questão. O responsável pela introdução do produto no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis pela referida farmacopeia elementos relativos à insuficiência alegada, bem como as especificações adicionais utilizadas.

Caso a matéria-prima não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados membros, é aceite a observância da monografia constante da farmacopeia de um país terceiro; neste caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia e, se necessário, a validação dos métodos de ensaio constantes da mesma, bem como, se adequado, as respectivas traduções. No que respeita aos princípios activos, dever-se-á comprovar a adequação da monografia ao controlo da respectiva qualidade.

2 - Matérias-primas que não constam de qualquer farmacopeia:

2.1 - Matérias-primas de origem biológica. - A descrição deve assumir a forma de monografia.

Sempre que possível, a produção de vacinas deve assentar em sistemas de lote semente e em bancos de células de linha. No que respeita à produção de medicamentos imunológicos que sejam soros, dever-se-á indicar a origem, estado de saúde e estado imunológico dos animais de que provêm; utilizar-se-ão conjuntos bem definidos de matérias de origem.

Deve-se descrever e documentar a origem e a história das matérias-primas. No que respeita às matérias-primas geneticamente modificadas esta informação deve incluir determinados elementos, como a descrição das células ou estirpes de origem, a construção do vector de expressão (nome, origem, função do replicão, promotor e de activação de outros elementos de regulação), o controlo da sequência de ADN ou ARN efectivamente inserida, as sequências oligonucleotídicas do vector plasmídeo presente nas células, o plasmídeo utilizado na co-transfecção, os genes acrescentados ou suprimidos, as propriedades biológicas da estrutura final e os genes expressos, o seu número de cópias e estabilidade genética.

Devem-se testar os materiais de semente, incluindo os bancos de células e o soro não tratado para a produção de anti-soros, por forma a determinar a sua identidade e a presença de agentes contaminantes.

Devem ser apresentadas informações sobre todas as substâncias de origem biológica utilizadas em qualquer fase do processo de produção.

A informação deve incluir:

Caso se detecte ou suspeite a presença de agentes contaminantes, o material em questão deve ser rejeitado ou apenas utilizado em circunstâncias excepcionais, caso o tratamento ulterior do produto assegure a sua eliminação e ou inactivação; dever-se-á comprovar a eliminação e ou inactivação dos referidos agentes contaminantes. Caso se utilizem bancos de células, dever-se-á demonstrar que as características celulares permanecem inalteradas até ao nível de passagem mais elevado utilizado na produção. No que respeita às vacinas vivas atenuadas, dever-se-á comprovar a estabilidade das características de atenuação do material de semente. Se necessário, devem ser fornecidas amostras das matérias-primas ou reagentes biológicos utilizados nos procedimentos de ensaio, a fim de que a DGV possa diligenciar no sentido de que se efectuem testes de verificação.

2.2 - Matérias-primas de origem não biológica. - A descrição deve assumir a forma de monografia e abranger os seguintes pontos:

D) Testes de controlo no decurso da produção

1 - Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização devem incluir informações relativas aos testes de controlo efectuados nos produtos intermédios de modo a verificar-se a consistência do processo de produção e do produto final.

2 - No que respeita às vacinas que envolvam inactivação ou destoxificação de toxinas, estes processos devem ser testados imediatamente após a sua execução, em cada ciclo de produção.

E) Testes de controlo do produto final

Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado devem incluir informações relativas aos testes de controlo do produto final. Caso existam monografias adequadas e se recorra a procedimentos de ensaio e limites não referidos nas monografias da Farmacopeia Europeia, ou, caso não constem da farmacopeia nacional de um Estado membro, deve-se comprovar que o produto final, caso fosse testado em conformidade com as referidas monografias, satisfaria os requisitos de qualidade daquelas farmacopeias para a forma farmacêutica em questão.

O pedido de autorização de introdução no mercado deve especificar os testes efectuados em amostras representativas de cada lote de produto final e indicar a frequência dos testes não efectuados em cada lote.

Devem ser referidos os limites para a aprovação.

1 - Características gerais do produto final. - Os testes do produto final devem incluir sempre alguns testes das características gerais de um produto, mesmo que tenham sido efectuados no decurso do processo de produção.

Estes testes devem, caso aplicável, incluir, designadamente, a verificação das massas médias e dos desvios máximos, dos testes mecânicos, físicos, químicos e microbiológicos e características físicas, como a densidade, pH, índice de refracção. Em cada caso específico, o requerente deve indicar, para cada uma destas características, normas e limites de tolerância adequados.

2 - Identificação e doseamento do(s) princípio(s) activo(s). - Em todos os testes devem ser descritas, de modo suficientemente pormenorizado, as técnicas de análise do produto final, por forma que possam ser prontamente reproduzidas.

O doseamento da actividade biológica do(s) ingrediente(s) activo(s) deve efectuar-se quer numa amostra representativa do lote de produção quer num certo número de unidades analisadas individualmente.

Se necessário, é efectuado igualmente um teste específico de identificação.

Em casos excepcionais, em que o doseamento de princípios activos muito numerosos ou presentes em quantidades muito diminutas impliquem uma investigação complexa e difícil de cada lote de produção, poder-se-á omitir o doseamento de um ou mais princípios activos no produto acabado, com a condição de que os referidos doseamentos se efectuem nas fases mais tardias de processo de fabrico. Esta omissão não é aplicável à caracterização das substâncias em questão. Esta técnica simplificada é complementada por um método de avaliação quantitativo que permita à DGV verificar que o medicamento imunológico se encontra em conformidade com a respectiva fórmula após a sua introdução no mercado.

