Decreto-Lei n.º 314/2009 — Transpõe para a ordem jurídica nacional a Directiva n.º 2009/9/CE, da Comissão, de 10 de Fevereiro, que altera a…

Se tiverem sido apresentados estudos farmacocinéticos no âmbito da parte 3, pode ser feita referência a esses estudos.

No que respeita a novas associações de substâncias conhecidas investigadas em conformidade com o disposto no presente diploma não são necessários estudos farmacocinéticos da associação fixa caso se possa comprovar que a administração das substâncias activas em combinação fixa não altera as respectivas propriedades farmacocinéticas.

Deve-se proceder a estudos adequados de biodisponibilidade com vista a estabelecer a bioequivalência:

• Quando se comparar um medicamento veterinário reformulado com um medicamento existente;

• Quando necessário, para comparar métodos ou vias de administração novos com os já estabelecidos.

B - Tolerância nas espécies alvo

O objectivo deste estudo de tolerância local e sistémica, que se deve efectuar em todas as espécies animais a que o medicamento se destina, é caracterizar sinais de intolerância e estabelecer uma margem de segurança adequada para a(s) via(s) de administração recomenda(s), o que pode ser conseguido aumentando a dose terapêutica e ou a duração do tratamento. O relatório dos ensaios deve especificar todos os efeitos farmacológicos esperados e todas as reacções adversas.

CAPÍTULO II — Ensaios clínicos

1 - Princípios gerais. - Os ensaios clínicos destinam-se a demonstrar ou confirmar o efeito do medicamento veterinário após a administração da dose recomendada e através da via de administração proposta, a especificar as suas indicações e contra-indicações consoante as espécies, idades, raças e sexos, as instruções para a sua utilização, bem como quaisquer eventuais reacções adversas.

Os dados experimentais devem ser confirmados por dados obtidos em condições normais de campo.

Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos devem envolver animais de controlo (ensaios clínicos controlados).

Os resultados obtidos respeitantes à eficácia devem ser comparados com os resultados constatados nas espécies alvo tratadas com um medicamento veterinário autorizado na Comunidade para as mesmas indicações e para as mesmas espécies, ou com um placebo, ou com resultados constatados nas espécies alvo que não receberam tratamento. Devem especificar-se todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis.

Salvo justificação em contrário, a concepção dos protocolos, a análise e a avaliação dos ensaios clínicos devem basear-se em princípios estatísticos estabelecidos.

No que respeita aos medicamentos veterinários destinados principalmente a aumentar o rendimento, dever-se-á prestar particular atenção:

2 - Execução dos ensaios clínicos. - Todos os ensaios clínicos veterinários devem ser efectuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente analisado e redigido antes do início do ensaio.

Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos de campo devem ser realizados em conformidade com os princípios estabelecidos de boa prática clínica.

Antes do início de um ensaio de campo, é necessário obter e documentar o consentimento informado do proprietário dos animais. Em especial, este deve ser informado por escrito sobre as consequências da participação no ensaio no que respeita ao destino subsequente dos animais tratados ou à obtenção de géneros alimentícios a partir desses animais. A documentação do ensaio deve incluir uma cópia desta notificação, assinada e datada pelo proprietário dos animais.

A menos que se trate de um ensaio cego, o disposto nos anexo i e ii do Decreto-Lei n.º 148/2008, de 29 de Julho, aplica-se por analogia à rotulagem de formulações destinadas a ensaios clínicos veterinários. Além disso, a rotulagem deve conter sempre a menção «Destinado apenas a ensaios clínicos veterinários», bem visível e indelével.

CAPÍTULO III — Informações e documentos

Como em qualquer trabalho científico, o processo relativo à eficácia deve incluir toda a documentação pré-clínica e clínica e ou todos os resultados dos ensaios, independentemente de serem ou não favoráveis ao medicamento veterinário, para permitir uma avaliação global objectiva da relação risco/benefício do medicamento.

1 - Resultados dos ensaios pré-clínicos. - Sempre que possível, devem especificar-se os resultados de:

Caso ocorram resultados inesperados durante a execução dos ensaios, estes devem ser especificados.

Além disso, no que respeita aos estudos pré-clínicos, há que mencionar todas as seguintes informações:

Deve-se fundamentar a omissão parcial ou total destes dados.

2 - Resultados dos ensaios clínicos. - Os investigadores devem apresentar todos os elementos em fichas de registo individuais, no que respeita aos tratamentos individuais, e em fichas de registo colectivas, no que se refere aos tratamentos colectivos.

Os referidos elementos serão os seguintes:

Deve justificar-se a omissão de quaisquer das alíneas a) a q).

O titular da autorização de introdução do medicamento veterinário no mercado deve adoptar todas as medidas necessárias para garantir que os documentos originais em que assentam os dados fornecidos sejam conservados durante pelo menos cinco anos após o fim da autorização do medicamento.

Para cada ensaio clínico, deve se elaborada uma sinopse das observações clínicas que resuma os ensaios e os respectivos resultados e especifique designadamente:

• Não receberam tratamento; ou

• Receberam um placebo; ou

• Receberam outro medicamento veterinário autorizado na Comunidade para a mesma indicação e a mesma espécie alvo; ou

• Receberam a substância activa objecto de investigação numa outra formulação ou através de uma via diferente;

Por último, o investigador deve formular conclusões de carácter geral sobre a eficácia e segurança do medicamento veterinário nas condições de utilização propostas e, em especial, apontar quaisquer informações respeitantes às indicações e contra-indicações, posologia, duração média de tratamento e eventuais interacções observadas com outros medicamentos ou aditivos alimentares, bem como quaisquer precauções especiais a tomar no decurso do tratamento e os sintomas clínicos de sobredosagem, se observados.

No que respeita às associações fixas de medicamentos, o investigador deve igualmente formular conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento e compará-las com a administração isolada das substâncias activas em questão.

TÍTULO II — Requisitos aplicáveis aos medicamentos veterinários imunológicos

Sem prejuízo das disposições específicas da legislação comunitária sobre o controlo e erradicação de certas doenças infecciosas dos animais, são aplicáveis aos medicamentos veterinários imunológicos os seguintes requisitos, salvo se estes medicamentos se destinarem a ser utilizados em determinadas espécies ou com indicações específicas, tal como definido no título iii e nas normas em vigor.

PARTE 1 — Resumo do processo

A - Informações administrativas

A documentação administrativa a fornecer aquando da submissão de um pedido de autorização de introdução no mercado deve cumprir o disposto no artigo 5.º do presente diploma, bem como com o despacho n.º 25922/2008, de 16 de Outubro, que estabelece as normas que definem as instruções relativas à apresentação dos pedidos de AIM de medicamentos veterinários, bem como das respectivas alterações e renovações ou reavaliações, por procedimento nacional, descentralizado ou por reconhecimento mútuo.

O medicamento veterinário imunológico (MVI) objecto do pedido deve ser identificado através do respectivo nome e da designação da(s) substância(s) activa(s), bem como da actividade biológica, titulação ou potência, forma farmacêutica, via e (se for o caso) modo de administração e da descrição da apresentação final do MVI para venda, incluindo a embalagem, rotulagem e folheto informativo. Os diluentes podem ser embalados juntamente com o recipiente da vacina ou separadamente.

O processo deve conter informação sobre os diluentes necessários para a preparação final da vacina. Um medicamento veterinário imunológico é considerado um só produto mesmo quando seja necessário mais de um diluente a fim de obter preparações diferentes do produto final, que podem destinar-se a vias ou modos de administração diferentes.

Deve indicar-se o nome e a morada do requerente, bem como do fabricante e das instalações envolvidas nas várias fases de fabrico e controlo [incluindo o fabricante do produto acabado e o(s) fabricante(s) da(s) substância(s) activa(s)] e, se aplicável, o nome e a morada do importador.

