Decreto-Lei n.º 314/2009 — Transpõe para a ordem jurídica nacional a Directiva n.º 2009/9/CE, da Comissão, de 10 de Fevereiro, que altera a…

• No que respeita aos componentes constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados membros, a denominação principal constante do título da respectiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão;

• No que respeita a outros componentes, a denominação comum internacional (DCI) recomendada pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum, ou, caso não exista, a denominação científica exacta; os componentes que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exacta devem ser descritos através de uma menção da origem e do modo como foram preparados, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes;

• No que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pelo Decreto-Lei n.º 80/93, de 15 de Março, respeitantes às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração.

3 - Composição quantitativa.

3.1 - Por forma a especificar a composição quantitativa das substâncias activas dos medicamentos, importa, dependendo da forma farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de actividade biológica por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume de cada substância activa.

Devem ser especificadas as unidades de actividade biológica no que respeita às substâncias que não possam ser definidas quimicamente. Caso a OMS tenha definido uma dada unidade internacional de actividade biológica, deve ser utilizada a referida unidade. Caso não esteja definida uma unidade internacional, a unidade de actividade biológica deve ser expressa por forma a veicular informação inequívoca sobre a actividade da substância utilizando, se aplicável, unidades da Farmacopeia Europeia.

Sempre que possível, deve especificar-se a actividade biológica por unidade de massa ou volume.

Há ainda que acrescentar a esta informação, no que diz respeito:

• Às preparações injectáveis, a massa ou unidades de actividade biológica de cada substância activa contida no recipiente unitário, atendendo ao volume utilizável, se aplicável após reconstituição;

• Aos medicamentos administrados em gotas, a massa ou unidades de actividade biológica de cada substância activa contidas em cada gota ou no número de gotas correspondente a 1 ml ou a 1 g da preparação;

• Aos xaropes, emulsões, granulados e outras formas farmacêuticas que envolvam medidas, a massa ou unidade de actividade biológica de cada substância activa por medida.

3.2 - As substâncias activas presentes sob a forma de compostos ou derivados devem ser descritas quantitativamente através da respectiva massa total e, se necessário ou pertinente, através da massa das fracções activas da molécula.

3.3 - No que respeita aos medicamentos com uma substância activa objecto de um primeiro pedido de autorização de introdução no mercado num dos Estados membros, a composição quantitativa das substâncias activas que sejam sais ou hidratos deve ser sistematicamente expressa em termos da massa das fracções activas da molécula. A composição quantitativa de todos os medicamentos posteriormente autorizados nos Estados membros deve ser declarada da mesma forma para a mesma substância activa.

4 - Desenvolvimento galénico. - A escolha da composição, constituintes, acondicionamento primário, ou outro acondicionamento eventualmente existente, acondicionamento secundário e a função prevista dos excipientes no produto acabado, bem como o método de fabrico do produto acabado, devem ser justificadas e apoiadas por dados científicos no domínio do desenvolvimento do medicamento.

Deve ser indicada e justificada a sobrecarga no fabrico.

Deve demonstrar-se que as características microbiológicas (pureza microbiológica e actividade antimicrobiana) e as instruções de utilização são adequadas para a utilização prevista do medicamento veterinário, tal como especificada no processo de pedido de autorização de introdução no mercado.

B - Descrição do processo de fabrico

Devem indicar-se o nome, o endereço e as responsabilidades de cada fabricante e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios.

A descrição do processo de fabrico que acompanha o pedido de autorização, por força da alínea h) do n.º 3 do artigo 5.º do presente diploma, deve ser redigida de modo a descrever adequadamente a natureza das operações utilizadas.

Para este efeito, deve incluir, no mínimo:

• A menção das diversas fases de fabrico, para que se possa apreciar se os processos empregues na obtenção das formas farmacêuticas são susceptíveis de provocar uma alteração dos componentes;

• No caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adoptadas para garantir a homogeneidade do produto acabado;

• A fórmula real de fabrico e elementos quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas, podendo, todavia, as quantidades de excipiente ser especificadas de modo aproximado caso a forma farmacêutica o torne necessário; deve ser feita menção às substâncias susceptíveis de desaparecer durante o fabrico. Deve ser indicada e justificada qualquer eventual sobrecarga;

• Indicação das fases de fabrico em que se procede a colheitas de amostras para testes de controlo durante o fabrico, bem como dos limites aplicados, sempre que outros elementos constantes dos documentos justificativos do pedido comprovem a necessidade da realização desses testes para o controlo da qualidade do produto acabado;

• Estudos experimentais de validação do processo de fabrico e, se for o caso, um plano de validação do processo para os lotes à escala de produção;

• No que respeita aos produtos esterilizados, caso sejam utilizadas condições de esterilização que não constem das farmacopeias, informações sobre os processos de esterilização e ou de assepsia utilizados.

C - Controlo das matérias-primas

1 - Requisitos gerais. - Para efeitos da presente secção, entende-se por matérias-primas o conjunto dos componentes do medicamento e, se necessário, do recipiente, referidos no n.º 1 da secção A.

O processo deve incluir as especificações e informações sobre os testes a efectuar com vista ao controlo da qualidade de todos os lotes das matérias-primas.

Os testes de rotina a efectuar em cada lote das matérias-primas devem ser os especificados no pedido de autorização de introdução no mercado.

Caso se utilizem testes que não constem de uma farmacopeia, tal deve ser justificado mediante a demonstração de que as matérias-primas cumprem os critérios de qualidade dessa farmacopeia.

Caso a Direcção Europeia da Qualidade dos Medicamentos (EDQM) tenha emitido um certificado de conformidade para uma matéria-prima, substância activa ou excipiente, esse certificado constituirá a referência à monografia pertinente da Farmacopeia Europeia.

Se for feita referência a um certificado de conformidade, o fabricante garantirá por escrito ao requerente que o processo de fabrico não foi modificado desde a concessão do certificado de conformidade pela EDQM.

Devem ser apresentados certificados de análise das matérias-primas a fim de demonstrar o cumprimento da especificação definida.

1.1 - Substâncias activas. - Devem indicar-se o nome, o endereço e as responsabilidades de cada fabricante e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios das substâncias activas.

No caso de uma substância activa bem definida, o seu fabricante ou o requerente podem tomar medidas para que constem de um documento separado, denominado «dossier principal da substância activa», o qual é enviado directamente à DGV pelo fabricante dessa mesma substância, onde consta o seguinte:

Neste caso, o fabricante deve, porém, fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessários para que este se responsabilize pelo medicamento veterinário. O fabricante deve confirmar por escrito ao requerente que irá assegurar a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem o informar.

Devem ser fornecidos à DGV documentos e elementos justificativos do pedido com vista a uma tal alteração; esses documentos e elementos justificativos devem igualmente ser fornecidos ao requerente na medida em que digam respeito à sua parte do dossier principal da substância activa.

Se não estiver disponível um certificado de conformidade para a substância activa, devem ser fornecidas igualmente informações sobre o processo de fabrico, o controlo de qualidade e as impurezas, bem como dados sobre a estrutura molecular:

Devem ser fornecidas informações sobre a qualidade e o controlo dessas matérias, bem como informações que demonstrem que as matérias satisfazem os padrões adequados para o uso a que se destinam;

ii) As informações sobre o controlo da qualidade devem abranger os testes (incluindo critérios de aceitabilidade) realizados em cada fase crítica, a informação sobre a qualidade e o controlo dos produtos intermédios e os estudos de validação e ou avaliação do processo, conforme adequado. Devem conter também dados de validação dos métodos analíticos aplicados à substância activa, se for o caso;

iii) As informações sobre impurezas devem indicar as impurezas previsíveis, bem como os níveis e a natureza das impurezas observadas. Devem também conter informação sobre a segurança dessas impurezas, se pertinente;

iv) No caso dos medicamentos veterinários biotecnológicos, os dados relativos à estrutura molecular devem incluir a sequência esquemática de aminoácidos e a massa molecular relativa.

1.1.1 - Substâncias activas constantes das farmacopeias. - As monografias gerais e específicas da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias activas que dela constem.

Considera-se satisfeito o n.º 3, alínea i), do artigo 5.º se os componentes preencherem os requisitos da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados membros. Neste caso, a descrição dos métodos e procedimentos de análise pode ser substituída em cada secção relevante por uma referência adequada à farmacopeia em questão.

Caso a especificação constante de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou de uma farmacopeia nacional de um Estado membro não seja suficiente para garantir a qualidade da substância, a DGV pode pedir especificações mais adequadas ao requerente, incluindo limites aplicáveis a impurezas específicas, com procedimentos de ensaio validados.

