LegalizeCode de l'environnement
Polychlorodibenzofuranes et polychlorodibenzodioxines (y compris TCDD), calculées en équivalent TCDD selon une méthode définie par arrêté ministériel.
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 200 g
A
3
Supérieure ou égale à 10 g mais inférieure à 200 g
D
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 0,001 t.
4733
Cancérogènes spécifiques suivants ou les mélanges contenant les cancérogènes suivants en concentration supérieure à 5 % en poids :
4-aminobiphényle et/ ou ses sels, benzotrichlorure, benzidine et/ ou ses sels, oxyde de bis-(chlorométhyle), oxyde de chlorométhyle et de méthyle, 1,2-dibromoéthane, sulfate de diéthyle, sulfate de diméthyle, chlorure de diméthylcarbamoyle, 1,2-dibromo-3-chloropropane, 1,2-diméthylhydrazine, diméthylnitrosamine, triamide hexaméthylphosphorique, hydrazine, 2-naphthylamine et/ ou ses sels, 4 nitrodiphényle et 1,3-propanesultone.
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 400 kg
A
3
Supérieure ou égale à 1 kg mais inférieure à 400 kg
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 0,5 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 2 t.
4734
Produits pétroliers spécifiques et carburants de substitution :
essences et naphtas ; kérosènes (carburants d'aviation compris) ; gazoles (gazole diesel, gazole de chauffage domestique et mélanges de gazoles compris) ; fioul lourd ; carburants de substitution pour véhicules, utilisés aux mêmes fins et aux mêmes usages et présentant des propriétés similaires en matière d'inflammabilité et de danger pour l'environnement.
La quantité totale susceptible d'être présente dans les installations y compris dans les cavités souterraines étant :
Pour les cavités souterraines et les stockages enterrés :
Supérieure ou égale à 2 500 t
A
2
Supérieure ou égale à 1 000 t mais inférieure à 2 500 t
Supérieure ou égale à 50 t d'essence ou 250 t au total, mais inférieure à 1 000 t au total
Pour les autres stockages :
Supérieure ou égale à 1 000 t
A
2
Supérieure ou égale à 100 t d'essence ou 500 t au total, mais inférieure à 1 000 t au total
Supérieure ou égale à 50 t au total, mais inférieure à 100 t d'essence et inférieure à 500 t au total
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 2 500 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 25 000 t.
4735
Ammoniac.
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Pour les récipients de capacité unitaire supérieure à 50 kg :
Supérieure ou égale à 1,5 t
Supérieure ou égale à 150 kg mais inférieure à 1,5 t
Pour les récipients de capacité unitaire inférieure ou égale à 50 kg :
Supérieure ou égale à 5 t
Supérieure ou égale à 150 kg mais inférieure à 5 t
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 50 t
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 200 t.
4736
Trifluorure de bore (numéro CAS 7637-07-2).
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 5 t
A
3
Supérieure ou égale à 100 kg mais inférieure à 5 t
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 5 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 20 t.
4737
Sulfure d'hydrogène (numéro CAS 7783-06-4).
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 5 t
A
3
Supérieure ou égale à 500 kg mais inférieure à 5 t
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 5 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 20 t.
4738
Pipéridine (numéro CAS 110-89-4).
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 50 t
Supérieure ou égale à 5 t mais inférieure à 50 t
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 50 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 200 t.
4739
Bis (2-dimethylaminoéthyl) (méthyl) amine (numéro CAS 3030-47-5).
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 50 t
Supérieure ou égale à 5 t mais inférieure à 50 t
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 50 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 200 t.
4740
3-(2-Ethylhexyloxy) propylamine (numéro CAS 5397-31-9).
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 50 t
Supérieure ou égale à 5 t mais inférieure à 50 t
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 50 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 200 t.
4741
Les mélanges d'hypochlorite de sodium classés dans la catégorie de toxicité aquatique aiguë 1 [H400] contenant moins de 5 % de chlore actif et non classés dans aucune des autres classes, catégories et mentions de danger visées dans les autres rubriques pour autant que le mélange en l'absence d'hypochlorite de sodium ne serait pas classé dans la catégorie de toxicité aiguë 1 [H400].
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 200 t
Supérieure ou égale à 20 t mais inférieure à 200 t
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 200 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 500 t.
4742
Propylamine (numéro CAS 107-10-8) (sauf lorsque cette substance est exploitée dans les conditions prévues à la rubrique 4330).
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 500 t
Supérieure ou égale à 100 t mais inférieure à 500 t
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 500 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 2 000 t.
4743
Acrylate de tert-butyl (numéro CAS 1663-39-4) (sauf lorsque cette substance est exploitée dans les conditions prévues à la rubrique 4330).
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 200 t
Supérieure ou égale à 20 t mais inférieure à 200 t
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 200 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 500 t.
4744
2-méthyl-3-butènenitrile (numéro CAS 16529-56-9) (sauf lorsque cette substance est exploitée dans les conditions prévues à la rubrique 4330).
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 500 t
Supérieure ou égale à 100 t mais inférieure à 500 t
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 500 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 2 000 t.
4745
Tétrahydro-3,5-diméthyl-1,3,5, thiadiazine-2-thione (dazomet) (numéro CAS 533-74-4) (sauf lorsque cette substance est exploitée dans les conditions prévues à la rubrique 4330).
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 100 t
Supérieure ou égale à 10 t mais inférieure à 100 t
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 100 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 200 t.
4746
Acrylate de méthyle (numéro CAS 96-33-3) (sauf lorsque cette substance est exploitée dans les conditions prévues à la rubrique 4330).
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 500 t
Supérieure ou égale à 100 t mais inférieure à 500 t
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 500 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 2 000 t.
4747
3-Méthylpyridine (numéro CAS 108-99-6) (sauf lorsque cette substance est exploitée dans les conditions prévues à la rubrique 4330).
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 500 t
Supérieure ou égale à 100 t mais inférieure à 500 t
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 500 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 2 000 t.
4748
1-bromo-3-chloropropane (numéro CAS 109-70-6) (sauf lorsque cette substance est exploitée dans les conditions prévues à la rubrique 4330).
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 500 t
A
3
Supérieure ou égale à 100 t mais inférieure à 500 t
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 500 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 2 000 t.
4749
Perchlorate d'ammonium (numéro CAS 7790-98-9).
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant supérieure ou égale à 500 kg
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 10 t.
Quantité seuil haut au sens de l'article R. 511-10 : 10 t.
4755
Alcools de bouche d'origine agricole et leurs constituants (distillats, infusions, alcool éthylique d'origine agricole, extraits et arômes) présentant des propriétés équivalentes aux substances classées dans les catégories 2 ou 3 des liquides inflammables.
La quantité susceptible d'être présente étant supérieure ou égale à 5 000 t
Dans les autres cas et lorsque le titre alcoométrique volumique est supérieur 40 % : la quantité susceptible d'être présente étant :
Supérieure ou égale à 500 m3
A
2
Supérieure ou égale à 50 m ³
Quantité seuil bas au sens de l'article R. 511-10 : 5 000 t.
4801
Houille, coke, lignite, charbon de bois, goudron, asphalte, brais et matières bitumineuses.
La quantité susceptible d'être présente dans l'installation étant :
Supérieure ou égale à 500 t
Supérieure ou égale à 50 t mais inférieure à 500 t
(1) A : autorisation, E : enregistrement, D : déclaration, C : soumis au contrôle périodique prévu par l'article L. 512-11 du code de l'environnement.
(2) Rayon d'affichage en kilomètres.
Article Annexe I à l'article D523-8
Les dispositions pour l'inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire (BPL) qui figurent aux parties A et B sont celles qui figurent respectivement aux annexes I (Guides pour les systèmes de vérification du respect des bonnes pratiques de laboratoire) et II (Directives pour la conduite d'inspections d'installation d'essais et de vérifications d'études) de la décision-recommandation du Conseil de l'OCDE sur la conformité aux principes de bonnes pratiques de laboratoire (C [89] 87 [final]) du 2 octobre 1989, telles que révisées par la décision du Conseil de l'OCDE modifiant les annexes de la décision-recommandation du Conseil sur le respect des principes de bonnes pratiques de laboratoire (C [95] 8 [final]) du 9 mars 1995.