O requerente deve indicar o número e os títulos dos volumes de documentação de apoio ao pedido e, caso aplicável, quais as amostras fornecidas.

Deve anexar-se às informações administrativas uma cópia do documento comprovativo de que o fabricante está autorizado a fabricar os medicamentos veterinários imunológicos, tal como disposto no artigo 36.º do presente diploma. Deve ser igualmente especificada a lista dos organismos manipulados no local de produção.

O requerente deve apresentar uma lista dos países em que foi concedida a autorização, bem como uma lista dos países em que foi apresentado, ou recusado, um pedido.

B - Resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo

O requerente deve propor um resumo das características do medicamento veterinário em conformidade com o anexo i do presente decreto-lei, do qual faz parte integrante, e uma proposta de texto de rotulagem para o acondicionamento primário, secundário e folheto informativo, sempre que este for exigido nos termos do anexo ii do presente decreto-lei, do qual faz parte integrante.

Além disso, o requerente deve fornecer uma ou mais amostras ou artes finais do medicamento veterinário em, pelo menos, uma língua oficial da União Europeia, as quais podem ser fornecidas a preto e branco e por via electrónica.

C - Relatórios de perito

1 - Em conformidade com o artigo 9.º do presente decreto-lei, devem ser fornecidos relatórios de perito.

2 - Estes resumos pormenorizados e críticos respeitantes aos resultados dos ensaios físico-químicos, biológicos ou microbiológicos (qualidade), dos ensaios de segurança e de resíduos (segurança), dos ensaios pré-clínicos e clínicos (eficácia) e dos ensaios relativos à avaliação do potencial risco da utilização do medicamento veterinário para o ambiente devem:

• Ser elaborados tendo em conta o estado actual dos conhecimentos científicos;

• Conter uma avaliação dos vários testes e ensaios que constituem o processo de autorização de introdução no mercado e abordar todos os aspectos pertinentes para a avaliação da qualidade, segurança e eficácia do medicamento veterinário imunológico;

• Expor circunstanciadamente os resultados dos testes e ensaios apresentados, bem como referências bibliográficas precisas;

• Resumir num apêndice, tanto quanto possível sob a forma de tabelas ou gráficos, todos os dados importantes;

• Conter referências precisas à informação incluída na documentação de base;

• Ser assinados e datados e conter em anexo informação sobre as habilitações, formação e experiência profissional do autor e conter uma declaração da relação profissional entre o autor e o requerente.

PARTE 2 — Informações químicas, farmacêuticas e biológicas/microbiológicas (qualidade)

Princípios e requisitos básicos

Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força das alíneas i) e j) do n.º 3 do artigo 5.º, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.

Os dados farmacêuticos (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos) a apresentar relativamente à(s) substância(s) activa(s) e ao medicamento veterinário acabado devem incluir informação sobre o processo de fabrico, a caracterização e as propriedades, os procedimentos e requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade, bem como uma descrição da composição, do desenvolvimento e da apresentação do medicamento veterinário.

Todos os procedimentos de ensaio devem respeitar os critérios aplicáveis em matéria de análise e controlo da qualidade das matérias-primas e do produto acabado e ter sido objecto de validação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. Quaisquer instrumentos ou equipamentos especiais susceptíveis de serem utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo eventualmente esta descrição ser acompanhada por diagramas. As fórmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessário, ser acompanhadas do respectivo método de fabrico.

No que respeita aos procedimentos de ensaio constantes da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado membro, a referida descrição poderá ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão.

Quando disponível, deve ser utilizado material de referência químico e biológico da Farmacopeia Europeia. Se forem utilizadas outras preparações e substâncias de referência, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor.

A - Composição qualitativa e quantitativa dos componentes

1 - Composição qualitativa. - Entende-se por «composição qualitativa», no que respeita aos componentes do medicamento veterinário imunológico, a designação ou descrição de:

• Substância(s) activa(s);

• Componentes dos adjuvantes;

• Componente(s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os conservantes, estabilizantes, emulsionantes, corantes, correctivos do paladar, aromatizantes, marcadores, etc.;

• Componentes da forma farmacêutica administrada aos animais.

Estas informações devem ser completadas por quaisquer dados pertinentes relativos ao acondicionamento primário, ao acondicionamento secundário (se for o caso) e ao respectivo modo de fecho, caso aplicável, bem como por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento veterinário imunológico irá ser utilizado ou administrado e que serão fornecidos com o medicamento.

Se os dispositivos não forem fornecidos com o medicamento veterinário imunológico, devem ser dadas informações pertinentes sobre os mesmos, sempre que necessário para efeitos de avaliação do medicamento.

2 - «Terminologia habitual». - Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes dos medicamentos veterinários imunológicos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições da alínea a) do n.º 3 do artigo 5.º:

• No que respeita aos componentes constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados membros, a denominação principal constante do título da respectiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão;

• No que respeita a outros componentes, a denominação comum internacional (DCI) recomendada pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum, ou, caso não exista, a denominação científica exacta; os componentes que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exacta devem ser descritos através de uma menção da origem e do modo como foram preparados, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes;

• No que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pelo Decreto-Lei n.º 80/93, de 15 de Março, respeitantes às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração.

3 - Composição quantitativa. - Por forma a especificar a «composição quantitativa» das substâncias activas de um medicamento veterinário imunológico, importa sempre que possível especificar o número de organismos, o teor específico de proteínas, a massa, o número de unidades internacionais (UI) ou de unidades de actividade biológica por unidade de dose ou por unidade de volume e, no que respeita ao adjuvante ou aos constituintes dos excipientes, a massa ou volume de cada um, tomando em devida consideração os elementos constantes da secção B.

Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de actividade biológica.

As unidades de actividade biológica relativamente às quais não haja dados publicados devem ser expressas para que exprimam inequivocamente a actividade dos ingredientes, por exemplo através da referência ao efeito imunológico em que assenta o método de determinação da dose.

4 - Desenvolvimento de medicamentos. - A escolha da composição, dos componentes e dos recipientes deve ser justificada e apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento farmacêutico. Deve ser indicada e justificada a validade e deve ser comprovada a eficácia dos conservantes utilizados.

B - Descrição do método de fabrico

Deve indicar-se o nome, o endereço e as responsabilidades de cada fabricante e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios.

A descrição do processo de fabrico que acompanha o pedido de autorização, por força da alínea h) do n.º 3 do artigo 5.º do presente diploma, deve ser redigida por forma que constitua uma descrição adequada da natureza das operações efectuadas.

Para este efeito, a descrição deve incluir, no mínimo:

• A menção das diversas fases de fabrico (incluindo a produção do antigénio e os processos de purificação), por forma que se possa apreciar a reprodutibilidade do processo de fabrico, bem como os riscos de efeitos adversos nos produtos acabados, como a contaminação microbiológica; deve demonstrar-se a validação das etapas principais do processo de produção, bem como a validação do processo de produção na sua globalidade, com indicação dos resultados obtidos em três lotes consecutivos produzidos pelo método descrito;

• No caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adoptadas para garantir a homogeneidade e uniformidade do produto acabado;

• A lista de todas as substâncias nas diversas fases em que são utilizadas, incluindo as que não possam ser recuperadas no decurso do fabrico;

• Informações sobre o processo de mistura, incluindo dados quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas;

• A indicação das fases de fabrico em que se procede à colheita de amostras para testes de controlo durante o fabrico.