A DGV deve informar desse facto as autoridades responsáveis pela farmacopeia em questão. O titular da autorização de introdução do medicamento no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis pela referida farmacopeia elementos relativos à insuficiência alegada, bem como as especificações adicionais utilizadas.

Caso não exista na Farmacopeia Europeia uma monografia para uma substância activa e esta substância activa seja descrita na farmacopeia de um Estado membro, pode aplicar-se esta última.

Caso uma substância activa não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado membro, poderá ser aceite a observância da monografia constante da farmacopeia de um país terceiro se a respectiva conformidade for demonstrada; nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia, bem como, se adequado, a respectiva tradução. Devem ser apresentados dados que comprovem a adequação da monografia no que respeita ao controlo da qualidade da substância activa.

1.1.2 - Substâncias activas que não constam de qualquer farmacopeia. - As substâncias que não constem de qualquer farmacopeia devem ser descritos numa monografia que abranja os seguintes pontos:

Os dados fornecidos devem demonstrar que o conjunto de procedimentos de ensaio proposto é suficiente para controlar a qualidade da substância activa a partir da fonte definida.

1.1.3 - Características físico-químicas susceptíveis de afectar a biodisponibilidade. - Caso as substâncias activas, incluídas ou não nas farmacopeias, determinem a biodisponibilidade do medicamento veterinário, a sua descrição geral deve abranger as informações que se seguem:

• Forma cristalina e coeficientes de solubilidade;

• Dimensão das partículas, se aplicável após pulverização;

• Estado de hidratação;

• Coeficiente de partição óleo/água;

• Valores pK/pH.

Os três primeiros travessões não se aplicam às substâncias utilizadas unicamente em solução.

1.2 - Excipientes. - As monografias gerais e específicas da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias que dela constem.

Os excipientes devem estar em conformidade com os requisitos da monografia pertinente da Farmacopeia Europeia. Na sua falta, pode ser feita referência à farmacopeia de um Estado membro. Caso esta não inclua tal monografia, pode ser feita referência à farmacopeia de um país terceiro. Neste último caso, é necessário demonstrar a conformidade desta monografia.

Os requisitos da monografia podem ser completados, se for o caso, por testes adicionais destinados a controlar parâmetros como a dimensão das partículas, a esterilidade e os solventes residuais. Quando não exista uma monografia de uma farmacopeia, deve ser proposta e fundamentada uma especificação. Devem cumprir-se os requisitos aplicáveis às especificações das substâncias activas indicados no n.º 1.1.2, alíneas a) a e). É necessário descrever os métodos propostos e apresentar a respectiva validação.

As matérias corantes destinadas a medicamentos veterinários devem cumprir os requisitos da Directiva n.º 78/25/CEE, excepto no que respeita a determinados medicamentos veterinários para aplicação tópica, tais como coleiras insecticidas e marcas auriculares, relativamente aos quais se justifica a utilização de outras matérias corantes.

As matérias corantes devem obedecer aos critérios de pureza estabelecidos no Decreto-Lei n.º 193/2000, de 18 de Agosto.

Para excipientes novos, ou seja, excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento veterinário ou através de uma nova via de administração, devem ser fornecidos dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências a dados de segurança que os apoiem, tanto clínicos como não clínicos.

1.3 - Recipientes e sistemas de fecho.

1.3.1 - Substância activa. - Devem ser fornecidas informações sobre o recipiente da substância activa e o seu sistema de fecho. O nível de informação necessário depende do estado físico (líquido, sólido) da substância activa.

1.3.2 - Produto acabado. - Devem ser fornecidas informações sobre o recipiente do produto acabado e o seu sistema de fecho. O nível de informação necessário depende da via de administração do medicamento veterinário, do estado físico (líquido, sólido), da forma farmacêutica e da dosagem. O material de acondicionamento deve cumprir os requisitos da monografia pertinente da Farmacopeia Europeia. Na sua falta, pode ser feita referência à farmacopeia de um Estado membro. Caso esta não inclua tal monografia, pode ser feita referência à farmacopeia de um país terceiro. Neste último caso, é necessário demonstrar a conformidade desta monografia.

Na ausência de monografias de farmacopeias, deve ser proposta e fundamentada uma especificação para o material de acondicionamento.

Devem ser apresentados dados científicos relativos à escolha e adequação do material de acondicionamento.

No que respeita a novos materiais de acondicionamento que entrem em contacto com o medicamento, é necessário fornecer informações sobre a sua composição, fabrico e segurança.

Devem ser apresentadas especificações e, se adequado, dados de desempenho para qualquer dispositivo de medição de doses ou de administração fornecido com o medicamento veterinário.

1.4 - Substâncias de origem biológica. - Caso no fabrico de medicamentos veterinários se utilizem materiais como microrganismos, tecidos de origem quer vegetal quer animal, células e fluidos (incluindo sangue) de origem humana ou animal ou estruturas celulares biotecnológicas, é necessário descrever e documentar a origem e o historial das referidas matérias-primas.

A descrição das matérias-primas deve abranger a estratégia de fabrico, os procedimentos de purificação/inactivação e a respectiva validação e todos os procedimentos de controlo durante o fabrico destinados a assegurar a qualidade, segurança e homogeneidade dos lotes de produto acabado.

Caso se utilizem bancos de células, deve demonstrar-se que as características celulares se mantêm inalteradas no nível de passagem utilizado na produção e etapas subsequentes.

Os materiais utilizados para a semente, os bancos de células, a mistura de fracções de soro, assim como os materiais que lhes deram origem, sempre que possível, devem ser analisados por forma a comprovar a ausência de agentes estranhos.

Caso se utilizem matérias-primas de origem animal ou humana, devem descrever-se as medidas aplicadas para assegurar a ausência de agentes potencialmente patogénicos.

Caso seja inevitável a presença de agentes estranhos potencialmente patogénicos, os materiais apenas devem ser utilizados se o tratamento subsequente assegurar a sua eliminação e ou inactivação. Este procedimento tem de ser validado.

Deve ser fornecida documentação que demonstre que os materiais para semente, as células-semente, os lotes de soro e outras matérias provenientes de espécies animais relevantes em termos de transmissão de EET cumprem o disposto na norma orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, bem como na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia. Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direcção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde, acompanhados de uma referência à monografia pertinente da Farmacopeia Europeia.

D - Testes de controlo efectuados nas fases intermédias do processo de fabrico

O processo deve incluir informações relativas aos testes de controlo de medicamentos que possam efectuar-se nas fases intermédias do processo de fabrico por forma a assegurar a uniformidade das características técnicas e do processo de produção.

Estes testes são indispensáveis para verificar a conformidade do medicamento veterinário com a respectiva fórmula caso o requerente proponha, a título excepcional, um método analítico para o ensaio do produto acabado que não abranja o doseamento de todas as substâncias activas (ou de todos os componentes do excipiente a que se apliquem os mesmos requisitos que para as substâncias activas).

O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto acabado dependa de testes de controlo no decurso do processo, nomeadamente caso a substância seja essencialmente definida através do respectivo método de fabrico.

Caso um produto intermédio possa ser armazenado antes da transformação posterior ou do processamento primário, deve ser definido um prazo de validade para o mesmo com base nos dados resultantes de estudos de estabilidade.

E - Testes de controlo do produto acabado

Para efeitos do controlo do produto acabado, entende-se por lote de um produto acabado o conjunto de todas as unidades de uma dada forma farmacêutica preparadas a partir de uma mesma quantidade inicial de material e submetidas à mesma série de operações de fabrico e ou esterilização ou, caso se trate de um processo de produção contínua, o conjunto das unidades fabricadas num dado período de tempo.

O pedido de autorização de introdução no mercado deve especificar os testes efectuados por rotina em cada lote de produto acabado. Deve indicar-se a frequência dos testes não efectuados por rotina, bem como os limites para a aprovação.

O processo deve incluir informações relativas aos testes de controlo do produto acabado efectuados aquando da aprovação, que devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.

As disposições constantes das monografias pertinentes e dos capítulos gerais da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da de um Estado membro são aplicáveis a todos os produtos nela definidos.

Caso se utilizem métodos de ensaio e limites não especificados nas monografias pertinentes e nos capítulos gerais da Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado membro, tal deve ser justificado mediante a comprovação de que o produto acabado, caso fosse ensaiado em conformidade com as referidas monografias, observaria os requisitos de qualidade da referida farmacopeia no que respeita à forma farmacêutica em questão.

