Decreto-Lei n.º 314/2009 — Transpõe para a ordem jurídica nacional a Directiva n.º 2009/9/CE, da Comissão, de 10 de Fevereiro, que altera a…

Se forem utilizadas substâncias activas de origem animal, estas devem estar em conformidade com as monografias pertinentes, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia. Os testes e controlos efectuados devem ser adequados às substâncias activas em questão.

O requerente deve fornecer documentação que demonstre que as substâncias activas e o fabrico do medicamento veterinário cumprem o disposto na norma orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, bem como na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia. Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direcção Europeia da Qualidade dos Medicamentos.

2 - Substâncias activas que não constam de qualquer farmacopeia.

2.1 - Substâncias activas de origem biológica. - A descrição deve assumir a forma de monografia.

Sempre que possível, o fabrico de medicamentos veterinários imunológicos (vacinas) deve assentar num sistema de lote semente e em bancos de células estabelecidas.

No que respeita à produção de medicamentos veterinários imunológicos que consistam em soros, deve indicar-se a origem, estado de saúde e estado imunológico dos animais de que provêm; devem ser utilizados agregados bem definidos de material de origem.

A origem, incluindo região geográfica, e o historial das matérias-primas devem ser descritos e documentados. No que respeita às matérias-primas geneticamente modificadas, esta informação deve abranger determinados elementos, como a descrição das células ou estirpes de origem, a elaboração do vector de expressão (nome, origem, função do replicão, facilitador do promotor e outros elementos de regulação), o controlo da sequência de ADN ou ARN efectivamente inserida, as sequências oligonucleotídicas do vector plasmídeo presente nas células, o plasmídeo utilizado na co-transfecção, os genes acrescentados ou suprimidos, as propriedades biológicas da estrutura final e os genes expressos, o seu número de cópias e estabilidade genética.

Devem-se testar os materiais de semente, incluindo os bancos de células e o soro não tratado para a produção de anti-soros, de forma a determinar a sua identidade e a presença de agentes contaminantes.

Devem ser apresentadas informações sobre todas as substâncias de origem biológica utilizadas em qualquer fase do processo de fabrico. A informação deve incluir:

Caso se detecte ou suspeite a presença de agentes contaminantes, o material em questão deve ser rejeitado ou apenas utilizado em circunstâncias excepcionais, caso o tratamento ulterior do produto assegure a sua eliminação e ou inactivação; dever-se-á comprovar a eliminação e ou inactivação dos referidos agentes contaminantes. Caso se utilizem bancos de células, dever-se-á demonstrar que as características celulares permanecem inalteradas até ao nível de passagem mais elevado utilizado na produção.

No que respeita às vacinas vivas atenuadas, deve comprovar-se a estabilidade das características de atenuação do material de semente.

Deve ser fornecida documentação que demonstre que os materiais para semente, os bancos de células, os lotes de soro e outras matérias provenientes de espécies animais relevantes em termos de transmissão de EET cumprem o disposto na norma orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, bem como na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia. Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direcção Europeia da Qualidade dos Medicamentos.

Se requerido, serão fornecidas amostras das matérias-primas ou reagentes biológicos utilizados nos procedimentos de ensaio a fim de que as autoridades competentes possam diligenciar no sentido de que se efectuem testes de verificação.

2.2 - Matérias-primas de origem não biológica. - A descrição deve assumir a forma de monografia e abranger os seguintes pontos:

• A denominação da matéria-prima, em conformidade com o n.º 2 da secção A e eventuais sinónimos comerciais ou científicos;

• A descrição da matéria-prima, em forma análoga à utilizada no elemento descritivo da Farmacopeia Europeia;

• A função das matérias-primas;

• Métodos de identificação;

• Devem especificar-se quaisquer precauções especiais eventualmente necessárias durante o armazenamento das matérias-primas, bem como, se necessário, o prazo de validade.

D - Testes de controlo no decurso do processo de fabrico

1 - Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização devem incluir informações relativas aos testes de controlo efectuados nos produtos intermédios de modo a verificar-se a consistência do processo de produção e do produto final.

2 - No que respeita às vacinas que envolvam inactivação ou destoxificação de toxinas, estes processos devem ser testados imediatamente após a sua execução, em cada ciclo de produção.

E - Testes de controlo do produto acabado

Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado devem incluir informações relativas aos testes de controlo do produto acabado.

Relativamente a cada teste, as técnicas de análise do produto acabado devem ser descritas de modo suficientemente pormenorizado de forma a permitir uma avaliação da qualidade.

O processo deve incluir elementos relativos aos testes de controlo do produto acabado. Caso existam monografias adequadas e se recorra a procedimentos de ensaio e limites não referidos nas monografias da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um Estado membro, deve comprovar-se que o produto acabado, caso fosse testado em conformidade com as referidas monografias, satisfaria os requisitos de qualidade da referida farmacopeia para a forma farmacêutica em questão. O pedido de autorização de introdução no mercado deve especificar os testes efectuados em amostras representativas de cada lote de produto acabado e indicar a frequência dos testes não efectuados em cada lote. Devem indicar-se também os limites para a aprovação.

Quando disponível, deve ser utilizado material de referência químico e biológico da Farmacopeia Europeia. Se forem utilizadas outras preparações e substâncias de referência, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor.

1 - Características gerais do produto acabado. - Estes testes devem, caso aplicável, incluir, designadamente, a verificação das massas médias e dos desvios máximos, dos testes mecânicos, físicos, químicos e microbiológicos e características físicas, como a densidade, pH, índice de refracção. Em cada caso específico, o requerente deve indicar para cada uma destas características normas e limites de tolerância adequados.

2 - Identificação da(s) substância(s) activa(s). - Sempre que necessário, efectuar-se-á um teste específico de identificação.

3 - Titulação ou potência dos lotes. - Deve proceder-se a uma quantificação da substância activa em cada lote a fim de demonstrar que a respectiva potência ou titulação permitem garantir a sua segurança e eficácia.

4 - Identificação e doseamento de adjuvantes. - Caso existam procedimentos de ensaio, deve ser verificada no produto acabado a quantidade e natureza do adjuvante e seus componentes.

5 - Identificação e doseamento dos componentes do(s) excipiente(s). - Se necessário, o(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s) no mínimo a testes de identificação.

Devem ser obrigatoriamente testados os limites superior e inferior dos agentes conservantes. Será obrigatório testar o limite superior de qualquer outro componente do(s) excipiente(s) susceptível de conduzir a reacções adversas.

6 - Ensaios de segurança. - Para além dos resultados apresentados em conformidade com a parte 3 do presente título («Ensaios de segurança»), devem ser apresentadas informações sobre os ensaios de segurança dos lotes. Estes ensaios devem constituir preferencialmente estudos de sobredosagem executados em, pelo menos, uma das espécies alvo mais sensíveis e utilizando pelo menos a via de administração recomendada que represente o maior risco. A realização de testes de rotina para verificação da segurança dos lotes pode não ser exigida no interesse do bem-estar animal desde que tenha sido fabricado um número suficiente de lotes de produção consecutivos cuja conformidade com os testes tenha sido confirmada.

7 - Testes de esterilidade e pureza. - Devem ser efectuados testes adequados para demonstrar a ausência de contaminação por agentes estranhos ou outras substâncias, consoante a natureza do medicamento veterinário imunológico, o método e as condições de fabrico.

Se forem efectuados por rotina menos testes do que os previstos na monografia pertinente da Farmacopeia Europeia, os testes realizados são fundamentais para comprovar a conformidade com a monografia. Deve ser fornecida prova de que o medicamento veterinário imunológico cumpriria os requisitos se fosse submetido a todos os testes previstos na monografia.

8 - Humidade residual. - Deve ser testada a humidade residual em cada lote de produto liofilizado.

9 - Inactivação. - No que respeita às vacinas inactivadas, deve efectuar-se um teste de verificação da inactivação no produto presente no recipiente final, salvo quando este teste tenha sido realizado numa fase tardia do processo de fabrico.

F - Uniformidade dos lotes

De forma a garantir a uniformidade e a reprodutibilidade da eficácia dos vários lotes em termos de qualidade e para demonstrar a conformidade com as especificações, deve ser fornecido um protocolo completo de três lotes consecutivos, com os resultados de todos os testes realizados durante a produção e no produto acabado.

G - Ensaios de estabilidade

Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, tendo em conta o n.º 3 do artigo 5.º do presente decreto-lei, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.