3 - Identificação e doseamento do(s) adjuvante(s). - Caso existam procedimentos de ensaio, deve ser verificado no produto final a quantidade e natureza do adjuvante e seus constituintes.

4 - Identificação e doseamento dos constituintes do excipiente. - O(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s), no mínimo, a testes de identificação.

O método analítico proposto para a identificação de matérias corantes deve permitir verificar que estas constam da legislação em vigor sobre a matéria.

Devem ser obrigatoriamente determinados os limites máximo e mínimo dos agentes conservantes; é obrigatório verificar o limite máximo de qualquer componente de excipiente susceptível de provocar efeitos secundários.

5 - Ensaios de segurança. - Para além dos resultados apresentados em conformidade com a parte II do presente anexo, devem ser apresentados detalhes sobre os ensaios de segurança. Estes devem constituir preferencialmente estudos de sobredosagem executados em, pelo menos, uma das espécies alvo mais sensíveis e utilizar, pelo menos, a via de administração recomendada que represente o maior risco.

6 - Esterilidade e teste de pureza. - Devem ser efectuados testes adequados para demonstrar a ausência de contaminação por agentes estranhos, consoante a natureza do medicamento imunológico, o método e as condições de preparação.

7 - Inactivação. - Quando aplicável, deve efectuar-se um teste de verificação de inactivação no produto contido no recipiente final.

8 - Humidade residual. - É determinada a humidade residual em cada lote de produto liofilizado.

9 - Consistência entre os lotes. - Por forma a garantir a reprodutibilidade da eficácia do produto nos vários lotes e a demonstrar a conformidade com as especificações, devem efectuar-se no lote a granel ou lote de produto acabado testes de potência baseados em métodos in vitro ou in vivo, que incluam substâncias de referência adequadas, caso se encontrem disponíveis; em circunstâncias excepcionais, os testes de potência podem efectuar-se na fase intermédia mais tardia do processo de produção.

F) Ensaios de estabilidade

As informações detalhadas e os documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.

Devem ser descritos os estudos com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade. Estes estudos devem ser sempre em tempo real; devem efectuar-se num número suficiente de lotes produzidos em conformidade com o processo de produção descrito e em produto(s) armazenado(s) no(s) recipiente(s) final(ais); os estudos incluem testes biológicos e físico-químicos.

As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de validade proposto nas condições de momento recomendadas.

No que respeita aos produtos administrados nos alimentos para animais, deve-se igualmente especificar o prazo de validade do produto para as várias fases de mistura, caso esta se efectue, em conformidade com as instruções recomendadas. Caso um produto final deva ser reconstituído antes da administração, deve especificar-se o prazo de validade proposto para o produto reconstituído tal como recomendado. Devem ser apresentados dados que fundamentem o prazo de validade proposto para o produto reconstituído.

PARTE II — Ensaios de segurança

A) Introdução

1 - Os estudos de segurança devem pôr em evidência os riscos potenciais do medicamento imunológico susceptíveis de ocorrerem nos animais nas condições de utilização propostas; os riscos devem ser confrontados com as vantagens potenciais do medicamento imunológico.

Caso os medicamentos imunológicos envolvam organismos vivos, especialmente os susceptíveis de serem transmitidos por animais vacinados, deve avaliar-se o risco para animais não vacinados potencialmente expostos, quer os da mesma quer os de outras espécies.

2 - As informações detalhadas e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado devem ser apresentados em conformidade com os requisitos da alínea B) seguinte.

3 - A DGV deve assegurar que os ensaios laboratoriais se efectuem em conformidade com os princípios das boas práticas de laboratório.

B) Requisitos de carácter geral

1 - Os ensaios de segurança devem ser efectuados na(s) espécie(s) alvo.

2 - A dose a utilizar deve ser a quantidade de produto recomendada para uso e contendo o título ou potência máximos.

3 - As amostras utilizadas nos ensaios de segurança devem ser recolhidas de um ou mais lotes produzidos em conformidade com o processo de produção descrito no pedido de autorização de introdução no mercado.

C) Ensaios laboratoriais

1 - Segurança da administração de uma dose. - O medicamento imunológico deve ser administrado na dose recomendada por cada uma das vias de administração e para todas as categorias de animais da(s) espécie(s) alvo a que se destina, incluindo animais com a idade mínima para a administração. Os animais devem ser observados e analisados no que respeita a reacções sistémicas e locais. Se adequado, estes estudos devem incluir exames necrópsicos macroscópicos e microscópicos pormenorizados do local de injecção.

Devem registar dados relativos a outros critérios objectivos, como medições de temperatura rectal e do rendimento zootécnico.

Os animais devem ser observados e analisados até que não sejam previsíveis reacções. Em qualquer caso, o período de observação e exame nunca deverá ser inferior a 14 dias após a administração.

2 - Segurança da administração única de uma sobredosagem. - Deve ser administrada uma sobredosagem do medicamento imunológico aos animais das categorias mais sensíveis da(s) espécie(s) alvo por cada uma das vias de administração recomendadas. Os animais devem ser observados e examinados no que respeita a reacções sistémicas e locais. Devem registar-se dados relativos a outros critérios objectivos, como medições da temperatura rectal e do rendimento zootécnico.

Os animais devem ser observados e examinados durante um mínimo de 14 dias após a administração.