1 - Características gerais do produto acabado. - Os testes do produto acabado devem incluir sempre alguns dos testes das características gerais de um produto. Estes testes, se aplicável, abrangem a verificação das massas médias e dos desvios máximos, testes mecânicos, físicos e microbiológicos, características organolépticas e características físicas, como a densidade, pH, índice de refracção, etc. Em cada caso específico, o requerente deve indicar, para cada uma destas características, normas e limites de tolerância. Caso não figurem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado membro, as condições do teste, o equipamento/aparelhagem e as normas utilizadas devem ser descritos pormenorizadamente; deve proceder-se do mesmo modo caso não sejam aplicáveis os métodos prescritos nas referidas farmacopeias.

Além disso, salvo justificação em contrário, as formas farmacêuticas sólidas a administrar por via oral devem ser submetidas a estudos in vitro relativos à libertação e velocidade de dissolução da ou das substâncias activas. Estes estudos devem também efectuar-se para outras formas de administração caso a DGV o considere necessário.

2 - Identificação e doseamento da(s) substância(s) activa(s). - A identificação e o doseamento da(s) substância(s) activa(s) devem efectuar-se quer numa amostra representativa do lote de produção quer num dado número de unidades de dose analisadas separadamente.

Salvo justificação adequada, o desvio máximo aceitável para o teor de substância activa no produto acabado não deve exceder (mais ou menos) 5 % aquando do fabrico.

O fabricante deve propor e fundamentar, com base nos testes de estabilidade, limites de desvio máximo aceitáveis para o teor da substância activa no produto acabado até ao termo do prazo de validade proposto.

Em determinados casos que envolvam misturas extraordinariamente complexas e em que o doseamento de substâncias activas presentes em grande número ou em quantidades extremamente reduzidas careça de análises delicadas e dificilmente executáveis em cada lote de produção, pode omitir-se o doseamento de uma ou mais substâncias activas no produto acabado, sob condição expressa de tais doseamentos se efectuarem nas fases intermédias do processo de produção. Esta técnica simplificada não se aplica à caracterização das substâncias em causa. Deve ser suplementada por um método de avaliação quantitativa que permita a verificação por parte da DGV da conformidade do medicamento com a respectiva especificação após a sua introdução no mercado. Caso os métodos físico-químicos não proporcionem informação adequada sobre a qualidade do produto, é obrigatório o ensaio da actividade biológica in vivo ou in vitro. O referido ensaio deve, sempre que possível, envolver materiais de referência e análises estatísticas que permitam calcular limites de confiança. Caso não se possam efectuar no produto acabado, estes testes podem ser executados numa fase intermédia e tão tardia quanto possível do processo do fabrico.

Caso ocorra degradação do produto acabado durante o fabrico, devem ser especificados os níveis máximos aceitáveis de produtos de degradação individuais e totais imediatamente após o fabrico.

Caso os elementos constantes da secção B comprovem ter sido utilizada, no fabrico do medicamento, uma sobrecarga significativa em termos da substância activa, ou caso os dados de estabilidade indiquem que a dosagem da substância activa diminui durante a armazenagem, a descrição dos testes de controlo do produto acabado deve abranger, quando aplicável, o estudo químico e, se necessário, tóxico-farmacológico das alterações sofridas pela referida substância e eventualmente a caracterização ou doseamento dos produtos de degradação.

3 - Identificação e doseamento dos componentes do excipiente. - Devem obrigatoriamente efectuar-se um teste de identificação e um teste dos limites superior e inferior de cada conservante que iniba o crescimento de microrganismos e de qualquer excipiente que possa afectar a biodisponibilidade da substância activa, a menos que a biodisponibilidade seja comprovada através de outros testes adequados. Deve obrigatoriamente efectuar-se um teste de identificação e um teste do limite superior de qualquer antioxidante e excipiente susceptíveis de prejudicar funções fisiológicas, bem como um teste dos limites mínimos dos antioxidantes aquando da aprovação.

4 - Ensaios de segurança. - Para além dos testes tóxico-farmacológicos apresentados com o pedido de autorização de introdução no mercado, os dados analíticos devem incluir informações relativas aos testes de segurança, como os de esterilidade, endotoxinas bacterianas, efeitos pirogénicos e tolerância local no animal, sempre que estes testes sejam efectuados por rotina, a fim de verificar a qualidade do produto.

F - Ensaios de estabilidade

1 - Substância(s) activa(s). - É necessário definir um período de reensaio e as condições de conservação da substância activa, excepto se esta for objecto de uma monografia da Farmacopeia Europeia e o fabricante do produto acabado proceder a um reensaio completo dessa substância imediatamente antes da sua utilização no fabrico do produto acabado.

Devem ser apresentados dados de estabilidade que fundamentem o período de reensaio definido e as condições de conservação especificadas. Importa igualmente indicar os tipos de estudos de estabilidade efectuados, os protocolos utilizados, os procedimentos analíticos empregues e a respectiva validação, bem como os resultados detalhados. Deve fornecer-se o compromisso de estabilidade, acompanhado de um resumo do protocolo.

Porém, se estiver disponível para a substância activa proveniente da fonte proposta um certificado de conformidade que especifique um período de reensaio e as condições de conservação, é desnecessário apresentar os dados de estabilidade relativos à substância activa proveniente dessa fonte.

2 - Produto acabado. - Devem ser descritos os exames com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade, as condições de conservação recomendadas e as especificações no fim do prazo de validade.

Devem indicar-se os tipos de estudos de estabilidade efectuados, os protocolos utilizados, os procedimentos analíticos empregues e a respectiva validação, acompanhados dos resultados detalhados.

Caso um produto acabado deva ser reconstituído ou diluído antes da respectiva administração, deve indicar-se o prazo de validade proposto e a especificação do produto reconstituído/diluído, apoiados por dados de estabilidade pertinentes.

No que respeita aos recipientes multidose, se for o caso, devem apresentar-se dados de estabilidade que fundamentem o prazo de validade do produto após a primeira utilização e deve definir-se a especificação para o produto depois de aberto.

Caso um produto acabado possa originar produtos de degradação, o requerente deve declarar estes últimos e especificar os respectivos métodos de identificação e de ensaio.

As conclusões devem incluir os resultados das análises, justificando o prazo de validade proposto e o prazo de validade após a abertura (se for o caso), nas condições de conservação recomendadas, bem como as especificações do produto acabado no fim do prazo de validade e do prazo de validade após a abertura (se for o caso), nas referidas condições de conservação.

Deve ser especificado o nível máximo aceitável de produtos de degradação individuais e totais no fim do prazo de validade.

Deve ser apresentado um estudo da interacção entre o produto e o recipiente, caso se considere possível uma tal interacção, especialmente no que respeita às preparações injectáveis.

Deve fornecer-se o compromisso de estabilidade, acompanhado de um resumo do protocolo.

G - Outras informações

Podem ser incluídas no processo informações relacionadas com a qualidade do medicamento veterinário não abrangidas nas secções anteriores.

No que respeita a pré-misturas medicamentosas (medicamentos veterinários destinados a ser incorporados em alimentos medicamentosos para animais), devem ser fornecidas informações sobre taxas de inclusão, instruções de incorporação, homogeneidade nos alimentos para animais, compatibilidade/viabilidade adequados, estabilidade nos alimentos para animais e prazo de validade nesses alimentos proposto. Deve igualmente apresentar-se uma especificação para os alimentos medicamentosos para animais fabricados com estas pré-misturas de acordo com as instruções de utilização recomendadas.

PARTE 3 — Ensaios de segurança e de resíduos

Os elementos e documentos anexos ao pedido de autorização de introdução no mercado, tendo em conta o disposto na alínea f) e na subalínea ii) da alínea j) do n.º 3 do artigo 5.º do Decreto-Lei n.º 148/2008, de 29 de Julho, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos seguintes.

A - Ensaios de segurança

CAPÍTULO I — Execução dos ensaios

A documentação respeitante à segurança deve demonstrar:

Todos os resultados devem ser fidedignos e de aplicação geral. Sempre que adequado, devem utilizar-se métodos matemáticos e estatísticos na concepção dos métodos experimentais e na avaliação dos resultados. Além disso, importa fornecer informações sobre o potencial terapêutico do medicamento veterinário e os riscos inerentes à sua utilização.

Em certos casos, pode ser necessário ensaiar os metabolitos do composto de origem, caso constituam os resíduos em causa.

Os excipientes utilizados pela primeira vez no domínio farmacêutico devem merecer tratamento idêntico ao das substâncias activas.

1 - Identificação exacta do produto e da(s) sua(s) substância(s) activa(s):

• Denominação comum internacional (DCI);

• Denominação IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry);

• Número CAS (Chemical Abstract Service);

• Classificação terapêutica, farmacológica e química;

• Sinónimos e abreviaturas;

• Fórmula estrutural;

• Fórmula molecular;

• Peso molecular;

• Grau de impureza;

• Composição qualitativa e quantitativa das impurezas;

• Descrição das propriedades físicas;

• Ponto de fusão;

• Ponto de ebulição;

• Pressão de vapor;

• Solubilidade em água e solventes orgânicos, expressa em g/l, com indicação da temperatura;

• Densidade;

• Espectros de refracção, rotação, etc.;

• Formulação do produto.