Devem ser descritos os ensaios com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade. Estes ensaios devem ser sempre em tempo real; devem efectuar-se num número suficiente de lotes produzido em conformidade com o processo de produção descrito e em produto(s) armazenado(s) no(s) recipiente(s) final(ais); os estudos incluem testes biológicos e físico-químicos.

As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de validade proposto nas condições de armazenagem recomendadas.

No que respeita aos MVI administrados nos alimentos para animais, deve igualmente especificar-se o prazo de validade daquele para as várias fases de mistura caso esta se efectue em conformidade com as instruções recomendadas.

Caso um MVI deva ser reconstituído antes da administração ou administrado na água de bebida, deve especificar-se o prazo de validade proposto para o MVI reconstituído tal como recomendado. Devem ser apresentados dados que fundamentem o prazo de validade proposto para o MVI reconstituído.

Os dados de estabilidade obtidos com associações de MVI podem ser utilizados como dados preliminares para outros MVI que contenham um ou mais componentes idênticos.

O prazo de validade após a abertura, proposto, deve ser fundamentado.

Deve comprovar-se a eficácia de quaisquer sistemas de conservação.

Pode ser suficiente fornecer informação sobre a eficácia de conservantes utilizados noutros medicamentos veterinários imunológicos semelhantes do mesmo fabricante.

H - Outras informações

Podem ser incluídas no processo informações relacionadas com a qualidade do medicamento veterinário imunológico não abrangidas nas secções anteriores.

PARTE 3 — Ensaios de segurança

Os elementos e documentos anexos ao pedido de autorização de introdução no mercado, tendo em conta o disposto na alínea f) e na subalínea ii) da alínea j) do n.º 3 do artigo 5.º do Decreto-Lei n.º 148/2008, de 29 de Julho, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos seguintes.

A - Introdução e requisitos gerais

Os ensaios de segurança devem pôr em evidência os riscos potenciais do medicamento veterinário imunológico susceptíveis de ocorrer nas condições propostas de utilização nos animais; os riscos devem ser confrontados com as vantagens potenciais do medicamento.

Caso os medicamentos veterinários imunológicos envolvam organismos vivos, especialmente os susceptíveis de serem transmitidos por animais vacinados, deve avaliar-se o risco potencial para animais não vacinados potencialmente expostos, quer da mesma quer de outras espécies.

Os estudos de segurança devem ser efectuados nas espécies alvo. A dose a utilizar deve corresponder à quantidade de MVI recomendada para utilização e o lote utilizado nos ensaios de segurança deve ser retirado dos lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito na parte 2 do pedido.

Caso os medicamentos veterinários imunológicos contenham um organismo vivo, a dose a utilizar nos ensaios laboratoriais descritos nos n.os 1 e 2 da secção B deve corresponder à quantidade do produto com a titulação máxima.

Se necessário, a concentração do antigénio pode ser ajustada a fim de atingir a dose requerida. No caso de vacinas inactivadas, a dose a utilizar deve corresponder à quantidade recomendada para utilização que contenha o teor máximo do antigénio, salvo justificação em contrário.

A documentação relativa à segurança servirá de base à avaliação dos riscos potenciais decorrentes da exposição do homem ao medicamento veterinário, por exemplo aquando da sua administração aos animais.

B - Ensaios laboratoriais

1 - Segurança da administração de uma dose. - O medicamento veterinário imunológico deve ser administrado na dose e através de todas as vias de administração recomendadas a animais de todas as espécies e categorias a que se destina, incluindo animais com a idade mínima para a administração. Os animais devem ser observados e examinados no que respeita a sinais de reacções sistémicas e locais. Se adequado, estes estudos devem abranger exames necrópsicos macroscópicos e microscópicos pormenorizados do local de injecção. Devem registar dados relativos a outros critérios objectivos, como medições da temperatura rectal e do rendimento zootécnico.

Os animais devem ser observados e analisados até que não sejam previsíveis reacções; em qualquer caso, o período de observação e exame nunca será inferior a 14 dias após a administração.

Este estudo pode fazer parte do estudo por dose repetida previsto no n.º 3 ou ser omitido caso os resultados do estudo de sobredosagem previsto no n.º 2 não revelem quaisquer sinais de reacções sistémicas ou locais.

2 - Segurança da administração única de uma sobredosagem. - O estudo de sobredosagem é obrigatório apenas para os medicamentos veterinários imunológicos vivos.

Deve ser administrada uma sobredosagem do medicamento veterinário imunológico aos animais das categorias mais sensíveis das espécies alvo através de cada uma das vias de administração recomendadas, a menos que se justifique seleccionar a mais sensível de várias vias idênticas. No caso de medicamentos veterinários imunológicos injectáveis, as doses e via(s) de administração devem ser escolhidas de modo a ter em conta o volume máximo que pode ser administrado num único local de injecção. Os animais devem ser observados e examinados durante, no mínimo, 14 dias após a administração no que respeita a sinais de reacções sistémicas e locais. Devem ser registados os dados relativos a outros critérios, como medições da temperatura rectal e do rendimento zootécnico.

Se adequado, estes estudos devem abranger exames necrópsicos macroscópicos e microscópicos pormenorizados do local de injecção caso não tenham sido efectuados ao abrigo do n.º 1.

3 - Segurança da administração repetida de uma dose. - No caso de medicamentos veterinários imunológicos que devam ser administrados mais de uma vez, no âmbito do esquema de vacinação, é necessário efectuar um estudo da administração repetida de uma dose para revelar quaisquer reacções adversas induzidas pela referida administração. Estes ensaios devem efectuar-se nas categorias mais sensíveis das espécies alvo (determinadas raças ou idades, por exemplo), através de cada via de administração recomendada.

Os animais devem ser observados e examinados durante, no mínimo, 14 dias após a última administração no que respeita a sinais de reacções sistémicas e locais. Registar-se-ão dados relativos a outros critérios objectivos, como medições da temperatura rectal e do rendimento zootécnico.

4 - Exame da função reprodutora. - Deve ponderar-se o exame da função reprodutora caso existam dados sugestivos de que as matérias-primas utilizadas na produção do medicamento imunológico possam constituir um factor de risco potencial. A função reprodutora dos machos e das fêmeas grávidas e não grávidas será investigada com a dose recomendada e pela via de administração mais sensível. Além disso, devem ser investigados os efeitos nocivos na descendência, bem como os efeitos teratogénicos e abortivos.

Estes estudos podem fazer parte integrante dos estudos de segurança descritos nos n.os 1, 2 e 3 ou dos estudos de campo previstos na secção C.

5 - Exame de funções imunológicas. - Caso o medicamento veterinário imunológico possa afectar a resposta imunológica do animal vacinado ou da sua descendência, devem efectuar-se testes adequados das funções imunológicas.

6 - Requisitos especiais aplicáveis às vacinas vivas.

6.1 - Disseminação da estirpe utilizada na vacina.- Deve investigar-se a transmissão da estirpe utilizada na vacina dos animais alvo vacinados para os não vacinados recorrendo à via de administração recomendada mais susceptível de a ela conduzir. Além disso, pode ser necessário investigar a transmissão para espécies não visadas potencialmente muito sensíveis à estirpe utilizada na vacina viva.

6.2 - Disseminação no animal vacinado. - Deve verificar-se a presença do organismo nas fezes, urinas, leite, ovos e secreções orais, nasais ou outras, conforme adequado. Além disso, podem ser necessários estudos sobre a disseminação da estirpe utilizada na vacina no corpo do animal, com especial destaque para os locais de eleição da replicação do organismo. No caso de vacinas vivas contra zoonoses, na acepção do Decreto-Lei n.º 193/2004, de 17 de Agosto, destinadas a animais utilizados na alimentação humana, estes estudos devem ter em conta, em especial, a persistência do organismo no local de injecção.

6.3 - Reversão da virulência nas vacinas atenuadas. - A reversão da virulência deve ser investigada na semente primária. Se esta não estiver disponível em quantidade suficiente, deve examinar-se a semente do nível de passagem menos atenuado utilizado para a produção. A utilização de outra opção de passagem deve ser fundamentada. A primeira vacinação deve ser efectuada pela via de administração que mais provavelmente conduza à reversão da virulência. Devem efectuar-se passagens em série através de cinco grupos de animais das espécies alvo, excepto se se justificar um maior número de passagens ou se o organismo desaparecer mais cedo dos animais testados. Se o organismo não se replicar de modo adequado, devem efectuar-se nas espécies alvo tantas passagens quanto possível.