C - Produção e controlo das matérias-primas

1 - Requisitos gerais. - Para efeitos da presente secção, entende-se por «matérias-primas» o conjunto de componentes utilizados na produção do medicamento veterinário imunológico. Os meios de cultura constituídos por vários componentes utilizados para a produção da substância activa são considerados uma só matéria-prima. No entanto, se a DGV considerar que tal informação é importante para determinar a qualidade do produto acabado e eventuais riscos que possam surgir, deve indicar-se a composição qualitativa e quantitativa dos meios de cultura. Se na preparação destes meios de cultura forem utilizadas matérias de origem animal, deve indicar-se a espécie animal e o tecido em causa.

O processo deve incluir as especificações e informações sobre os testes a efectuar com vista ao controlo da qualidade de todos os lotes de matérias-primas e os resultados obtidos num lote relativamente a todos os constituintes utilizados e deve ser apresentado em conformidade com as disposições que se seguem.

1 - Substâncias activas constantes das farmacopeias. - As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias activas que dela constem.

No que se refere às restantes substâncias, cada Estado membro pode requerer a observância da respectiva farmacopeia no que respeita aos medicamentos fabricados no seu próprio território.

Considera-se satisfeito o n.º 3 do artigo 5.º do presente decreto-lei caso os componentes preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados membros. Em tal caso, a descrição dos métodos de análise pode ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão.

No que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pelo Decreto-Lei n.º 80/93, de 15 de Março, respeitantes às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração.

Os testes de rotina a efectuar em cada lote de substância activa devem ser os especificados no pedido de autorização de introdução no mercado. Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, deve comprovar-se que as substâncias activas observam os critérios de qualidade da mesma.

Caso a especificação ou outras disposições constantes de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado membro não sejam suficientes para garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes podem solicitar especificações mais adequadas ao requerente da autorização de introdução no mercado do medicamento veterinário imunológico. As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa da alegada insuficiência.

Caso a substância activa não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia nacional de um dos Estados membros, poderá ser aceite a observância da monografia constante da farmacopeia de um país terceiro; nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia e, se necessário, a validação dos métodos de ensaio constantes da mesma, bem como, se adequado, as respectivas traduções.

Se forem utilizadas substâncias activas de origem animal, estas devem estar em conformidade com as monografias pertinentes, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia. Os testes e controlos efectuados devem ser adequados às substâncias activas em questão.

O requerente deve fornecer documentação que demonstre que as substâncias activas e o fabrico do medicamento veterinário cumprem o disposto na norma orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, bem como na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia. Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direcção Europeia da Qualidade dos Medicamentos.

2 - Substâncias activas que não constam de qualquer farmacopeia.

2.1 - Substâncias activas de origem biológica. - A descrição deve assumir a forma de monografia.

Sempre que possível, o fabrico de medicamentos veterinários imunológicos (vacinas) deve assentar num sistema de lote semente e em bancos de células estabelecidas.

No que respeita à produção de medicamentos veterinários imunológicos que consistam em soros, deve indicar-se a origem, estado de saúde e estado imunológico dos animais de que provêm; devem ser utilizados agregados bem definidos de material de origem.

A origem, incluindo região geográfica, e o historial das matérias-primas devem ser descritos e documentados. No que respeita às matérias-primas geneticamente modificadas, esta informação deve abranger determinados elementos, como a descrição das células ou estirpes de origem, a elaboração do vector de expressão (nome, origem, função do replicão, facilitador do promotor e outros elementos de regulação), o controlo da sequência de ADN ou ARN efectivamente inserida, as sequências oligonucleotídicas do vector plasmídeo presente nas células, o plasmídeo utilizado na co-transfecção, os genes acrescentados ou suprimidos, as propriedades biológicas da estrutura final e os genes expressos, o seu número de cópias e estabilidade genética.

Devem-se testar os materiais de semente, incluindo os bancos de células e o soro não tratado para a produção de anti-soros, de forma a determinar a sua identidade e a presença de agentes contaminantes.

Devem ser apresentadas informações sobre todas as substâncias de origem biológica utilizadas em qualquer fase do processo de fabrico. A informação deve incluir:

Caso se detecte ou suspeite a presença de agentes contaminantes, o material em questão deve ser rejeitado ou apenas utilizado em circunstâncias excepcionais, caso o tratamento ulterior do produto assegure a sua eliminação e ou inactivação; dever-se-á comprovar a eliminação e ou inactivação dos referidos agentes contaminantes. Caso se utilizem bancos de células, dever-se-á demonstrar que as características celulares permanecem inalteradas até ao nível de passagem mais elevado utilizado na produção.

No que respeita às vacinas vivas atenuadas, deve comprovar-se a estabilidade das características de atenuação do material de semente.

Deve ser fornecida documentação que demonstre que os materiais para semente, os bancos de células, os lotes de soro e outras matérias provenientes de espécies animais relevantes em termos de transmissão de EET cumprem o disposto na norma orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, bem como na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia. Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direcção Europeia da Qualidade dos Medicamentos.

Se requerido, serão fornecidas amostras das matérias-primas ou reagentes biológicos utilizados nos procedimentos de ensaio a fim de que as autoridades competentes possam diligenciar no sentido de que se efectuem testes de verificação.

2.2 - Matérias-primas de origem não biológica. - A descrição deve assumir a forma de monografia e abranger os seguintes pontos:

• A denominação da matéria-prima, em conformidade com o n.º 2 da secção A e eventuais sinónimos comerciais ou científicos;

• A descrição da matéria-prima, em forma análoga à utilizada no elemento descritivo da Farmacopeia Europeia;

• A função das matérias-primas;

• Métodos de identificação;

• Devem especificar-se quaisquer precauções especiais eventualmente necessárias durante o armazenamento das matérias-primas, bem como, se necessário, o prazo de validade.

D - Testes de controlo no decurso do processo de fabrico

1 - Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização devem incluir informações relativas aos testes de controlo efectuados nos produtos intermédios de modo a verificar-se a consistência do processo de produção e do produto final.

2 - No que respeita às vacinas que envolvam inactivação ou destoxificação de toxinas, estes processos devem ser testados imediatamente após a sua execução, em cada ciclo de produção.

E - Testes de controlo do produto acabado

Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado devem incluir informações relativas aos testes de controlo do produto acabado.

Relativamente a cada teste, as técnicas de análise do produto acabado devem ser descritas de modo suficientemente pormenorizado de forma a permitir uma avaliação da qualidade.

O processo deve incluir elementos relativos aos testes de controlo do produto acabado. Caso existam monografias adequadas e se recorra a procedimentos de ensaio e limites não referidos nas monografias da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um Estado membro, deve comprovar-se que o produto acabado, caso fosse testado em conformidade com as referidas monografias, satisfaria os requisitos de qualidade da referida farmacopeia para a forma farmacêutica em questão. O pedido de autorização de introdução no mercado deve especificar os testes efectuados em amostras representativas de cada lote de produto acabado e indicar a frequência dos testes não efectuados em cada lote. Devem indicar-se também os limites para a aprovação.

Quando disponível, deve ser utilizado material de referência químico e biológico da Farmacopeia Europeia. Se forem utilizadas outras preparações e substâncias de referência, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor.

1 - Características gerais do produto acabado. - Estes testes devem, caso aplicável, incluir, designadamente, a verificação das massas médias e dos desvios máximos, dos testes mecânicos, físicos, químicos e microbiológicos e características físicas, como a densidade, pH, índice de refracção. Em cada caso específico, o requerente deve indicar para cada uma destas características normas e limites de tolerância adequados.

2 - Identificação da(s) substância(s) activa(s). - Sempre que necessário, efectuar-se-á um teste específico de identificação.

3 - Titulação ou potência dos lotes. - Deve proceder-se a uma quantificação da substância activa em cada lote a fim de demonstrar que a respectiva potência ou titulação permitem garantir a sua segurança e eficácia.