2 - Farmacologia. - Os estudos farmacológicos revestem-se de importância fundamental para a clarificação dos mecanismos através dos quais o medicamento veterinário produz efeitos terapêuticos, pelo que devem ser incluídos na parte 4 estudos farmacológicos efectuados em espécies de experimentação e nas espécies animais a que o medicamento se destina.

Por outro lado, os estudos farmacológicos podem igualmente contribuir para a compreensão de fenómenos toxicológicos. Além disso, caso um medicamento veterinário produza efeitos farmacológicos sem resposta tóxica ou com uma dose inferior à necessária para que se verifique toxicidade, deve atender-se a estes efeitos farmacológicos aquando da avaliação da segurança do medicamento veterinário.

Por conseguinte, a documentação da segurança deve ser sempre precedida por elementos relativos aos estudos farmacológicos efectuados em animais de laboratório e por toda a informação relevante respeitante aos estudos clínicos no animal alvo.

2.1 - Farmacodinâmica. - Devem ser fornecidas informações sobre o mecanismo de acção da(s) substância(s) activa(s), bem como sobre os efeitos farmacodinâmicos primários e secundários, de modo a contribuir para a compreensão de eventuais reacções adversas no âmbito dos estudos em animais.

2.2 - Farmacocinética. - Devem ser apresentados dados sobre o destino da substância activa e dos seus metabolitos nas espécies utilizadas nos estudos toxicológicos, abrangendo a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção dessa substância (ADME). Estes dados devem ser confrontados com as conclusões dos estudos farmacológicos e toxicológicos sobre a relação dose/efeito a fim de determinar a exposição adequada. A comparação com os dados farmacocinéticos obtidos nos estudos realizados com as espécies alvo (parte 4, capítulo i, subsecção A.2) deve ser integrada na parte 4 a fim de avaliar a importância dos resultados obtidos nos estudos toxicológicos em termos de toxicidade para as espécies alvo.

3 - Toxicologia. - A documentação em matéria de toxicologia deve atender às normas publicadas pela Agência relativas à abordagem geral em matéria de ensaios e às normas sobre estudos específicos. Estas normas incluem:

Os estudos devem ser efectuados com a(s) substância(s) activa(s) e não com o produto formulado. Se forem necessários estudos no produto formulado, há que ter em linha de conta o texto acima citado.

3.1 - Toxicidade por dose única. - Os estudos de toxicidade por dose única podem servir para prever:

• Os eventuais efeitos da sobredosagem aguda na espécie alvo;

• Os eventuais efeitos de uma administração acidental no homem;

• As doses a utilizar nos estudos de toxicidade com dose repetida.

Os estudos de toxicidade por dose única devem revelar os efeitos tóxicos agudos da substância e o respectivo início e remissão.

Os estudos a efectuar devem ser seleccionados de modo a que forneçam informações sobre a segurança do utilizador. A título de exemplo, caso se preveja uma exposição significativa do utilizador do medicamento veterinário por inalação ou contacto dérmico, deve proceder-se ao estudo destas vias de exposição.

3.2 - Toxicidade por dose repetida. - Os testes de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e ou patológicas induzidas pela administração repetida da substância activa ou da associação de substâncias activas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose.

No que respeita às substâncias farmacologicamente activas ou medicamentos veterinários destinados apenas a animais não utilizados na alimentação humana, considerar-se-á por via de regra suficiente um estudo de toxicidade por dose repetida numa espécie animal de experimentação. Este estudo pode ser substituído por um estudo efectuado no animal alvo. A frequência e a via de administração, bem como a duração do estudo, devem ser seleccionadas tendo em conta as condições propostas para a utilização clínica. O investigador deve fundamentar o âmbito e a duração dos ensaios, bem como as dosagens escolhidas.

No que respeita às substâncias ou aos medicamentos veterinários destinados a animais utilizados na alimentação humana, os ensaios de toxicidade por dose repetida (90 dias) devem efectuar-se num roedor e numa espécie não roedora a fim de identificar os órgãos atingidos e os parâmetros toxicológicos e determinar as espécies adequadas e os níveis de dose a utilizar nos ensaios de toxicidade crónica, se for o caso.

O investigador deve fundamentar a escolha da espécie com base nos conhecimentos disponíveis sobre o metabolismo do produto no animal e no homem. A substância ensaiada deve ser administrada por via oral. O investigador deve especificar e fundamentar claramente o método e a frequência de administração, bem como a duração dos ensaios.

A dose máxima deve geralmente ser seleccionada de forma a evidenciar efeitos nocivos. A dose mais baixa não deverá produzir quaisquer efeitos tóxicos.

A avaliação dos efeitos tóxicos deve assentar na observação do comportamento e crescimento, em testes hematológicos e fisiológicos, especialmente os respeitantes aos órgãos excretores, e em relatórios de autópsia e respectivos dados histológicos.

O tipo e o âmbito de cada grupo de testes irá depender da espécie animal utilizada e dos conhecimentos científicos do momento.

No que respeita às novas associações de substâncias conhecidas investigadas em conformidade com a legislação vigente, e salvo o caso em que os testes de toxicidade tenham comprovado a existência de potenciação ou efeitos tóxicos novos, os ensaios de dose repetida podem ser devidamente alterados pelo investigador, o qual deve apresentar a respectiva justificação.

3.3 - Tolerância nas espécies alvo. - Deve fornecer-se um resumo que inclua quaisquer sinais de intolerância observados durante os estudos efectuados nas espécies alvo, normalmente com a formulação final, em conformidade com os requisitos previstos no capítulo i, secção B, da parte 4. Devem especificar-se os estudos envolvidos, as doses em que a intolerância se verificou e as espécies e raças envolvidas. Devem igualmente especificar-se quaisquer alterações fisiológicas imprevistas. Os relatórios completos destes estudos devem ser inseridos na parte 4.

3.4 - Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento.

3.4.1 - Estudos dos efeitos na reprodução. - Este estudo destina-se a determinar o eventual comprometimento da função reprodutora dos machos ou das fêmeas, bem como os efeitos nocivos na descendência, resultantes da administração do medicamento veterinário ou da substância em estudo.

No que respeita às substâncias farmacologicamente activas ou aos medicamentos veterinários destinados a animais utilizados na alimentação humana, o estudo dos efeitos na reprodução deve ser um estudo de reprodução multigerações, concebido de forma a detectar quaisquer efeitos na reprodução dos mamíferos. Estes incluem efeitos na fertilidade de machos e fêmeas, acasalamento, concepção, implantação, capacidade de manter a gravidez até ao termo, parição, lactação, sobrevivência, crescimento e desenvolvimento da descendência desde o nascimento até ao desmame, maturidade sexual e função reprodutiva subsequente da descendência na idade adulta.

Devem utilizar-se pelo menos três níveis de dose. A dose máxima deve ser seleccionada por forma a evidenciar efeitos nocivos. A dose mais baixa não deverá produzir quaisquer efeitos tóxicos.

3.4.2 - Estudo da toxicidade do desenvolvimento. - No que respeita às substâncias farmacologicamente activas ou aos medicamentos veterinários destinados a animais utilizados na alimentação humana, devem efectuar-se de desenvolvimento da toxicidade. Estes testes devem ser concebidos por forma a detectar quaisquer efeitos nocivos na fêmea grávida e no desenvolvimento do embrião e do feto em consequência da exposição da fêmea, desde a implantação e durante o período de gestação até ao dia anterior à data de parição prevista. Tais efeitos incluem uma maior toxicidade em relação à observada em fêmeas não grávidas, a morte do feto/embrião, a alteração do crescimento fetal e anomalias estruturais no feto. Deve efectuar-se um ensaio de desenvolvimento da toxicidade na ratazana. Em função dos resultados, poderá ser necessário efectuar um estudo numa segunda espécie, em conformidade com as normas estabelecidas.

No que respeita às substâncias farmacologicamente activas ou aos medicamentos veterinários que não se destinam a animais utilizados na alimentação humana, deve realizar-se um estudo da toxicidade para o desenvolvimento em pelo menos uma espécie, que pode ser a espécie alvo caso o produto se destine a fêmeas susceptíveis de serem usadas para reprodução. No entanto, se a utilização do medicamento veterinário provocar uma exposição significativa dos utilizadores, devem realizar-se estudos normalizados da toxicidade do desenvolvimento.