6.4 - Propriedades biológicas da estirpe utilizada na vacina. - Podem ser necessários mais testes de forma a determinar tão precisamente quanto possível as propriedades biológicas intrínsecas da estirpe utilizada na vacina (por exemplo, neurotropismo).

6.5 - Recombinação ou rearranjo genómico das estirpes. - Deve ser analisada a probabilidade de recombinação ou rearranjo genómico com as estirpes de campo ou outras.

7 - Segurança do utilizador. - Esta secção deve incluir uma análise dos efeitos apontados nas secções precedentes, estabelecendo uma correlação entre esses efeitos e o tipo e dimensão da exposição humana ao medicamento veterinário imunológico, tendo em vista a formulação de advertências adequadas ao utilizador e outras medidas de gestão dos riscos.

8 - Estudos de resíduos. - No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos, geralmente, não é necessário proceder a estudos de resíduos.

Todavia, caso o fabrico dos medicamentos veterinários imunológicos envolva a utilização de adjuvantes e ou conservantes, deve atender-se à possível persistência de resíduos nos géneros alimentícios. Se necessário, devem investigar-se os efeitos dos referidos resíduos.

Deve ser apresentada uma proposta de intervalo de segurança, cuja adequação deve ser exposta com base nos estudos de resíduos eventualmente efectuados.

9 - Interacções. - Se o resumo das características do medicamento incluir uma declaração de compatibilidade com outros medicamentos veterinários imunológicos, deve investigar-se a segurança da associação. Devem descrever-se quaisquer outras interacções conhecidas com medicamentos veterinários.

C - Estudos de campo

Salvo justificação em contrário, os resultados dos estudos laboratoriais devem ser complementados por dados provenientes de estudos de campo, utilizando lotes em conformidade com o processo de fabrico descrito no pedido de autorização de introdução no mercado. A segurança e a eficácia podem ser investigadas no mesmo estudo de campo.

D - Avaliação do risco ambiental

A avaliação do risco ambiental destina-se a identificar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento e a determinar quaisquer medidas preventivas eventualmente necessárias para a redução dos referidos riscos.

Esta avaliação deve geralmente envolver duas fases. A primeira fase de avaliação é sempre efectuada aos detalhes desta avaliação, devem ser apresentadas em conformidade com as normas estabelecidas. Devem indicar, nomeadamente, a exposição potencial do ambiente ao medicamento e o nível de risco associado a essa exposição, tendo em conta, em especial, os seguintes aspectos:

• Espécies a que se destina e ao tipo de utilização proposto;

• Método de administração, nomeadamente o provável grau de penetração directa do medicamento no sistema ambiental;

• Possível excreção do medicamento e suas substâncias activas e metabolitos relevantes para o ambiente por animais tratados e à persistência de tais excreções;

• À eliminação do medicamento veterinário não utilizado ou dos seus resíduos.

No caso de estirpes de vacinas vivas que possam ser zoonóticas, deve avaliar-se o risco para o ser humano.

Caso as conclusões da primeira fase sugiram a possível exposição do ambiente ao medicamento, o requerente deve passar à segunda fase e avaliar os riscos potenciais do medicamento veterinário para o ambiente. Se necessário, devem efectuar-se investigações adicionais sobre o impacte do medicamento (solo, água, ar, sistemas aquáticos e organismos não visados).

E - Avaliação necessária no caso dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados

Quando se trata de medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados, o pedido deve ainda ser acompanhado dos documentos previstos no Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de Abril.

PARTE 4 — Ensaios de eficácia

Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, por força da alínea j) do n.º 3 do artigo 5.º, devem ser apresentados em conformidade com o disposto na presente parte.

CAPÍTULO I

1 - Princípios gerais. - O objectivo dos ensaios descritos na presente parte é demonstrar ou confirmar a eficácia do medicamento veterinário imunológico. Todas as afirmações do requerente respeitantes às propriedades, efeitos e utilização do medicamento devem ser integralmente fundamentadas através dos resultados de ensaios específicos incluídos no pedido de autorização de introdução no mercado.

2 - Execução dos ensaios. - Todos os ensaios de eficácia devem ser efectuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente analisado, estabelecido por escrito antes do início do ensaio. O bem-estar dos animais submetidos ao ensaio deve ser objecto de controlo veterinário e inteiramente analisado aquando da elaboração do protocolo de ensaio e durante todo o período de duração do ensaio.

Devem requerer-se procedimentos escritos sistemáticos e preestabelecidos nos domínios da organização, execução, recolha de dados, documentação e verificação dos ensaios de eficácia.

Salvo justificação em contrário, os ensaios de campo devem ser realizados em conformidade com princípios de boa prática clínica estabelecidos.

Antes do início de um ensaio de campo, é necessário obter e documentar o consentimento informado do proprietário dos animais. Em especial, este deve ser informado por escrito sobre as consequências da participação no ensaio no que respeita ao destino subsequente dos animais tratados ou à obtenção de géneros alimentícios a partir desses animais. A documentação do ensaio deve incluir uma cópia desta notificação, assinada e datada pelo proprietário dos animais.

A menos que se trate de um ensaio cego, o disposto nos anexos i e ii do presente decreto-lei, que dele fazem parte integrante, aplica-se por analogia à rotulagem de formulações destinadas a ensaios veterinários de campo. Além disso, a rotulagem deve conter sempre a menção «Destinado apenas a ensaios de campo», bem visível e indelével.

CAPÍTULO II — A - Requisitos de carácter geral

1 - A escolha dos antigénios ou das estirpes utilizadas na vacina deve ser fundamentada com base em dados epidemiológicos.

2 - Os ensaios de eficácia efectuados em laboratório devem ser ensaios controlados que envolvam animais de controlo não tratados, a menos que tal não se justifique por motivos de bem-estar animal e seja possível demonstrar a eficácia por outros meios.

Em geral, estes ensaios laboratoriais devem ser confirmados por ensaios de campo que envolvam animais de controlo não tratados.

Todos os ensaios devem ser descritos de modo suficientemente pormenorizado para que sejam reprodutíveis em ensaios controlados efectuados a pedido das autoridades competentes. O investigador deve demonstrar a validade de todas as técnicas utilizadas.

Devem ser especificados todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis.

3 - Deve demonstrar-se a eficácia de um medicamento veterinário imunológico em cada categoria de cada espécie alvo no que respeita a cada via de administração recomendada e com o calendário de administração proposto. Deve avaliar-se adequadamente a influência de anticorpos adquiridos passivamente ou através da mãe na eficácia da vacina. Salvo justificação em contrário, deve determinar-se o início e a duração da protecção e esta informação deve ser apoiada por dados gerados em ensaios.

4 - Deve demonstrar-se a eficácia de todos os componentes de medicamentos veterinários imunológicos multivalentes ou combinados. Caso se recomende a administração combinada ou simultânea do medicamento com outro medicamento veterinário, deve demonstrar-se a compatibilidade entre ambos.

5 - Sempre que um MVI se integre num esquema de vacinação recomendado pelo requerente, deve comprovar-se o efeito da primo-vacinação ou da vacinação de reforço ou do contributo do medicamento veterinário imunológico para a eficácia do esquema global.

6 - A dose a utilizar deve corresponder à quantidade de produto recomendada para utilização e o lote utilizado nos ensaios de eficácia deve ser retirado dos lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito na parte 2 do pedido.

7 - Se o resumo das características do medicamento incluir uma declaração de compatibilidade com outros medicamentos imunológicos, deve investigar-se a eficácia da associação. Devem descrever-se quaisquer outras interacções conhecidas com outros medicamentos veterinários. A utilização concomitante ou simultânea pode ser autorizada se for apoiada por estudos adequados.

8 - No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos utilizados para fins de diagnóstico, o requerente deve especificar o modo como devem ser interpretadas as reacções ao MVI.

9 - No que respeita às vacinas que permitem distinguir os animais vacinados dos animais infectados (vacinas marcadoras), para as quais a alegação de eficácia se baseia em testes de diagnóstico in vitro, devem ser fornecidos dados suficientes sobre os testes de diagnóstico para permitir uma avaliação adequada das alegações respeitantes às propriedades de marcação.