PARTIE A Guides révisés pour les systèmes de vérification du respect des bonnes pratiques de laboratoire Définitions de termes
A la terminologie de l'annexe II de l'article D. 523-8 s'ajoutent les définitions suivantes :
-" principes de BPL " : principes de bonnes pratiques de laboratoire compatibles avec les principes de l'OCDE de bonnes pratiques de laboratoire, tels que visées à l'annexe II de l'article D. 523-8 ;
-" vérification du respect des BPL " : inspection périodique d'installations d'essais et/ ou vérification d'études réalisées afin de s'assurer du respect des principes de BPL ;
-programme (national) de respect des BPL : dispositif particulier établi par le Comité français d'accréditation pour vérifier le respect des BPL par les installations d'essais situées sur son territoire, au moyen d'inspections et de vérifications d'études ;
-" autorité de vérification en matière de BPL " : le Comité français d'accréditation est l'autorité de surveillance chargée de contrôler la conformité aux bonnes pratiques de laboratoire de toute installation d'essais située sur le territoire français et déclarant appliquer les BPL pour la réalisation d'essais non cliniques destinés à l'évaluation des effets sur l'homme, les animaux et l'environnement effectués à des fins réglementaires sur tous les produits chimiques autres que les produits mentionnés à l'article L. 5311-1 du code de la santé publique et les médicaments vétérinaires mentionnés à l'article L. 5141-1 du code de la santé publique.
-" inspection d'installation d'essais " : examen sur place des procédures et des méthodes appliquées dans l'installation d'essais afin d'évaluer le degré de conformité aux principes de BPL. Au cours des inspections, la structure administrative et les modes opératoires normalisés de l'installation d'essais sont examinés, le personnel technique d'encadrement est interviewé, la qualité ainsi que l'intégrité des données obtenues par l'installation sont évaluées et il en est rendu compte dans un rapport ;
-" vérification d'étude " : comparaison des données brutes et des rapports qui y sont associés avec le rapport provisoire ou final, en vue de déterminer si les données brutes ont été notifiées avec exactitude, de vérifier si les essais ont été menés conformément au plan d'étude et aux modes opératoires normalisés, d'obtenir des informations complémentaires ne figurant pas dans le rapport et d'établir si les méthodes utilisées pour obtenir les données ne risquaient pas d'entacher leur validité ;
-" inspecteur " : personne qui réalise l'inspection de l'installation d'essais et la vérification d'étude pour le compte du Comité français d'accréditation ;
-" degré de conformité aux BPL " : degré d'adhésion aux principes de BPL d'une installation d'essais, qui est évalué par le Comité français d'accréditation ;
-" autorité réglementaire " : organisme national ayant juridiquement compétence pour les questions touchant au contrôle des produits chimiques.
Programme national de respect des BPL
La vérification du respect des BPL vise à établir si les installations d'essais ont appliqué, pour la conduite de leurs études, les principes de bonnes pratiques de laboratoire et si elles sont en mesure de garantir une qualité suffisante pour les données obtenues.
Le Comité français d'accréditation publie des informations détaillées sur l'activité relative aux BPL sous forme d'un programme de respect des bonnes pratiques de laboratoire.
Le programme de respect des bonnes pratiques de laboratoire du Comité français d'accréditation s'applique aux produits chimiques à l'exception des produits mentionnés à l'article L. 5311-1 du code de la santé publique et des médicaments vétérinaires mentionnés à l'article L. 5141-1 du code de la santé publique qui relèvent de la compétence des agences de sécurité sanitaire (respectivement l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail) ; il comprend :
-le rappel des dispositions législatives et réglementaires applicables en matière d'inspection, quant à l'accès aux installations d'essai et aux données détenues par celles-ci (y compris aux spécimens, aux modes opératoires normalisés, à toute autre documentation …) ;
-la description de la procédure que suivent les installations d'essais pour figurer dans le programme annuel de contrôle ;
-des indications relatives aux inspections d'installations d'essais mises en œuvre par le Comité français d'accréditation qui peuvent être :
-soit des inspections générales de l'installation d'essai, soit des inspections de site et/ ou des vérifications d'une ou de plusieurs études en cours ou déjà achevées ;
-soit des inspections d'installations d'essais et de vérifications d'études spéciales faites à la demande d'une autre autorité réglementaire ;
-des indications relatives à la périodicité des inspections et au bilan des inspections de l'année précédente ;
-les mesures susceptibles d'être prises dans le cadre du suivi des inspections d'installations d'essai et vérifications d'études.
Suivi des inspections d'installations d'essais et des vérifications d'études
Lorsqu'une inspection d'installation d'essais ou de vérification d'étude a été achevée, l'inspecteur doit établir un rapport écrit sur ses conclusions.
Le Comité français d'accréditation examine ces rapports en vue d'établir la décision de conformité aux principes des BPL ou de prendre les mesures nécessaires à la mise en conformité de l'installation :
Si aucun écart n'est constaté, ou seulement un écart mineur, le Comité français d'accréditation peut :
-publier une déclaration indiquant que l'installation d'essais a été inspectée et que son fonctionnement a été estimé conforme aux principes de BPL. La date de l'inspection doit y figurer, et, le cas échéant, les catégories d'essais inspectés dans l'installation d'essais à ce moment-là devront être incluses ; ces déclarations peuvent être utilisées pour fournir des informations aux autorités (nationales) de vérification en matière de BPL dans d'autres pays membres de l'OCDE,
et/ ou
-communiquer à l'autorité réglementaire qui a demandé la vérification d'étude un rapport détaillé sur les conclusions.
Dans tous les cas, si des écarts mineurs sont constatés, l'installation d'essai est tenue de les rectifier.
Quand de graves écarts sont constatés, le Comité français d'accréditation peut :
-refuser ou suspendre la reconnaissance de conformité aux principes des BPL, la décision étant motivée par les défaillances ou anomalies constatées et susceptibles d'altérer la validité des études conduites dans l'installation d'essai ;
-exclure l'installation d'essai du programme annuel de respect des BPL et informer la Commission et les autorités compétentes des Etats membres des écarts constatés ;
-introduire une action devant les tribunaux, dès lors que la situation le justifie et que les procédures légales ou administratives le permettent.
Procédures d'appel
Les problèmes ou les divergences de vues surgissant entre les inspecteurs et la direction des installations d'essais sont normalement résolus pendant l'inspection de l'installation d'essais ou la vérification d'étude. Toutefois, il n'est pas toujours possible de parvenir à un accord. En cas de contestation de la décision de conformité, l'installation d'essais est invitée à exposer son point de vue devant les instances d'appel du Comité français d'accréditation.
PARTIE B Directives révisées pour la conduite d'inspections d'installations d'essais et de vérifications d'études Introduction
L'objet de cette partie de la présente annexe est d'énoncer des directives mutuellement acceptables par les pays membres de l'OCDE, pour la conduite d'inspections d'installations d'essais et de vérifications d'études. Elle traite principalement des inspections d'installations d'essais, auxquelles se consacrent en grande partie les inspecteurs chargés de vérifier la conformité aux BPL.
Les inspections d'installations d'essais comportent le plus souvent une vérification d'étude ou examen ; ces vérifications d'études devront aussi être menées de temps à autre, à la demande, par exemple, d'une autorité réglementaire. On trouvera à la fin de la présente annexe des indications d'ordre général sur la conduite de vérifications d'études.