3.5 - Genotoxicidade. - Devem efectuar-se testes do potencial genotóxico de modo a revelar quaisquer alterações que uma substância possa causar no material genético das células. É necessário investigar as propriedades genotóxicas de todas as substâncias destinadas a ser utilizadas em medicamentos veterinários pela primeira vez.

Por via de regra, a(s) substância(s) activa(s) deve(m) ser submetida(s) a um conjunto padronizado de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo, em conformidade com as normas estabelecidas. Nalguns casos poderá ser necessário testar igualmente um ou mais metabolitos que estejam presentes como resíduos nos géneros alimentícios.

3.6 - Carcinogenicidade. - A necessidade de realização de ensaios de carcinogenicidade dependerá dos resultados dos testes de genotoxicidade, da relação estrutura-actividade e dos resultados dos testes de toxicidade sistémica que possam ser relevantes para as lesões neoplásicas nos estudos a longo prazo.

Deve tomar-se em consideração qualquer especificidade conhecida do mecanismo de toxicidade de determinada espécie, bem como quaisquer diferenças de metabolismo entre espécies de ensaio, espécies alvo e seres humanos.

Se forem necessários ensaios de carcinogenicidade, deve, em geral, realizar-se um estudo de dois anos na ratazana e um estudo de 18 meses no rato. Caso exista fundamentação científica adequada, os estudos de carcinogenicidade podem ser efectuados numa só espécie de roedor, de preferência na ratazana.

3.7 - Excepções. - Caso um medicamento veterinário se destine a uso tópico, deve estudar-se a respectiva absorção sistémica nas espécies alvo. Se se comprovar que a referida absorção é insignificante, podem omitir-se os testes de toxicidade por dose repetida, os testes de toxicidade na função reprodutora e os testes de carcinogenicidade, a menos que:

• Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a ingestão do medicamento veterinário pelo animal;

• Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a exposição do utilizador do medicamento veterinário por outras vias que não a cutânea;

• A substância activa ou os metabolitos possam estar presentes em géneros alimentícios obtidos a partir do animal tratado.

4 - Outros requisitos.

4.1 - Estudos especiais. - Para grupos de substâncias específicos ou se os efeitos observados em estudos com dose repetida no animal incluírem alterações indicativas de, por exemplo, imunotoxicidade, neurotoxicidade ou disfunção endócrina, devem realizar-se outros testes, como, por exemplo, estudos de sensibilização ou de neurotoxicidade retardada. Dependendo da natureza do produto, pode ser necessário efectuar estudos adicionais a fim de avaliar o mecanismo que está na base do efeito tóxico ou do potencial efeito irritante. Tais estudos devem, de um modo geral, ser levados a cabo com a formulação final.

Na concepção dos referidos estudos e na avaliação dos respectivos resultados atender-se-á ao estado dos conhecimentos científicos e às normas em vigor.

4.2 - Propriedades microbiológicas dos resíduos.

4.2.1 - Potenciais efeitos na flora intestinal humana. - O potencial risco microbiológico dos resíduos de compostos antimicrobianos para a flora intestinal humana deve ser investigado à luz das normas estabelecidas.

4.2.2 - Potenciais efeitos nos microrganismos utilizados no processamento industrial dos géneros alimentícios. - Em determinados casos, pode ser necessário efectuar testes que determinem se os resíduos com actividade microbiológica são susceptíveis de interferir nos processos tecnológicos utilizados no processamento industrial dos géneros alimentícios.

4.3 - Observações no ser humano. - Deve especificar-se se as substâncias farmacologicamente activas do medicamento veterinário são utilizadas como medicamentos para uso humano; caso tal se verifique, deve elaborar-se um relatório sobre todos os efeitos (incluindo reacções adversas) observados no homem e a respectiva causa, na medida em que possam ser importantes para a avaliação da segurança do medicamento veterinário, integrando, se for o caso, os resultados de estudos publicados; caso os componentes dos medicamentos veterinários não sejam ou já não sejam utilizados como medicamentos para utilização terapêutica em seres humanos, devem apontar-se os motivos.

4.4 - Desenvolvimento de resistência. - No caso dos medicamentos veterinários, são necessários dados sobre a possibilidade de aparecimento de bactérias resistentes relevantes em termos de saúde humana. O mecanismo de desenvolvimento dessa resistência é particularmente importante neste contexto. Se necessário, devem ser propostas medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência associado à utilização prevista do medicamento veterinário.

Os casos de resistência relevantes para a utilização clínica devem ser abordados em conformidade com a parte 4. Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados transmitidos na parte 4.

5 - Segurança do utilizador. - Esta secção deve incluir uma análise dos efeitos apontados nas secções precedentes, estabelecendo uma correlação entres esses efeitos e o tipo e dimensão da exposição humana ao medicamento, tendo em vista a formulação de advertências adequadas para a pessoa que administra o medicamento e outras medidas de gestão dos riscos.

6 - Avaliação do risco ambiental.

6.1 - Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que não contenham nem sejam constituídos por organismos geneticamente modificados. - Deve ser efectuado um estudo do risco ambiental a fim de avaliar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário, determinar os riscos associados a tais efeitos e identificar igualmente as eventuais medidas preventivas necessárias para a redução dos referidos riscos.

Esta avaliação deve geralmente envolver duas fases. A primeira fase de avaliação é sempre efectuada. Os detalhes desta avaliação devem ser apresentados em conformidade com as normas estabelecidas. Devem indicar, nomeadamente, a possível exposição do ambiente ao medicamento e o nível de risco associado a essa exposição, tendo em conta, em especial, os seguintes aspectos:

• Espécie a que se destina e ao tipo de utilização proposto;

• Método de administração, nomeadamente o grau provável de penetração directa do medicamento nos sistemas ambientais;

• Possível excreção do medicamento e suas substâncias activas e metabolitos relevantes para o ambiente por animais tratados e à persistência de tais excreções; à eliminação do medicamento veterinário não utilizado ou dos desperdícios.

Na segunda fase, serão realizados estudos complementares sobre o destino e os efeitos do medicamento veterinário em ecossistemas específicos, em conformidade com as normas estabelecidas. Tomar-se-á em consideração o grau de exposição do ambiente ao medicamento veterinário e a informação disponível sobre as propriedades físico-químicas, farmacológicas e ou toxicológicas da(s) substância(s) em questão (incluindo os metabolitos no caso de um risco identificado), apuradas aquando da realização dos restantes testes e ensaios requeridos pelo presente diploma.

6.2 - Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados. - Quando se trate de medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados, o pedido deve ainda ser acompanhado dos documentos previstos no Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de Abril.

CAPÍTULO II — Apresentação de elementos e documentos

O processo relativo aos ensaios de segurança deve incluir:

• Um índice de todos os estudos incluídos no processo;

• Uma declaração em como estão incluídas todas as informações conhecidas do requerente à data de apresentação do pedido, independentemente de serem ou não favoráveis;

• A justificação da eventual omissão de qualquer tipo de estudo;

• A fundamentação da eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo;

• Uma análise do possível contributo que eventuais estudos anteriores aos realizados em conformidade com as boas práticas laboratoriais nos termos da Directiva n.º 2004/10/CE possam oferecer no âmbito da avaliação global do risco.

O relatório de cada estudo inclui:

• Uma cópia do plano de estudo (protocolo);

• Uma declaração de conformidade com as boas práticas laboratoriais, se aplicável;

• Uma descrição dos métodos, aparelhos e materiais utilizados;

• Uma descrição e fundamentação do sistema de ensaio;

• Uma descrição dos resultados obtidos, suficientemente pormenorizada para que os mesmos possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor;

• Se aplicável, a análise estatística dos resultados e variância dos dados;

• Uma análise dos resultados, incluindo comentários sobre os níveis em que se verificaram efeitos observados e aqueles em que não se observaram efeitos, bem como sobre quaisquer constatações anormais;

• Uma descrição pormenorizada e uma análise aprofundada dos resultados do estudo sobre o perfil de segurança da substância activa e da sua relevância para a avaliação dos riscos potenciais dos resíduos para o homem.

B - Estudo dos resíduos

CAPÍTULO I — Execução dos ensaios

1 - Introdução. - Para efeitos do disposto no presente anexo, são aplicáveis as definições do Regulamento (CEE) n.º 2377/90, do Conselho.

O estudo da depleção de resíduos nos tecidos edíveis e ovos, leite e mel provenientes de animais tratados destina-se a determinar se, e em que condições e em que medida, os resíduos persistem nos géneros alimentícios provenientes desses animais. Os estudos devem também permitir determinar os intervalos de segurança.