B - Ensaios laboratoriais

1 - Em princípio, a demonstração da eficácia deve envolver um teste de provocação em condições laboratoriais bem controladas através da administração do medicamento veterinário imunológico ao animal que se destina nas condições de utilização recomendadas. As condições em que o teste de provocação decorrerá devem ser tanto quanto possível idênticas às condições naturais de infecção. Devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre a estirpe utilizada neste teste, especificando a sua relevância.

No caso das vacinas vivas, devem utilizar-se lotes com a titulação ou potência mínima, salvo justificação em contrário.

Para os outros medicamentos devem utilizar-se lotes com o teor activo mínimo, salvo justificação em contrário.

2 - Se possível, deve especificar-se e documentar o mecanismo imunológico (celular/humoral, classes locais/gerais de imunoglobulinas) desencadeado pela administração do medicamento imunológico veterinário aos animais a que se destina através da via de administração recomendada.

C - Ensaios de campo

1 - Salvo justificação em contrário, os resultados dos ensaios laboratoriais devem ser complementados por dados provenientes de ensaios de campo, utilizando lotes representativos do processo de fabrico descrito no pedido de autorização de introdução no mercado. A segurança e a eficácia podem ser investigadas no mesmo estudo de campo.

2 - Caso os ensaios laboratoriais não comprovem eficácia, podem ser eventualmente aceitáveis apenas resultados de campo.

PARTE 5 — Elementos e documentos

A - Introdução

O processo respeitante aos estudos de segurança e eficácia deve conter uma introdução que defina o assunto e especifique os testes efectuados nos termos do disposto nas partes 3 e 4, bem como um resumo e referências bibliográficas pormenorizadas. O resumo deve incluir uma análise objectiva de todos os resultados obtidos e conduzir a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento veterinário imunológico em questão. Deve ser indicada e justificada a omissão de quaisquer dos testes ou ensaios enumerados.

B - Estudos laboratoriais

Para cada estudo, devem apresentar-se os elementos que se seguem:

1) Resumo;

2) Denominação da entidade que efectuou os estudos;

3) Protocolo experimental pormenorizado, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados, e informações como a espécie ou raça dos animais, categorias de animais, origem dos mesmos, sua identificação e número, condições em que foram instalados e alimentados (referindo designadamente a ausência de quaisquer microrganismos patogénicos e ou anticorpos específicos e a natureza e quantidade dos aditivos eventualmente presentes na sua alimentação), a dose, via, horários e datas de administração, bem como a descrição e justificação dos métodos estatísticos utilizados;

4) No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo ou não foram sujeitos a tratamento;

5) No que respeita aos animais tratados, se for o caso, indicação sobre se receberam o MVI ensaiado ou outro MVI autorizado na Comunidade;

6) Todas as observações e resultados gerais e individuais obtidos (bem como médias e desvios padrão), favoráveis ou desfavoráveis. Os dados devem ser apresentados com o pormenor suficiente para que possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor. Os dados brutos devem ser apresentados em tabelas. A título explicativo ou ilustrativo, os resultados podem ser acompanhados de reproduções de registos, fotomicrografias, etc.;

7) Natureza, frequência e duração das reacções adversas observadas;

8) Número de animais retirados prematuramente dos estudos e respectivos motivos;

9) Análise estatística dos resultados, caso tal seja necessário para o programa de ensaios, e a variância dos dados;

10) Ocorrência e evolução de qualquer doença intercorrente;

11) Todas as informações relativas aos medicamentos veterinários (para além do medicamento estudado) cuja administração foi necessária no decurso do estudo;

12) Uma análise objectiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento.

C - Estudos de campo

As informações sobre os estudos de campo devem ser suficientemente pormenorizadas para que permitam uma apreciação objectiva. Devem incluir o seguinte:

1) Resumo;

2) Nome, morada, função e habilitações do investigador responsável;

3) Local e data de administração, código de identificação associado ao nome e morada do proprietário do(s) animal(ais);

4) Especificação do protocolo de ensaio, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados e informações como a via e o esquema de administração, a dose, as categorias de animais, a duração da observação, a resposta serológica e outras investigações efectuadas nos animais após a administração;

5) No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo ou não foram sujeitos a tratamento;

6) Identificação dos animais tratados e de controlo (colectiva ou individual, conforme adequado), designadamente: espécie, raças ou variedades, idade, peso, sexo e estado fisiológico;

7) Breve descrição do método de criação e alimentação, com indicação da natureza e quantidade de quaisquer aditivos presentes na alimentação animal;

8) Todos os elementos relativos às observações, rendimentos e resultados (incluindo médias e desvios padrão); caso se tenha procedido a testes e medições individuais, devem apresentar-se os dados individuais;

9) Todas as observações e resultados dos estudos, favoráveis ou desfavoráveis, com indicação de todas as observações e resultados dos testes objectivos de actividade necessários para a avaliação do medicamento; devem especificar-se as técnicas utilizadas e a importância de eventuais variações nos resultados deve ser explicada;

10) Efeitos no rendimento dos animais;

11) Número de animais retirados prematuramente dos estudos e respectivos motivos;

12) Natureza, frequência e duração das reacções adversas observadas;

13) Ocorrência e evolução de qualquer doença intercorrente;

14) Informações completas sobre os medicamentos (excepto o objecto de estudo) administrados prévia ou concomitantemente com o medicamento testado ou durante o período de observação; indicações sobre quaisquer interacções observadas;

15) Uma análise objectiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões quanto à segurança e eficácia do medicamento.

PARTE 6 — Referências bibliográficas

As referências bibliográficas citadas no resumo referido na parte 1 devem ser enumeradas circunstanciadamente, anexando-se cópias das mesmas.

TÍTULO III — Requisitos aplicáveis a pedidos de autorização de introdução no mercado específicos

1 - Medicamentos veterinários genéricos. - Os pedidos apresentados com base no artigo 8.º (medicamentos veterinários genéricos) devem conter os dados referidos nas partes 1 e 2 do título i do presente anexo, bem como uma avaliação do risco ambiental e dados que demonstrem que o medicamento tem a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas e a mesma forma farmacêutica que o medicamento de referência, além de dados comprovativos da bioequivalência com este último. Se o medicamento veterinário de referência for um medicamento biológico, devem ser cumpridas as exigências de documentação estabelecidas no n.º 2 deste título para medicamentos veterinários biológicos similares.

Os resumos pormenorizados e críticos relativos à segurança e eficácia dos medicamentos veterinários genéricos devem focar, em especial, os seguintes elementos:

• Os motivos por que se evoca uma semelhança essencial;

• Um resumo das impurezas presentes nos lotes da(s) substância(s) activa(s), bem como no produto acabado (e, quando aplicável, os produtos de degradação que surgem durante o armazenamento) tal como vai ser utilizado no medicamento a introduzir no mercado, juntamente com uma avaliação dessas impurezas;

• Uma avaliação dos estudos de bioequivalência ou uma justificação para os estudos não terem sido realizados, com referência às normas em vigor;

• Se aplicável, o requerente deve fornecer dados suplementares de forma a demonstrar a equivalência das propriedades de segurança e de eficácia dos diferentes sais, ésteres ou derivados de uma substância activa autorizada. Esses dados devem incluir provas de que não existe qualquer alteração na farmacocinética deste grupo, na farmacodinâmica e ou na toxicidade que possa afectar o perfil de segurança/eficácia.

Todas as características evocadas no resumo das características do medicamento veterinário que não sejam conhecidas ou não se possam deduzir a partir das propriedades do medicamento e ou do seu grupo terapêutico devem ser analisadas nos resumos não clínicos e clínicos e fundamentadas por literatura publicada e ou estudos suplementares.

No que respeita aos medicamentos veterinários genéricos destinados a administração por via intramuscular, subcutânea ou transdérmica, têm de ser fornecidos os seguintes dados suplementares:

• Demonstração da equivalência, ou não, da depleção de resíduos a partir do local de administração, a qual pode ser fundamentada por estudos adequados de depleção de resíduos;

• Demonstração da tolerância dos animais alvo no local de administração, a qual pode ser eventualmente fundamentada por estudos adequados de tolerância nos animais alvo.