3 - Segurança da administração repetida de uma dose. - A administração repetida de uma dose pode ser necessária para revelar quaisquer efeitos nocivos induzidos pela referida administração. Estes ensaios devem efectuar-se nas categorias mais sensíveis da(s) espécie(s) alvo, através da via de administração recomendada.

Os animais devem ser observados e examinados no mínimo durante 14 dias após a última administração no que respeita a reacções sistémicas e locais. Devem registar-se dados relativos a outros critérios objectivos, como medições da temperatura rectal e do rendimento zootécnico.

4 - Exame da função reprodutora. - Deve ponderar-se o exame da função reprodutora caso existam dados sugestivos de que as matérias-primas utilizadas na produção do medicamento imunológico possam constituir um factor de risco potencial. A função reprodutora dos machos e das fêmeas grávidas deve ser investigada com o recurso à dose e a cada uma das vias de administração recomendadas. Além disso, devem ser investigados os efeitos nocivos na descendência, bem como os efeitos teratogénicos e abortivos.

Estes estudos podem ser parte integrante dos estudos de segurança descritos no n.º 1 anterior.

5 - Exame de funções imunológicas. - Caso o medicamento imunológico possa afectar a resposta imunológica do animal vacinado ou da sua descendência, devem ser efectuados testes adequados das funções imunológicas.

6 - Requisitos especiais aplicáveis às vacinas vivas:

6.1 - Disseminação da estirpe da vacina. - Deve investigar-se a transmissão da estirpe da vacina dos animais vacinados para os não vacinados recorrendo à via de administração recomendada mais susceptível de a ela conduzir. Além disso, pode ser necessário investigar a transmissão para outras espécies potencialmente muito sensíveis à estirpe da vacina viva.

6.2 - Disseminação no animal vacinado. - Deve verificar-se a presença do microrganismo nas fezes, urina, leite, ovos e secreções orais, nasais ou outras. Além disso, poderão requerer-se estudos sobre a disseminação no corpo do animal da estirpe utilizada na vacina, com especial destaque para os locais de eleição de replicação do microrganismo.

6.3 - Reversão da virulência nas vacinas atenuadas. - A reversão da virulência deve ser investigada em materiais provenientes do nível de passagem menos atenuado entre a semente mãe e o produto final. A primeira vacinação deve ser efectuada pela via de administração recomendada que mais provavelmente conduza à reversão da virulência.

Devem efectuar-se, pelo menos, cinco passagens em série em animais da(s) espécie(s) alvo. Caso tal não seja tecnicamente possível em virtude de o microrganismo não se replicar de modo adequado, devem efectuar-se na(s) espécie(s) alvo tantas passagens quanto possível. Se necessário, pode proceder-se à propagação do microrganismo in vitro entre as passagens in vivo. As passagens devem efectuar-se através da via de administração que mais provavelmente conduz à reversão da virulência.

6.4 - Propriedades biológicas da estirpe utilizada na vacina. - Podem ser necessários mais testes, por forma a determinar tão precisamente quanto possível as propriedades biológicas intrínsecas da estirpe utilizada na vacina (por exemplo, neurotropismo).

6.5 - Recombinação ou rearranjo genómico das estirpes. - Deve ser analisada a probabilidade de recombinação ou rearranjo genómico com as estirpes de campo ou outras.

7 - Estudos de resíduos. - No que respeita aos medicamentos imunológicos, é geralmente desnecessário proceder a estudos de resíduos.

Todavia, caso o fabrico destes medicamentos envolva a utilização de adjuvantes e ou conservantes, deve atender-se à possível persistência de resíduos nos géneros alimentícios. Se necessário, devem investigar-se os efeitos dos referidos resíduos. Além disso, no que respeita às vacinas vivas contra zoonoses, para além dos estudos constantes do n.º 6.2 anterior, pode ser necessário proceder à determinação de resíduos no local de injecção.

Deve ser elaborada uma proposta de intervalo de segurança, cuja adequação deve ser exposta com base nos estudos de resíduos eventualmente efectuados.

8 - Interacções. - Devem ser especificadas quaisquer interacções com outros produtos.

D) Estudos de campo

Salvo justificação em contrário, os resultados dos estudos laboratoriais devem ser complementados por dados comprovativos, provenientes dos estudos de campo.

E) Ecotoxicidade

O estudo de toxicidade dos medicamentos veterinários imunológicos destina-se a avaliar os potenciais efeitos lesivos para o ambiente resultantes da utilização do produto e a identificar quaisquer medidas preventivas eventualmente necessárias para diminuir os referidos riscos.

A avaliação da ecotoxicidade é obrigatória para todos os pedidos de autorização de introdução no mercado de medicamentos imunológicos.

Esta avaliação deve geralmente envolver duas fases.

A primeira fase de avaliação é sempre efectuada. O investigador avalia o possível grau de exposição no ambiente do produto e dos seus princípios activos ou metabolitos relevantes no ambiente, tomando em consideração:

Caso as conclusões da primeira fase sugiram a possível exposição do produto no ambiente, o requerente deve passar à segunda fase e avaliar a possível ecotoxicidade do produto. Para este efeito, deve ponderar o grau e duração da penetração da exposição no ambiente do produto e a informação relativa às propriedades físico-químicas, farmacológicas e ou toxicológicas do composto determinadas quando da execução dos restantes testes e ensaios requeridos pelas presentes normas. Se necessário, são efectuadas investigações adicionais sobre o impacte do produto (solo, água, ar, sistemas aquáticos e organismos não alvo).