No que respeita aos medicamentos veterinários destinados a animais utilizados na alimentação humana, a documentação relativa aos resíduos deve:

1) Indicar em que medida e durante quanto tempo os resíduos do medicamento veterinário ou dos seus metabolitos persistem nos tecidos edíveis do animal tratado ou no leite, ovos e ou mel dele provenientes;

2) Propor, de forma a evitar quaisquer riscos para a saúde do consumidor de géneros alimentícios provenientes de animais tratados ou dificuldades no processamento industrial dos géneros alimentícios, intervalos de segurança realistas susceptíveis de serem observados em condições práticas de produção animal;

3) Certificar que os métodos analíticos utilizados no estudo da depleção de resíduos estão suficientemente validados de modo a fornecer as garantias necessárias de que os dados apresentados no que respeita aos resíduos são adequados como base para o estabelecimento de um intervalo de segurança.

2 - Metabolismo e cinética dos resíduos.

2.1 - Farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e excreção). - Deve apresentar-se um resumo dos dados de farmacocinética, com referências aos estudos de farmacocinética nas espécies alvo, incluídos na parte 4. Não é necessário apresentar o relatório integral do estudo.

No que se refere aos resíduos de medicamentos veterinários, os estudos farmacocinéticos destinam-se a avaliar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do produto nas espécies alvo.

O produto final, ou uma formulação com características comparáveis em termos de biodisponibilidade, deve ser administrado às espécies alvo na dose máxima recomendada.

Deve descrever-se de modo exacto o grau de absorção do medicamento veterinário, tendo em conta o método de administração. Caso se comprove ser insignificante a absorção sistémica de produtos para aplicação tópica, não serão exigidos estudos adicionais de resíduos.

Deve ser descrita a distribuição do medicamento veterinário no animal; deve atender-se à possibilidade de ligação às proteínas plasmáticas, de passagem para o leite ou ovos e de acumulação de compostos lipofílicos.

Devem descrever-se as vias de excreção do produto no animal.

Devem ser especificados e caracterizados os principais metabolitos.

2.2 - Depleção de resíduos. - O objectivo destes estudos, que determinam a velocidade a que os resíduos desaparecem no animal em questão após a última administração do medicamento, é permitir a determinação dos intervalos de segurança.

Após o animal testado ter recebido a dose final do medicamento veterinário, as quantidades de resíduos presentes devem ser determinadas, as vezes que forem necessárias, através de métodos analíticos validados, devendo especificar-se os procedimentos técnicos e a fiabilidade e sensibilidade dos métodos utilizados.

3 - Método de análise para a detecção de resíduos. - Deve descrever-se pormenorizadamente o método ou métodos de análise utilizados no(s) estudo(s) de depleção de resíduos, bem como a respectiva validação.

Devem descrever-se as seguintes características:

• Especificidade;

• Exactidão;

• Precisão;

• Limiar de detecção;

• Limiar de quantificação;

• Exequibilidade e aplicabilidade em condições laboratoriais normais;

• Susceptibilidade às interferências;

• Estabilidade dos resíduos encontrados.

A adequação do método de análise proposto deve ser avaliada à luz dos conhecimentos científicos e técnicos do momento em que o pedido for apresentado.

Na apresentação do método de análise deve utilizar-se um formato acordado a nível internacional.

CAPÍTULO II — Apresentação de elementos e documentos

1 - Identificação do medicamento veterinário. - Deve ser fornecida a identificação do medicamento veterinário utilizado nos ensaios, nomeadamente:

• A composição;

• Os resultados dos ensaios físicos e químicos (potência e pureza) do(s) lote(s) relevante(s);

• A identificação do lote;

• A relação com o produto final;

• A actividade específica e radiopureza das substâncias marcadas;

• A posição na molécula dos átomos marcados.

O processo relativo aos ensaios de resíduos deve conter:

• Um índice de todos os estudos incluídos no processo;

• Uma declaração em como estão incluídas todas as informações conhecidas do requerente à data de apresentação do pedido, independentemente de serem ou não favoráveis;

• A justificação da eventual omissão de qualquer tipo de estudo;

• A fundamentação da eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo;

• Uma análise do possível contributo que eventuais estudos anteriores aos realizados em conformidade com as boas práticas laboratoriais nos termos da Directiva n.º 2004/10/CE possam oferecer no âmbito da avaliação global do risco;

• Uma proposta de intervalo de segurança.

O relatório de cada estudo inclui:

• Uma cópia do plano de estudo (protocolo);

• Uma declaração de conformidade com as boas práticas laboratoriais, se aplicável;

• Uma descrição dos métodos, aparelhos e materiais utilizados;

• Uma descrição dos resultados obtidos, suficientemente pormenorizada para que os mesmos possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor;

• Se aplicável, a análise estatística dos resultados;

• Uma análise dos resultados;

• Uma análise objectiva dos resultados obtidos e propostas relativas aos intervalos de segurança necessários para assegurar a inexistência, nos géneros alimentícios provenientes de animais tratados, de resíduos susceptíveis de constituir um risco para o consumidor.

PARTE 4 — Ensaios pré-clínicos e clínicos

Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, por força do terceiro travessão da alínea j) do n.º 3 do artigo 5.º, devem ser apresentados em conformidade com o disposto na presente parte.

CAPÍTULO I — Requisitos pré-clínicos

Devem efectuar-se estudos pré-clínicos para a determinação da actividade farmacológica e tolerância do produto.

A - Farmacologia

A.1 - Farmacodinâmica

Devem caracterizar-se os efeitos farmacodinâmicos da(s) substância(s) activa(s) contidas no medicamento veterinário.

O estudo da farmacodinâmica deve envolver duas abordagens distintas.

Assim, deve descrever-se o mecanismo de acção e os efeitos farmacológicos que estão na base da aplicação prática recomendada. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos (por exemplo, através do recurso a curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc.) e, sempre que possível, comparados com uma substância com actividade bem definida. Caso se reivindique a maior eficácia de uma substância activa, deve comprovar-se que essa diferença é estatisticamente significativa.

Por outro lado, o investigador deve apresentar a avaliação farmacológica global da substância activa, com especial incidência na possibilidade de efeitos secundários. De um modo geral, devem investigar-se os efeitos nas principais funções fisiológicas.

Quaisquer efeitos das outras características dos medicamentos (via de administração ou formulação, por exemplo) na actividade farmacológica da substância activa devem ser investigados.

As investigações devem ser mais exaustivas caso a dose recomendada se aproxime de uma dose susceptível de causar reacções adversas.

A menos que constituam procedimentos normalizados, as técnicas experimentais devem ser especificadas para que possam ser reproduzidas e o investigador deve comprovar a respectiva validade. Os resultados experimentais devem ser apresentados claramente e, no que respeita a determinados tipos de teste, deve indicar-se a respectiva significância estatística.

Salvo argumentação convincente em contrário, deve-se igualmente investigar quaisquer alterações quantitativas das respostas decorrentes da administração repetida da substância.

As associações fixas podem ser justificadas com base quer em indicações farmacológicas quer em indicações clínicas. No primeiro caso, os estudos farmacodinâmicos e ou farmacocinéticos devem revelar as interacções susceptíveis de contribuir para a utilidade clínica da própria associação. No segundo caso, se a fundamentação científica da associação medicamentosa assentar na experimentação clínica, a investigação deve apurar se os efeitos previsíveis da associação podem ser corroborados no animal e, no mínimo, deve-se investigar a importância das eventuais reacções adversas. Caso uma associação inclua uma substância activa nova, esta deve ter sido prévia e exaustivamente estudada.

A.2 - Desenvolvimento de resistência

Se pertinente, são necessários, para os medicamentos veterinários, dados sobre a possibilidade de aparecimento de organismos resistentes de relevância clínica. O mecanismo de desenvolvimento dessa resistência é particularmente importante neste contexto. O requerente deve propor medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência associado à utilização prevista do medicamento veterinário.

Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados apresentados na parte 3.

A.3 - Farmacocinética

No contexto da avaliação da eficácia e da segurança clínicas do medicamento veterinário, é necessário dispor de informação farmacocinética básica relativa a novas substâncias activas.

Os objectivos dos estudos farmacocinéticos nas espécies alvo podem subdividir-se em três grandes áreas:

ii) Utilização destes parâmetros na investigação das relações entre o regime de dose, a concentração plasmática e tecidular ao longo do tempo e os efeitos farmacológicos, terapêuticos ou tóxicos;

iii) Se for o caso, comparação da cinética entre diferentes espécies alvo e exploração de possíveis diferenças entre espécies que tenham um impacte na segurança e eficácia do medicamento veterinário para as espécies alvo.