4 - Identificação e doseamento de adjuvantes. - Caso existam procedimentos de ensaio, deve ser verificada no produto acabado a quantidade e natureza do adjuvante e seus componentes.

5 - Identificação e doseamento dos componentes do(s) excipiente(s). - Se necessário, o(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s) no mínimo a testes de identificação.

Devem ser obrigatoriamente testados os limites superior e inferior dos agentes conservantes. Será obrigatório testar o limite superior de qualquer outro componente do(s) excipiente(s) susceptível de conduzir a reacções adversas.

6 - Ensaios de segurança. - Para além dos resultados apresentados em conformidade com a parte 3 do presente título («Ensaios de segurança»), devem ser apresentadas informações sobre os ensaios de segurança dos lotes. Estes ensaios devem constituir preferencialmente estudos de sobredosagem executados em, pelo menos, uma das espécies alvo mais sensíveis e utilizando pelo menos a via de administração recomendada que represente o maior risco. A realização de testes de rotina para verificação da segurança dos lotes pode não ser exigida no interesse do bem-estar animal desde que tenha sido fabricado um número suficiente de lotes de produção consecutivos cuja conformidade com os testes tenha sido confirmada.

7 - Testes de esterilidade e pureza. - Devem ser efectuados testes adequados para demonstrar a ausência de contaminação por agentes estranhos ou outras substâncias, consoante a natureza do medicamento veterinário imunológico, o método e as condições de fabrico.

Se forem efectuados por rotina menos testes do que os previstos na monografia pertinente da Farmacopeia Europeia, os testes realizados são fundamentais para comprovar a conformidade com a monografia. Deve ser fornecida prova de que o medicamento veterinário imunológico cumpriria os requisitos se fosse submetido a todos os testes previstos na monografia.

8 - Humidade residual. - Deve ser testada a humidade residual em cada lote de produto liofilizado.

9 - Inactivação. - No que respeita às vacinas inactivadas, deve efectuar-se um teste de verificação da inactivação no produto presente no recipiente final, salvo quando este teste tenha sido realizado numa fase tardia do processo de fabrico.

F - Uniformidade dos lotes

De forma a garantir a uniformidade e a reprodutibilidade da eficácia dos vários lotes em termos de qualidade e para demonstrar a conformidade com as especificações, deve ser fornecido um protocolo completo de três lotes consecutivos, com os resultados de todos os testes realizados durante a produção e no produto acabado.

G - Ensaios de estabilidade

Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, tendo em conta o n.º 3 do artigo 5.º do presente decreto-lei, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.

Devem ser descritos os ensaios com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade. Estes ensaios devem ser sempre em tempo real; devem efectuar-se num número suficiente de lotes produzido em conformidade com o processo de produção descrito e em produto(s) armazenado(s) no(s) recipiente(s) final(ais); os estudos incluem testes biológicos e físico-químicos.

As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de validade proposto nas condições de armazenagem recomendadas.

No que respeita aos MVI administrados nos alimentos para animais, deve igualmente especificar-se o prazo de validade daquele para as várias fases de mistura caso esta se efectue em conformidade com as instruções recomendadas.

Caso um MVI deva ser reconstituído antes da administração ou administrado na água de bebida, deve especificar-se o prazo de validade proposto para o MVI reconstituído tal como recomendado. Devem ser apresentados dados que fundamentem o prazo de validade proposto para o MVI reconstituído.

Os dados de estabilidade obtidos com associações de MVI podem ser utilizados como dados preliminares para outros MVI que contenham um ou mais componentes idênticos.

O prazo de validade após a abertura, proposto, deve ser fundamentado.

Deve comprovar-se a eficácia de quaisquer sistemas de conservação.

Pode ser suficiente fornecer informação sobre a eficácia de conservantes utilizados noutros medicamentos veterinários imunológicos semelhantes do mesmo fabricante.

H - Outras informações

Podem ser incluídas no processo informações relacionadas com a qualidade do medicamento veterinário imunológico não abrangidas nas secções anteriores.

PARTE 3 — Ensaios de segurança

Os elementos e documentos anexos ao pedido de autorização de introdução no mercado, tendo em conta o disposto na alínea f) e na subalínea ii) da alínea j) do n.º 3 do artigo 5.º do Decreto-Lei n.º 148/2008, de 29 de Julho, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos seguintes.

A - Introdução e requisitos gerais

Os ensaios de segurança devem pôr em evidência os riscos potenciais do medicamento veterinário imunológico susceptíveis de ocorrer nas condições propostas de utilização nos animais; os riscos devem ser confrontados com as vantagens potenciais do medicamento.

Caso os medicamentos veterinários imunológicos envolvam organismos vivos, especialmente os susceptíveis de serem transmitidos por animais vacinados, deve avaliar-se o risco potencial para animais não vacinados potencialmente expostos, quer da mesma quer de outras espécies.

Os estudos de segurança devem ser efectuados nas espécies alvo. A dose a utilizar deve corresponder à quantidade de MVI recomendada para utilização e o lote utilizado nos ensaios de segurança deve ser retirado dos lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito na parte 2 do pedido.

Caso os medicamentos veterinários imunológicos contenham um organismo vivo, a dose a utilizar nos ensaios laboratoriais descritos nos n.os 1 e 2 da secção B deve corresponder à quantidade do produto com a titulação máxima.

Se necessário, a concentração do antigénio pode ser ajustada a fim de atingir a dose requerida. No caso de vacinas inactivadas, a dose a utilizar deve corresponder à quantidade recomendada para utilização que contenha o teor máximo do antigénio, salvo justificação em contrário.

A documentação relativa à segurança servirá de base à avaliação dos riscos potenciais decorrentes da exposição do homem ao medicamento veterinário, por exemplo aquando da sua administração aos animais.

B - Ensaios laboratoriais

1 - Segurança da administração de uma dose. - O medicamento veterinário imunológico deve ser administrado na dose e através de todas as vias de administração recomendadas a animais de todas as espécies e categorias a que se destina, incluindo animais com a idade mínima para a administração. Os animais devem ser observados e examinados no que respeita a sinais de reacções sistémicas e locais. Se adequado, estes estudos devem abranger exames necrópsicos macroscópicos e microscópicos pormenorizados do local de injecção. Devem registar dados relativos a outros critérios objectivos, como medições da temperatura rectal e do rendimento zootécnico.

Os animais devem ser observados e analisados até que não sejam previsíveis reacções; em qualquer caso, o período de observação e exame nunca será inferior a 14 dias após a administração.

Este estudo pode fazer parte do estudo por dose repetida previsto no n.º 3 ou ser omitido caso os resultados do estudo de sobredosagem previsto no n.º 2 não revelem quaisquer sinais de reacções sistémicas ou locais.

2 - Segurança da administração única de uma sobredosagem. - O estudo de sobredosagem é obrigatório apenas para os medicamentos veterinários imunológicos vivos.

Deve ser administrada uma sobredosagem do medicamento veterinário imunológico aos animais das categorias mais sensíveis das espécies alvo através de cada uma das vias de administração recomendadas, a menos que se justifique seleccionar a mais sensível de várias vias idênticas. No caso de medicamentos veterinários imunológicos injectáveis, as doses e via(s) de administração devem ser escolhidas de modo a ter em conta o volume máximo que pode ser administrado num único local de injecção. Os animais devem ser observados e examinados durante, no mínimo, 14 dias após a administração no que respeita a sinais de reacções sistémicas e locais. Devem ser registados os dados relativos a outros critérios, como medições da temperatura rectal e do rendimento zootécnico.

Se adequado, estes estudos devem abranger exames necrópsicos macroscópicos e microscópicos pormenorizados do local de injecção caso não tenham sido efectuados ao abrigo do n.º 1.