Les inspections d'installations d'essais visent à déterminer le degré de conformité des installations d'essais et des études aux principes de BPL et à vérifier l'intégrité des données pour s'assurer que les résultats obtenus sont d'une qualité suffisante pour que les autorités nationales réglementaires puissent procéder à une évaluation et prendre des décisions. Les inspections donnent lieu à l'établissement de rapports qui décrivent le degré de conformité des installations d'essais aux principes de BPL.
De plus amples précisions sur la plupart des points soulevés dans la présente partie de l'annexe peuvent être obtenues en se référant aux documents consensus sur les BPL de l'OCDE (par exemple sur le rôle et les responsabilités du directeur d'étude).
Définitions de termes
Inspections d'installations d'essais
Des inspections visant à vérifier le respect des principes de BPL peuvent être effectuées dans toute installation d'essais où sont obtenues, à des fins de réglementation, des données sur l'innocuité des produits pour la santé et l'environnement.
Les inspecteurs peuvent être tenus de vérifier les données relatives aux propriétés physiques, chimiques, toxicologiques ou écotoxicologiques d'une substance ou d'une préparation. Dans certains cas, les inspecteurs peuvent avoir besoin de l'aide de spécialistes de disciplines particulières.
Compte tenu de la grande diversité des installations (s'agissant tant de l'agencement des locaux que de la structure administrative) et des différents types d'études rencontrés lors des inspections, le jugement des inspecteurs chargés d'évaluer le degré et l'ampleur de la conformité aux principes de BPL est essentiel. Il n'en reste pas moins que les inspecteurs doivent s'efforcer d'adopter une démarche uniforme pour évaluer si dans le cas d'une installation d'essais précise ou d'une étude particulière un degré de conformité adéquat est atteint pour chaque principe de BPL.
Dans les sections suivantes, des directives sont données sur les divers aspects de l'installation d'essais, y compris à son personnel et aux procédures qui sont susceptibles d'être examinées par les inspecteurs. Dans chacune des sections, l'objet visé est indiqué et les points précis qui pourraient faire l'objet d'un examen lors d'une inspection d'installation d'essais sont énumérés à titre d'exemple. Ces listes ne se veulent pas exhaustives et ne doivent pas être considérées comme telles.
Les inspecteurs ne doivent pas se préoccuper du plan scientifique de l'étude, ni de l'interprétation des résultats obtenus dans les études portant sur les risques pour la santé humaine et l'environnement. Ces questions sont du ressort des autorités réglementaires auxquelles les données sont soumises à des fins de réglementation.
Les inspections d'installations d'essais et les vérifications d'études perturbent inévitablement les activités normales des installations d'essais. Les inspecteurs doivent donc effectuer leur travail de façon méthodique et selon un plan soigneusement établi et, dans la mesure du possible, tenir compte des souhaits de la direction de l'installation d'essais quant aux heures auxquelles ils peuvent se rendre dans certaines parties de l'installation.
Lors des inspections d'installations d'essais et vérifications d'études, les inspecteurs ont accès à des données confidentielles ayant une valeur commerciale. Il est indispensable qu'ils veillent à ce que ces informations ne soient vues que par le personnel autorisé.
Procédures d'inspection
Préinspection
Objet : faire connaître à l'inspecteur l'installation soumise à inspection, notamment sa structure administrative, l'agencement de ses locaux et l'éventail des études qui y sont effectuées.
Avant d'effectuer une inspection d'installation d'essais ou une vérification d'étude, les inspecteurs doivent se familiariser avec l'installation qu'ils vont visiter. Ils doivent passer en revue toutes les informations existantes sur l'installation. Ces informations peuvent comprendre des rapports d'inspection antérieurs, un plan des locaux, des organigrammes, des rapports d'étude, des protocoles d'essai, ainsi qu'un curriculum vitae (CV) du personnel. Ces documents apporteront des renseignements sur :
-la nature, les dimensions et l'agencement de l'installation ;
-l'éventail des études susceptibles d'être rencontrées au cours de l'inspection, et
-la structure administrative de l'installation.
Les inspecteurs doivent noter en particulier les carences éventuelles des inspections d'installations d'essais précédentes.
Les installations d'essais peuvent être informées de la date et de l'heure d'arrivée des inspecteurs, de l'objectif et de la durée prévue de la visite d'inspection. Les installations d'essais pourront ainsi veiller à ce que le personnel concerné soit présent et que la documentation appropriée soit disponible. Dans les cas où des documents ou dossiers particuliers doivent être examinés, il peut être utile d'en informer l'installation d'essais à l'avance afin que celle-ci puisse les communiquer immédiatement à l'inspecteur au cours de sa visite.
Réunion préliminaire
Objet : informer la direction et le personnel de l'installation des raisons de l'inspection d'installation d'essais ou de la vérification d'étude qui va avoir lieu et identifier les secteurs de l'installation, les études choisies pour vérification, les documents et les membres du personnel susceptibles d'être concernés.
Les détails administratifs et pratiques d'une inspection d'installation d'essais ou d'une vérification d'étude doivent être examinés avec la direction de l'installation au début de la visite. A la réunion préliminaire, les inspecteurs doivent :
-présenter dans leurs grandes lignes l'objet et la portée de leur visite ;
-indiquer la documentation dont ils ont besoin pour procéder à l'inspection de l'installation d'essais, telle que listes des études en cours et terminées, plans des études, modes opératoires normalisés, rapports d'étude, etc. C'est à ce stade qu'il convient de décider de l'accès aux documents pertinents et, le cas échéant, de prendre des dispositions permettant leur reproduction ;
-demander des précisions ou des informations sur la structure administrative (organisation) et le personnel de l'installation ;
-demander des informations sur la conduite d'études qui ne sont pas soumises aux BPL dans les secteurs de l'installation d'essais où sont menées des études de BPL ;
-procéder à une première détermination des parties de l'installation d'essais concernées par l'inspection d'installation d'essais ;
-décrire les documents et spécimens qui seront nécessaires pour l'étude (les études) en cours ou terminée (s) sélectionnée (s) en vue d'une vérification d'étude ;
-indiquer qu'une réunion de clôture aura lieu à la fin de l'inspection.
Avant de mener plus loin une inspection d'installation d'essais, il est souhaitable que l'inspecteur prenne contact avec le service de l'installation chargé de l'assurance qualité (AQ).
En règle générale, les inspecteurs trouvent utile d'être accompagnés par un membre du service interne chargé de l'assurance qualité lors de la visite d'une installation.
Les inspecteurs peuvent éventuellement demander qu'une pièce leur soit réservée pour examiner les documents, et pour d'autres activités.
Organisation et personnel
Objet : déterminer si l'installation d'essais dispose d'un personnel qualifié, de ressources en personnel et de services de soutien suffisants pour la diversité et le nombre des études entreprises ; vérifier que la structure administrative est appropriée et que la direction a mis en place pour son personnel une politique de formation et de surveillance sanitaire, adaptée aux études entreprises dans l'installation.
La direction doit être invitée à fournir certains documents, tels que :
-un plan des locaux ;
-les organigrammes de la gestion de l'installation et de son organisation au plan scientifique ;
-les CV du personnel impliqué dans la (les) catégorie (s) d'études choisies pour vérification ;
-la (les) liste (s) des études en cours et terminées ainsi que les informations sur la nature de l'étude, les dates de début et d'achèvement, les systèmes d'essai, les méthodes d'application de l'élément d'essai et le nom du directeur d'étude ;
-la politique suivie en matière de surveillance sanitaire du personnel ;
-des descriptions de tâches, ainsi que des dossiers sur les programmes de formation du personnel ;
-un index des modes opératoires normalisés de l'installation ;
-les modes opératoires normalisés spécifiques en rapport avec les études ou les procédures inspectées ou vérifiées ;
-la (les) liste (s) des directeurs d'études et des donneurs d'ordre impliqués dans les études vérifiées.