2 - Medicamentos veterinários biológicos similares. - Em conformidade com o n.º 9 do artigo 8.º, caso um medicamento veterinário biológico que seja similar a um medicamento biológico de referência não satisfaça as condições da definição de medicamento genérico, a informação a fornecer não se pode limitar à prevista nas partes 1 e 2 (dados farmacêuticos, químicos e biológicos), completada por dados de bioequivalência e biodisponibilidade. Em tais casos, é necessário fornecer dados adicionais relativos, em especial, à segurança e à eficácia do medicamento:

• O tipo e a quantidade de dados adicionais (ou seja, estudos toxicológicos e outros estudos de segurança, bem como estudos clínicos apropriados) serão determinados caso a caso, de acordo com normas científicas relevantes;

• Devido à diversidade dos medicamentos veterinários biológicos, a DGV determina os estudos necessários, previstos nas partes 3 e 4, atendendo às características específicas de cada medicamento veterinário biológico.

Os princípios gerais a aplicar são abordados em normas orientadoras a adoptar pela Agência, tendo em conta as características do medicamento veterinário biológico em questão. Caso o medicamento veterinário biológico de referência tenha mais de uma indicação, a eficácia e a segurança do medicamento veterinário biológico que se evoca como similar têm de ser justificadas ou, se necessário, demonstradas separadamente para cada uma das indicações requeridas.

3 - Uso veterinário bem estabelecido. - Para medicamentos veterinários cuja(s) substância(s) activa(s) tenha(m) tido um «uso veterinário bem estabelecido», como referido na alínea c) do n.º 1 do artigo 8.º, com eficácia reconhecida e um nível de segurança aceitável, aplicam-se as seguintes regras específicas.

O requerente apresenta as partes 1 e 2 de acordo com o título i do presente anexo.

No que respeita às partes 3 e 4, uma bibliografia científica detalhada abordará todos os aspectos de segurança e eficácia.

Aplicam-se as seguintes regras específicas de forma a demonstrar o uso veterinário bem estabelecido:

3.1 - A fim de demonstrar o uso veterinário bem estabelecido dos componentes dos medicamentos veterinários, há que atender aos seguintes factores:

Podem ser necessários períodos de tempo diferentes para demonstrar o uso bem estabelecido de substâncias diferentes. Em todo o caso, porém, o período de tempo exigido para demonstrar o uso veterinário bem estabelecido de um componente de um medicamento veterinário não pode ser inferior a 10 anos após a primeira utilização sistemática e documentada dessa substância como medicamento veterinário na Comunidade.

3.2 - A documentação apresentada pelo requerente deve abranger todos os aspectos da avaliação da eficácia e ou da segurança do medicamento para a indicação proposta nas espécies alvo, utilizando a via de administração e o regime de dose propostos. Deve incluir ou fazer referência a uma revisão da literatura relevante, que tenha em consideração estudos anteriores e posteriores à introdução no mercado e literatura científica publicada referente à experiência em termos de estudos epidemiológicos, nomeadamente estudos epidemiológicos comparativos. Toda a documentação, favorável e desfavorável, deve ser comunicada.

No que respeita às disposições relativas ao «uso veterinário bem estabelecido», é particularmente necessário esclarecer que a referência bibliográfica a outras fontes de dados (estudos posteriores à introdução no mercado, estudos epidemiológicos, etc.), e não apenas os dados relacionados com estudos e ensaios, pode constituir uma prova válida de segurança e eficácia de um medicamento se o requerente explicar e fundamentar a utilização de tais fontes de informação de forma satisfatória.

3.3 - Deve prestar-se particular atenção a qualquer informação omissa e deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode demonstrar um nível de segurança e ou eficácia aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.

3.4 - Os resumos pormenorizados e críticos respeitantes à segurança e eficácia devem explicar a importância de quaisquer dados apresentados referentes a um medicamento diferente do medicamento destinado a ser introduzido no mercado. Há que decidir se o medicamento estudado pode ser considerado similar ao medicamento para o qual se apresentou um pedido de autorização de introdução no mercado, apesar das diferenças existentes.

3.5 - A experiência pós-comercialização com outros medicamentos que contenham os mesmos constituintes é particularmente importante e os requerentes devem dar uma ênfase especial a esta questão.

4 - Medicamentos veterinários que contenham associações de substâncias. - No caso de pedidos fundamentados no n.º 6 do artigo 8.º, os processos respeitantes a medicamentos veterinários que contenham uma associação de substâncias devem incluir as partes 1, 2, 3 e 4. Não será necessário fornecer estudos da segurança e eficácia de cada substância activa. Será, no entanto, possível incluir informação sobre as substâncias individuais nos pedidos relativos a uma associação fixa.

A apresentação de dados sobre cada substância activa, acompanhados dos necessários estudos da segurança do utilizador, estudos de depleção de resíduos e estudos clínicos relativos à associação fixa, pode ser considerada justificação adequada para a omissão de dados respeitantes à mesma por razões de bem-estar animal e para evitar ensaios desnecessários, a menos que se suspeite de uma interacção que origine toxicidade acrescida. Se aplicável, devem ser fornecidas informações relativas aos locais de fabrico e à avaliação da segurança dos agentes adventícios.

5 - Pedidos com base em consentimento - Os pedidos apresentados com base no n.º 4 do artigo 8.º devem conter os dados descritos na parte 1 do título i do presente anexo desde que o titular da autorização de introdução no mercado do medicamento veterinário original tenha dado consentimento ao requerente para se referir ao conteúdo das partes 2, 3 e 4 do processo desse medicamento.

Neste caso, não é necessário apresentar resumos pormenorizados e críticos relativos à qualidade, segurança e eficácia.

6 - Documentação para pedidos em circunstâncias excepcionais. - Conforme disposto na alínea d) do n.º 1 e no n.º 2 do artigo 14.º do presente diploma, pode ser concedida uma autorização de introdução no mercado, sujeita à obrigação de o requerente instaurar procedimentos específicos, designadamente relativos à segurança e eficácia do medicamento veterinário, quando o requerente puder demonstrar ser incapaz de fornecer dados completos sobre a eficácia e segurança em condições normais de utilização.

A identificação das exigências essenciais aplicáveis a todos os pedidos mencionados na presente secção deve estar subordinada a normas a adoptar pela Agência.

7 - Pedidos mistos de autorização de introdução no mercado. - Os pedidos mistos de autorização de introdução no mercado são os pedidos em que as partes 3 e ou 4 consistem em estudos de segurança e eficácia realizados pelo requerente e em referências bibliográficas. Todas as outras partes estão em conformidade com a estrutura descrita na parte i do título i do presente anexo. A DGV aceitará, caso a caso, o formato proposto pelo requerente.

TÍTULO IV — Requisitos para pedidos de autorização de introdução no mercado de medicamentos veterinários específicos

PARTE 1

A presente parte estabelece os requisitos específicos para determinados medicamentos veterinários relacionados com a natureza das substâncias activas neles contidas.

1 - Medicamentos veterinários imunológicos

A - Dossier principal do antigénio da vacina

No que respeita a medicamentos veterinários imunológicos específicos e em derrogação ao disposto no título ii, parte 2, secção C, relativamente às substâncias activas, é introduzido o conceito de sistema de arquivo mestre de antigénio da vacina (VAMF - vaccin antigen master file).

Para efeitos do presente anexo, o VAMF é um documento autónomo que faz parte do processo de pedido de autorização de introdução no mercado de uma vacina e que contém todas as informações relevantes em matéria de qualidade relativas a cada uma das substâncias activas que fazem parte deste medicamento veterinário.

Esse documento pode ser comum a uma ou mais vacinas monovalentes e ou combinadas apresentadas pelo mesmo requerente ou titular de uma autorização de introdução no mercado. A Agência adoptará normas científicas para a apresentação e avaliação de um dossier principal do antigénio da vacina.

O procedimento de apresentação e avaliação destes dossiers deve atender às normas publicadas pela Comissão nas Regras Que Regem os Produtos Farmacêuticos na União Europeia, vol. 6B, «Informações aos requerentes».

B - Dossier multiestirpes

No que respeita a determinados medicamentos veterinários imunológicos (febre aftosa, gripe aviária e febre catarral) e em derrogação ao disposto no título ii, parte 2, secção C, relativamente às substâncias activas, é introduzido o conceito de dossier multiestirpes.

O dossier multiestirpes é um dossier único que contém os dados relevantes para uma avaliação científica única e exaustiva das diferentes opções de estirpes/combinações de estirpes, que permitam a autorização de vacinas contra vírus com variabilidade antigénica.

A Agência adoptará normas científicas para a apresentação e avaliação dos dossiers multiestirpes. O procedimento de apresentação e avaliação de um dossier multiestirpes deve atender às normas publicadas pela Comissão nas Regras Que Regem os Produtos Farmacêuticos na União Europeia, vol. 6B, «Informações aos requerentes».