3 - Segurança da administração repetida de uma dose. - No caso de medicamentos veterinários imunológicos que devam ser administrados mais de uma vez, no âmbito do esquema de vacinação, é necessário efectuar um estudo da administração repetida de uma dose para revelar quaisquer reacções adversas induzidas pela referida administração. Estes ensaios devem efectuar-se nas categorias mais sensíveis das espécies alvo (determinadas raças ou idades, por exemplo), através de cada via de administração recomendada.

Os animais devem ser observados e examinados durante, no mínimo, 14 dias após a última administração no que respeita a sinais de reacções sistémicas e locais. Registar-se-ão dados relativos a outros critérios objectivos, como medições da temperatura rectal e do rendimento zootécnico.

4 - Exame da função reprodutora. - Deve ponderar-se o exame da função reprodutora caso existam dados sugestivos de que as matérias-primas utilizadas na produção do medicamento imunológico possam constituir um factor de risco potencial. A função reprodutora dos machos e das fêmeas grávidas e não grávidas será investigada com a dose recomendada e pela via de administração mais sensível. Além disso, devem ser investigados os efeitos nocivos na descendência, bem como os efeitos teratogénicos e abortivos.

Estes estudos podem fazer parte integrante dos estudos de segurança descritos nos n.os 1, 2 e 3 ou dos estudos de campo previstos na secção C.

5 - Exame de funções imunológicas. - Caso o medicamento veterinário imunológico possa afectar a resposta imunológica do animal vacinado ou da sua descendência, devem efectuar-se testes adequados das funções imunológicas.

6 - Requisitos especiais aplicáveis às vacinas vivas.

6.1 - Disseminação da estirpe utilizada na vacina. - Deve investigar-se a transmissão da estirpe utilizada na vacina dos animais alvo vacinados para os não vacinados recorrendo à via de administração recomendada mais susceptível de a ela conduzir. Além disso, pode ser necessário investigar a transmissão para espécies não visadas potencialmente muito sensíveis à estirpe utilizada na vacina viva.

6.2 - Disseminação no animal vacinado. - Deve verificar-se a presença do organismo nas fezes, urinas, leite, ovos e secreções orais, nasais ou outras, conforme adequado. Além disso, podem ser necessários estudos sobre a disseminação da estirpe utilizada na vacina no corpo do animal, com especial destaque para os locais de eleição da replicação do organismo. No caso de vacinas vivas contra zoonoses, na acepção do Decreto-Lei n.º 193/2004, de 17 de Agosto, destinadas a animais utilizados na alimentação humana, estes estudos devem ter em conta, em especial, a persistência do organismo no local de injecção.

6.3 - Reversão da virulência nas vacinas atenuadas. - A reversão da virulência deve ser investigada na semente primária. Se esta não estiver disponível em quantidade suficiente, deve examinar-se a semente do nível de passagem menos atenuado utilizado para a produção. A utilização de outra opção de passagem deve ser fundamentada. A primeira vacinação deve ser efectuada pela via de administração que mais provavelmente conduza à reversão da virulência. Devem efectuar-se passagens em série através de cinco grupos de animais das espécies alvo, excepto se se justificar um maior número de passagens ou se o organismo desaparecer mais cedo dos animais testados. Se o organismo não se replicar de modo adequado, devem efectuar-se nas espécies alvo tantas passagens quanto possível.

6.4 - Propriedades biológicas da estirpe utilizada na vacina. - Podem ser necessários mais testes de forma a determinar tão precisamente quanto possível as propriedades biológicas intrínsecas da estirpe utilizada na vacina (por exemplo, neurotropismo).

6.5 - Recombinação ou rearranjo genómico das estirpes. - Deve ser analisada a probabilidade de recombinação ou rearranjo genómico com as estirpes de campo ou outras.

7 - Segurança do utilizador. - Esta secção deve incluir uma análise dos efeitos apontados nas secções precedentes, estabelecendo uma correlação entre esses efeitos e o tipo e dimensão da exposição humana ao medicamento veterinário imunológico, tendo em vista a formulação de advertências adequadas ao utilizador e outras medidas de gestão dos riscos.

8 - Estudos de resíduos. - No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos, geralmente, não é necessário proceder a estudos de resíduos.

Todavia, caso o fabrico dos medicamentos veterinários imunológicos envolva a utilização de adjuvantes e ou conservantes, deve atender-se à possível persistência de resíduos nos géneros alimentícios. Se necessário, devem investigar-se os efeitos dos referidos resíduos.

Deve ser apresentada uma proposta de intervalo de segurança, cuja adequação deve ser exposta com base nos estudos de resíduos eventualmente efectuados.

9 - Interacções. - Se o resumo das características do medicamento incluir uma declaração de compatibilidade com outros medicamentos veterinários imunológicos, deve investigar-se a segurança da associação. Devem descrever-se quaisquer outras interacções conhecidas com medicamentos veterinários.

C - Estudos de campo

Salvo justificação em contrário, os resultados dos estudos laboratoriais devem ser complementados por dados provenientes de estudos de campo, utilizando lotes em conformidade com o processo de fabrico descrito no pedido de autorização de introdução no mercado. A segurança e a eficácia podem ser investigadas no mesmo estudo de campo.

D - Avaliação do risco ambiental

A avaliação do risco ambiental destina-se a identificar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento e a determinar quaisquer medidas preventivas eventualmente necessárias para a redução dos referidos riscos.

Esta avaliação deve geralmente envolver duas fases. A primeira fase de avaliação é sempre efectuada aos detalhes desta avaliação, devem ser apresentadas em conformidade com as normas estabelecidas. Devem indicar, nomeadamente, a exposição potencial do ambiente ao medicamento e o nível de risco associado a essa exposição, tendo em conta, em especial, os seguintes aspectos:

• Espécies a que se destina e ao tipo de utilização proposto;

• Método de administração, nomeadamente o provável grau de penetração directa do medicamento no sistema ambiental;

• Possível excreção do medicamento e suas substâncias activas e metabolitos relevantes para o ambiente por animais tratados e à persistência de tais excreções;

• À eliminação do medicamento veterinário não utilizado ou dos seus resíduos.

No caso de estirpes de vacinas vivas que possam ser zoonóticas, deve avaliar-se o risco para o ser humano.

Caso as conclusões da primeira fase sugiram a possível exposição do ambiente ao medicamento, o requerente deve passar à segunda fase e avaliar os riscos potenciais do medicamento veterinário para o ambiente. Se necessário, devem efectuar-se investigações adicionais sobre o impacte do medicamento (solo, água, ar, sistemas aquáticos e organismos não visados).

E - Avaliação necessária no caso dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados

Quando se trata de medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados, o pedido deve ainda ser acompanhado dos documentos previstos no Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de Abril.

PARTE 4 — Ensaios de eficácia

Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, por força da alínea j) do n.º 3 do artigo 5.º, devem ser apresentados em conformidade com o disposto na presente parte.

CAPÍTULO I

1 - Princípios gerais. - O objectivo dos ensaios descritos na presente parte é demonstrar ou confirmar a eficácia do medicamento veterinário imunológico. Todas as afirmações do requerente respeitantes às propriedades, efeitos e utilização do medicamento devem ser integralmente fundamentadas através dos resultados de ensaios específicos incluídos no pedido de autorização de introdução no mercado.

2 - Execução dos ensaios. - Todos os ensaios de eficácia devem ser efectuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente analisado, estabelecido por escrito antes do início do ensaio. O bem-estar dos animais submetidos ao ensaio deve ser objecto de controlo veterinário e inteiramente analisado aquando da elaboração do protocolo de ensaio e durante todo o período de duração do ensaio.