As referidas investigações devem incidir no medicamento imunológico e ou nas substâncias activas e ou nos metabolitos excretados e deve efectuar-se em conformidade com os protocolos constantes da legislação em vigor ou, caso uma determinada finalidade não esteja adequadamente coberta por estes, a investigação deve processar-se conforme outros protocolos internacionalmente reconhecidos. O número e tipos de testes e os critérios para a sua avaliação irão depender dos conhecimentos científicos no momento da apresentação do pedido de autorização de introdução no mercado.

PARTE III — Ensaios de eficácia

A) Introdução

1 - O objectivo dos ensaios descritos na presente parte é demonstrar ou confirmar a eficácia do medicamento imunológico. Todas as indicações do requerente respeitantes às propriedades, efeitos e utilização do produto devem ser integralmente fundamentadas através dos resultados de ensaios específicos incluídos no pedido de autorização de introdução no mercado.

2 - As informações detalhadas e os documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado devem ser apresentados em conformidade com as disposições que se seguem.

3 - Todos os ensaios clínicos veterinários devem ser efectuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente analisado e redigido antes do início do ensaio. O bem-estar dos animais submetidos ao ensaio será objecto de controlo veterinário e inteiramente analisado aquando da elaboração do protocolo de ensaio e durante todo o período de duração do ensaio.

Devem requerer-se procedimentos escritos sistemáticos e preestabelecidos nos domínios da organização, execução, recolha de dados, documentação e verificação de ensaios clínicos.

4 - Antes do início dos ensaios, deve-se obter e documentar o consentimento do proprietário dos animais. Este deve ser, designadamente, informado por escrito sobre as consequências da participação no ensaio no que respeita ao destino subsequente, ou à obtenção de géneros alimentícios, dos animais tratados. A documentação do ensaio deve incluir uma cópia desta notificação, assinada e datada pelo proprietário dos animais.

5 - A menos que se trate de um ensaio cego, o disposto no artigo 62.º do presente diploma aplica-se por analogia à rotulagem de formulações utilizadas em ensaios clínicos veterinários. Além disso, a rotulagem deve conter sempre a menção «Destinado apenas a ensaios clínicos veterinários», bem visível e indelével.

B) Requisitos de carácter geral

1 - A escolha das estirpes utilizadas na vacina deve ser fundamentada com base em dados epidemiológicos.

2 - Os ensaios de eficácia efectuados em laboratório devem ser ensaios controlados que envolvam animais de controlo não tratados.

Em geral, estes ensaios devem ser confirmados por ensaios de campo que envolvam animais de controlo não tratados.

Todos os ensaios devem ser descritos de modo suficientemente pormenorizado para que sejam reprodutíveis em ensaios de controlo efectuados a pedido da DGV. O investigador deve demonstrar a validade de todas as técnicas utilizadas. Todos os resultados devem ser apresentados o mais pormenorizadamente possível.

Devem ser especificados todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis.

3 - Deve demonstrar-se a eficácia do medicamento imunológico em cada categoria de cada espécie alvo e para cada uma das vias de administração recomendadas com o esquema nacional proposto. Deve avaliar-se adequadamente a influência de anticorpos adquiridos passivamente ou através da mãe na eficácia da vacina. Quaisquer indicações relativas ao início e duração da protecção devem ser apoiadas por dados obtidos em ensaios.

4 - Deve demonstrar-se a eficácia de todos os componentes de medicamentos imunológicos multivalentes ou combinados. Caso se recomende a administração combinada ou simultânea do medicamento com outro medicamento imunológico, deve-se demonstrar a compatibilidade entre ambos.

5 - Sempre que um produto se integre num esquema de vacinação recomendado pelo requerente, deve comprovar-se o efeito da primo-vacinação ou do rappel ou o contributo do produto para a eficácia do esquema global.

6 - A dose a utilizar será a quantidade de produto recomendada para utilização contendo o título ou potência mínima a que o pedido se refere.

7 - As amostras utilizadas nos ensaios de eficácia devem provir de um ou mais lotes produzidos em conformidade com o processo de produção descrito no pedido de autorização de introdução no mercado.

8 - No que respeita aos medicamentos imunológicos utilizados para fins de diagnóstico, o requerente deve especificar o modo como são interpretadas as reacções ao produto.

C) Ensaios laboratoriais

1 - Em princípio, a demonstração da eficácia deve envolver o ensaio de contraprova em condições laboratoriais bem controladas através da administração do medicamento imunológico ao animal a que se destina nas condições de utilização recomendadas. As condições em que a contraprova decorrerá devem ser tanto quanto possível idênticas às condições naturais de infecção, por exemplo, no que respeita à quantidade de microrganismos utilizados e à via de administração no ensaio.

2 - Se possível, deve-se especificar e documentar o mecanismo imunológico (celular/humoral, classes locais/gerais de imunoglobolinas) desencadeado pela administração do medicamento imunológico aos animais a que se destina através da via de administração recomendada.

D) Ensaios de campo

1 - Salvo justificação em contrário, os ensaios laboratoriais devem ser complementados por dados provenientes de ensaios de campo.

2 - Caso os ensaios laboratoriais não comprovem eficácia, podem ser eventualmente aceites apenas os resultados de campo.

PARTE IV

Elementos e documentos relativos aos testes de segurança e aos ensaios de eficácia dos medicamentos imunológicos.