2 - Medicamentos veterinários homeopáticos

Esta secção estabelece disposições específicas quanto à aplicação do título i, partes 2 e 3, aos medicamentos veterinários homeopáticos, conforme definidos na alínea bg) do artigo 3.º do presente diploma.

PARTE 2

As disposições da parte 2 aplicam-se aos documentos apresentados, em conformidade com o n.º 2 do artigo 85.º, para o registo simplificado de medicamentos homeopáticos referidos no n.º 1 do artigo 85.º, bem como aos documentos para a autorização de outros medicamentos homeopáticos, de acordo com os artigos 5.º a 8.º do presente decreto-lei, com as seguintes alterações:

Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se a todos as matérias-primas, bem como às fases intermédias do processo de fabrico até à diluição final a incorporar no medicamento homeopático acabado. Se estiver presente um componente tóxico, este deve ser controlado, se possível, na diluição final. Porém, se tal não for possível devido ao elevado grau de diluição, o componente tóxico deve ser controlado numa fase anterior. Cada fase do processo de fabrico, desde as matérias-primas até à diluição final a incorporar no medicamento acabado, deve ser descrita integralmente.

Caso estejam envolvidas diluições, as fases de diluição devem decorrer de acordo com os métodos de fabrico homeopáticos estabelecidos na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia ou, quando dela não constem, numa farmacopeia oficial de um Estado membro;

Deve proceder-se à identificação e ao doseamento de todos os componentes relevantes em termos toxicológicos. Se se puder justificar o facto de não ser possível identificar e ou dosear todos os componentes relevantes em termos toxicológicos, devido, por exemplo, à sua diluição no medicamento acabado, a qualidade deve ser demonstrada por uma validação completa do processo de fabrico e de diluição;

PARTE 3

Sem prejuízo do disposto no Regulamento (CEE) n.º 2377/90 relativamente às substâncias incluídas nas matérias-primas homeopáticas destinadas a administração a espécies animais utilizadas na alimentação humana, as disposições da parte 3 aplicam-se ao registo simplificado de medicamentos veterinários homeopáticos referidos no n.º 1 do artigo 85.º do presente decreto-lei, com a seguinte especificação.

Qualquer informação inexistente deve ser justificada, ou seja, deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode demonstrar um nível de segurança aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.

ANEXO II — Republicação do Decreto-Lei n.º 148/2008, de 29 de Julho

CAPÍTULO I — Disposições gerais

Artigo 1.º — Objecto

1 - O presente decreto-lei transpõe, parcialmente, para a ordem jurídica interna as Directivas n.os 2001/82/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de Novembro, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos veterinários, 2004/28/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de Março, que altera a Directiva n.º 2001/82/CE, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos veterinários, e 2006/130/CE, da Comissão, de 11 de Dezembro, que determina os critérios de isenção da receita médico-veterinária para determinados medicamentos veterinários aplicáveis a animais produtores de alimentos para consumo humano.

2 - O presente decreto-lei transpõe, igualmente, a Directiva n.º 91/412/CEE, da Comissão, de 23 de Julho, que estabelece princípios e normas de boas práticas de fabrico.

3 - O presente decreto-lei visa igualmente assegurar a execução e garantir o cumprimento, no ordenamento jurídico nacional, das obrigações decorrentes do Regulamento (CE) n.º 1084/2003, da Comissão, de 3 de Junho, relativo à análise da alteração dos termos das autorizações de introdução no mercado de medicamentos para uso humano e medicamentos veterinários, concedidas pelas autoridades competentes dos Estados membros, na parte relativa aos medicamentos veterinários.

Artigo 2.º — Âmbito

1 - O presente decreto-lei estabelece o regime jurídico a que obedece a autorização de introdução no mercado (AIM) e as suas alterações e renovações, o fabrico, a importação, a exportação, a distribuição, a comercialização, a rotulagem e informação, a publicidade, a farmacovigilância, a detenção ou posse e a utilização de medicamentos veterinários, incluindo, designadamente, as pré-misturas medicamentosas, os medicamentos veterinários imunológicos, homeopáticos e à base de plantas e os gases medicinais.

2 - Sem prejuízo do disposto no artigo 92.º, o presente decreto-lei aplica-se aos medicamentos veterinários preparados industrialmente ou em cujo fabrico intervenha um processo industrial.

3 - O presente decreto-lei é também aplicável às substâncias activas utilizadas como matérias-primas nos termos do artigo 41.º

4 - O presente decreto-lei aplica-se sem prejuízo do regime previsto na legislação comunitária relativa aos medicamentos veterinários cuja autorização de introdução no mercado compete às instituições da União Europeia.

5 - São excluídos do âmbito de aplicação do presente decreto-lei:

6 - O presente decreto-lei aplica-se apenas à preparação, posse, prescrição, dispensa e utilização de fórmulas magistrais ou preparados oficinais para uso veterinário.

7 - Aos produtos intermédios e aos medicamentos veterinários exclusivamente destinados à exportação é apenas aplicável o disposto nos artigos 36.º a 46.º

8 - Ao sangue total, plasma e células sanguíneas de origem animal, à excepção do plasma e das células estaminais hematopoiéticas que sejam utilizadas em terapia celular em cuja produção intervenha um processo industrial, é apenas aplicável o disposto no artigo 128.º

Artigo 3.º — Definições

1 - Para efeitos da aplicação do presente decreto-lei, entende-se por:

aa) «Denominação comum» a designação comum internacional (DCI) recomendada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) para as substâncias activas de medicamentos ou, na falta desta, a designação comum habitual ou nome genérico de uma substância activa de um medicamento, nos termos adaptados a Portugal;

ab) «Dosagem» o teor de substância(s) activa(s), expresso em quantidade por unidade de administração ou por unidade de volume ou de peso, segundo a sua apresentação;

ac) «Ensaio ou ensaio clínico» o estudo previsto no artigo 97.º;

ad) «Estabelecimento de distribuição por grosso de medicamentos veterinários (EDMV)» o estabelecimento comercial no qual, a título principal ou acessório, é exercida a actividade de distribuição por grosso de medicamentos veterinários;

ae) «Estabelecimento de venda a retalho de medicamentos veterinários (EVMV)» o estabelecimento comercial no qual, a título principal ou acessório, é exercida a actividade de venda a retalho de medicamentos veterinários;

af) «Estudo complementar de segurança» um estudo fármaco-epidemiológico, ou um ensaio clínico efectuado em conformidade com os termos da autorização, destinado a identificar ou quantificar um risco de segurança relativo a um medicamento veterinário autorizado;

ag) «Excipiente» qualquer matéria-prima que, incluída nas formas farmacêuticas, se junta às substâncias activas ou suas associações para lhes servir de veículo, possibilitar a sua preparação e a sua estabilidade, modificar as propriedades organolépticas ou determinar as propriedades físico-químicas do medicamento veterinário e a sua biodisponibilidade;

ah) «Extensão da autorização de introdução no mercado» ou «extensão» qualquer alteração constante do Regulamento (CE) n.º 1234/2008, da Comissão, de 24 de Novembro, que observe as condições previstas no referido regulamento;

ai) «Folheto informativo» a informação escrita destinada à pessoa que utiliza o medicamento e que acompanha o medicamento veterinário;

aj) «Forma farmacêutica» o estado final que as substâncias activas ou excipientes apresentam depois de submetidas às operações farmacêuticas necessárias a fim de facilitar a sua administração e obter o maior efeito terapêutico desejado;

al) «Fórmula magistral» o medicamento veterinário preparado numa farmácia de oficina segundo uma receita médico-veterinária e destinado a um animal ou a um pequeno grupo de animais;

am) «Garantia de qualidade» o conjunto de medidas organizadas destinadas a garantir que os medicamentos veterinários têm a qualidade necessária para a utilização prevista;

an) «Géneros alimentícios» qualquer substância ou produto transformado, parcialmente transformado ou não transformado, destinado a ser ingerido pelo ser humano ou com razoáveis probabilidades de o ser;

ao) «Grupo de coordenação (CMDV)» o grupo no âmbito da Agência, composto por um representante de cada Estado membro, que examina todas as questões relativas à AIM de um medicamento veterinário em dois ou mais Estados membros, de acordo com os procedimentos de reconhecimento mútuo e descentralizado;