Devem requerer-se procedimentos escritos sistemáticos e preestabelecidos nos domínios da organização, execução, recolha de dados, documentação e verificação dos ensaios de eficácia.

Salvo justificação em contrário, os ensaios de campo devem ser realizados em conformidade com princípios de boa prática clínica estabelecidos.

Antes do início de um ensaio de campo, é necessário obter e documentar o consentimento informado do proprietário dos animais. Em especial, este deve ser informado por escrito sobre as consequências da participação no ensaio no que respeita ao destino subsequente dos animais tratados ou à obtenção de géneros alimentícios a partir desses animais. A documentação do ensaio deve incluir uma cópia desta notificação, assinada e datada pelo proprietário dos animais.

A menos que se trate de um ensaio cego, o disposto nos anexos i e ii do presente decreto-lei, que dele fazem parte integrante, aplica-se por analogia à rotulagem de formulações destinadas a ensaios veterinários de campo. Além disso, a rotulagem deve conter sempre a menção «Destinado apenas a ensaios de campo», bem visível e indelével.

CAPÍTULO II — A - Requisitos de carácter geral

1 - A escolha dos antigénios ou das estirpes utilizadas na vacina deve ser fundamentada com base em dados epidemiológicos.

2 - Os ensaios de eficácia efectuados em laboratório devem ser ensaios controlados que envolvam animais de controlo não tratados, a menos que tal não se justifique por motivos de bem-estar animal e seja possível demonstrar a eficácia por outros meios.

Em geral, estes ensaios laboratoriais devem ser confirmados por ensaios de campo que envolvam animais de controlo não tratados.

Todos os ensaios devem ser descritos de modo suficientemente pormenorizado para que sejam reprodutíveis em ensaios controlados efectuados a pedido das autoridades competentes. O investigador deve demonstrar a validade de todas as técnicas utilizadas.

Devem ser especificados todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis.

3 - Deve demonstrar-se a eficácia de um medicamento veterinário imunológico em cada categoria de cada espécie alvo no que respeita a cada via de administração recomendada e com o calendário de administração proposto. Deve avaliar-se adequadamente a influência de anticorpos adquiridos passivamente ou através da mãe na eficácia da vacina. Salvo justificação em contrário, deve determinar-se o início e a duração da protecção e esta informação deve ser apoiada por dados gerados em ensaios.

4 - Deve demonstrar-se a eficácia de todos os componentes de medicamentos veterinários imunológicos multivalentes ou combinados. Caso se recomende a administração combinada ou simultânea do medicamento com outro medicamento veterinário, deve demonstrar-se a compatibilidade entre ambos.

5 - Sempre que um MVI se integre num esquema de vacinação recomendado pelo requerente, deve comprovar-se o efeito da primo-vacinação ou da vacinação de reforço ou do contributo do medicamento veterinário imunológico para a eficácia do esquema global.

6 - A dose a utilizar deve corresponder à quantidade de produto recomendada para utilização e o lote utilizado nos ensaios de eficácia deve ser retirado dos lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito na parte 2 do pedido.

7 - Se o resumo das características do medicamento incluir uma declaração de compatibilidade com outros medicamentos imunológicos, deve investigar-se a eficácia da associação. Devem descrever-se quaisquer outras interacções conhecidas com outros medicamentos veterinários. A utilização concomitante ou simultânea pode ser autorizada se for apoiada por estudos adequados.

8 - No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos utilizados para fins de diagnóstico, o requerente deve especificar o modo como devem ser interpretadas as reacções ao MVI.

9 - No que respeita às vacinas que permitem distinguir os animais vacinados dos animais infectados (vacinas marcadoras), para as quais a alegação de eficácia se baseia em testes de diagnóstico in vitro, devem ser fornecidos dados suficientes sobre os testes de diagnóstico para permitir uma avaliação adequada das alegações respeitantes às propriedades de marcação.

B - Ensaios laboratoriais

1 - Em princípio, a demonstração da eficácia deve envolver um teste de provocação em condições laboratoriais bem controladas através da administração do medicamento veterinário imunológico ao animal que se destina nas condições de utilização recomendadas. As condições em que o teste de provocação decorrerá devem ser tanto quanto possível idênticas às condições naturais de infecção. Devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre a estirpe utilizada neste teste, especificando a sua relevância.

No caso das vacinas vivas, devem utilizar-se lotes com a titulação ou potência mínima, salvo justificação em contrário.

Para os outros medicamentos devem utilizar-se lotes com o teor activo mínimo, salvo justificação em contrário.

2 - Se possível, deve especificar-se e documentar o mecanismo imunológico (celular/humoral, classes locais/gerais de imunoglobulinas) desencadeado pela administração do medicamento imunológico veterinário aos animais a que se destina através da via de administração recomendada.

C - Ensaios de campo

1 - Salvo justificação em contrário, os resultados dos ensaios laboratoriais devem ser complementados por dados provenientes de ensaios de campo, utilizando lotes representativos do processo de fabrico descrito no pedido de autorização de introdução no mercado. A segurança e a eficácia podem ser investigadas no mesmo estudo de campo.

2 - Caso os ensaios laboratoriais não comprovem eficácia, podem ser eventualmente aceitáveis apenas resultados de campo.

PARTE 5 — Elementos e documentos

A - Introdução

O processo respeitante aos estudos de segurança e eficácia deve conter uma introdução que defina o assunto e especifique os testes efectuados nos termos do disposto nas partes 3 e 4, bem como um resumo e referências bibliográficas pormenorizadas. O resumo deve incluir uma análise objectiva de todos os resultados obtidos e conduzir a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento veterinário imunológico em questão. Deve ser indicada e justificada a omissão de quaisquer dos testes ou ensaios enumerados.

B - Estudos laboratoriais

Para cada estudo, devem apresentar-se os elementos que se seguem:

1) Resumo;

2) Denominação da entidade que efectuou os estudos;

3) Protocolo experimental pormenorizado, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados, e informações como a espécie ou raça dos animais, categorias de animais, origem dos mesmos, sua identificação e número, condições em que foram instalados e alimentados (referindo designadamente a ausência de quaisquer microrganismos patogénicos e ou anticorpos específicos e a natureza e quantidade dos aditivos eventualmente presentes na sua alimentação), a dose, via, horários e datas de administração, bem como a descrição e justificação dos métodos estatísticos utilizados;

4) No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo ou não foram sujeitos a tratamento;

5) No que respeita aos animais tratados, se for o caso, indicação sobre se receberam o MVI ensaiado ou outro MVI autorizado na Comunidade;

6) Todas as observações e resultados gerais e individuais obtidos (bem como médias e desvios padrão), favoráveis ou desfavoráveis. Os dados devem ser apresentados com o pormenor suficiente para que possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor. Os dados brutos devem ser apresentados em tabelas. A título explicativo ou ilustrativo, os resultados podem ser acompanhados de reproduções de registos, fotomicrografias, etc.;

7) Natureza, frequência e duração das reacções adversas observadas;

8) Número de animais retirados prematuramente dos estudos e respectivos motivos;

9) Análise estatística dos resultados, caso tal seja necessário para o programa de ensaios, e a variância dos dados;

10) Ocorrência e evolução de qualquer doença intercorrente;

11) Todas as informações relativas aos medicamentos veterinários (para além do medicamento estudado) cuja administração foi necessária no decurso do estudo;

12) Uma análise objectiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento.