São geralmente necessários estudos farmacocinéticos nas espécies alvo, enquanto complemento dos estudos farmacodinâmicos, tendo em vista o estabelecimento de regimes de dose eficazes (via e local de administração, dose, intervalo de dose, número de administrações, etc.). Podem ser necessários estudos farmacocinéticos adicionais a fim de estabelecer regimes de dose em função de determinadas variáveis populacionais.

Se tiverem sido apresentados estudos farmacocinéticos no âmbito da parte 3, pode ser feita referência a esses estudos.

No que respeita a novas associações de substâncias conhecidas investigadas em conformidade com o disposto no presente diploma não são necessários estudos farmacocinéticos da associação fixa caso se possa comprovar que a administração das substâncias activas em combinação fixa não altera as respectivas propriedades farmacocinéticas.

Deve-se proceder a estudos adequados de biodisponibilidade com vista a estabelecer a bioequivalência:

• Quando se comparar um medicamento veterinário reformulado com um medicamento existente;

• Quando necessário, para comparar métodos ou vias de administração novos com os já estabelecidos.

B - Tolerância nas espécies alvo

O objectivo deste estudo de tolerância local e sistémica, que se deve efectuar em todas as espécies animais a que o medicamento se destina, é caracterizar sinais de intolerância e estabelecer uma margem de segurança adequada para a(s) via(s) de administração recomenda(s), o que pode ser conseguido aumentando a dose terapêutica e ou a duração do tratamento. O relatório dos ensaios deve especificar todos os efeitos farmacológicos esperados e todas as reacções adversas.

CAPÍTULO II — Ensaios clínicos

1 - Princípios gerais. - Os ensaios clínicos destinam-se a demonstrar ou confirmar o efeito do medicamento veterinário após a administração da dose recomendada e através da via de administração proposta, a especificar as suas indicações e contra-indicações consoante as espécies, idades, raças e sexos, as instruções para a sua utilização, bem como quaisquer eventuais reacções adversas.

Os dados experimentais devem ser confirmados por dados obtidos em condições normais de campo.

Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos devem envolver animais de controlo (ensaios clínicos controlados).

Os resultados obtidos respeitantes à eficácia devem ser comparados com os resultados constatados nas espécies alvo tratadas com um medicamento veterinário autorizado na Comunidade para as mesmas indicações e para as mesmas espécies, ou com um placebo, ou com resultados constatados nas espécies alvo que não receberam tratamento. Devem especificar-se todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis.

Salvo justificação em contrário, a concepção dos protocolos, a análise e a avaliação dos ensaios clínicos devem basear-se em princípios estatísticos estabelecidos.

No que respeita aos medicamentos veterinários destinados principalmente a aumentar o rendimento, dever-se-á prestar particular atenção:

2 - Execução dos ensaios clínicos. - Todos os ensaios clínicos veterinários devem ser efectuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente analisado e redigido antes do início do ensaio.

Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos de campo devem ser realizados em conformidade com os princípios estabelecidos de boa prática clínica.

Antes do início de um ensaio de campo, é necessário obter e documentar o consentimento informado do proprietário dos animais. Em especial, este deve ser informado por escrito sobre as consequências da participação no ensaio no que respeita ao destino subsequente dos animais tratados ou à obtenção de géneros alimentícios a partir desses animais. A documentação do ensaio deve incluir uma cópia desta notificação, assinada e datada pelo proprietário dos animais.

A menos que se trate de um ensaio cego, o disposto nos anexo i e ii do Decreto-Lei n.º 148/2008, de 29 de Julho, aplica-se por analogia à rotulagem de formulações destinadas a ensaios clínicos veterinários. Além disso, a rotulagem deve conter sempre a menção «Destinado apenas a ensaios clínicos veterinários», bem visível e indelével.

CAPÍTULO III — Informações e documentos

Como em qualquer trabalho científico, o processo relativo à eficácia deve incluir toda a documentação pré-clínica e clínica e ou todos os resultados dos ensaios, independentemente de serem ou não favoráveis ao medicamento veterinário, para permitir uma avaliação global objectiva da relação risco/benefício do medicamento.

1 - Resultados dos ensaios pré-clínicos. - Sempre que possível, devem especificar-se os resultados de:

Caso ocorram resultados inesperados durante a execução dos ensaios, estes devem ser especificados.

Além disso, no que respeita aos estudos pré-clínicos, há que mencionar todas as seguintes informações:

Deve-se fundamentar a omissão parcial ou total destes dados.

2 - Resultados dos ensaios clínicos. - Os investigadores devem apresentar todos os elementos em fichas de registo individuais, no que respeita aos tratamentos individuais, e em fichas de registo colectivas, no que se refere aos tratamentos colectivos.

Os referidos elementos serão os seguintes:

Deve justificar-se a omissão de quaisquer das alíneas a) a q).

O titular da autorização de introdução do medicamento veterinário no mercado deve adoptar todas as medidas necessárias para garantir que os documentos originais em que assentam os dados fornecidos sejam conservados durante pelo menos cinco anos após o fim da autorização do medicamento.

Para cada ensaio clínico, deve se elaborada uma sinopse das observações clínicas que resuma os ensaios e os respectivos resultados e especifique designadamente:

• Não receberam tratamento; ou

• Receberam um placebo; ou

• Receberam outro medicamento veterinário autorizado na Comunidade para a mesma indicação e a mesma espécie alvo; ou

• Receberam a substância activa objecto de investigação numa outra formulação ou através de uma via diferente;

Por último, o investigador deve formular conclusões de carácter geral sobre a eficácia e segurança do medicamento veterinário nas condições de utilização propostas e, em especial, apontar quaisquer informações respeitantes às indicações e contra-indicações, posologia, duração média de tratamento e eventuais interacções observadas com outros medicamentos ou aditivos alimentares, bem como quaisquer precauções especiais a tomar no decurso do tratamento e os sintomas clínicos de sobredosagem, se observados.

No que respeita às associações fixas de medicamentos, o investigador deve igualmente formular conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento e compará-las com a administração isolada das substâncias activas em questão.

TÍTULO II — Requisitos aplicáveis aos medicamentos veterinários imunológicos

Sem prejuízo das disposições específicas da legislação comunitária sobre o controlo e erradicação de certas doenças infecciosas dos animais, são aplicáveis aos medicamentos veterinários imunológicos os seguintes requisitos, salvo se estes medicamentos se destinarem a ser utilizados em determinadas espécies ou com indicações específicas, tal como definido no título iii e nas normas em vigor.

PARTE 1 — Resumo do processo

A - Informações administrativas

A documentação administrativa a fornecer aquando da submissão de um pedido de autorização de introdução no mercado deve cumprir o disposto no artigo 5.º do presente diploma, bem como com o despacho n.º 25922/2008, de 16 de Outubro, que estabelece as normas que definem as instruções relativas à apresentação dos pedidos de AIM de medicamentos veterinários, bem como das respectivas alterações e renovações ou reavaliações, por procedimento nacional, descentralizado ou por reconhecimento mútuo.

O medicamento veterinário imunológico (MVI) objecto do pedido deve ser identificado através do respectivo nome e da designação da(s) substância(s) activa(s), bem como da actividade biológica, titulação ou potência, forma farmacêutica, via e (se for o caso) modo de administração e da descrição da apresentação final do MVI para venda, incluindo a embalagem, rotulagem e folheto informativo. Os diluentes podem ser embalados juntamente com o recipiente da vacina ou separadamente.

O processo deve conter informação sobre os diluentes necessários para a preparação final da vacina. Um medicamento veterinário imunológico é considerado um só produto mesmo quando seja necessário mais de um diluente a fim de obter preparações diferentes do produto final, que podem destinar-se a vias ou modos de administração diferentes.

Deve indicar-se o nome e a morada do requerente, bem como do fabricante e das instalações envolvidas nas várias fases de fabrico e controlo [incluindo o fabricante do produto acabado e o(s) fabricante(s) da(s) substância(s) activa(s)] e, se aplicável, o nome e a morada do importador.

O requerente deve indicar o número e os títulos dos volumes de documentação de apoio ao pedido e, caso aplicável, quais as amostras fornecidas.

Deve anexar-se às informações administrativas uma cópia do documento comprovativo de que o fabricante está autorizado a fabricar os medicamentos veterinários imunológicos, tal como disposto no artigo 36.º do presente diploma. Deve ser igualmente especificada a lista dos organismos manipulados no local de produção.

O requerente deve apresentar uma lista dos países em que foi concedida a autorização, bem como uma lista dos países em que foi apresentado, ou recusado, um pedido.

B - Resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo

O requerente deve propor um resumo das características do medicamento veterinário em conformidade com o anexo i do presente decreto-lei, do qual faz parte integrante, e uma proposta de texto de rotulagem para o acondicionamento primário, secundário e folheto informativo, sempre que este for exigido nos termos do anexo ii do presente decreto-lei, do qual faz parte integrante.