L'inspecteur doit vérifier, en particulier :
-les listes des études en cours et terminées pour évaluer le volume des travaux entrepris par l'installation d'essais ;
-l'identité et les qualifications des directeurs d'étude, du responsable du service d'assurance qualité, ainsi que celles d'autres membres du personnel ;
-l'existence de modes opératoires normalisés pour tous les domaines d'essai pertinents.
Programme d'assurance qualité
Objet : déterminer si la direction dispose de systèmes appropriés pour s'assurer que les études sont conduites en accord avec les principes de BPL.
Le responsable du service assurance qualité doit être invité à faire la démonstration des systèmes et des méthodes prévues pour l'inspection et la vérification de la qualité des études, ainsi que du système utilisé pour enregistrer les observations effectuées lors de la vérification de la qualité. Les inspecteurs doivent vérifier :
-les qualifications du responsable AQ et de tout le personnel du service placé sous sa direction ;
-l'indépendance du service AQ par rapport au personnel participant aux études ;
-la façon dont le service AQ programme et effectue les inspections, et dont il vérifie les phases critiques relevées dans une étude, ainsi que les ressources disponibles pour les activités d'inspection et de vérification de la qualité ;
-les dispositions prévues pour assurer la vérification sur la base d'échantillons dans le cas où la durée des études est si brève qu'il est impossible de vérifier chacune d'entre elles ;
-l'ampleur et la précision des vérifications d'assurance qualité lors de la réalisation pratique de l'étude ;
-l'ampleur et la précision des vérifications d'assurance qualité appliquées aux tâches courantes de l'installation d'essais ;
-les procédures d'assurance qualité applicables à la vérification du rapport final, afin de veiller à ce que celui-ci soit conforme aux données brutes ;
-la notification à la direction, par le service AQ, des problèmes de nature à altérer la qualité ou l'intégrité d'une étude ;
-les mesures prises par le service AQ lorsque des écarts sont constatés ;
-le rôle de l'AQ (le cas échéant) dans le cas où des études sont effectuées en partie ou en totalité dans des laboratoires sous-traitants ;
-la contribution (le cas échéant) du service AQ à l'examen, la révision et la mise à jour des modes opératoires normalisés.
Installations
Objet : déterminer si les dimensions, l'agencement et la localisation de l'installation d'essais, tant à l'intérieur qu'à l'extérieur, lui permettent de répondre aux exigences des études entreprises.
L'inspecteur doit vérifier :
-que l'agencement de l'installation permet une séparation suffisante des différentes activités de manière que, par exemple, les éléments d'essai, les animaux, les régimes alimentaires, les spécimens pathologiques, etc., d'une étude ne puissent être confondus avec ceux d'une autre ;
-qu'il existe des procédures de contrôle et de surveillance des conditions d'environnement et qu'elles opèrent convenablement dans les zones les plus importantes, comme l'animalerie et les autres salles réservées aux systèmes d'essai biologiques, les aires de stockage des substances d'essai et les secteurs de laboratoires ;
-que l'entretien général des diverses installations est suffisant et qu'il existe des procédures de lutte contre les parasites, en cas de besoin.
Soin, logement et confinement des systèmes d'essai biologiques
Objet : déterminer si, dans le cas d'études sur les animaux ou d'autres systèmes d'essai biologiques, l'installation d'essais dispose d'un équipement approprié et des conditions suffisantes pour assurer leur soin, leur logement et leur confinement, de manière à prévenir le stress et autres problèmes qui pourraient affecter les systèmes d'essai et donc la qualité des données.
Une installation d'essais peut réaliser des études nécessitant diverses espèces animales ou végétales ainsi que des systèmes microbiologiques ou d'autres systèmes cellulaires ou infra-cellulaires. Le type de systèmes d'essai utilisé détermine les aspects relatifs aux soins, au logement et au confinement que l'inspecteur doit vérifier. En se fiant à son jugement, l'inspecteur vérifie selon les systèmes d'essai :
-que les installations sont adaptées aux systèmes d'essai biologiques utilisés et aux exigences de l'essai à effectuer ;
-que des dispositions sont prévues pour mettre en quarantaine les animaux et les végétaux introduits dans l'installation, et qu'elles fonctionnent de manière satisfaisante ;
-que des dispositions sont prévues pour isoler les animaux (ou les autres éléments d'un système d'essai, le cas échéant) dont on sait ou dont on soupçonne qu'ils sont malades ou porteurs de maladies ;
-qu'un contrôle et des registres appropriés sur la santé, le comportement ou d'autres aspects, en fonction des caractéristiques du système d'essai soient prévus ;
-que l'équipement destiné à assurer les conditions d'environnement requises pour chaque système d'essai biologique est adéquat, bien entretenu et efficace ;
-que les cages pour animaux, râteliers, réservoirs et autres récipients, ainsi que les autres équipements accessoires sont maintenus dans un état de propreté suffisant ;
-que les analyses visant à vérifier les conditions d'environnement et les systèmes de soutien sont effectuées de la façon requise ;
-qu'il existe des dispositifs pour l'enlèvement et l'évacuation des déchets animaux et des résidus des systèmes d'essai et que ces dispositifs sont utilisés de façon à réduire au minimum l'infestation par les parasites, les odeurs, les risques de maladies et la contamination de l'environnement ;
-que des aires de stockage sont prévues pour les aliments pour animaux ou des produits équivalents, pour tous les systèmes d'essai ; que ces aires ne sont pas utilisées pour stocker d'autres matériaux tels que substances d'essai, produits chimiques de lutte contre les parasites ou désinfectants, et qu'elles sont séparées des zones abritant les animaux ou les autres systèmes d'essai biologiques ;
-que les aliments et les litières stockés doivent être à l'abri de conditions néfastes d'environnement, d'infestation et de contamination.
Appareils, matériaux, réactifs et spécimens
Objet : déterminer si l'installation d'essais dispose d'appareils en bon état de marche, convenablement situés, en quantité suffisante et de capacité adéquate pour répondre aux exigences des essais qui y sont effectués et s'assurer que : les matériaux, les réactifs et les spécimens sont correctement étiquetés, utilisés et stockés.
L'inspecteur doit vérifier :
-que les appareils sont propres et en bon état de marche ;
-que des registres ont été tenus sur le fonctionnement, l'entretien, la vérification, l'étalonnage et la validation des équipements et des appareils de mesure (y compris des systèmes informatiques) ;
-que les matériaux et les réactifs chimiques sont correctement étiquetés et stockés à la bonne température et que les dates d'expiration sont respectées. Les étiquettes des réactifs devraient en indiquer l'origine, la nature et la concentration et/ ou d'autres informations pertinentes ;
-que l'identification des spécimens précise bien le système d'essai, l'étude effectuée, la nature et la date de prélèvement du spécimen ;
-que les appareils et les matériaux utilisés n'altèrent pas de façon appréciable le système d'essai.
Systèmes d'essai
Objet : déterminer s'il existe des procédures appropriées pour la manipulation et le contrôle des divers systèmes d'essai requis par les études entreprises dans l'installation, par exemple des systèmes chimiques, physiques, cellulaires, microbiologiques, végétaux ou animaux.
Systèmes d'essai physiques et chimiques
L'inspecteur doit vérifier :
-que la stabilité des éléments d'essai et de référence a été déterminée conformément aux prescriptions éventuelles du plan d'étude, et que les éléments de référence visés dans les plans d'essai ont été utilisés ;
-que, dans les systèmes automatisés, les données obtenues sous forme de graphiques, de courbes d'enregistrement ou de sorties d'imprimante ont été classées comme données brutes et archivées.