A) Introdução

Como em qualquer trabalho científico, o processo respeitante aos estudos de segurança e eficácia deve conter uma introdução que defina o assunto e especifique os testes efectuados nos termos do disposto nas partes III e IV do presente anexo, bem como um resumo e referências bibliográficas. Deve ser indicada e analisada a omissão de quaisquer dos testes ou ensaios enumerados nas partes III e IV do presente anexo.

B) Estudos laboratoriais

Para cada estudo devem especificar-se as informações que se seguem:

1) Resumo;

2) Denominação do organismo que efectuou os estudos;

3) Protocolo experimental pormenorizado, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados, e informações, como a espécie, raças ou as variedades de animais, categorias de animais, sua identificação e número, condições em que foram instalados e alimentados, referindo, designadamente, a ausência de quaisquer microrganismos patogénicos específicos e ou anticorpos específicos e a natureza e quantidade dos aditivos eventualmente presentes na sua alimentação, a dose, via, posologia e datas de administração, bem como a descrição dos métodos estatísticos utilizados;

4) No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo ou não foram sujeitos a tratamento;

5) Todas as observações e resultados gerais e individuais obtidos, bem como médias e desvios padrão, favoráveis ou desfavoráveis. Os dados devem ser apresentados com o pormenor suficiente para que possam ser criticamente avaliados, independentemente da interpretação dada pelo autor. Os dados brutos devem ser apresentados em quadros. A título explicativo ou ilustrativo, os resultados podem ser, nomeadamente, acompanhados de reproduções de registos, fotomicrografias;

6) Natureza, frequência e duração dos efeitos secundários observados;

7) Número de animais retirados dos estudos e respectivos motivos;

8) Análise estatística dos resultados, caso tal seja necessário para o programa de testes, de variância dos dados;

9) Ocorrência e evolução de qualquer doença intercorrente;

10) Todas as informações relativas aos medicamentos imunológicos (para além do medicamento estudado) cuja administração foi necessária no decurso do estudo;

11) Análise objectiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do produto.

C) Estudos de campo

As informações sobre os estudos de campo devem ser suficientemente pormenorizadas para que permitam um julgamento objectivo.

Devem englobar os seguintes pontos:

1) Resumo;

2) Nome, morada, função e habilitações do investigador responsável;

3) Local e data de administração, nome e morada do proprietário do(s) animal(ais);

4) Especificação do protocolo de ensaio, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados e informações, como a via e o esquema de administração, a dose, as categorias de animais, a duração da observação, a resposta serológica e outras investigações efectuadas nos animais após a administração;

5) No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo ou não foram submetidos a tratamento;

6) Identificação dos animais tratados e de controlo, colectiva ou individual, conforme adequado, como as espécies, raças ou variedades, idade, peso, sexo e estado fisiológico;

7) Breve descrição do método de criação e alimentação, com indicação da natureza e quantidade de quaisquer aditivos presentes na alimentação animal;

8) Todos os elementos relativos às observações, rendimentos zootécnicos e resultados, incluindo médias e desvios padrão; caso se tenha procedido a testes e medições individuais, devem apresentar-se os dados individuais;

9) Todas as observações e resultados dos estudos, favoráveis ou desfavoráveis, com indicação de todas as observações e resultados dos testes objectivos de actividade necessários para a avaliação do produto devem ser justificadas as técnicas utilizadas e a significância de eventuais variações nos resultados;

10) Efeitos no rendimento zootécnico dos animais, por exemplo, postura de ovos, produção de leite, função reprodutora;

11) Número de animais retirados prematuramente dos estudos e sua fundamentação;

12) Natureza, frequência e duração dos efeitos secundários observados;

13) Ocorrência e evolução de eventuais doenças intercorrentes;

14) Informações integrais sobre os medicamentos, excepto o objecto de estudo, administrados prévia ou concomitantemente com o medicamento testado ou durante o período de observação; indicações sobre quaisquer interacções observadas;

15) Discussão objectiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões quanto à segurança e eficácia do medicamento imunológico.

D) Conclusões gerais

Devem ser apontadas as conclusões gerais sobre todos os resultados dos testes e ensaios efectuados em conformidade com as partes III e IV do presente diploma. Devem incluir uma discussão objectiva sobre todos os resultados obtidos e conduzir a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento imunológico em questão.

E) Referências bibliográficas

As referências bibliográficas citadas no resumo referido na alínea A) da parte IV do presente anexo devem ser pormenorizadamente indicadas.

ANEXO III — (a que se refere o artigo 17.º)

Alteração dos termos da autorização da AIM

1 - As alterações classificam-se em:

2 - O pedido de alteração é dirigido, em requerimento, ao director-geral de Veterinária e deve ser acompanhado dos seguintes documentos:

3 - Aos pedidos de alteração constantes da parte B do presente anexo são aplicáveis as disposições deste diploma relativas aos pedidos de introdução no mercado de medicamentos veterinários imunológicos.

4 - A cada alteração de uma autorização de introdução no mercado corresponde um pedido, excepto quando dessa alteração resultem outras, caso em que as alterações consequentes poderão ser incluídas no mesmo pedido, devendo este descrever a relação entre a alteração principal e as consequentes.

5 - Sem prejuízo do disposto no número anterior, quando forem requeridas simultaneamente, e para a mesma autorização de introdução no mercado, várias alterações, cada pedido deverá fazer referência aos outros requerimentos.

6 - Se uma alteração requerer a actualização da informação relativa ao medicamento, designadamente ao resumo das características do medicamento, à rotulagem ou ao folheto informativo, esta considera-se parte integrante da alteração e o prazo para a concretização da referida actualização devera ser fixado aquando da aprovação da alteração.