Além disso, o requerente deve fornecer uma ou mais amostras ou artes finais do medicamento veterinário em, pelo menos, uma língua oficial da União Europeia, as quais podem ser fornecidas a preto e branco e por via electrónica.

C - Relatórios de perito

1 - Em conformidade com o artigo 9.º do presente decreto-lei, devem ser fornecidos relatórios de perito.

2 - Estes resumos pormenorizados e críticos respeitantes aos resultados dos ensaios físico-químicos, biológicos ou microbiológicos (qualidade), dos ensaios de segurança e de resíduos (segurança), dos ensaios pré-clínicos e clínicos (eficácia) e dos ensaios relativos à avaliação do potencial risco da utilização do medicamento veterinário para o ambiente devem:

• Ser elaborados tendo em conta o estado actual dos conhecimentos científicos;

• Conter uma avaliação dos vários testes e ensaios que constituem o processo de autorização de introdução no mercado e abordar todos os aspectos pertinentes para a avaliação da qualidade, segurança e eficácia do medicamento veterinário imunológico;

• Expor circunstanciadamente os resultados dos testes e ensaios apresentados, bem como referências bibliográficas precisas;

• Resumir num apêndice, tanto quanto possível sob a forma de tabelas ou gráficos, todos os dados importantes;

• Conter referências precisas à informação incluída na documentação de base;

• Ser assinados e datados e conter em anexo informação sobre as habilitações, formação e experiência profissional do autor e conter uma declaração da relação profissional entre o autor e o requerente.

PARTE 2 — Informações químicas, farmacêuticas e biológicas/microbiológicas (qualidade)

Princípios e requisitos básicos

Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força das alíneas i) e j) do n.º 3 do artigo 5.º, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.

Os dados farmacêuticos (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos) a apresentar relativamente à(s) substância(s) activa(s) e ao medicamento veterinário acabado devem incluir informação sobre o processo de fabrico, a caracterização e as propriedades, os procedimentos e requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade, bem como uma descrição da composição, do desenvolvimento e da apresentação do medicamento veterinário.

Todos os procedimentos de ensaio devem respeitar os critérios aplicáveis em matéria de análise e controlo da qualidade das matérias-primas e do produto acabado e ter sido objecto de validação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. Quaisquer instrumentos ou equipamentos especiais susceptíveis de serem utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo eventualmente esta descrição ser acompanhada por diagramas. As fórmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessário, ser acompanhadas do respectivo método de fabrico.

No que respeita aos procedimentos de ensaio constantes da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado membro, a referida descrição poderá ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão.

Quando disponível, deve ser utilizado material de referência químico e biológico da Farmacopeia Europeia. Se forem utilizadas outras preparações e substâncias de referência, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor.

A - Composição qualitativa e quantitativa dos componentes

1 - Composição qualitativa. - Entende-se por «composição qualitativa», no que respeita aos componentes do medicamento veterinário imunológico, a designação ou descrição de:

• Substância(s) activa(s);

• Componentes dos adjuvantes;

• Componente(s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os conservantes, estabilizantes, emulsionantes, corantes, correctivos do paladar, aromatizantes, marcadores, etc.;

• Componentes da forma farmacêutica administrada aos animais.

Estas informações devem ser completadas por quaisquer dados pertinentes relativos ao acondicionamento primário, ao acondicionamento secundário (se for o caso) e ao respectivo modo de fecho, caso aplicável, bem como por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento veterinário imunológico irá ser utilizado ou administrado e que serão fornecidos com o medicamento.

Se os dispositivos não forem fornecidos com o medicamento veterinário imunológico, devem ser dadas informações pertinentes sobre os mesmos, sempre que necessário para efeitos de avaliação do medicamento.

2 - «Terminologia habitual». - Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes dos medicamentos veterinários imunológicos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições da alínea a) do n.º 3 do artigo 5.º:

• No que respeita aos componentes constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados membros, a denominação principal constante do título da respectiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão;

• No que respeita a outros componentes, a denominação comum internacional (DCI) recomendada pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum, ou, caso não exista, a denominação científica exacta; os componentes que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exacta devem ser descritos através de uma menção da origem e do modo como foram preparados, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes;

• No que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pelo Decreto-Lei n.º 80/93, de 15 de Março, respeitantes às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração.

3 - Composição quantitativa. - Por forma a especificar a «composição quantitativa» das substâncias activas de um medicamento veterinário imunológico, importa sempre que possível especificar o número de organismos, o teor específico de proteínas, a massa, o número de unidades internacionais (UI) ou de unidades de actividade biológica por unidade de dose ou por unidade de volume e, no que respeita ao adjuvante ou aos constituintes dos excipientes, a massa ou volume de cada um, tomando em devida consideração os elementos constantes da secção B.

Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de actividade biológica.

As unidades de actividade biológica relativamente às quais não haja dados publicados devem ser expressas para que exprimam inequivocamente a actividade dos ingredientes, por exemplo através da referência ao efeito imunológico em que assenta o método de determinação da dose.

4 - Desenvolvimento de medicamentos. - A escolha da composição, dos componentes e dos recipientes deve ser justificada e apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento farmacêutico. Deve ser indicada e justificada a validade e deve ser comprovada a eficácia dos conservantes utilizados.

B - Descrição do método de fabrico

Deve indicar-se o nome, o endereço e as responsabilidades de cada fabricante e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios.

A descrição do processo de fabrico que acompanha o pedido de autorização, por força da alínea h) do n.º 3 do artigo 5.º do presente diploma, deve ser redigida por forma que constitua uma descrição adequada da natureza das operações efectuadas.

Para este efeito, a descrição deve incluir, no mínimo:

• A menção das diversas fases de fabrico (incluindo a produção do antigénio e os processos de purificação), por forma que se possa apreciar a reprodutibilidade do processo de fabrico, bem como os riscos de efeitos adversos nos produtos acabados, como a contaminação microbiológica; deve demonstrar-se a validação das etapas principais do processo de produção, bem como a validação do processo de produção na sua globalidade, com indicação dos resultados obtidos em três lotes consecutivos produzidos pelo método descrito;

• No caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adoptadas para garantir a homogeneidade e uniformidade do produto acabado;

• A lista de todas as substâncias nas diversas fases em que são utilizadas, incluindo as que não possam ser recuperadas no decurso do fabrico;

• Informações sobre o processo de mistura, incluindo dados quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas;

• A indicação das fases de fabrico em que se procede à colheita de amostras para testes de controlo durante o fabrico.

C - Produção e controlo das matérias-primas

1 - Requisitos gerais. - Para efeitos da presente secção, entende-se por «matérias-primas» o conjunto de componentes utilizados na produção do medicamento veterinário imunológico. Os meios de cultura constituídos por vários componentes utilizados para a produção da substância activa são considerados uma só matéria-prima. No entanto, se a DGV considerar que tal informação é importante para determinar a qualidade do produto acabado e eventuais riscos que possam surgir, deve indicar-se a composição qualitativa e quantitativa dos meios de cultura. Se na preparação destes meios de cultura forem utilizadas matérias de origem animal, deve indicar-se a espécie animal e o tecido em causa.

O processo deve incluir as especificações e informações sobre os testes a efectuar com vista ao controlo da qualidade de todos os lotes de matérias-primas e os resultados obtidos num lote relativamente a todos os constituintes utilizados e deve ser apresentado em conformidade com as disposições que se seguem.

1 - Substâncias activas constantes das farmacopeias. - As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias activas que dela constem.

No que se refere às restantes substâncias, cada Estado membro pode requerer a observância da respectiva farmacopeia no que respeita aos medicamentos fabricados no seu próprio território.

Considera-se satisfeito o n.º 3 do artigo 5.º do presente decreto-lei caso os componentes preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados membros. Em tal caso, a descrição dos métodos de análise pode ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão.

No que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pelo Decreto-Lei n.º 80/93, de 15 de Março, respeitantes às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração.

Os testes de rotina a efectuar em cada lote de substância activa devem ser os especificados no pedido de autorização de introdução no mercado. Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, deve comprovar-se que as substâncias activas observam os critérios de qualidade da mesma.

Caso a especificação ou outras disposições constantes de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado membro não sejam suficientes para garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes podem solicitar especificações mais adequadas ao requerente da autorização de introdução no mercado do medicamento veterinário imunológico. As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa da alegada insuficiência.

Caso a substância activa não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia nacional de um dos Estados membros, poderá ser aceite a observância da monografia constante da farmacopeia de um país terceiro; nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia e, se necessário, a validação dos métodos de ensaio constantes da mesma, bem como, se adequado, as respectivas traduções.