Systèmes d'essai biologiques
Prenant en compte les points pertinents ci-dessus relatifs au soin, au logement et au confinement des systèmes d'essai biologiques, l'inspecteur doit vérifier :
-que les systèmes d'essai correspondent à ce qui est défini dans les plans d'étude ;
-que les systèmes d'essai sont identifiés correctement, et si cela est nécessaire et approprié, de manière univoque tout au long de l'étude ; qu'il existe des registres sur la réception et sur le nombre de systèmes d'essai reçus utilisés, remplacés ou rejetés, largement étayés de pièces justificatives ;
-que les logements ou les récipients des systèmes d'essai sont correctement identifiés avec toutes les informations nécessaires ;
-qu'il existe une séparation suffisante entre les études conduites sur les mêmes espèces animales (ou les mêmes systèmes d'essai biologiques) mais avec des substances différentes ;
-que la séparation des espèces animales (et des autres systèmes d'essai biologiques) est assurée de manière satisfaisante, dans l'espace et dans le temps ;
-que l'environnement des systèmes d'essai biologiques est tel qu'il est défini dans le plan d'étude ou dans les modes opératoires normalisés, notamment en ce qui concerne la température ou les cycles lumière/ obscurité ;
-que les registres sur la réception, la manutention, le logement ou le confinement, le soin et l'évaluation de l'état de santé sont adaptés aux caractéristiques des systèmes d'essai ;
-qu'il existe des registres sur l'examen, la quarantaine, la morbidité, la mortalité, le comportement, ainsi que sur le diagnostic et le traitement des affections des systèmes d'essai animaux et végétaux ou sur d'autres aspects analogues adaptés à chaque système d'essai biologique ;
-que des dispositions sont prévues pour l'élimination satisfaisante des systèmes d'essai à l'issue des essais.
Eléments d'essai et de référence
Objet : déterminer si l'installation d'essais dispose de procédures destinées : i) à s'assurer que la nature, la puissance, la quantité et la composition des éléments d'essai et de référence sont conformes aux prescriptions et ii) à réceptionner et à stocker correctement les éléments d'essai et de référence.
L'inspecteur doit vérifier :
-qu'il existe des registres sur la réception (y compris sur l'identité de la personne qui en est responsable), la manutention, l'échantillonnage, l'utilisation et le stockage des éléments d'essai et de référence ;
-que les récipients des éléments d'essai et de référence sont correctement étiquetés ;
-que les conditions de stockage sont à même de préserver la concentration, la pureté et la stabilité des éléments d'essai et de référence ;
-lorsqu'il y a lieu, que des registres sont tenus pour déterminer l'identité, la pureté, la composition et la stabilité des éléments d'essai et de référence et pour en prévenir la contamination ;
-lorsqu'il y a lieu, qu'il existe des procédures (modes opératoires normalisés) pour la détermination de l'homogénéité et de la stabilité des mélanges contenant des éléments d'essai et de référence ;
-lorsqu'il y a lieu, que les récipients contenant des mélanges (ou des dilutions) des éléments d'essai ou de référence sont étiquetés et des registres sont tenus sur l'homogénéité et la stabilité de leur contenu ;
-si la durée de l'essai est supérieure à quatre semaines, que des échantillons de chaque lot des éléments d'essai et de référence ont été prélevés à des fins d'analyse et qu'ils ont été conservés pendant une durée appropriée ;
-que des procédures sont prévues pour le mélange des éléments de façon à éviter les erreurs d'identification et la contamination réciproque.
Modes opératoires normalisés
Objet : déterminer si l'installation d'essais dispose de modes opératoires normalisés écrits pour tous les aspects importants de ses activités, compte tenu du fait qu'il s'agit là d'un des principaux moyens pour la direction de contrôler les activités de l'installation. Ces modes opératoires ont un rapport direct avec les aspects les plus courants des essais menés par l'installation d'essais.
L'inspecteur doit vérifier :
-que chaque secteur de l'installation d'essais a un accès immédiat à des exemplaires agréés des modes opératoires normalisés appropriés ;
-qu'il y a des procédures pour la révision et la mise à jour des modes opératoires normalisés ;
-que tout amendement ou changement dans les modes opératoires normalisés a été agréé et daté ;
-que des dossiers chronologiques des modes opératoires normalisés sont tenus à jour ;
-que des modes opératoires normalisés sont disponibles pour les activités suivantes, et éventuellement pour d'autres activités :
I.-Réception, détermination de l'identité, de la pureté, de la composition et de la stabilité, étiquetage, manutention, échantillonnage, utilisation et stockage des éléments d'essai et de référence ;
II.-Utilisation, entretien, nettoyage, étalonnage et validation des appareils de mesure, des systèmes informatiques et des équipements de régulation des conditions ambiantes ;
III.-Préparation des réactifs et dosage des préparations ;
IV.-Tenue de registres, établissement de rapports, stockage et consultation des registres et rapports ;
V.-Préparation et régulation des conditions ambiantes des zones contenant le système d'essai ;
VI.-Réception, transfert, localisation, caractérisation, identification et entretien des systèmes d'essai ;
VII.-Manipulation des systèmes d'essai avant, pendant et à la fin de l'étude ;
VIII.-Elimination des systèmes d'essai ;
IX.-Utilisation d'agents de lutte contre les parasites et d'agents nettoyants ;
X.-Opérations liées au programme d'assurance qualité.
Réalisation de l'étude
Objet : vérifier qu'il existe des plans d'étude écrits et que les plans et le déroulement des études sont en accord avec les principes de BPL.
L'inspecteur doit vérifier :
-que le plan d'étude a été signé par le directeur d'étude ;
-que toutes les modifications apportées au plan d'étude ont été signées et datées par le directeur d'étude ;
-que la date d'agrément du plan de l'étude par le donneur d'ordre a été enregistrée ;
-que les mesures, les observations et les examens sont réalisés conformément au plan d'étude et aux modes opératoires normalisés appropriées ;
-que les résultats de ces mesures, observations et examens ont été enregistrés de manière directe, rapide, précise et lisible et qu'ils ont été signés (ou paraphés) et datés ;
-que toutes les modifications apportées aux données brutes, y compris à celles mises en mémoire sur ordinateur, ne se superposent pas aux mentions précédentes, indiquent la raison, la date de la modification et l'identité de la personne qui y a procédé ;
-que les données obtenues par ordinateur ou mises en mémoire sont identifiées et que les procédures de sauvegarde ou de protection contre les amendements non autorisés sont appropriées ;
-que les systèmes informatiques utilisés dans le cadre de l'étude sont fiables, exacts et ont été validés ;
-que tous les événements imprévus consignés dans les données brutes ont été étudiés et évalués ;
-que les résultats présentés dans les rapports (provisoires ou finals) de l'étude sont concordants et complets et qu'ils reflètent correctement les données brutes.
Compte rendu des résultats de l'étude
Objet : vérifier que les rapports finals sont établis en accord avec les principes de BPL.
Lorsqu'il examine un rapport final, l'inspecteur doit vérifier :
-qu'il est signé et daté par le directeur d'étude pour indiquer qu'il prend la responsabilité de la validité de l'étude et confirme que l'étude a été conduite conformément aux principes de BPL ;
-qu'il est signé et daté par les autres principaux chercheurs, si des rapports émanant des principaux chercheurs dans les disciplines auxquelles l'étude fait appel y sont inclus ;
-qu'une déclaration sur l'assurance qualité figure dans le rapport, qu'elle est signée et datée ;
-que les amendements éventuels ont été apportés par le personnel compétent ;
-que le rapport donne la liste des emplacements dans les " archives " de tous les échantillons, spécimens et données brutes.
Stockage et conservation des documents
Objet : déterminer si l'installation a établi des registres et des rapports adéquats et si des dispositions appropriées ont été prises pour assurer le stockage et la conservation en toute sécurité des documents et des matériels.
L'inspecteur doit vérifier :
-qu'une personne a été désignée comme responsable des archives ;
-les salles " d'archives " servant au stockage des plans d'étude, des données brutes (y compris celles obtenues dans le cadre d'études sur les BPL ayant été interrompues), des rapports finaux, des échantillons et des spécimens, ainsi que des registres sur les qualifications et la formation du personnel ;
-la procédure de consultation du matériel archivé ;
-les procédures qui limitent l'accès aux archives au personnel autorisé et les registres où figure le nom des personnes ayant accès aux données brutes, diapositives, etc. ;
-qu'un inventaire des matériels retirés des archives, ou à l'inverse rentrés est tenu ;
-que les documents et les matériaux sont conservés pendant le temps nécessaire ou approprié et que des mesures sont prises pour éviter qu'ils ne soient perdus ou endommagés par le feu, des conditions ambiantes nocives, etc.