C - Estudos de campo

As informações sobre os estudos de campo devem ser suficientemente pormenorizadas para que permitam uma apreciação objectiva. Devem incluir o seguinte:

1) Resumo;

2) Nome, morada, função e habilitações do investigador responsável;

3) Local e data de administração, código de identificação associado ao nome e morada do proprietário do(s) animal(ais);

4) Especificação do protocolo de ensaio, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados e informações como a via e o esquema de administração, a dose, as categorias de animais, a duração da observação, a resposta serológica e outras investigações efectuadas nos animais após a administração;

5) No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo ou não foram sujeitos a tratamento;

6) Identificação dos animais tratados e de controlo (colectiva ou individual, conforme adequado), designadamente: espécie, raças ou variedades, idade, peso, sexo e estado fisiológico;

7) Breve descrição do método de criação e alimentação, com indicação da natureza e quantidade de quaisquer aditivos presentes na alimentação animal;

8) Todos os elementos relativos às observações, rendimentos e resultados (incluindo médias e desvios padrão); caso se tenha procedido a testes e medições individuais, devem apresentar-se os dados individuais;

9) Todas as observações e resultados dos estudos, favoráveis ou desfavoráveis, com indicação de todas as observações e resultados dos testes objectivos de actividade necessários para a avaliação do medicamento; devem especificar-se as técnicas utilizadas e a importância de eventuais variações nos resultados deve ser explicada;

10) Efeitos no rendimento dos animais;

11) Número de animais retirados prematuramente dos estudos e respectivos motivos;

12) Natureza, frequência e duração das reacções adversas observadas;

13) Ocorrência e evolução de qualquer doença intercorrente;

14) Informações completas sobre os medicamentos (excepto o objecto de estudo) administrados prévia ou concomitantemente com o medicamento testado ou durante o período de observação; indicações sobre quaisquer interacções observadas;

15) Uma análise objectiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões quanto à segurança e eficácia do medicamento.

PARTE 6 — Referências bibliográficas

As referências bibliográficas citadas no resumo referido na parte 1 devem ser enumeradas circunstanciadamente, anexando-se cópias das mesmas.

TÍTULO III — Requisitos aplicáveis a pedidos de autorização de introdução no mercado específicos

1 - Medicamentos veterinários genéricos. - Os pedidos apresentados com base no artigo 8.º (medicamentos veterinários genéricos) devem conter os dados referidos nas partes 1 e 2 do título i do presente anexo, bem como uma avaliação do risco ambiental e dados que demonstrem que o medicamento tem a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas e a mesma forma farmacêutica que o medicamento de referência, além de dados comprovativos da bioequivalência com este último. Se o medicamento veterinário de referência for um medicamento biológico, devem ser cumpridas as exigências de documentação estabelecidas no n.º 2 deste título para medicamentos veterinários biológicos similares.

Os resumos pormenorizados e críticos relativos à segurança e eficácia dos medicamentos veterinários genéricos devem focar, em especial, os seguintes elementos:

• Os motivos por que se evoca uma semelhança essencial;

• Um resumo das impurezas presentes nos lotes da(s) substância(s) activa(s), bem como no produto acabado (e, quando aplicável, os produtos de degradação que surgem durante o armazenamento) tal como vai ser utilizado no medicamento a introduzir no mercado, juntamente com uma avaliação dessas impurezas;

• Uma avaliação dos estudos de bioequivalência ou uma justificação para os estudos não terem sido realizados, com referência às normas em vigor;

• Se aplicável, o requerente deve fornecer dados suplementares de forma a demonstrar a equivalência das propriedades de segurança e de eficácia dos diferentes sais, ésteres ou derivados de uma substância activa autorizada. Esses dados devem incluir provas de que não existe qualquer alteração na farmacocinética deste grupo, na farmacodinâmica e ou na toxicidade que possa afectar o perfil de segurança/eficácia.

Todas as características evocadas no resumo das características do medicamento veterinário que não sejam conhecidas ou não se possam deduzir a partir das propriedades do medicamento e ou do seu grupo terapêutico devem ser analisadas nos resumos não clínicos e clínicos e fundamentadas por literatura publicada e ou estudos suplementares.

No que respeita aos medicamentos veterinários genéricos destinados a administração por via intramuscular, subcutânea ou transdérmica, têm de ser fornecidos os seguintes dados suplementares:

• Demonstração da equivalência, ou não, da depleção de resíduos a partir do local de administração, a qual pode ser fundamentada por estudos adequados de depleção de resíduos;

• Demonstração da tolerância dos animais alvo no local de administração, a qual pode ser eventualmente fundamentada por estudos adequados de tolerância nos animais alvo.

2 - Medicamentos veterinários biológicos similares. - Em conformidade com o n.º 9 do artigo 8.º, caso um medicamento veterinário biológico que seja similar a um medicamento biológico de referência não satisfaça as condições da definição de medicamento genérico, a informação a fornecer não se pode limitar à prevista nas partes 1 e 2 (dados farmacêuticos, químicos e biológicos), completada por dados de bioequivalência e biodisponibilidade. Em tais casos, é necessário fornecer dados adicionais relativos, em especial, à segurança e à eficácia do medicamento:

• O tipo e a quantidade de dados adicionais (ou seja, estudos toxicológicos e outros estudos de segurança, bem como estudos clínicos apropriados) serão determinados caso a caso, de acordo com normas científicas relevantes;

• Devido à diversidade dos medicamentos veterinários biológicos, a DGV determina os estudos necessários, previstos nas partes 3 e 4, atendendo às características específicas de cada medicamento veterinário biológico.

Os princípios gerais a aplicar são abordados em normas orientadoras a adoptar pela Agência, tendo em conta as características do medicamento veterinário biológico em questão. Caso o medicamento veterinário biológico de referência tenha mais de uma indicação, a eficácia e a segurança do medicamento veterinário biológico que se evoca como similar têm de ser justificadas ou, se necessário, demonstradas separadamente para cada uma das indicações requeridas.

3 - Uso veterinário bem estabelecido. - Para medicamentos veterinários cuja(s) substância(s) activa(s) tenha(m) tido um «uso veterinário bem estabelecido», como referido na alínea c) do n.º 1 do artigo 8.º, com eficácia reconhecida e um nível de segurança aceitável, aplicam-se as seguintes regras específicas.

O requerente apresenta as partes 1 e 2 de acordo com o título i do presente anexo.

No que respeita às partes 3 e 4, uma bibliografia científica detalhada abordará todos os aspectos de segurança e eficácia.

Aplicam-se as seguintes regras específicas de forma a demonstrar o uso veterinário bem estabelecido:

3.1 - A fim de demonstrar o uso veterinário bem estabelecido dos componentes dos medicamentos veterinários, há que atender aos seguintes factores:

Podem ser necessários períodos de tempo diferentes para demonstrar o uso bem estabelecido de substâncias diferentes. Em todo o caso, porém, o período de tempo exigido para demonstrar o uso veterinário bem estabelecido de um componente de um medicamento veterinário não pode ser inferior a 10 anos após a primeira utilização sistemática e documentada dessa substância como medicamento veterinário na Comunidade.

3.2 - A documentação apresentada pelo requerente deve abranger todos os aspectos da avaliação da eficácia e ou da segurança do medicamento para a indicação proposta nas espécies alvo, utilizando a via de administração e o regime de dose propostos. Deve incluir ou fazer referência a uma revisão da literatura relevante, que tenha em consideração estudos anteriores e posteriores à introdução no mercado e literatura científica publicada referente à experiência em termos de estudos epidemiológicos, nomeadamente estudos epidemiológicos comparativos. Toda a documentação, favorável e desfavorável, deve ser comunicada.

No que respeita às disposições relativas ao «uso veterinário bem estabelecido», é particularmente necessário esclarecer que a referência bibliográfica a outras fontes de dados (estudos posteriores à introdução no mercado, estudos epidemiológicos, etc.), e não apenas os dados relacionados com estudos e ensaios, pode constituir uma prova válida de segurança e eficácia de um medicamento se o requerente explicar e fundamentar a utilização de tais fontes de informação de forma satisfatória.