ap) «Importador paralelo» a pessoa singular ou colectiva que, não sendo titular de AIM de um medicamento veterinário considerado em Portugal, é titular de uma autorização de importação paralela de um medicamento veterinário idêntico ou essencialmente similar, legalmente comercializado num Estado membro;

aq) «Intervalo de segurança» o período de tempo necessário entre a última administração de um medicamento veterinário aos animais, em condições normais de utilização, e, de acordo com o disposto no presente decreto-lei, a produção de géneros alimentícios derivados desse animal a fim de proteger a saúde humana, garantindo que os referidos géneros alimentícios não contêm resíduos em quantidades superiores aos limites máximos de resíduos de substâncias activas estabelecidos nos termos do Regulamento (CEE) n.º 2377/90, do Conselho, de 26 de Junho, que prevê um processo comunitário para o estabelecimento de limites máximos de resíduos de medicamentos veterinários nos alimentos de origem animal;

ar) «Investigador» o médico veterinário ou uma outra pessoa que exerça profissão reconhecida em Portugal com capacidade para o exercício da actividade de investigação, devido às habilitações científicas e à sua experiência, o qual é responsável pela condução e realização de um ensaio;

as) «Limite máximo de resíduos (LMR)» a concentração máxima em resíduos, tal como definido na alínea b) do artigo 1.º do Regulamento (CEE) n.º 2377/90, do Conselho, de 26 de Junho;

at) «Matéria-prima» qualquer substância, activa ou não, que se emprega no fabrico de um medicamento veterinário, quer permaneça inalterável quer se modifique ou desapareça no decurso do processo;

au) «Medicamento» toda a substância ou associação de substâncias apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas de doenças em seres humanos ou dos seus sintomas ou que possa ser utilizada ou administrada no ser humano com vista a estabelecer um diagnóstico médico ou, exercendo uma acção farmacológica, imunológica ou metabólica, a restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas;

av) «Medicamento veterinário» toda a substância, ou associação de substâncias, apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas de doenças em animais ou dos seus sintomas, ou que possa ser utilizada ou administrada no animal com vista a estabelecer um diagnóstico médico-veterinário ou, exercendo uma acção farmacológica, imunológica ou metabólica, a restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas;

ax) «Medicamento veterinário à base de plantas» qualquer medicamento que tenha exclusivamente como substâncias activas uma ou mais substâncias derivadas de plantas, uma ou mais preparações à base de plantas ou uma ou mais substâncias derivadas de plantas em associação com uma ou mais preparações à base de plantas;

az) «Medicamento veterinário biológico» o medicamento cuja substância activa é uma substância biológica;

ba) «Medicamento veterinário considerado» o medicamento veterinário objecto de AIM válida em Portugal com a mesma composição quantitativa e qualitativa em substâncias activas, a mesma forma farmacêutica e as mesmas indicações terapêuticas de um medicamento veterinário objecto de importação paralela;

bb) «Medicamento veterinário equivalente» o medicamento à base de plantas que se caracteriza por possuir as mesmas substâncias activas, independentemente dos excipientes utilizados, uma finalidade pretendida idêntica, uma dosagem e posologia equivalentes e uma via de administração idêntica à do medicamento veterinário à base de plantas a que o pedido se refere;

bc) «Medicamento veterinário experimental» a forma farmacêutica de uma substância activa ou placebo testada ou utilizada como referência num ensaio clínico, incluindo os medicamentos veterinários cuja introdução no mercado haja sido autorizada mas que sejam utilizados ou preparados, quanto à forma farmacêutica ou acondicionamento, de modo diverso da forma autorizada, ou sejam utilizados para uma indicação não autorizada ou destinados a obter mais informações sobre a forma autorizada;

bd) «Medicamento veterinário genérico» o medicamento veterinário com a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas, a mesma forma farmacêutica e cuja bioequivalência com o medicamento veterinário de referência tenha sido demonstrada por estudos de biodisponibilidade apropriados;

be) «Medicamento veterinário derivado do sangue ou do plasma animal» o medicamento veterinário preparado à base de componentes de sangue, nomeadamente albumina, os concentrados de factores de coagulação e as imunoglobulinas de origem animal;

bf) «Medicamento veterinário de referência» o medicamento veterinário que foi autorizado com base em documentação completa, incluindo os resultados dos ensaios de segurança e estudos de resíduos, pré-clínicos e clínicos, quando aplicável;

bg) «Medicamento veterinário essencialmente similar» o medicamento veterinário com a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas, sob a mesma forma farmacêutica e para o qual, sempre que necessário, foi demonstrada bioequivalência com o medicamento veterinário de referência, com base em estudos de biodisponibilidade apropriados;

bh) «Medicamento veterinário homeopático» o medicamento veterinário obtido a partir de substâncias denominadas stocks homeopáticos ou matérias-primas homeopáticas em conformidade com um processo de fabrico descrito na Farmacopeia Europeia ou, na sua falta, nas farmacopeias actualmente utilizadas de modo oficial num Estado membro, e que pode conter vários princípios;

bi) «Medicamento veterinário imunológico» o medicamento veterinário administrado aos animais com o fim de estimular uma imunidade activa ou passiva ou diagnosticar o estado imunológico;

bj) «Medida urgente de segurança» uma alteração transitória da informação sobre o medicamento veterinário constante da autorização que afecta as informações de segurança previstas no resumo das características do medicamento veterinário, nomeadamente indicações, posologia, contra-indicações, advertências e reacções adversas, espécies alvo e intervalo de segurança, em virtude de novos dados relacionados com a segurança da utilização do medicamento veterinário;

bl) «Monitor» o profissional dotado da necessária competência científica e clínica, designado pelo promotor para acompanhar o ensaio e para o manter permanentemente informado, relatando a sua evolução e verificando as informações e dados coligidos;

bm) «Nome do medicamento veterinário» a designação do medicamento veterinário, que pode ser um nome de fantasia ou marca que não possa confundir-se com a denominação comum, ou uma denominação comum ou científica acompanhada de uma marca ou do nome do requerente ou titular da autorização, desde que não se confunda com as propriedades terapêuticas e a natureza do medicamento veterinário;

bn) «Operador logístico» a entidade que disponibiliza as suas instalações e ou meios logísticos aos distribuidores por grosso para o armazenamento temporário de medicamentos veterinários e a sua posterior distribuição;

bo) «Plasma» a fracção líquida do sangue na qual se encontram células em suspensão e que pode ser separado da fracção celular de uma unidade de sangue total para utilização terapêutica como plasma fresco, congelado ou para processamento subsequente em crioprecipitado e em plasma desprovido do crioprecipitado para transfusão;

bp) «Posologia» a indicação das formas de administração de um medicamento veterinário, incluindo, designadamente, o modo, a quantidade, a frequência e a diluição;

bq) «Pré-mistura medicamentosa» todo o medicamento veterinário em veículo apropriado, preparado antecipadamente, tendo em vista o fabrico posterior de alimentos medicamentosos;

br) «Preparações à base de plantas» as preparações obtidas submetendo as substâncias derivadas de plantas a tratamentos, como a extracção, a destilação, a expressão, o fraccionamento, a purificação, a concentração ou a fermentação, tais como as substâncias derivadas de plantas pulverizadas ou em pó, as tinturas, os extractos, os óleos essenciais, os sucos espremidos e os exsudados transformados;

bs) «Preparado oficinal» o medicamento preparado numa farmácia de oficina segundo as indicações compendiais de uma farmacopeia ou de um formulário e destinado a ser entregue directamente ao utilizador final;

bt) «Profissional de saúde animal» a pessoa legalmente habilitada a prescrever, dispensar ou administrar medicamentos veterinários, excluindo-se, designadamente, neste último caso, os detentores ou os responsáveis pelos animais;

bu) «Promotor» a pessoa singular ou colectiva responsável pela concepção, realização, gestão ou financiamento de um ensaio clínico;

bv) «Protocolo de ensaio» o documento que descreve os objectivos, a concepção, a realização, a metodologia, os dados estatísticos e a organização de um ensaio clínico, incluindo as versões sucessivas e as alterações daquele documento;

bx) «Reacção adversa» qualquer reacção nociva e involuntária a um medicamento que ocorra com doses geralmente utilizadas no animal na profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doenças ou na recuperação, na correcção ou na modificação de funções fisiológicas;

bz) «Reacção adversa em seres humanos» qualquer reacção nociva e involuntária num ser humano após exposição a um medicamento veterinário;