Vérifications d'études
En général, les inspections d'installations d'essais comportent, entre autres, des vérifications d'études qui consistent en des examens d'études en cours ou complétées. Des vérifications d'études particulières sont également souvent requises par les autorités réglementaires ; celles-ci peuvent être effectuées indépendamment d'inspections d'installations d'essais. En raison de la grande diversité des études qui peuvent être ainsi vérifiées, il ne convient de donner que des indications d'ordre général, et les inspecteurs et autres personnes prenant part à la vérification devront toujours exercer leur jugement sur la nature et la portée des examens qu'ils effectueront. Leur but doit être de reconstruire l'étude en comparant le rapport final au plan d'étude, aux modes opératoires normalisés, aux données brutes et autres documents archivés. Dans certains cas, les inspecteurs peuvent avoir besoin de l'aide d'experts pour mener efficacement une vérification d'étude-par exemple, lorsqu'ils doivent examiner au microscope des coupes de tissus.
Lorsqu'il effectue une vérification d'étude, l'inspecteur doit :
-obtenir le nom, la description des tâches et le résumé de la formation et de l'expérience de certains membres du personnel engagés dans l'étude ou les études, tels que le directeur d'étude et les principaux chercheurs ;
-s'assurer qu'il existe un nombre suffisant de personnes formées dans les domaines se rapportant à l'étude ou aux études entreprises ;
-déterminer les différents appareils ou équipements spéciaux utilisés dans l'étude et examiner les registres relatifs à la calibration, à l'entretien et au service de ces équipements ;
-examiner les registres relatifs à la stabilité des éléments d'essai, aux analyses de ces éléments et des préparations, aux analyses d'aliments ;
-essayer de déterminer, dans la mesure du possible à travers un entretien, les tâches dévolues à des personnes choisies participant à l'étude, pour savoir si ces personnes ont disposé de suffisamment de temps pour accomplir les tâches qui leur étaient assignées dans le plan d'étude ;
-se procurer des exemplaires de tous les documents décrivant les procédures de contrôle ou faisant partie intégrante de l'étude, notamment :
I.-Le plan de l'étude ;
II.-Les modes opératoires normalisés en vigueur à l'époque où l'étude a été faite ;
III.-Les registres, carnets de laboratoire, dossiers, fiches de travail, sorties d'imprimante, etc. ; la vérification des calculs, le cas échéant ;
IV.-Le rapport final.
Dans les études pour lesquelles des animaux (par exemple des rongeurs et d'autres mammifères) sont utilisés, l'inspecteur doit examiner ce qu'il advient d'un certain pourcentage d'animaux depuis leur arrivée à l'installation d'essais jusqu'à leur autopsie. Il doit accorder une attention particulière aux dossiers concernant :
-le poids corporel des animaux, les quantités d'eau et d'aliments ingérées, la préparation et l'administration des doses, etc. ;
-les observations cliniques et les résultats d'autopsie ;
-les examens biologiques ;
-la pathologie.
Fin de l'inspection ou de la vérification d'étude
A la fin de l'inspection, l'équipe d'inspection discute ses observations et ses conclusions avec les représentants de l'installation d'essai, au cours d'une réunion de clôture.
A l'issue de cette inspection un rapport est établi et transmis à l'installation d'essai et au Comité français d'accréditation. Ce rapport d'inspection se compose de fiches de non-conformité et de conclusions générales et techniques quant au respect des principes de BPL par l'installation. Les fiches de non-conformité présentent les écarts au référentiel des principes de BPL et les propositions d'actions correctives formulées par l'installation pour remédier à ces écarts.
Si une inspection fait apparaître un écart majeur par rapport aux principes des BPL, susceptible de compromettre l'intégrité ou l'authenticité de l'étude vérifiée, ou d'autres études réalisées dans l'installation, il est clairement notifié dans le rapport d'inspection remis à l'installation d'essai et au Comité français d'accréditation.
Les mesures prises par le Comité français d'accréditation dépendront de la nature et de l'ampleur du manquement au respect des principes des BPL.
Après l'inspection de l'installation d'essai, un certificat d'évaluation de conformité aux principes BPL est établi, il indique notamment la date d'inspection et le statut de conformité de l'installation.
Lorsqu'une vérification d'étude a été réalisée à la demande d'une autorité de contrôle compétente, un compte rendu complet est établi et adressé à cette autorité concernée par le Comité français d'accréditation.
Article Annexe II à l'article D523-8
PRINCIPES DE L'OCDE DE BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE (BPL)
Section I : Introduction
Les principes de bonnes pratiques de laboratoire (BPL) adoptés par le Conseil de l'OCDE en 1981, en annexe à la décision du Conseil relative à l'acceptation mutuelle des données pour l'évaluation des produits chimiques (C [81] 30 final), ont été révisés et mis à jour par le présent document.
Les présents principes relatifs aux bonnes pratiques de laboratoire ont pour objet de promouvoir l'obtention de données d'essai de qualité. Une qualité comparable des données d'essai est la base même de l'acceptation mutuelle de ces données par les pays. Si chaque pays peut se fier sans réserve aux données d'essais obtenues dans d'autres pays, il sera possible d'éviter une répétition des essais et donc d'économiser du temps et des ressources. L'application de ces principes devrait contribuer à empêcher la création d'obstacles techniques aux échanges et améliorer encore la protection de la santé humaine et de l'environnement.
Champ d'application
Les présents principes relatifs aux bonnes pratiques de laboratoire devront s'appliquer aux essais de sécurité non cliniques pratiqués sur des éléments contenus dans des pesticides, des additifs pour l'alimentation humaine et animale et des produits chimiques industriels. Ces éléments soumis à des essais sont souvent des produits chimiques de synthèse, mais peuvent avoir une origine naturelle ou biologique et être des organismes vivants dans certaines circonstances. Les essais effectués sur ces éléments visent à fournir des données sur leurs propriétés et/ ou leur innocuité du point de vue de la santé humaine et/ ou de l'environnement.
Les études de sécurité non cliniques ayant trait à la santé et à l'environnement couvertes par les principes de bonnes pratiques de laboratoire comprennent les recherches effectuées au laboratoire, en serre et sur le terrain.
Sauf dérogation prévue par des dispositions particulières, les présents principes de bonnes pratiques de laboratoire s'appliquent à toutes les études de sécurité non cliniques ayant trait à la santé et à l'environnement requises par la réglementation à des fins d'homologation ou d'autorisation de pesticides, d'additifs pour l'alimentation humaine et animale, ainsi qu'aux fins de la réglementation de produits chimiques industriels.
Terminologie
2.1. Bonnes pratiques de laboratoire
Les bonnes pratiques de laboratoire forment un système de garantie de qualité portant sur le mode d'organisation des études de sécurité non cliniques ayant trait à la santé et à l'environnement et sur les conditions dans lesquelles ces études sont planifiées, réalisées, contrôlées, enregistrées, archivées et diffusées.
2.2. Termes relatifs à l'organisation d'une installation d'essai
L'installation d'essai comprend les personnes, les locaux et les équipements qui sont nécessaires à la réalisation de l'étude de sécurité non clinique ayant trait à la santé et à l'environnement. Pour les études multisites, réalisées sur plusieurs sites, l'installation d'essai comprend le site où se trouve le directeur de l'étude et tous les autres sites d'essai, qui peuvent être considérés individuellement ou collectivement comme des installations d'essai.
Le site d'essai comprend le ou les emplacements sur lesquels une ou des phases d'une étude donnée sont réalisées.