7 - As alterações previstas no presente diploma carecem de autorização a conceder pela DGV.

7.1 - As autorizações são concedidas no prazo de 60 dias quando se trate de alterações do tipo I, no prazo de 90 dias quando se trate de alterações do tipo II, e no prazo de 210 dias no caso das autorizações previstas na parte B do presente anexo.

7.2 - Os prazos referidos no número anterior suspendem-se sempre que ao requerente sejam solicitadas informações adicionais ou exigida a correcção de deficiências e até que os dados referidos sejam apresentados, arquivando-se o pedido 30 dias seguidos após a ausência de qualquer resposta às questões formuladas.

7.3 - As decisões relativas aos pedidos de alteração são comunicadas pela DGV ao LNIV.

8 - Sem prejuízo do disposto no n.º 2 do presente anexo os responsáveis pela introdução no mercado de medicamentos veterinários imunológicos podem, em caso de risco para a saúde pública ou animal, adoptar medidas urgentes de segurança, considerando-se estas, as modificações transitórias de informação sobre o medicamento veterinário imunológico, por eles efectuadas que:

8.1 - A adopção de medidas urgentes de segurança deve ser previamente comunicada à DGV, podendo ser aplicadas se, sobre elas, a DGV, ouvido o LNIV, não se pronunciar no prazo de quarenta e oito horas sobre a comunicação.

8.2 - A comunicação a que se refere o número anterior, deve fazer-se acompanhar do relatório justificativo da medida.

8.3 - No prazo de cinco dias a contar do termo do prazo a que se refere o n.º 8.1 do presente anexo, o responsável pela introdução no mercado deve entregar na DGV o correspondente pedido de alteração da autorização de introdução no mercado do medicamento veterinário imunológico em causa, nos termos previstos no presente diploma.

9 - Entende-se por transferência de uma AIM o procedimento que consiste na alteração da titularidade daquela para um novo titular, desde que não resulte apenas da mudança de nome do titular precedente, caso em que se aplicará o n.º 3 da parte A do presente anexo.

9.1 - A alteração prevista no número anterior carece de autorização da DGV, a conceder no prazo de 60 dias a contar da recepção do requerimento elaborado nos termos previstos na parte C e do presente anexo, acompanhado da taxa a que se refere a alínea s) do anexo IV do presente diploma, e produz efeitos a partir da data fixada por aquele organismo em comum acordo com o titular da autorização de introdução no mercado e com o titular a favor do qual a transferência é efectuada.

9.2 - O requerimento apenas pode abranger uma única transferência de AIM, e deve ser indeferido quando se verifique que:

10 - A transferência de uma AIM não prejudica o disposto nos artigos 16.º e 17.º do presente diploma.

11 - Dos pedidos de transferência de uma AIM, bem como das autorizações concedidas, dará a DGV conhecimento ao LNIV.

12 - A DGV dará conhecimento ao Estado membro de referência da transferência de titular de um medicamento veterinário imunológico aprovado por procedimento de reconhecimento mútuo.

PARTE A — Alterações de tipo I

[referidas na alínea a) do n.º 1]

Aplica-se às alterações menores n.os 10, 11, 12, 14, 15, 16, 23 e 24 adiante indicadas, o procedimento previsto para as alterações, maiores, bem como a qualquer alteração menor sempre que necessária a realização de uma inspecção específica a um local de fabrico:

1 - Alteração da(s) seguinte(s) modificação(ões) da(s) autorização(ões) de fabrico;

Condições gerais: a autorização modificada deve ser apresentada à autoridade competente:

Alteração do nome de um fabricante do medicamento veterinário imunológico;

Condições a observar: o local de fabrico mantém-se inalterado;

Alteração do(s) local(is) de fabrico em relação a uma parte ou à totalidade do processo de fabrico do medicamento veterinário imunológico;

Condições a observar: inalteração quer do processo de fabrico quer das especificações incluindo métodos de ensaio;

Retirada da alteração de fabrico a um local de fabrico.

2 - Alteração da denominação do medicamento veterinário imunológico, quer da denominação de fantasia, quer da denominação comum:

Condições a observar: deve evitar-se a confusão com as denominações de outros medicamentos veterinários imunológicos já existentes; se se tratar de uma denominação comum, a alteração deverá efectuar-se respeitando a seguinte ordem de preferência: denominação comum internacional, denominação na farmacopeia ou denominação comum.

3 - Alteração do nome e ou morada do responsável pela autorização de introdução no mercado:

Condições a observar: o responsável pela autorização de introdução no mercado deve continuar a ser a mesma entidade.

4 - Substituição de um excipiente por outro excipiente comparável, excluindo os adjuvantes e os excipientes de origem biológica:

Condições a observar: mesmas características funcionais e perfil de dissolução inalterado no que respeita às formas sólidas.

5 - Alteração do sistema de colocação do produto mediante adição, supressão ou substituição de um corante:

Condições a observar: as mesmas características funcionais, sem alteração do perfil de dissolução em formas farmacêuticas sólidas; qualquer ajustamento menor da fórmula, para manter o peso total, deve ser obtido mediante um excipiente maioritário na fórmula.

6 - Alteração do sistema de aromatização do produto mediante adição, supressão ou substituição de um aromatizante:

Condições a observar: o aromatizante proposto deve ser em conformidade com a Directiva n.º 88/388/CEE; qualquer ajustamento menor da fórmula, para manter o peso total, deve ser obtido mediante um excipiente maioritário na fórmula.