3.3 - Deve prestar-se particular atenção a qualquer informação omissa e deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode demonstrar um nível de segurança e ou eficácia aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.

3.4 - Os resumos pormenorizados e críticos respeitantes à segurança e eficácia devem explicar a importância de quaisquer dados apresentados referentes a um medicamento diferente do medicamento destinado a ser introduzido no mercado. Há que decidir se o medicamento estudado pode ser considerado similar ao medicamento para o qual se apresentou um pedido de autorização de introdução no mercado, apesar das diferenças existentes.

3.5 - A experiência pós-comercialização com outros medicamentos que contenham os mesmos constituintes é particularmente importante e os requerentes devem dar uma ênfase especial a esta questão.

4 - Medicamentos veterinários que contenham associações de substâncias. - No caso de pedidos fundamentados no n.º 6 do artigo 8.º, os processos respeitantes a medicamentos veterinários que contenham uma associação de substâncias devem incluir as partes 1, 2, 3 e 4. Não será necessário fornecer estudos da segurança e eficácia de cada substância activa. Será, no entanto, possível incluir informação sobre as substâncias individuais nos pedidos relativos a uma associação fixa.

A apresentação de dados sobre cada substância activa, acompanhados dos necessários estudos da segurança do utilizador, estudos de depleção de resíduos e estudos clínicos relativos à associação fixa, pode ser considerada justificação adequada para a omissão de dados respeitantes à mesma por razões de bem-estar animal e para evitar ensaios desnecessários, a menos que se suspeite de uma interacção que origine toxicidade acrescida. Se aplicável, devem ser fornecidas informações relativas aos locais de fabrico e à avaliação da segurança dos agentes adventícios.

5 - Pedidos com base em consentimento. - Os pedidos apresentados com base no n.º 4 do artigo 8.º devem conter os dados descritos na parte 1 do título i do presente anexo desde que o titular da autorização de introdução no mercado do medicamento veterinário original tenha dado consentimento ao requerente para se referir ao conteúdo das partes 2, 3 e 4 do processo desse medicamento.

Neste caso, não é necessário apresentar resumos pormenorizados e críticos relativos à qualidade, segurança e eficácia.

6 - Documentação para pedidos em circunstâncias excepcionais. - Conforme disposto na alínea d) do n.º 1 e no n.º 2 do artigo 14.º do presente diploma, pode ser concedida uma autorização de introdução no mercado, sujeita à obrigação de o requerente instaurar procedimentos específicos, designadamente relativos à segurança e eficácia do medicamento veterinário, quando o requerente puder demonstrar ser incapaz de fornecer dados completos sobre a eficácia e segurança em condições normais de utilização.

A identificação das exigências essenciais aplicáveis a todos os pedidos mencionados na presente secção deve estar subordinada a normas a adoptar pela Agência.

7 - Pedidos mistos de autorização de introdução no mercado. - Os pedidos mistos de autorização de introdução no mercado são os pedidos em que as partes 3 e ou 4 consistem em estudos de segurança e eficácia realizados pelo requerente e em referências bibliográficas. Todas as outras partes estão em conformidade com a estrutura descrita na parte i do título i do presente anexo. A DGV aceitará, caso a caso, o formato proposto pelo requerente.

TÍTULO IV — Requisitos para pedidos de autorização de introdução no mercado de medicamentos veterinários específicos

PARTE 1

A presente parte estabelece os requisitos específicos para determinados medicamentos veterinários relacionados com a natureza das substâncias activas neles contidas.

1 - Medicamentos veterinários imunológicos

A - Dossier principal do antigénio da vacina

No que respeita a medicamentos veterinários imunológicos específicos e em derrogação ao disposto no título ii, parte 2, secção C, relativamente às substâncias activas, é introduzido o conceito de sistema de arquivo mestre de antigénio da vacina (VAMF - vaccin antigen master file).

Para efeitos do presente anexo, o VAMF é um documento autónomo que faz parte do processo de pedido de autorização de introdução no mercado de uma vacina e que contém todas as informações relevantes em matéria de qualidade relativas a cada uma das substâncias activas que fazem parte deste medicamento veterinário.

Esse documento pode ser comum a uma ou mais vacinas monovalentes e ou combinadas apresentadas pelo mesmo requerente ou titular de uma autorização de introdução no mercado. A Agência adoptará normas científicas para a apresentação e avaliação de um dossier principal do antigénio da vacina.

O procedimento de apresentação e avaliação destes dossiers deve atender às normas publicadas pela Comissão nas Regras Que Regem os Produtos Farmacêuticos na União Europeia, vol. 6B, «Informações aos requerentes».

B - Dossier multiestirpes

No que respeita a determinados medicamentos veterinários imunológicos (febre aftosa, gripe aviária e febre catarral) e em derrogação ao disposto no título ii, parte 2, secção C, relativamente às substâncias activas, é introduzido o conceito de dossier multiestirpes.

O dossier multiestirpes é um dossier único que contém os dados relevantes para uma avaliação científica única e exaustiva das diferentes opções de estirpes/combinações de estirpes, que permitam a autorização de vacinas contra vírus com variabilidade antigénica.

A Agência adoptará normas científicas para a apresentação e avaliação dos dossiers multiestirpes. O procedimento de apresentação e avaliação de um dossier multiestirpes deve atender às normas publicadas pela Comissão nas Regras Que Regem os Produtos Farmacêuticos na União Europeia, vol. 6B, «Informações aos requerentes».

2 - Medicamentos veterinários homeopáticos

Esta secção estabelece disposições específicas quanto à aplicação do título i, partes 2 e 3, aos medicamentos veterinários homeopáticos, conforme definidos na alínea bg) do artigo 3.º do presente diploma.

PARTE 2

As disposições da parte 2 aplicam-se aos documentos apresentados, em conformidade com o n.º 2 do artigo 85.º, para o registo simplificado de medicamentos homeopáticos referidos no n.º 1 do artigo 85.º, bem como aos documentos para a autorização de outros medicamentos homeopáticos, de acordo com os artigos 5.º a 8.º do presente decreto-lei, com as seguintes alterações:

Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se a todos as matérias-primas, bem como às fases intermédias do processo de fabrico até à diluição final a incorporar no medicamento homeopático acabado. Se estiver presente um componente tóxico, este deve ser controlado, se possível, na diluição final. Porém, se tal não for possível devido ao elevado grau de diluição, o componente tóxico deve ser controlado numa fase anterior. Cada fase do processo de fabrico, desde as matérias-primas até à diluição final a incorporar no medicamento acabado, deve ser descrita integralmente.

Caso estejam envolvidas diluições, as fases de diluição devem decorrer de acordo com os métodos de fabrico homeopáticos estabelecidos na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia ou, quando dela não constem, numa farmacopeia oficial de um Estado membro;

Deve proceder-se à identificação e ao doseamento de todos os componentes relevantes em termos toxicológicos. Se se puder justificar o facto de não ser possível identificar e ou dosear todos os componentes relevantes em termos toxicológicos, devido, por exemplo, à sua diluição no medicamento acabado, a qualidade deve ser demonstrada por uma validação completa do processo de fabrico e de diluição;

PARTE 3

Sem prejuízo do disposto no Regulamento (CEE) n.º 2377/90 relativamente às substâncias incluídas nas matérias-primas homeopáticas destinadas a administração a espécies animais utilizadas na alimentação humana, as disposições da parte 3 aplicam-se ao registo simplificado de medicamentos veterinários homeopáticos referidos no n.º 1 do artigo 85.º do presente decreto-lei, com a seguinte especificação.

Qualquer informação inexistente deve ser justificada, ou seja, deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode demonstrar um nível de segurança aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.