La direction de l'installation d'essai comprend la ou les personnes investies de l'autorité et de la responsabilité officielle de l'organisation et du fonctionnement de l'installation d'essai, conformément aux présents principes de bonnes pratiques de laboratoire.
La direction du site d'essai comprend la ou les personnes (si on en a désigné) chargées d'assurer que la ou les phases de l'étude, dont elles sont responsables, se déroulent conformément aux présents principes de bonnes pratiques de laboratoire.
Le donneur d'ordre est la personne morale qui commande, parraine ou soumet une étude de sécurité non clinique ayant trait à la santé et à l'environnement.
Le directeur de l'étude est la personne responsable de la conduite générale de l'étude de sécurité non clinique ayant trait à la santé et à l'environnement.
Le responsable principal des essais est la personne qui, dans le cas d'une étude multisites, exerce, au nom du directeur de l'étude, des responsabilités bien définies pour les phases de l'étude qui lui sont déléguées. Le directeur de l'étude ne peut déléguer au ou aux responsables principaux des essais sa responsabilité de la conduite générale de l'étude, s'agissant notamment d'approuver le plan de l'étude, avec ses amendements, et le rapport final, et de veiller au respect de tous les principes pertinents de bonnes pratiques de laboratoire.
Le programme d'assurance qualité est un système précis, englobant le personnel correspondant, qui est indépendant de la conduite de l'étude et vise à donner à la direction de l'installation d'essai l'assurance que les présents principes de bonnes pratiques de laboratoire sont bien respectés.
Les modes opératoires normalisés sont des modes opératoires étayés par des documents qui décrivent la façon de réaliser des essais ou travaux dont le détail ne figure pas normalement dans le plan de l'étude ou dans les lignes directrices pour les essais.
Le schéma directeur (plan chronologique des études) est une compilation des informations devant aider à l'évaluation de la charge de travail et au suivi des études réalisées dans une installation d'essai.
2.3. Termes relatifs à l'étude de sécurité non clinique ayant trait à la santé et à l'environnement
Une étude de sécurité non clinique ayant trait à la santé et à l'environnement, appelée simplement " étude " ci-après, consiste en une expérience ou un ensemble d'expériences au cours desquelles on examine un élément d'essai, au laboratoire ou dans l'environnement, en vue d'obtenir sur ses propriétés et/ ou sur sa sécurité des données destinées à être soumises aux autorités réglementaires compétentes.
Une étude à court terme est une étude de courte durée réalisée avec des techniques courantes, largement utilisées.
Le plan de l'étude est un document qui définit les objectifs de l'étude et les dispositifs expérimentaux nécessaires à son déroulement, avec tout amendement éventuel.
Un amendement au plan de l'étude est une modification apportée délibérément à ce plan après la date du début de l'étude.
Une déviation du plan de l'étude est un écart non délibéré à ce plan, survenant après la date du début de l'étude.
Le système d'essai désigne tout système biologique, chimique ou physique, ou toute combinaison de ceux-ci, qui est utilisé dans une étude.
Les données brutes représentent l'ensemble des comptes rendus et des documents originaux de l'installation d'essai ou des copies conformes de ceux-ci, qui résultent des observations et des travaux originaux réalisés dans le cadre d'une étude. Les données brutes peuvent aussi comporter, par exemple, des photographies, des copies sur microfilm ou sur microfiche, des données sur support informatique, des relevés d'observations sur cassette, des enregistrements automatiques de données ou tout autre moyen de conservation de données réputé capable d'assurer un stockage des informations en toute sécurité pour une certaine durée, comme indiqué au paragraphe 10 de la section II ci-dessous.
Un spécimen désigne tout matériau prélevé dans un système d'essai pour examen, analyse ou conservation.
La date du commencement des expériences est la date à laquelle les premières données particulières à l'étude sont obtenues.
La date de la fin des expériences est la dernière date à laquelle des données provenant de l'étude sont obtenues.
La date du début de l'étude est la date à laquelle le directeur de l'étude signe le plan de l'étude.
La date de la fin de l'étude est la date à laquelle le directeur de l'étude signe le rapport final.
2.4. Termes relatifs à l'élément d'essai
Un élément d'essai est un article qui fait l'objet d'une étude.
Un élément de référence (" élément de contrôle ") représente tout article utilisé en vue de fournir une base de comparaison avec l'élément d'essai.
Un lot représente une quantité déterminée d'un élément d'essai ou de référence qui est produite au cours d'un cycle de fabrication bien défini de façon qu'elle présente normalement un caractère uniforme et qui doit être désignée comme telle.
Un véhicule représente tout agent dont on se sert comme milieu porteur pour mélanger, disperser ou solubiliser l'élément d'essai ou de référence en vue de faciliter son administration ou son application au système d'essai.
Section II : Principes de bonnes pratiques de laboratoire 1. Organisation et personnel de l'installation d'essai 1.1. Responsabilités de la direction de l'installation d'essai
La direction de toute installation d'essai doit veiller au respect des présents principes relatifs aux bonnes pratiques de laboratoire dans l'installation et s'assurer de la bonne exécution, chez tout sous-traitant dont l'activité concerne une partie de l'étude, des tâches nécessaires à ce respect.
Elle doit, à tout le moins :
S'assurer de l'existence d'une déclaration qui désigne la ou les personnes exerçant, dans une installation d'essai, les responsabilités de gestion telles qu'elles sont définies par les présents principes de bonnes pratiques de laboratoire ;
S'assurer qu'un nombre suffisant de personnes qualifiées, ainsi que d'installations, équipements et matériaux appropriés, sont disponibles pour que l'étude se déroule en temps voulu et de façon adéquate ;
Veiller à la tenue d'un dossier contenant les qualifications, la formation, l'expérience et la description des tâches de toutes les personnes de niveau professionnel et technique ;
Veiller à ce que le personnel comprenne clairement les tâches qu'il doit remplir et, lorsqu'il y a lieu, le former à ces tâches ;
Veiller à ce que des modes opératoires normalisés pertinents et techniquement valides soient définis et suivis, et approuver tout mode opératoire normalisé nouveau ou révisé ;
Veiller à l'existence d'un programme d'assurance qualité doté d'un personnel spécifiquement affecté et vérifier que la responsabilité de l'assurance qualité est assumée conformément aux présents principes de bonnes pratiques de laboratoire ;
Vérifier que, pour chaque étude, une personne possédant les qualifications, la formation et l'expérience requises soit nommée directeur de l'étude par la direction, avant le début de l'étude. Le remplacement du directeur de l'étude doit se faire conformément à des procédures établies et doit être étayé par des documents ;
Vérifier, dans le cas d'une étude multisites, qu'un responsable principal des essais possédant la formation, les qualifications et l'expérience requises est désigné, s'il y a lieu, pour superviser la ou les phases de l'étude qui lui sont déléguées. Le remplacement d'un responsable principal des essais doit se faire conformément à des procédures établies et doit être étayé par des documents ;
Veiller à ce que le directeur de l'étude approuve le plan de l'étude en toute connaissance de cause ;
Vérifier que le directeur de l'étude a mis le plan de l'étude approuvé à la disposition du personnel chargé de l'assurance qualité ;
Veiller au maintien d'un fichier chronologique de tous les modes opératoires normalisés ;
S'assurer qu'une personne est désignée comme responsable de la gestion des archives ;
Veiller au maintien d'un schéma directeur ;
Veiller à ce que les fournitures reçues par l'installation d'essai remplissent les conditions nécessaires à leur utilisation dans une étude ;
Vérifier, dans le cas d'une étude multisites, qu'il existe un système transparent de communication entre le directeur de l'étude, le ou les responsables principaux des essais, les responsables du ou des programmes d'assurance qualité et le personnel de l'étude ;
Vérifier que les éléments d'essai et les éléments de référence sont correctement caractérisés ;
Instaurer des procédures garantissant que les systèmes informatiques conviennent à l'objectif recherché et qu'ils sont validés, utilisés et entretenus conformément aux présents principes de bonnes pratiques de laboratoire.