7 - Adição, supressão ou substituição de um adjuvante.

8 - Adição, supressão ou substituição de um conservante.

9 - Alteração na composição qualitativa do material de acondicionamento primário:

Condições a observar: o material de acondicionamento proposto deve ser pelo menos equivalente ao material aprovado no que respeita às propriedades relevantes; a alteração não diz respeito a produtos estéreis.

10 - Supressão de uma indicação:

Condições a observar: os dados de farmacovigilância, segurança pré-clínica ou qualidade não põem em causa a segurança da utilização do medicamento. Deve ser apresentada uma justificação.

11 - Supressão de uma via de administração:

Condições a observar: os dados de farmacovigilância, segurança pré-clínica ou qualidade não põem em causa a segurança da utilização do medicamento. Deve ser apresentada uma justificação.

12 - Mudança do(s) fabricante(s) da(s) substância(s) activa(s):

Condições a observar: as especificações, a via de síntese e os procedimentos de controlo da qualidade são os já aprovados, ou é apresentado um certificado da Farmacopeia Europeia respeitante à substância activa.

12 - a) Mudança do nome de um fabricante da substância activa:

Condições a observar: mantém-se o fabricante da substância activa.

12 - b) Mudança do fornecedor de um produto intermédio utilizado no fabrico da substância activa:

Condições a observar: as especificações, a via de síntese e os procedimentos de controlo da qualidade devem ser iguais aos já aprovados;

13 - Alteração menor do processo de fabrico da substância activa:

Condições a observar: as especificações não são modificadas no sentido negativo; as propriedades físico-químicas não são alteradas e não há novas impurezas nem alteração do nível de impurezas que exijam novos estudos de segurança;

Condição alternativa: ou é apresentado um certificado de adequação pela Farmacopeia Europeia.

13 - a) Alteração da especificação relativa ao material de base ou intermédio utilizado no fabrico da substância activa.

14 - Alteração da dimensão dos lotes da substância activa:

Condições a observar: os dados de cada lote devem demonstrar que a alteração não afecta a consistência da produção nem as propriedades físicas.

15 - Alteração das especificações da substância activa:

Condições a observar: especificações mais estritas ou introdução de ensaios e limites adicionais.

16 - Alterações no fabrico do medicamento veterinário imunológico:

Condições a observar: as especificações do medicamento veterinário imunológico não são modificadas no sentido negativo; o novo processo deve conduzir a um produto idêntico em termos de qualidade, segurança e eficácia.

16 - a) Alteração dos controlos de processo aplicados durante o fabrico do produto:

Condições a observar: especificações mais estritas ou introdução de ensaios e limites adicionais.

17 - Alteração da dimensão dos lotes do produto acabado:

Condições a observar: a alteração não afecta a consistência da produção.

18 - Alteração das especificações do medicamento veterinário imunológico:

Condições a observar: especificações mais estritas ou introdução de ensaios e limites adicionais.

19 - Alterações na via de síntese ou no rendimento de fabrico de excipientes que não constam da farmacopeia e não foram descritas no dossier original:

Condições a observar: as especificações não são modificadas no sentido negativo; não há novas impurezas nem alteração do nível de impurezas que exijam novos estudos de segurança; as propriedades físico-químicas não são alteradas.

20 - Alteração nas especificações dos excipientes do medicamento veterinário imunológico:

Condições a observar: especificações mais estritas ou introdução de ensaios ou limites adicionais.

21 - Alargamento do prazo de validade previsto aquando da autorização:

Condições a observar: foram efectuados estudos de estabilidade em conformidade com o protocolo aprovado aquando da concessão da autorização de introdução no mercado; os estudos devem comprovar que as especificações aprovadas em relação ao fim do prazo de validade continuam a ser observadas; o prazo de validade não deve exceder cinco anos.

21 - a) Alargamento do prazo de validade ou de reensaio da substância activa:

Condições a observar: foram efectuados estudos de estabilidade em conformidade com o protocolo aprovado aquando da concessão da AIM; os estudos devem comprovar que as especificações aprovadas em relação ao fim do prazo de validade continuam a ser observadas.

22 - Alteração do prazo de validade após a abertura inicial:

Condições a observar: os estudos devem comprovar que as especificações estabelecidas para o fim do prazo de validade continuam a ser observadas.

23 - Alteração do prazo de validade após a reconstituição:

Condições a observar: os estudos devem comprovar que o produto reconstituído deve continuar a observar as especificações estabelecidas para o fim do prazo de validade acordado.

24 - Alteração das condições de armazenamento:

Condições a observar: foram efectuados estudos de estabilidade em conformidade com o protocolo aprovado aquando da concessão da autorização de introdução no mercado; os estudos devem comprovar que as especificações estabelecidas para o fim do prazo de validade acordado continuam a ser observadas.

25 - Alteração dos procedimentos analíticos da substância activa:

Condições a observar: os resultados da validação do método comprovam que o novo procedimento analítico é, pelo menos, equivalente ao anterior.

25 - a) Alteração do procedimento de ensaio de um material de base ou intermédio utilizado no fabrico da substância activa:

Condições a observar: os resultados da validação do método comprovam que o novo procedimento analítico é pelo menos equivalente ao anterior. Especificação não prejudicada.

26 - Alteração dos procedimentos analíticos do medicamento veterinário imunológico:

Condições a observar: as especificações do medicamento não são modificadas no sentido negativo: os resultados da validação do método comprovam que o novo procedimento analítico é, pelo menos, equivalente ao anterior.