ca) «Reacção adversa grave» qualquer reacção adversa que conduza à morte, ponha a vida em perigo, conduza a incapacidade persistente ou significativa, envolva uma anomalia congénita ou conduza a sinais permanentes ou prolongados nos animais tratados;

cb) «Reacção adversa inesperada» qualquer reacção adversa cuja natureza, gravidade, intensidade ou consequências não sejam compatíveis com os dados constantes do resumo das características do medicamento veterinário;

cc) «Receita médico-veterinária» o documento no qual esteja identificado o médico veterinário e através do qual este prescreve um ou mais medicamentos ou medicamentos veterinários;

cd) «Receita médico-veterinária normalizada» o documento normalizado através do qual o médico veterinário prescreve medicamentos e medicamentos veterinários destinados a animais de exploração;

ce) «Registo de medicamentos» o sistema de registo de medicamentos e de medicamentos veterinários administrados aos animais de exploração, previsto no artigo 82.º;

cf) «Relatório periódico de segurança» a comunicação periódica e actualizada de informação de segurança disponível no espaço comunitário ou em qualquer país terceiro referente a um medicamento veterinário, acompanhada da avaliação benefício-risco do mesmo;

cg) «Representante local» a pessoa designada pelo titular da AIM para o representar perante a DGV;

ch) «Requisição» o documento emitido e validado nos termos do artigo 69.º;

ci) «Resíduos de medicamentos veterinários» as substâncias com acção farmacológica, ou os seus metabolitos, bem como outras substâncias que estejam presentes nos animais, nas suas carnes ou noutros produtos deles provenientes, susceptíveis de prejudicar a saúde humana;

cj) «Risco associado» qualquer situação ou circunstância relacionada com a qualidade, a segurança e a eficácia do medicamento veterinário que possa pôr em risco a saúde dos animais ou dos seres humanos ou originar efeitos indesejáveis para o ambiente;

cl) «Rotulagem» as menções constantes do acondicionamento secundário e do acondicionamento primário;

cm) «Sangue» o sangue total obtido a partir de um só dador e que pode ser processado quer para transfusão quer para fabrico subsequente;

cn) «Saúde pública veterinária» a componente da saúde pública que tem como objectivo a aplicação das competências, conhecimentos e recursos da profissão médico-veterinária na protecção e melhoria da saúde e bem-estar do homem e dos animais;

co) «Soro para uso veterinário» todo o medicamento veterinário imunológico contendo imunoglobulinas dotadas do poder de neutralizar especificamente as toxinas formadas ou de se fixar especificamente sobre os antigénios utilizados na sua preparação e destinadas a criar imunidade passiva específica contra doenças provocadas por bactérias, toxinas, vírus ou parasitas;

cp) «Substância» toda a matéria, seja qual for a sua origem, podendo esta ser:

ii) Animal, tal como os microrganismos, animais inteiros, porções de órgãos, secreções animais, toxinas, substâncias obtidas por extracção, produtos derivados do sangue;

iii) Vegetal, tal como os microrganismos, plantas, partes de plantas, secreções vegetais, substâncias obtidas por extracção;

iv) Química, tal como os elementos, matérias químicas naturais e os produtos químicos de transformação e de síntese;

cq) «Substância activa» a substância à qual se atribui a actividade apropriada para constituir um medicamento veterinário;

cr) «Substância beta-agonista» a substância agonista dos receptores beta-adrenérgicos;

cs) «Substância biológica» a substância extraída ou produzida a partir de uma fonte biológica cuja caracterização e definição de qualidade requerem a combinação de ensaios físicos, químicos e biológicos com o processo de fabrico e respectivo controlo;

ct) «Substância de efeito hormonal» a substância com acção estrogénica, androgénica ou gestagénica;

cu) «Substâncias derivadas de plantas» quaisquer plantas inteiras, fragmentadas ou cortadas, partes de plantas, algas, fungos e liquens não transformados, secos ou frescos e alguns exsudados não sujeitos a tratamento específico, definidos através da parte da planta utilizada e da taxonomia botânica, incluindo a espécie, a variedade, se existir, e o autor;

cv) «Transferência» a mudança do titular de uma autorização de um medicamento veterinário desde que não se traduza apenas na alteração da designação e ou domicílio ou sede social do mesmo;

cx) «Utilização não contemplada no resumo das características do medicamento veterinário» qualquer utilização que não esteja em conformidade com o resumo das características do medicamento veterinário (RCMV), incluindo o uso incorrecto ou o abuso grave do medicamento veterinário;

cz) «Vacina para uso veterinário» o medicamento veterinário imunológico que contém substâncias antigénicas destinadas a criar imunidade activa específica contra as doenças provocadas por bactérias, toxinas, vírus ou parasitas, podendo conter microrganismos vivos ou inactivados, parasitas, fracções antigénicas ou substâncias elaboradas por estes mesmos organismos tornadas inofensivas, mas tendo conservado no todo ou em parte as suas propriedades antigénicas;

da) «Vinheta» o selo identificativo do médico veterinário destinado a validar a receita médico-veterinária normalizada e a requisição.

2 - Em caso de dúvida, se, considerando todas as suas características, um determinado produto for abrangido simultaneamente pela definição de medicamento veterinário e pela definição de um produto que se rege por outra legislação, aplica-se o disposto no presente decreto-lei.

3 - Para efeitos do disposto na alínea bs) do n.º 1, é aceite qualquer farmacopeia ou formulário reconhecido oficialmente em Portugal.

CAPÍTULO II — Autorização de introdução no mercado

SECÇÃO I — Procedimento de autorização

Artigo 4.º — Autorização de introdução no mercado

1 - A introdução de medicamentos veterinários no mercado nacional depende da autorização do director-geral de Veterinária.

2 - As alterações ou extensões da AIM, designadamente as relativas às espécies, dosagens, formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações adicionais, carecem igualmente da autorização do director-geral de Veterinária e fazem parte da mesma autorização inicial.

3 - Os medicamentos veterinários para utilização em animais produtores de alimentos para consumo humano apenas podem conter substâncias farmacologicamente activas que constem dos anexos i, ii ou iii do Regulamento (CEE) n.º 2377/90, do Conselho, de 26 de Junho.

4 - No caso de medicamentos veterinários destinados a animais produtores de alimentos para consumo humano cuja substância ou substâncias farmacologicamente activas ainda não se encontrem autorizadas para utilização na espécie ou espécies consideradas, de acordo com os anexos i, ii ou iii do Regulamento (CEE) n.º 2377/90, o pedido de AIM apenas pode ser apresentado desde que tenham decorrido, no mínimo, seis meses sobre a entrega de um pedido válido relativo ao estabelecimento de limites máximos de resíduos, de acordo com as disposições daquele regulamento.

5 - Sem prejuízo de derrogações que sejam fixadas pela União Europeia, pode ser autorizada a introdução no mercado de um medicamento veterinário que contenha substâncias farmacologicamente activas não incluídas nos anexos i, ii ou iii do Regulamento (CEE) n.º 2377/90, consideradas essenciais ao tratamento de certos animais pertencentes à família dos equídeos, desde que relativamente a estes tenha sido declarado, nos termos da legislação vigente relativa à identificação, registo e circulação animal, que os mesmos não se destinam ao consumo humano, devendo ser aplicado um intervalo de segurança de seis meses.

6 - Os medicamentos a que se refere o número anterior não podem incluir nenhuma das substâncias activas constantes do anexo iv do Regulamento (CEE) n.º 2377/90 nem ser destinados ao tratamento de doenças mencionadas no RCMV aprovado desde que exista um medicamento veterinário autorizado para a família dos equídeos.

7 - A AIM de medicamentos veterinários só pode ser concedida aos requerentes estabelecidos no espaço económico europeu (EEE).

Artigo 5.º — Pedido de autorização

1 - O pedido de AIM deve contemplar os requisitos necessários à instrução processual, de acordo com o presente decreto-lei e com as instruções previstas no n.º 9.

2 - O pedido da AIM, apresentado preferencialmente em suporte informático, é dirigido ao director-geral de Veterinária, em requerimento, em língua portuguesa, do qual constem:

3 - O requerimento referido no número anterior deve ser acompanhado do formulário, em língua portuguesa, em modelo a disponibilizar pela DGV, e da seguinte informação:

ii) De segurança e estudos de resíduos;

iii) Pré-clínicos e clínicos;