Lorsqu'une ou plusieurs phases d'une étude se déroulent sur un site d'essai, la direction du site (si on en a désigné une) assumera les responsabilités décrites précédemment, à l'exception de celles qui figurent aux points 1.1.2 (g, i, j et o).
1.2. Responsabilités du directeur de l'étude
Le directeur de l'étude est seul en charge du contrôle de l'étude et assume la responsabilité de la conduite générale de l'étude et de l'établissement du rapport final.
Le directeur de l'étude est notamment investi des responsabilités suivantes, dont la liste n'est pas limitative. Il doit :
Approuver, par une signature datée, le plan de l'étude et tout amendement qui lui serait apporté ;
Veiller à ce que le personnel chargé de l'assurance qualité dispose en temps utile d'une copie du plan de l'étude et de tout amendement éventuel et communiquer de façon efficace avec le personnel chargé de l'assurance qualité en fonction des besoins du déroulement de l'étude ;
S'assurer que le personnel qui réalise l'étude dispose bien des plans de l'étude, avec leurs amendements et les modes opératoires normalisés ;
Vérifier que le plan de l'étude et le rapport final dans le cas d'une étude multisites décrivent et définissent le rôle de chaque responsable principal des essais et de chaque site ou installation d'essai intervenant dans le déroulement de l'étude ;
Veiller au respect des procédures décrites dans le plan de l'étude, évaluer et répertorier l'incidence de toute déviation du plan sur la qualité et l'intégrité de l'étude, et prendre des mesures correctives appropriées, le cas échéant ; constater les déviations par rapport aux modes opératoires normalisés au cours de la réalisation de l'étude ;
Veiller à ce que toutes les données brutes obtenues soient pleinement étayées par des documents et enregistrées ;
Vérifier que les systèmes informatiques utilisés dans l'étude ont été validés ;
Signer et dater le rapport final afin d'indiquer qu'il accepte la responsabilité de la validité des données et préciser dans quelle mesure l'étude respecte les présents principes de bonnes pratiques de laboratoire ;
Veiller à ce que le plan de l'étude, le rapport final, les données brutes et les pièces justificatives soient transférés aux archives après achèvement (conclusion comprise) de l'étude.
1.3. Responsabilités du responsable principal des essais
Le responsable principal des essais s'assurera que les phases de l'étude qui lui sont déléguées se déroulent conformément aux principes applicables de bonnes pratiques de laboratoire.
1.4. Responsabilités du personnel de l'étude
Tout le personnel participant à la réalisation de l'étude doit être bien informé des parties des principes de bonnes pratiques de laboratoire applicables à sa participation à l'étude.
Le personnel de l'étude aura accès au plan de l'étude et aux modes opératoires normalisés qui s'appliquent à sa participation à l'étude. Il lui incombe de respecter les instructions données dans ces documents. Toute déviation par rapport à ces instructions doit être étayée par des documents et signalée directement au directeur de l'étude ou, le cas échéant, au ou aux responsables principaux des essais.
Il incombe à tout le personnel de l'étude d'enregistrer les données brutes de manière rapide et précise, conformément aux présents principes de bonnes pratiques de laboratoire, et d'assumer la responsabilité de la qualité de ces données.
Le personnel de l'étude doit prendre les précautions d'hygiène nécessaires pour réduire au minimum le risque auquel il est exposé et pour assurer l'intégrité de l'étude. Il doit avertir les personnes compétentes de tout état de santé ou affection dont il a connaissance et qui peut influer sur l'étude, de façon que les membres du personnel concernés puissent être exclus des opérations où leur intervention pourrait nuire à l'étude.
Programme d'assurance qualité
2.1. Généralités
L'installation d'essai doit avoir un programme d'assurance qualité faisant appel à tout document utile, qui permette de vérifier que les études sont réalisées conformément aux présents principes de bonnes pratiques de laboratoire.
Le programme d'assurance qualité doit être confié à une ou à des personnes, désignées par la direction et directement responsables devant celle-ci, qui ont l'expérience des méthodes d'essai.
Ces personnes ne doivent pas participer à la réalisation de l'étude visée par le programme.
2.2. Responsabilités du personnel chargé de l'assurance qualité
Le personnel chargé de l'assurance qualité est responsable des tâches suivantes, dont la liste n'est pas limitative :
Conserver des copies de tous les plans d'étude et modes opératoires normalisés approuvés qui sont utilisés dans l'installation d'essai et avoir accès à un exemplaire à jour du schéma directeur ;
Vérifier que le plan de l'étude contient les informations nécessaires au respect des présents principes de bonnes pratiques de laboratoire. Cette vérification devra être étayée par des documents ;
Procéder à des inspections pour établir si toutes les études se déroulent conformément aux présents principes de bonnes pratiques de laboratoire. Des inspections doivent également établir si des plans d'étude et des modes opératoires normalisés ont été mis à la disposition du personnel d'étude et sont respectés.
Ces inspections peuvent être de trois types, comme le précisent les modes opératoires normalisés du programme d'assurance qualité :
-inspections portant sur l'étude ;
-inspections portant sur l'installation ;
-inspections portant sur le procédé.
Les comptes rendus de ces inspections doivent être conservés ;
Examiner les rapports finals afin de confirmer que les méthodes, les modes opératoires et les observations sont fidèlement et entièrement décrits et que les résultats consignés reflètent de façon exacte et complète les données brutes des études ;
Rendre compte promptement par écrit de tout résultat d'inspection à la direction et au directeur de l'étude, ainsi qu'au ou aux responsables principaux des essais et aux directions respectives, le cas échéant ;
Rédiger et signer une déclaration, qui sera insérée dans le rapport final et précisera la nature des inspections et les dates auxquelles elles ont eu lieu, y compris la ou les phases de l'étude inspectées, ainsi que les dates auxquelles les résultats des inspections ont été communiqués à la direction et au directeur de l'étude, ainsi qu'au ou aux responsables principaux des essais, le cas échéant. Cette déclaration servira, en outre, à confirmer que le rapport final reflète les données brutes.
Installations
3.1. Généralités
Par ses dimensions, sa construction et sa localisation, l'installation d'essai doit répondre aux exigences de l'étude et permettre de réduire au minimum les perturbations qui pourraient altérer la validité de l'étude.
L'agencement de l'installation d'essai doit permettre une séparation suffisante des différentes activités, de manière à assurer une exécution correcte de chaque étude.
3.2. Installations relatives au système d'essai
L'installation d'essai doit comporter un nombre suffisant de salles ou de locaux pour assurer la séparation des systèmes d'essai et le confinement des projets utilisant des substances ou des organismes connus pour être ou suspectés d'être biologiquement dangereux.
L'installation d'essai doit disposer de salles ou de locaux appropriés pour le diagnostic, le traitement et le contrôle des maladies, de sorte que les systèmes d'essai ne subissent pas un degré inacceptable de détérioration.
L'installation d'essai doit disposer de salles ou d'aires de stockage en suffisance pour les fournitures et pour les équipements. Les salles ou aires de stockage doivent être séparées des salles ou locaux accueillant les systèmes d'essai et suffisamment protégées contre l'infestation, la contamination et/ ou la détérioration.
3.3. Installations de manutention des éléments d'essai et de référence
Pour éviter une contamination ou des mélanges, il doit exister des salles ou des locaux distincts pour la réception et le stockage des éléments d'essai et de référence ainsi que pour le mélange des éléments d'essai avec un véhicule.
Les salles ou aires de stockage des éléments d'essai doivent être séparées des salles ou locaux abritant les systèmes d'essai. Elles doivent permettre le maintien de l'identité, de la concentration, de la pureté et de la stabilité et assurer un stockage sûr des substances dangereuses.
3.4. Salles d'archives
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