27 - Alterações destinadas a cumprir o disposto nos suplementos às farmacopeias:

Condições a observar: alterações exclusivamente destinadas a implementar as novas disposições do suplemento.

Se o titular da AIM se referir à versão actual da farmacopeia, não há que apresentar qualquer pedido, desde que a alteração seja efectuada no prazo de seis meses após a adopção da monografia revista.

28 - Alteração dos procedimentos analíticos de excipientes não referidos em farmacopeias:

Condições a observar: os resultados da validação do método comprovam que o novo processo de ensaio é, pelo menos, equivalente ao anterior.

29 - Alteração do procedimento analítico do acondicionamento primário:

Condições a observar: os resultados de validação do método comprovam que o novo processo de ensaio é, pelo menos, equivalente ao anterior.

30 - Alteração do procedimento analítico do dispositivo de administração:

Condições a observar: os resultados dos métodos de validação comprovam que o novo processo de ensaio é, pelo menos, equivalente ao anterior.

31 - Alteração da dimensão da embalagem:

Condições a observar: as especificações do medicamento não são afectadas; a nova dimensão é compatível com a posologia e a duração de utilização aprovadas no resumo das características do medicamento; a alteração não se refere a preparações parentéricas; mantém-se o material de embalagem.

32 - Alteração da forma do recipiente:

Condições a observar: inexistência de alterações da qualidade e da estabilidade do medicamento no recipiente, bem como de interacções recipiente-produto; a alteração não se refere a um componente fundamental do material de embalagem que afecte o fornecimento ou a utilização do produto.

33 - Alteração do processo de fabrico de um componente não proteico, na sequência de um passo biotecnológico.

Notas gerais

Esta alteração específica não prejudica outras alterações do presente anexo que podem ser aplicadas neste contexto particular. A legislação comunitária aplicável a grupos específicos de produtos (*) deve ser cumprida.

Os medicamentos com componentes proteicos obtidos mediante um processo biotecnológico caiem no âmbito da parte A do Regulamento (CEE) n.º 2309/93, do Conselho.

Alterações no processo de fabrico de componentes que observem o disposto numa monografia da Farmacopeia Europeia e sejam verificados por meio de um certificado de conformidade emitido pela Farmacopeia Europeia:

Condições a observar: mantêm-se as especificações, as propriedades físico-químicas e todas as características do componente.

Alterações no processo de fabrico de componentes que careçam de um novo ensaio de análise de impurezas:

Condições a observar: mantêm-se as especificações, as propriedades físico-químicas e todas as características do componente. Se o método de fabrico é susceptível de deixar impurezas não descritas na monografia da Farmacopeia, estas devem ser declaradas com descrição de um procedimento de ensaio adequado. Este ensaio complementar deve ser especificado num certificado de adequação da Farmacopeia Europeia.

PARTE B — Alterações de valor equivalente a uma nova autorização de introdução no mercado

[referidas na alínea c) n.º 1]

Algumas alterações das AIM modificam de modo substancial os termos destas autorizações e não podem, portanto, ser consideradas alterações na acepção da alínea g) do artigo 2.º do presente diploma, pelo que se exclui autorizá-las mediante os procedimentos previstos neste anexo. Consoante os casos, a DGV emite uma nova AIM ou modifica a AIM existente.

1 - Alterações da(s) substância(s) activa(s):

1.1 - Introdução de uma ou mais substâncias activas;

1.2 - Supressão de uma ou mais substâncias activas;

1.3 - Alteração quantitativa das substâncias activas.

2 - Alterações das indicações:

2.1 - Nova indicação para uma área diferente, nos domínios do diagnóstico ou profilaxia;

2.2 - Alteração da indicação para uma área diferente, nos domínios do diagnóstico ou profilaxia.

3 - Alterações da dosagem, da forma farmacêutica e da via de administração:

3.1 - Alteração da biodisponibilidade;

3.2 - Alteração da farmacocinética, como a alteração da taxa de libertação;

3.3 - Introdução de uma nova dose;

3.4 - Alteração ou introdução de uma nova forma farmacêutica;

3.5 - Introdução de uma nova via de administração, no que respeita à administração parentérica, importa distinguir entre as vias intra-arterial, endovenosa, intramuscular, subcutânea e outras.

4 - Adição ou alteração das espécies a que se destinam.

5 - Redução do intervalo de segurança de um medicamento veterinário imunológico se a alteração não estiver associada ao estabelecimento ou à modificação de um limite máximo de resíduos em conformidade com o Regulamento n.º 2377/90.

PARTE C — Transferência de titular da autorização de introdução no mercado

[referidas no n.º 9]

A transferência do titular da AIM no mercado é solicitada mediante requerimento deste, no qual conste:

2 - O requerimento a que se refere o número anterior deve ser acompanhado dos documentos seguintes:

3 - Os documentos referidos nas alíneas do número anterior devem ser assinados pelo titular da AIM e pelo titular a favor de quem a transferência é efectuada.

4 - O pedido de transferência de titular da AIM deve ainda ser acompanhado dos documentos necessários, fornecidos e assinados pelo titular a favor de quem a transferência é efectuada, para demonstrar a sua competência para assumir as responsabilidades regularmente atribuídas ao titular da AIM em conformidade com a legislação farmacêutica comunitária, nomeadamente:

ANEXO IV — (a que se refere o artigo 76.º)

Taxas

1 - São fixadas as seguintes taxas, devidas pelos actos relativos aos procedimentos previstos no presente diploma: